專利名稱：芳基磺酰胺ccr3拮抗劑的制作方法
技術領域：
本文提供了用于調節CCR3活性的芳基磺酰胺及其藥物組合物。本文還提供了其用于治療、預防或改善CCR3-介導的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。
背景技術：
CC趨化因子受體3(CCR3)是一種七次跨膜G蛋白偶聯的受體，其結合多種C-C趨化因子，包括嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin，CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因 子-3 (CCL26)、MCP-3 (CCL7)、MCP-4 (CCL13)和 RANTES (CCL5)。已知 CCR3 是在過敏性炎癥細胞上表達的主要趨化因子受體,其中該過敏性炎癥細胞包括嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和T-輔助細胞2-型CD4+細胞(Combadiere等人，J. Biol.Chem. 1995，270, 16491-16494; Post 等人，J. Immunol. 1995，155，5299-5305)。 嗜酸性粒細胞與許多變應性疾病的的發病機理有關，如支氣管哮喘(Durham和Kay，Cl in.Allergyl985, 15, 411-418;Kroegel 等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1994，93，725-734)、過敏性鼻炎(Durham, Clin. Exp. Allergy 1998，28Suppl. 2, 11-16)、特應性皮炎(Leung,J. Allergy Clin. Tmmunol. 1999, 104，S99-108)和嗜酸性粒細胞性胃腸炎(Bischoff 等人，Am. J. Gastro. 1999，94，3521-3529)。已經證實活化的嗜酸性粒細胞釋放主要堿性蛋白(MBP)，其阻斷神經上的抑制性M2毒蕈堿性受體(M2Rs)，增加乙酰膽堿的釋放，并增強迷走神經介導的支氣管收縮(Evans 等人，J. Clin. Invest. 1997，100，2254-2262)。許多報道顯示CCR3在過敏性病癥中起重要作用。例如，已經報道，在特應性哮喘和非特應性哮喘患者中，CCR3及其配體、嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子-2、RANTES和MCP-4的mRNA和蛋白質水平都增加(Ying等人，J. Immunol. 1999，99，6321-6329)。也已經證實在試驗性哮喘的急性模型中，CCR3基因缺失會損害嗜酸性粒細胞募集(Humbles 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA2002, 99，1479-1484;Ma等人，J. Clin. Invest. 2002，109，621-628;Pope 等人，J. Immunol. 2005，175，5341-5350;Fulkerson 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA2006, 103，16418-16423)。此外，研究顯示，CCR3 拮抗劑，如抗-CCR3單克隆抗體阻斷CCR3-配體結合CCR3轉染子或嗜酸性粒細胞，從而阻斷C-C趨化因子(如嗜酸性粒細胞趨化因子、RANTES或者MCP-3)誘導的嗜酸性粒細胞的趨化性(Heath 等人，J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184;Grimaldi 等人，J. LeukocyteBiol. 1999，65，846-853; Justice 等人，Am. J. Physiol. 2003，284，L168-L178)。因此，CCR3 拮抗劑潛在地可用于治療炎癥疾病，如過敏性鼻炎和過敏性哮喘。另外，CCR3拮抗劑也潛在地可用于阻止CCR3表達細胞被某些微生物如HIV感染，因為已知CCR3是某些微生物的進入共同受體。

發明內容
本文提供了式I和式II的芳基磺酰胺化合物
權利要求
1.式I或式II的化合物
2.權利要求I的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、鹵素或C1^6烷基； R6為氰基或硝基； R7為氫或CV6燒基； R8為氫或CV6烷基； X為O或S ; m為0、1或2 ; η為I或2 ; P為1、2、3或4 ;和Y為-C(O)Rla' -C(S)Rla, -C(O)NRlbRlc' -C ⑶ NRlbRlc' _C(0)0Rle、-S(O) Rla或-S(O)2Rla ;其中 Rla、Rle和Rle各自獨立地為(a)CV6烷基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b) C2_6烯基，可選地被一個或多個鹵素取代；(c) C3_7環烷基，可選地被一個或多個鹵素、或一個或兩個CV6烷基取代；(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、C1^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個鹵素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；(e)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可選地被一個或多個鹵素、C^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rk與其連接的N原子一起形成雜環基； 條件是Rle不為叔丁基或芐基。
3.權利要求I或2的化合物，其中 R7為氫； m為I ; η為I ;和 P 為 1、2、3 或 4。
4.權利要求I至3中任一項的化合物，其中 R8為氫或甲基； m為I ; η為I ;和 Y為-C(O)Rla 或-C(S)Rla;其中 Rla為^(^烷基河選地被一個或多個鹵素取代七化彳烯基七丨^環烷基；或(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個齒素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
5.權利要求I至3中任一項的化合物，其中 R8為氫或甲基； m為I ; η為I ;Y為-C(O) NRlbRlc 或-C(S) NRlbRlc ;其中Rlb為氫；和 Rlc為(a) C^6烷基，可選地被一個或多個鹵素或Cu烷氧基、CV6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b)C2_6稀基；(c)C3_7環燒基；或(d) C6_14芳基,可選地被一個或多個齒素、CV6燒基或Cu燒氧基取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rlc;與其連接的N原子一起形成雜環基。
6.權利要求I至3中任一項的化合物，其中 R8為氫或甲基； m為I ; η為I ;Y為-C(O)NRlbRlc 或 C(S)NRlbRlc ;其中Rlb為氫；和 Rlc為(a) C^6烷基，可選地被雜環基取代；和 Rlb為氫或甲基。
7.權利要求I至3中任一項的化合物，其中 R8為氫或甲基； m為I ;n為1 ;和 Y為-S(O)2Rla;其中 Rla為(a) CV6烷基；(b)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷基或Cu烷氧基取代；或(c)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代。
8.權利要求1至3中任一項的化合物，其中 m為1 ; n為1 ;和 Y和R8與其連接的N原子一起形成5元雜芳基，其中所述雜芳基包含至少一個另外的O、S或N原子，其可選地被一個或兩個Cu烷基取代。
9.權利要求8的化合物，其中，Y和R8與其連接的N原子一起形成三唑基，可選地被一個或兩個甲基取代。
10.權利要求1的化合物，其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、鹵素或C1-C6烷基； R6為氰基或硝基； R7為氫或CV6燒基 R9為氫或CV6烷基； X為O或S ; m為0、1或2 ; n為1或2 ; P為1、2、3或4 ;和Z 為-C(O)Rla' -C(S)Rla' -C(O) NRlbRlc, -C(S)NRlbRlc' -C(O)ORle, -S(O)Rla或-S (O)2Rla ;其中 Rla、Rle和Rle各自獨立地為(a)C1-6烷基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷氧基、C1-6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b) C2-6烯基，可選地被一個或多個鹵素取代；(c) C3-7環烷基，可選地被一個或多個鹵素、或一個或兩個C1-6烷基取代；(d)C6-14芳基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個鹵素、或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；(e)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代；或(f)C7-15芳烷基，可選地被一個或多個鹵素、C1-6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素、或CV6烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rk與其連接的N原子一起形成雜環基； 條件是Rle不為叔丁基或芐基。
11.權利要求1或10的化合物，其中 R7為氫; R9為氫或甲基； m為1 ; n為1 ;和 Z為-C(O)Rla或-C(S)Rla;其中Rla為^(^烷基河選地被一個或多個鹵素取代七化彳烯基七丨^環烷基；或(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個齒素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
12.權利要求I或10的化合物，其中 R7為氫; R9為氫或甲基； m為I ; η為I ;Z 為-C(O) NRlbRlc 或-C(S) NRlbRlc ;其中Rlb為氫；和 Rlc為(a) C^6烷基，可選地被一個或多個鹵素或Cu烷氧基、CV6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b)C2_6稀基；(c)C3_7環燒基；或(d) C6_14芳基,可選地被一個或多個齒素、CV6燒基或Cu燒氧基取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rlc;與其連接的N原子一起形成雜環基。
13.權利要求I或10的化合物，其中 R7為氫; R9為氫或甲基； m為I ; η為I ;和 Z 為-S(O)2Rla;其中 Rla為(a) CV6烷基；(b)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷基或Cu烷氧基取代；或(c)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代。
14.權利要求I至13中任一項的化合物，其中 R1為氫； R2為氯或甲基； R3為氫； R4為氯或甲基； R5為氫； R6為氰基； R7為氫； X為O或S ; m為I ;和 η為I。
15.權利要求I的化合物，其中，R1Uj4和R5中的兩個為鹵素或Cm烷基，其余三個為氫。
16.權利要求I的化合物，其中，AHR4和R5中的兩個為氯或甲基，其余三個為氫。
17.權利要求I至16中任一項的化合物，其中X為O。
18.權利要求I至16中任一項的化合物，其中X為S。
19.化合物，選自
20.式Ia或式IIa的化合物
21.權利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、鹵素或C^6烷基；R6為氰基或硝基； R8為氫； Rd為氘； X為O或S ; m為0、1或2 ; η為I或2 ;P 為 1、2、3 或 4 ；q為3 ;和Y為-C(O)Rla' -C(S)Rla' -C(O)NRlbRlc' - C (S) NRlbRlc' -C (O) 0Rle、-S (O) Rla或-S (O)2Rla，其中 Rla、Rle和Rle各自獨立地為(a)CV6烷基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b) C2_6烯基，可選地被一個或多個鹵素取代；(c) C3_7環烷基，可選地被一個或多個鹵素或一個或兩個Cu烷基取代；(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、C1^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個鹵素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；(e)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可選地被一個或多個鹵素、C^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rk與其連接的N原子一起形成雜環基。
22.權利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、鹵素或C^6烷基； R6為氰基； R8為氫； Rd為氘； X為O或S ; m為I ; η為I ; P為4 ; q為3 ;和Y為-C(O)Rla' -C(S)Rla, -C(O)NRlbRlc' -C ⑶ NRlbRlc' _C(0)0Rle、-S(O) Rla或-S (O)2Rla，其中 Rla、Rle和Rle各自獨立地為(a)CV6烷基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b) C2_6烯基，可選地被一個或多個鹵素取代；(c) C3_7環烷基， 可選地被一個或多個鹵素或一個或兩個Cu烷基取代；(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、C1^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個鹵素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；(e)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可選地被一個或多個鹵素、C^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；和 Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rk與其連接的N原子一起形成雜環基。
23.權利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ia，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、鹵素或C1^6烷基； R6為氰基； R8為氫； Rd為氘； X為O或S ; m為I ; η為I ; P為4 ; q為3 ;和Y為-C (O) NRlbRlc ;其中 Rlc為(a)被雜環基取代的Cu烷基；或(b)C2_6烯基；和 Rlb為氫。
24.權利要求20的化合物，其中，所述化合物具有式Ila，并且其中 R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為氫、氘、鹵素或C^6烷基； R6為氰基或硝基； R7為氫或CV6燒基 R9為氫或CV6烷基； Rd為氘； X為O或S ; m為0、1或2 ; η為I或2 ; P為1、2、3或4 ;和 q為3 ;和 Z 為-C (O) Rla、-C (S) Rla、-C (O) NRlbRlc' C (S) NRlbRlc' C (O) ORle、-S (O) Rla 或-S (O) 2Rla ;其中Rla、Rle和Rle各自獨立地為(a)CV6烷基，可選地被一個或多個鹵素、CV6烷氧基、C^6烷硫基、雜環基或雜芳基取代；(b) C2_6烯基，可選地被一個或多個鹵素取代；(c) C3_7環烷基，可選地被一個或多個鹵素、或一個或兩個CV6烷基取代；(d)C6_14芳基，可選地被一個或多個鹵素、C1^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個鹵素或Cu烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；(e)雜芳基，可選地被一個或兩個CV6烷基取代；或(f)C7_15芳烷基，可選地被一個或多個鹵素、C^6烷基取代，其中所述烷基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素或C^6烷氧基取代，其中所述烷氧基進一步可選地被一個、兩個或三個齒素取代；和Rlb為氫或甲基；或 Rlb和Rk與其連接的N原子一起形成雜環基。
25.權利要求I至24中任一項的化合物，其中，所述化合物為鹽酸鹽。
26.—種藥物組合物，包含權利要求I至25中任一項的化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體或互變異構體；和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
27.權利要求26的藥物組合物，進一步包含第二治療劑。
28.權利要求26或27的藥物組合物，其中，所述組合物配制成用于單劑量給藥。
29.權利要求28的藥物組合物，其中，所述組合物配制成口服、腸胃外、或靜脈內劑型。
30.權利要求29的藥物組合物，其中，所述口服劑型是片劑或膠囊劑。
31.一種用于治療、預防或改善受試者中CCR3-介導的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物。
32.一種用于治療、預防或改善受試者中嗜酸性粒細胞-相關的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物。
33.一種用于治療、預防或改善受試者中嗜堿性粒細胞-相關的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物。
34.一種用于治療、預防或改善受試者中肥大細胞-相關的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物。
35.一種用于治療、預防或改善受試者中炎性疾病-相關的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物。
36.權利要求31至35中任一項的方法，其中，所述紊亂、疾病或病癥選自哮喘、變應性哮喘、運動誘發的哮喘、過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、季節性過敏性鼻炎、特應性皮炎、接觸性超敏反應、接觸性皮炎、結膜炎、變應性結膜炎、嗜曙紅細胞性支氣管炎、食物過敏、嗜酸性粒細胞性胃腸炎、炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、肥大細胞增多癥、高IgE綜合征、全身性紅斑狼瘡、銀屑病、痤瘡、多發性硬化癥、同種異體移植物排斥、再灌注損傷、慢性阻塞性肺病、Churg-Strauss綜合征、鼻竇炎、嗜堿性顆粒細胞白血病、慢性蕁麻疹、嗜堿性白細胞增多、銀屑病、濕疹、COPD (慢性阻塞性肺病)、關節炎、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、骨關節炎和心血管病癥。
37.權利要求36的方法，其中，所述紊亂、疾病或病癥為哮喘、運動誘發的哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎、慢性阻塞性肺病或變應性結膜炎。
38.權利要求31至37中任一項的方法，其中，所述化合物是口服、腸胃外或局部給藥的。
39.權利要求31至38中任一項的方法，其中，所述化合物與第二治療劑聯合給藥。
40.一種用于調節CCR3活性的方法，包括使CCR3受體與權利要求I至25中任一項的化合物或權利要求26至30中任一項的藥物組合物接觸。
全文摘要
本文提供了用于調節CCR3活性的芳基磺酰胺及其藥物組合物。本文還提供了其用于治療、預防或改善CCR3-介導的紊亂、疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法。
文檔編號C07D405/12GK102892754SQ201180024347
公開日2013年1月23日 申請日期2011年3月17日 優先權日2010年3月17日
發明者泰·緯·利, 賈瑞德·安德魯·福里斯特, 加勒特·托馬斯·波特 申請人:埃克希金醫藥品有限公司