專利名稱：新的孕酮受體調節劑的制作方法
新的孕酮受體調節劑
本發明涉及作為孕酮受體調節劑的被取代的二苯并[b， f]吡咬并 [1， 2-d]氧氮雜萆-2-胺和二苯并[b， H吡啶并[1， 2-d]硫氮雜萆-2-胺， 涉及它們在避孕、激素替代療法(HRT)或治療婦科病癥領域、以及在癌 癥和其它疾病的輔助治療領域的應用，并且涉及制備和使用這種化合 物的方法。
細胞內受體是涉及基因轉錄的調節的一類在結構上相關的蛋白 質。類固醇受體是這些受體的一個子集，包括孕酮受體(PR)、雄激素 受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體 (MR)。基因的調節需要細胞內受體和能夠以影響基因轉錄的方式選擇 性地結合于該受體的相應配體。
已知孕酮受體調節劑(孕激素和抗孕激素)在婦女的保健中起到重 要作用。PR的天然配體為甾類激素孕甾酮，但是已經制備了合成的化 合物，其也可以起到配體的作用(參見例如，Jones等人，美國專利 5688810)。
孕激素目前被廣泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要 的臨床應用是治療婦科病癥(例如，子宮內膜異位癥、痛經、功能障礙 性子宮出血、嚴重的經前期綜合征)、乳腺癌、熱潮紅、和情緒紊亂、 以及在IVF期間的黃體支持。另外，它們用于與其它激素和/或其它療 法聯合，包括但不限于化療劑例如細胞毒性劑和細胞生長抑制劑、免 疫調節劑例如千擾素和白細胞介素、生長激素或其它細胞因子、激素 療法、手術和放射治療。已經證明當前的甾體孕激素是相當安全的和充分耐受的。然而，
有時，已經報道了歸因于單獨的或與雌激素化合物組合時的這些甾體
孕激素的副作用(例如，乳房觸痛、頭痛、抑郁癥、和體重增加)。另
外， 一種受體的甾體配體經常表現出與其它甾體受體的交叉反應性。
許多甾體孕激素還結合于例如雄激素受體，而許多抗孕激素對糖皮質 激素受體有親合力。
非甾體孕激素與甾體沒有結構相似性，因此可以期望表現出在物
理化學性能、藥代動力學(PK)參數、或組織分布(例如CNS對外周)的 區分行為，更重要的是，可以表現出沒有或很少的對其它類固醇受體 的交叉反應性。因此，期望非甾體孕激素可以在這些方面有不同的表 現，并由此在用于治療時提供優于甾體孕激素的優點。
二苯并[b， f〗吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮雜萆-2-胺和二苯并[b, f] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮雜萆-2-胺從例如DE 2420168已知。提及的 該化合物被描述為對中樞神經系統具有活性，特別是抗鎮靜劑活性。
其中2-氨基帶有酰基或烷基磺酰基取代基的二苯并[b， f]吡啶并 [1，2-d] [1，4]二氮雜革-2-胺描述在W0 2006/084917中。這些化合物 被要求保護為具有對糖皮質激素受體的激動、部分激動或拮抗活性。
然而，本發明的化合物是其中2-氨基帶有酰基或烷基磺酰基取代 基的二苯并[b, f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮雜萆-2-胺或二苯并[b， f ] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮雜萆-2-胺，其不表現出任何明顯的對糖皮質 激素受體的活性。相反，本發明的化合物表現出對孕酮受體的重要的 激動活性。
包含二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧氮雜萆-l-胺、二苯并 [b，f]吡啶并[1,2-d] [1,4]硫氮雜萆-l-胺、二苯并[b,f]吡啶并 [1， 2-d] [1， 4] 二氮雜萆-l-胺或二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-l-
6胺的一組非甾體分子已經被描述為對孕酮受體具有親合力的非甾體孕
酮受體調節劑(WO 03/084963)。描述了所有四個子類的成員(即，氧氮 雜萆、硫氮雜萆、二氮雜萆和氮雜萆子類)的抗孕酮活性。因此，與 W0 2006/084917中所述的二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮雜萆 -2-胺顯著不同的本發明化合物(二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧 氮雜萆-2-胺和二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]硫氮雜萆-2-胺)是非 常值得注意的并且是高度出乎意料，在于本發明的氧氮雜萆和硫氮雜 萆表現出抗孕酮活性而沒有糖皮質激素活性，而在W0 2006/084917 中提及的化合物是強的糖皮質激素受體調節劑。
根據本發明，提供了通式I的(順式)-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d] 氧氮雜萆-2-胺和(順式)-二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d]硫氮雜萆-2-胺 化合物
其中
Rl選自(l-5C)酰基、(l-5C)硫酰基、(l-4C)烷基磺酰基、和(l-4C)
烷氧基羰基，各自任選地被一個或多個卣素原子取代;和
R2和R3各自獨立地選自H、卣素、氰基、硝基、或硫代氨基甲
酰基；和
R4和R5各自獨立地選自H、 (l-4C)烷基、和(l-化)烷氧基；和 X選自-0—、 -S-、 -SO-、和-S0廣；條件是，在R2為C1時，R5不是H， 或其外消旋物。
在特定的實施方案中，R1為C0CF3。在另一個實施方案中，Rl為 C0CH3。
在一個實施方案中，R2為H。在另一個實施方案中，R2為F。在 又一個實施方案中，R2為Cl。
在一個實施方案中，R3為CN。在另一個實施方案中，R3為N0s。 在又一個實施方案中，R3為Br。
在一個實施方案中，R5為甲基。在另一個實施方案中，R5為甲氧基。
在一個實施方案中，X為0。
在特定的實施方案中，Rl為C0CF3、 R2為H、 R3為CN、 R4為H、 和R5為CH3。
在另 一個特定的實施方案中，Rl為C0CF3、 R2為H、 R3為CN、 R4 為H和R5為OCH3。
在另一個實施方案中，Rl為C0CF3、 R2為F、 R3為CN、 R4為H、 和R5為CH3。
應該指出的是，在式I中，2位的氨基取代基和14b位的橋頭氬 取代基可以位于環系統的同一側上。這種相對立體化學，即，其中一 個取代基的絕對取向與另一個取代基的絕對取向關聯的立體化學，通
8過使用前綴"順式-"反映在化合物的命名中。 本發明的化合物被考慮為用于治療。
本發明提供了避孕組合物，其包括本發明的化合物和避孕可接受 的栽體。本發明還提供了藥物組合物，其包括本發明的化合物和藥學 可接受的載體。在一個實施方案中，藥物組合物被考慮為用于激素替 代療法。在另一個實施方案中，藥物組合物被考慮為用于治療婦科病 癥。
此外，本發明涉及本發明的化合物用于生產避孕藥的用途。本發 明還考慮了本發明的化合物用于生產藥物的用途。在一個實施方案中， 本發明化合物的用途為用于激素替代療法的生產藥物，或者，在另一 個實施方案中，用于生產用于治療婦科病癥的藥物。
此外，本發明提供了避孕的方法，包括對有此需要的個體給予避 孕有效量的本發明的化合物。
此外，本發明提供了提供激素替代療法的方法，包括對有此需要 的個體給予藥學有效量的本發明的化合物。
此外，本發明提供了提供治療婦科病癥的方法，包括對有此需要 的個體給予藥學有效量的本發明的化合物。
式I的化合物可以解1中所示從式II的化合物制備.在wo 2006/084917中描述的用于將二苯并[b， e] [1， 4] 二氮雜萆衍生物轉化 為二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮雜萆-2-胺衍生物的方法也可 以用于本發明的從式II的化合物合成式I的化合物。
9反應路線1
式II的化合物在文獻中是乂>知的(例如WO 2003/084963)。取代 基R1到R5可以通過選擇適當的起始原料來引入，或者通過卣化、硝 化、曱酰化等隨后使用如下所述的方法(例如，Stille、芳香族取代等) 進行進一步修飾，以得到具有期望的順式立體化學的式I的化合物。
本發明的化合物具有至少兩個產生立體異構的碳原子，因此可以 作為純的對映異構體、作為對映異構體混合物、或作為非對映異構體 混合物得到。用于得到純的順式非對映異構體的方法是本領域中公知 的，例如結晶或通過正相或反相色譜法進行色鐠分離。用于得到純的 對映異構體的方法也是本領域中公知的。這種方法包括但不限于使用 手性柱進行色鐠分離、使用旋光純的酸例如酒石酸或Phencyphos、或 酶促拆分。這些方法可以應用于式I的化合物的拆分或得到對映體純 的式I的化合物的合成途徑中的適合的中間體的拆分。
在本說明書中使用的術語具有以下含義
(1-5C)酰基為具有1、 2、 3、 4或5個碳原子的、支化的或未支化 的、任選不飽和的酰基基團，例如乙酰基、丁酰基、烯丙酰基、特戊酰基等；
(1-5C)硫酰基為具有1、 2、 3、 4或5個碳原子的、支化的或未支 化的硫酰基基團，例如硫代乙酰基；
(l-4C)烷基為具有1、 2、 3或4個碳原子的支化的或未支化的烷 基基團，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等;
(l-6C)烷基為具有1、 2、 3、 4、 5或6個碳原子的支化的或未支 化的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、仲戊基、異戊基、己基、仲己基、異己基等；
(l-4C)烷氧基為具有1、 2、 3或4個碳原子的支化的或未支化的
烷氧基基團，例如甲氧基、異丙氧基、叔丁氧基等；
(1-4C)烷基磺酰基為具有1、 2、 3或4個碳原子的支化的或未支 化的硫酰基基團，例如甲基磺酰基；
(1-4C)烷氧基羰基是指式-C0-(1-4C)烷氧基的基團，其中(l-4C)
烷氧基具有上述給出的含義； 鹵素是指氟、氯、溴或碘。
術語"立體化學純的"和"非對映體化學純的，，分別是指立體異 構體或非對映異構體的混合物，其中一種立體化學特異性組分占這種 混合物的95 %或更多。
對于本發明的目的，和根據Chemical Abstracts Service的實踐 (參見Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio 1987)， 在命名稠合的多環化合物(例如本發明的那些)時，"順式"應該理解 為是指其中在l位(式I)的環取代基與14b位的橋頭取代基(其在式I 中為氫)在所述環的同側的相對立體化學。此外，通過在各個圖、圖示 和反應圖解中的示例，術語"順式"的含義對于本領域技術人員來說 時明確的。本文中使用的外消旋物是相等部分對映異構體的混合物，如本領 域技術人員理解的，外消旋物，也稱為外消旋混合物或外消旋制備物， 是非旋光的，因為右旋對映異構體和左旋對映異構體的光學活性互相 抵消。
本發明的化合物的孕激素受體親合力和效力使得它們適合用于控
制生育力和生殖，例如用于女性避孕，并且另外用于女性HRT、治療 婦科病癥、作為男用避孕的組分、和用于集中于不同組織中的孕酮受 體的量和/或位置的診斷方法。對于后一種目的，優選制備同位素標記 的本發明化合物的變體。
本發明的化合物可以另外用于治療子宮內膜異位癥、月經過多、 月經頻多、痛經、痤瘡、子宮肌瘤、骨質疏松癥以及其它骨病癥、骨 裂修復、骨骼肌減少癥、體弱、皮膚老化、女性性機能障礙、絕經后 癥狀、動脈粥樣硬化、再生障礙性貧血、脂肪代謝障礙、化療副作用、 腫瘤(位于例如乳房、卵巢和子宮中)及其它。
本發明化合物(也稱為活性成分)的適合的給藥途徑是口服給藥、 直腸給藥、經鼻給藥、局部給藥(包括透皮給藥、經頰給藥和舌下給藥)、 陰道給藥或非腸道給藥(包括皮下給藥、肌肉內給藥、靜脈內給藥和皮 內給藥)或通過植入給藥。在特定的實施方案中，化合物可以口服給藥。
活性成分或其避孕組合物或藥物組合物的確切劑量和給藥方案當 然取決于要實現的治療作用(例如避孕、HRT)并且隨特定的化合物、給 藥途徑、和要給藥的個體受試者的年齡和狀況而變化。
人用劑量可能包含0.0001-25 mg/千克體重。所需劑量可以作為 一個劑量或作為以適當的間隔給藥的多個亞劑量存在。
12因此，本發明還涉及避孕組合物和藥物組合物，其包括與藥學可 接受的助劑、和任選的其它治療劑混合的式I的化合物。所述助劑在 與組合物的其它成分相容并且不對其接受者有害的意義上必須是"可 接受的"。
藥物組合物包括適合于口服給藥、直腸給藥、經鼻給藥、局部給 藥(包括透皮給藥、經頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或非腸道給藥(包 括皮下給藥、肌肉內給藥、靜脈內給藥、和皮內給藥)或通過植入給藥 的那些。素數組合物可以通過藥劑學領域中的任何公知方法制備。
這種方法包括使活性成分與任何助劑結合的步驟。助劑(也稱為輔 助劑)包括本領域中常規的那些，例如載體、填料、粘結劑、稀釋劑、 崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、抗氧化劑、和潤濕劑。
適合于口服給藥的藥物組合物和避孕組合物可以作為離散的劑量 單位存在，例如丸劑、片劑、錠劑或膠嚢，或者作為粉末或顆粒、或 作為溶液或懸浮液存在。活性成分又可以作為大丸劑或糊劑存在。組 合物可以進一步工藝加工為用于直腸給藥的栓劑或灌腸劑。
本發明另外包括藥物組合物與包裝材料組合的上述避孕組合物和 藥物組合物，包括將組合物用于上述應用的使用說明書。
對于非腸道給藥，適合的組合物包括含水和非水的無菌注射劑。 組合物可以作為單元劑量存在或存在于多劑量容器中，例如密封的小 瓶和安瓿，并且可以儲存在凍干(低壓凍干)條件下，僅需要在使用前 加入無菌的液體載體例如水。對于透皮給藥，可以考慮例如凝膠劑、 貼劑或噴霧劑。適合于經肺給藥例如通過鼻吸入給藥的組合物或制劑 包括細的粉末或煙霧，其可以借助于計量的劑量加壓氣霧劑、霧化器 或吹入器來產生。本發明的化合物還可以以包括由調節釋放速率的膜包封的活性物 質核心的裝置形式給藥。這種植入物可以皮下或局部施用，并且以近 似恒定的速率在相對長的時間段釋放活性成分，例如從數周到數年。 用于制備可植入藥物裝置的方法本身是本領域中已知的，例如描述于
EP 303306中。
本發明的化合物還可以以陰道環的形式給藥，例如在EP 876815 中所述的。
本發明的化合物可以與雌激素、雄激素、孕激素、抗孕激素、和 其它適合的化合物(例如葉酸、維生素、礦物質等)一起給藥。
實施例
在以下實施例中進 一 步說明本發明，意在其不以任何方式限制要 求保護的本發明的范圍。
在實施例中，使用了以下縮寫
CH2C12:二氯甲烷
CuBr:溴化亞銅(I)
CuCN:氰化亞銅(I)
Cul:碘化亞銅(I)
DIPEA:二異丙基乙基胺
DMSO:二曱基亞砜
DPPA:二苯基磷酰基疊氮化物
對映體過量
K2C03:碳酸鉀
M :摩爾
MgSO"硫酸鎂NaHC03: 碳酸氬鈉
NaOH: 氫氧化鈉
Na2S04: 石危酸鈉
NBS: N-溴代琥珀酰亞胺
NCS: N-氯代琥珀酰亞胺
NH40H: 氫氧化銨
NMP: N-曱基吡咯烷酮
NMR: 核磁共振
P.S.過濾器相分離過濾器
Si02: 二氧化硅(硅膠)
TBTU: 0-苯并三唑-l-基-N， N， N'，『-四甲基脲四氟硼酸鹽
THF: 四氫呋喃
實施例1
順式-N-[8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/]吡 啶并[1， [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I, X - 0、 Rl - C0CF3、 R2 - H、 R3 = Br、 R4 - H、 R5 - CH3)
a. 2- [ (4-溴代-2-氟代苯基)亞胺基曱基]-3-甲基苯酚 將4-溴代-2-氟代苯胺(19. 6 g， 103. 16mmol), 2-羥基-6-甲基-
苯甲醛(14.03 g， 103.16 mmol)和對甲苯磺酸(188 mg， 0. 99咖ol) 的甲苯(300 mL)溶液在Dean-Stark裝置中加熱回流1小時，然后使其 冷卻到環境溫度。在添加三乙胺(O. 8 mL)之后，將反應混合物濃縮， 得到粗的標題化合物(31.7 g， 99%)，其不經進一步純化使用。數據 ^-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2.52(s， 3H), 6.72(d， J - 7, 6 Hz， 1H), 6.88(d， J-8. 6Hz， 1H)， 5. 15(t， J = 7. 8 Hz， 1H) ， 7. 26-7. 38 (m， 3H), 9.03(s， 1H)， 13. 63(s， 1H)。
b. 7-溴代-l-甲基二苯并[6,/1U，4]氧氮雜萆
向2-[(4-溴代-2-氟代苯基)亞胺基甲基]-3-甲基苯酚(31.7 g，102.9 mmol)的DMSO(O. 27 L)溶液加入K2C03 (28. 6 g， 206.9 mmol)和18-冠醚-6 (477 mg， 1.8 mmol)。得到的混合物在140 。C攪拌1小時，然后使其冷卻到環境溫度。加入水并將混合物用曱苯/乙酸乙酯(8: 2)提取。合并的有機層用水洗滌并用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快速色i普法純化(Si02， CH2C12),得到7-溴代-1-甲基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮雜萆(25. 05 g， 84%)。 ^-NMR(400MHz， CDCh) 5 2.47(s， 3H) ， 7. 01 (m， 2H) ， 7. 18-7. 37(m， 4H)，8.77(s， 1H)。
(m/z)= 288 + 290 (M+H)+。
c. 8-溴代-l,14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并吡啶并[l，2-d] [1，4]氧氮雜萆-2-酮
在O'C向7-溴代-1-甲基二苯并[6,/1 [1,4]氧氮雜革(25. 05 g，86. 98鵬ol)和三氟曱磺酸鐿(in) (2. 8 g， 4. 5 mmol)的曱苯(O. 21 L)溶液滴加(E)-l-曱氧基-3-三曱基曱硅烷基氧基-l， 3-丁二烯(18 mL,95. 7mmo1)。加入THF (0. 1 L)以溶解所形成的沉淀物，并將溶液攪拌15分鐘。加入1N鹽酸(50mL)并將得到的混合物攪拌另外的15分鐘，之后，將其用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。在干燥(Na2S04)之后，減壓蒸發除去溶劑，得到粗的化合物，將其在曱醇中研磨，得到標題化合物(25. 4 g， 82 %)。數據'H-NMR (400 MHz， CDC13) 5 2. 31 (s， 3H)，2.43(m， 1H)， 3. OO(m， 1H)， 5.23(m， 1H)， 5. 41(m， 1H)， 6. 99-7. 52 (m，7H)。
(m/z)= 356 + 358 (M+H)+。
d. (±)-反式-8-溴代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-醇
在環境溫度，向得自前述步驟的產物(22. 73 g， 63. 85 mmol)在THF/曱醇(1: 1) (1 L)中的溶液分多個部分加入NaBH4(9.6 g， 252.6mmol)。將得到的混合物在環境溫度攪拌1小時。加入飽和的NH4C1溶液(20mL)，將溶劑濃縮，并將殘余物溶解于乙酸乙酯中。有機層用水、鹽水洗滌，千燥(Na2S04)并且蒸發，得到粗的標題化合物(22. 9 g， 99%)，其不經進一步純化使用。數據!H-NMR 5 (400 MHz, CDC13) 1. 71 (m，1H)， 2. 08(m， 3H)， 2. 30(s， 3H) ， 3. 16(m， 1H)， 3. 72(m， 1H), 3. 9 (m，1H)， 4.16(m， 1H)， 6.79(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 6. 95(m， 1H),7.04-7.25 (m， 4H) 。
(m/z)= 360 + 362 (M+H)+。
e. 反式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮雜萆-2-基丁酸酯
將(±)-反式-8-溴代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[l，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-醇(25.89， 71.91 mraol)， 丁酸乙烯基酯(80. 91 g， 709 mmol)和南極假絲酵母脂肪酶(O. 855 g)在乙酸乙酯(0. 105 L)中的混合物在環境溫度攪拌3. 5小時。然后將混合物過濾通過dicalite并減壓蒸發除去溶劑，得到粗的標題化合物，將其通過快速色i普法純化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，得到起始原料的一種對映異構體的丁酸酯(11.7g， 37 °/。)。數據卞-NMR(400 MHz， CDCU 5 0.93 (m，3H)， L62(m， 2H) ， 1. 81 (m， 1H)， 2.08(m， 2H) ， 2. 14-2.28(m， 3H)，2. 30(s， 1H)， 3. 23(m， 1H), 3. 73(m， 1H)， 4. 22 (d， J - 11. 7 Hz， 1H)，5. OO(m， 1H)， 6. 80(d， J = 8. 2 Hz, 1H)， 6. 94 (m， 1H) ， 7. 03-7. 26 (m，4H)。
(m/z)- 430 + 432 (M+H)+。
f. 反式-8-溴代-l， 3, 4,14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-醇
將在前述步驟中得到的純手性的丁酸酯(ll. 7 g， 27.H mmol)和2M NaOH水溶液(13. 3 mL)在(llO mL) THF/乙醇(1: 3)中的混合物在環境溫度攪拌3小時。然后將其用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快速色諮法純化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，得到反式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并U，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-醇的一種對映異構體(9.54 g， 97 %)。數據(ee = 99 %)(手性柱AS-25*0. 46 cm，庚烷乙醇-9:1)。 ^一NMR(400 MHz， CDC13) 5 1. 71 (m， 1H) ， 2. 08 (m， 3H)，2. 30(s， 3H)， 3. 16(m， 1H), 3.72(m， 1H)， 3. 9 (m， 1H)， 4.16(m, 1H)，6.79(d， J = 8.6Hz， 1H)， 6.95(m, 1H)， 7. 04-7. 25 (m, 4H) 。 (m/z)=360 + 362 (M+H)+。
g. 順式-2-疊氮基-8-溴代-l，3，4，14b-二氬-14-甲基-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮雜萆
在0t:，向反式-8-溴代-1，3,4，14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-tf] [1,4]氧氮雜萆-2-醇(9. 54 g， 26.5 mmol)的THF(150 mL)溶液加入三苯膦(9. 0 g, 34.4聽ol)和偶氮二甲酸二異丙基酯(7.14g， 34.4mmol)并且攪拌5分鐘。加入二苯基磷酰基疊氮化物(9.52 ml， 34.4 mmol)。使反應回溫到環境溫度并攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮并將粗產物通過柱色i脊法純化(Si02，曱苯)，得到標題的疊氮化物(10. 01 g， 98%)。數據力-腿(400 MHz， CDC")5 1.86(m， 2H)， 2. 06 (m， 1H)， 2.33(s， 3H) ， 2. 39 (m， 1H) ， 3. 48 (m，2H), 4. 18(m， 1H)， 4. 57(m， 1H)， 6.80(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 95(m，1H)， 7. 03-7. 28 (m， 4H)。
h. 順式-8-溴代-l， 3， 4, 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并/1吡啶并[1， 2-cd [1， 4]氧氮雜萆-2-胺
向冷的硫酸銅(II) (5.24 g， 33. 5 mmol)和NaBH4(4 g， 105 mmol)在甲醇中的溶液滴加在THF(50 mL)中的前述步驟中得到的疊氮化物(10.01 g， 26畫l)。分多個部分加入另外的NaBH4(4 g， 105 mmol)。將得到的混合物攪拌4小時。加入6N鹽酸并將混合物在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，溶解于乙醚中，用2N NaOH水溶液洗滌并用鹽水洗滌，干燥(Na2SOJ并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快速色謙法純化(Si02,乙酸乙酯/乙醇)，得到順式-8-溴代-1, 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮雜萆-2-胺(5. 2 g， 55 %)。數據(m/z)= 359+ 361 (M+H)+。
i. (-)-順式-N-[8-溴代-l， 3，4，14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
將前述步驟中得到的胺(5. 2 g， H. 48 mmol)、三氟乙酸乙酯(1L 3g， 72.4 mmol)和三乙胺(7.41 g， 72. 4mmo1)在甲醇(200 mL)中的混合物在環境溫度攪拌過夜。將反應混合物濃縮，得到粗的標題化合物(6. 58g， 98W，其不經進一步純化使用。數據力-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.90(m， 1H)， 2. 08(m， 1H) ， 2.20(s， 3H)， 2. 21-2.38(m, 2H)，3. 30(m， 1H)， 3. 59(m， 1H)， 4. 26(m， IH)， 4. 41 (m， IH)， 6. 55(brIH)， 6. 81(d， J = 8. 2Hz， IH)， 6. 93(m， IH)， 7. 07-7. 27 (m， 4H)(m/z)= 455+ 457 (M+H)+。
實施例2
(-)-順式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-c ] [1， 4〗氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I, X = 0， Rl - C0CF3， R2 - H， R3 - CN， R4 = H， R5 = CH3)將順式-N-[8-溴代-1, 3， 4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并/1吡啶并[l， 2-^ [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺(6. 4 g 14. 06fflinol)， CuCN(3. 14 g， 35. 06 mmol)， Cul (0. 286 g, 1.5 mmol)和NMP40 mL的混合物在冷卻下在180 。C在300 Watt微波中攪拌20分鐘。在冷卻之后，將反應混合物傾倒在水中(500 mL)。將包含產物和鹽的沉淀物再溶解于乙酸乙酯并將鹽過濾掉。有機層用NH4OH溶液、水和鹽水洗滌，千燥并濃縮，得到粗的化合物，將其通過快速色譜法純化(Si02， CH2Ch)并從乙腈重結晶,得到順式-N-[8-氰基-l，3，4，14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并吡啶并[1，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.2g， 39°/。)。數據(左旋)，e. e. =100%(手性柱AD-H 25*0.46 cm，庚烷乙醇=8:2)。 ^-固R(400 MHz， CDC13)5 1.91(m， 1H)， 2.04(m， 1H)， 2. 22 (m， 1H)， 2. 24(s， 3H) ， 2. 53(m，1H), 3. 45(m， 1H)， 3.80(m， 1H) ， 4.43(m， 1H)， 4. 48 (m， 1H)， 6.59(br，1H)， 6.90(d， J -8.2Hz， 1H)， 6.98(m， 1H)， 7.07-7. 39 (m， 4H)。MIM = 401。
實施例3
(-)-順式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[^/]吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl = COCH3, R2 = H， R3 - CN, R4 - H， R5 - CH3)a.順式-2-氨基-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6， /1吡啶并[1，2-d U，4]氧氮雜萆-8-甲腈
將實施例2的產物(2. 7 g， 6. 73 mmol)和K2C03 (3. 32 g, 24 mmol)在甲醇/水(5: 1) (288 mL)中的溶液在90匸攪拌3小時。將反應混合物濃縮并用乙酸乙酯提取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到粗的標題化合物(2. 05 g， 99 %)，其不經進一步純化使用。數據'H-NMR(400 MHz， CDCU 5 1.54(m, 2H) ， 2.02(m， 1H),2. 36(s， 3H)， 2.57(m， 1H)， 3.64(m， 2H)， 3. 76(m， 1H), 5. 02 (m， 1H)，
6. 89(d， J - 8.2 Hz， 1H)， 6. 98(m, 1H), 7. 03-7. 35 (m, 4H)。
b.(-)-順式-N-[8-氰基-1, 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[l，2-tf] [1，4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺
將前述步驟得到的產物(2. 05 g， 6. 7mmo1)，乙酸酐(1.02g， 10mmol)和吡咬(l. 06 g， 13.5 mmol)在CH2C12中的混合物在環境溫度攪拌4小時。將反應混合物傾倒在NaHC03飽和水溶液中，將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2S0,)并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快速色謙法純化(Si02， CH2Cl2/乙醇)并從乙腈/水中結晶，得到(-)-順式-N- [8-氰基-1 ， 3， 4， 14b- 二氫-14-甲基-2H- 二苯并[6,門吡啶并[l，2-d] [1,4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺(0.54 g， 23 %)。數據e. e.=100 %(手性柱AS-H 25*0. 46 cm,庚烷乙醇=8:2)。 'H-腿(400 MHz，CDCh) 5 1.81(m， 1H)， 1.19(m， 1H) ， 2. 10(s， 3H) ， 2.26(s， 3H)，2.44(m， 1H)， 3.42(m， 1H) ， 3.73(m， 1H)， 4. 37 (m， 1H) ， 4.50(m， 1H)，5.78(br， 1H)， 6. 89(d, J = 8. 2 Hz， 1H)， 6.96(m， 1H) ， 7.10(m， 2H)，
7. 30(m， 1H)， 7.35(d， J - 20 Hz， 1H) 。 MIM = 347. [a]D2° =-524° (c - 1. 00， THF)。
實施例4
(土)-順式-N-[7-氟代-l， 3，4，14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = F， R3 = R4 = H， R5 - CH3)a. 2-[(2，5-二氟苯基)亞胺基曱基]-3-甲基苯酚根據與實施例1步驟a類似的方法從2,5-二氟苯胺(U. 33 g， 113 ramol)制備，得到標題化合物(27. 9 g, 100°/。)。數據^-NMR (400 MHz， CDC13)2. 53(s， 3H)， 6. 72(d， J = 7. 8 Hz， 1H), 6. 86—7. 32 (m， 5H)， 9. Ol(s， 1H)， 13. 6(br， 1H)。
b. 8-氟代-l-曱基二苯并[6, /1 [1， 4]氧氮雜萆 根據與實施例1步驟b類似的方法，從2-[(2，5-二氟苯基)亞胺
基甲基]-3-曱基苯酚(27. 9 g， 113mmol)制備，得到標題化合物(25g， 97 %)。數據(m/z)= 228 (M+H)+。
c. 7-氟代-l，14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并 [1,2-tf] [1，4]氧氮雜萆-2-酮
根據與實施例1步驟c類似的方法，從得自前述步驟的氧氮雜萆 (25 g， 110 nunol)和三氟甲磺酸鈧(2. 8 g， 5.69 mmol)制備，得到粗 的化合物，將其通過快速色諉法純化(Si02，甲苯)，得到7-氟代 -1， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-c ] [1， 4]氧氮雜萆 -2-酮(10. 3 g, 31 %)。數據(m/z)= 296 (M+H)+。
d. ( ±)-反式-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,門 吡啶并[1， 2-flf] [1， 4]氧氮雜萆-2-醇
根據與實施例1步驟d類似的方法，從7-氟代-l,14b-二氫-l4-曱基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆_2-酮(10. 3 g， 34.91 nmiol)制備，得到標題化合物(IO. 4 g， 99 %)。數據0n/z)= 300 (M+H)+。
e. (±)-順式-2-疊氮基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-M-甲基一H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4〗氧氮雜萆
根據與實施例1步驟g類似的方法，從前述步驟的產物(IO. 4 g， 34. 78 mmol)制備，得到標題化合物(6.8 g， 60 %)。數據(m/z)= 325 (M+H)+。
f. (±) -順式-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6," 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-胺
將A1C13(5. 9 g， 44.2 mmol)的乙醚(80 mL)'溶液加入到LiAlH4(2.61 g， 68.8 mmol)的乙醚(80 mL)溶液中。在30分鐘之后， 加入(± )-順式-2-疊氮基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氬-14-甲基-2H-二苯 并[6,/]吡啶并[1，2-d [1,4]氧氮雜萆(6.82 g， 21.03 mmol)的 THF(150niL)溶液，并將反應在環境溫度攪拌1小時。通過滴加4N NaOH 水溶液(30mL)將反應淬滅，將形成的鹽過濾掉并將濾液減壓濃縮，得 到標題的胺(5. 1 g, 81 %)。數據(m/z)= 299 (M+H)+。
g. (土)-順式-N-〖7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并 [6, Z]吡啶并[l， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根據與實施例1步驟i類似的方法，從(±)-順式-7-氟代 -1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,門吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧 氮雜萆-2-胺(2. 4g, 8. 04fflmol)制備，得到標題化合物(3.17g， 99%)。 數據(m/z)- 395 (M+H)+。
實施例5
(±)-順式-N-[8-溴代-7-氟代-1， 3,4，14b-二氫-14-甲基-2H-二 苯并[6,"吡啶并[l， 2-c0 [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制備
(式I, X - 0， Rl = C0CF3， R2 - F， R3 - Br， R4 - H， R5 - CH3) 向(± ) _順式-N-[7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并 [6, /]吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺a 17 g， 8.03 mmol)的THF(IOO mL)溶液加入NBS(1.78 g， 10.0 mmol)和 6N鹽酸(1.67 mL， 10 mmol)，并將得到的混合物在環境溫度攪拌4 小時。將反應混合物傾倒在水中并用乙酸乙酯提取。合并的有機層用 鹽水洗滌，千燥(Na2S0j并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快速色 謙法純化(Si02,庚烷/乙酸乙酯)，得到(土)-順式-N-[8-溴代-7-氟代 -1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧 氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1. 39 g， 35%)。數據力-畫R(400 MHz, CDC 13) 5 1. 87-1. 95 (m， 1H)， 2. 03 - 2. 09 (m， 1H), 2. 20(s， 3H)， 2. 20-2. 42 (m， 2H) ， 3.30(dt， J-3和13Hz， 1H)， 3. 55 - 3. 62 (m，1H)， 4. 30(dd， J-2和12Hz， 1H)， 4. 41 (brs， 1H)， 6. 53(br， 1H)， 6. 68(d， J = 11 Hz， 1H)， 6. 92 - 6. 95 (m， 1H)， 7. 05 - 7. 13 (m, 2H)， 7.26(d， J - 7 Hz， 1H)。數據(m/z)= 473 (M+H)+。
實施例6
(土)-順式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氬-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制備
(式I， X - 0， Rl = COCF3， R2 - F， R3 - CN， R4 - H, R5 - CH3) 根據與實施例2類似的方法，從前述實施例中得到的溴化物(l. 39 g， 2. 93mmoi)制備。粗的化合物從庚烷/乙酸乙酯結晶，得到標題化 合物(0.53g， 18%)。數據^-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1. 88-1.97 (m， 1H)， 2. 01-2.07(m， 1H) ， 2. 18-2. 28(m， 1H)， 2.25(s， 3H) ， 2.52 一2.60(m， 1H), 3. 42 — 3. 51(m, 1H)， 3. 73 - 3. 80 (m, 1H) ， 4.43(brs， 1H)， 4.51-4. 55 (m， 1H)， 6. 51(br， 1H)， 6. 62(d， J - 11 Hz， 1H), 6. 96-7. OO(m， 1H)， 7. 05 - 7. 09 (m, 1H) ， 7.14-7.18(m， 1H)， 7.28(d J - 6 Hz， 1H)。數據(ni/z)= 420 (M+H)+。
實施例7
(士)-順式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺的制備
(式I, X - 0， Rl - COCH3， R2 - F, R3 - CN， R4 - H， R5 - CH3)
a. (±)-順式-2-氨基-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯 并[6,/1吡啶并[l，2-^J [1，4]氧氮雜萆-8-甲腈
在OC向攪拌的實施例6的產物(O. 6 g， 1. 43mmol)的THF(10ml) 溶液滴加氫氧化鋰一水合物(8. 58 mrnol， 8.58 ml)并將反應在環境溫 度攪拌過夜。然后將其用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌，干燥(Na2S0》 并且蒸發，得到粗的標題化合物(0. 438 g， 95%)，其不經進一步純化使用。數據(ffl/z)- 324 (M+H)+。
b. (土)-順式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4,14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6,/V比啶并[l，2-tf] [1，4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺
根據與實施例3步驟b類似的方法，從前述步驟中得到的胺(0. 438 g， 1. 354 mmol)制備。粗的化合物從結晶庚烷/乙酸乙酯，得到標題化 合物(O. 272 g， 55%)。數據'H-NMR (400 MHz， CDC13) 5 1.83(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 2. 09(s， 3H) ， 2. 13(m， 1H)， 2. 27(s， 3H) ， 2. 47 (m， 1H)， 3. 45(m， 1H)， 3.70(m， 1H), 4, 36 (m， 1H) ， 4.57(m， 1H) ， 5.88(br， 1H)， 6. 58(d， J = 11.6Hz， 1H)， 6. 97(d， J = 7. 0 Hz， 1H)， 7. 05 (d, J = 7. OHz， 1H)， 7.14(t， J - 7. 0 Hz, 1H)， 7. 25 (d， J = 6. 2 Hz， 1H)。
(m/z)= 366 (M+H)+。
實施例8
(± )-順式+ [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備 (式I， X = 0， Rl = C0CF3， R2 = H， R3 = Br， R4 = H, R5 = CH30)
a. 2- [ (4-溴代-2-氟代苯基)亞胺基曱基]-3-甲氧基苯酚 根據與實施例l步驟a類似的方法，從4-溴代_2-二氟苯胺(11. 24
g， 59. 15mmol)和2-羥基-6-曱氧基苯甲醛(9 g， 59.12 mmol)制備， 得到標題化合物(19. 16 g, 100 %)。數據^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3.38(s， 3H)， 6. 38(d， J - 8. 1 Hz， 1H)， 6.61 (d， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7. 13-7. 36(m， 4H) ， 9.17(s， 1H), 13. 78(s， 1H)。
b. 7-溴代-1-甲氧基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮雜萆 向前述步驟中得到的苯酚(19. 16 g， 59.16 mmol)的DMF(88 mL)
溶液加入Cs2C03 (22 g， 67.5 mmol)，將得到的混合物在70'C攪拌3 小時，然后使其冷卻到環境溫度。加入水并且通過過濾收集產物，用 水洗滌并減壓干燥，得到標題化合物，其不經進一步純化使用(17.8g， 99%)。數據^-NMR(400 MHz， CDCh) 5 3.87(s， 3H), 6.72(m， 2H)， 7. 19(d， J".2Hz， 1H)， 7. 29(m， 2H) ， 7. 40(t， J = 8. 2 Hz， 1H)，8.78(s， 1H)。
(m/z)= 304+306 (M+H)+。
c. 8-溴代-l，Mb-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6,/]吡啶并 [l，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-酮
根據與實施例1步驟c類似的方法，從7-溴代-l-甲氧基二苯并 [6,/Hl，4]氧氮雜萆(17.8 g, 58.55 mmol)制備，得到粗的化合物， 其從甲苯結晶，得到標題化合物(IO. 3g， 31 。/。)？H-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2.75(m， IH)， 2. 88(m， 1H) ， 3.79(s， 3H) ， 5. 37 (m， IH)， 5.46(dd， J - 12. 7 Hz和4. 0 Hz， 1H), 6. 71 (m， IH)， 6. 91(m， IH)， 7. 06 (d， J - 8. 9 Hz， IH)， 7. 19-7. 43 (m， 3H) 。
(m/z)- 372 + 374 (M+H)+。
d. ( ± )-反式-8-渙代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6' /]吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-醇
根據與實施例1步驟d類似的方法，從前述步驟的產物(23g， 62 mmol)制備，得到標題化合物(14 g， 61 W。數據'H-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.73(m， 1H)， 1.86(q， J - 11. 6 Hz， 1H), 2. 10(m, 1H) ， 2.27(m， 1H)， 3. 12(dt， J - 11. 6 Hz和2. 7 Hz)， 3.56(m， 1H)， 3. 79(s， 3H)， 3. 91(m， 1H)， 4. 28(dd， J - 10. 8 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 6.65(m， 1H)， 6. 82(d， J-8. lHz， 1H)， 6. 68(m， 1H) ， 7. 15(m， 2H) ， 7. 24 (d, J -2.0 Hz， 1H)。
e. (±) -順式-2-疊氮基-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6， 吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆
根據與實施例1步驟g類似的方法，從(±)-反式-8-溴代 -1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6,"吡啶并[1， 2-^]〖1， 4] 氧氮雜萆-2-醇(12 g, 32.24 m血ol)制備，得到標題化合物(9.3 g， 71 %)。數據力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.82(m， 1H), 2.03(m，lH), 2.13(m, 1H)， 2.25(m， 1H) ， 3. 30(m， 1H), 3.40(dt， J - 11. 6 Hz 和2. 3Hz， 1H), 3. 80(s， 3H)， 4.13(m， 1H)， 4. 61 (dd， J-10. 4Hz 和1.9Hz， 1H)， 6. 65(m， 1H) ， 6. 85 (m， 2H) ， 7. 16(m， 2H) ， 7. 24 (m， 1H)。
(m/z)- 401+ 403 (M+H)+。
f. ( 士 ) 一順式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并胺
根據與實施例1步驟h類似的方法，從前述步驟中得到的疊氮化 物(9. 3 g， 23.19 mmol)制備，得到標題化合物(7.46 g， 85 %)。數 據(m/z)= 375 + 377 (M+H)+。
g. ( ± )-順式-N- [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /]吡啶并[1， 2-c/] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根據與實施例1步驟i類似的方法，從前述步驟中得到的胺(7. 46 g， 19. 89 mmol)制備,得到標題化合物(8. 95 g， 95%)。數據(m/z)= 471 + 473 (M+H)+。
實施例9
(士)-順式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1, 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備 (式I， X - 0， Rl = C0CF3， R2 - H, R3 = CN， R4 = H， R5 = CH30) 根據與實施例2類似的方法，從前述步驟得到的產物(8.95 g， 19 mmol)制備。粗的化合物從乙腈/水結晶，得到(土)-順式-N-[8-氰基 -1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1， 2-(Z] [1， 4] 氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(6.9 g， 87%)。數據:力-腿(400 MHz， DMSO) 5 1.83(m， 1H) ， 1..92-2. 18 (m， 4H) ， 3. 54(m， 1H) ， 4.20(m， 1H)， 4.71(ffl， 1H)， 6. 83(d， J - 8. 1 Hz， 1H)， 6. 92 (d， JT = 8. 1 Hz， 1H)， 7. ll(d， J = 8. 5Hz， 1H)， 7.24(t， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8. 1 Hz和2. 0 Hz， 1H)， 7.58(d， J - 2. 0 Hz， 1H)， 9. 55 (br， 1H)。 (m/z)= 418(M+H)+。
實施例10
(± ) _順式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺的制備 (式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = Cl， R3 = R4 - H, R5 = CH30) a. 2- [ (5-氯代-2-氟代苯基)亞胺基甲基]-3-曱氧基苯酚根據與實施例l步驟a類似的方法，從5-氯代-2-二氟苯胺(9. 57 g， 65. 72 mmol)和2-羥基-6-甲氧基苯甲醛(IO g， 65. 72 mmol)制備， 得到標題化合物(18. 38 g， 100 %)。數據力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 89(s， 3H)， 6. 38(d， J - 7. 9 Hz， 1H)， 6. 61 (d， J = 7. 9 Hz， 1H)， 7. 07-7. 36 (m， 4H) ， 9. 16(s， 1H)， 13. 68(s， 1H)。
b. 8-氯代-1-甲氧基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮雜萆 根據與實施例8步驟b類似的方法，從2-[(5-氯代-2-氟代苯基)
亞胺基甲基]-3-曱氧基苯酚(18. 38 g， 65. 72 mniol)制備，得到標題化 合物(16.8g， 98%)。數據力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 88 (s， 3H)， 6. 73(m， 2H), 7. 02 (d， J - 8. 2 Hz， 1H) ， 7. 15(dd， J - 8. 2 Hz和 2. 7Hz， 1H)， 7. 32(d， J - 2. 7 Hz, 1H)， 7. 39 (t， J - 8. 2 Hz， 1H)， 8.79(s， 1H)。
c. 7-氯代-l， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6，/]吡啶并 [1，2-cO [1，4]氧氮雜萆-2-酮
根據與實施例1步驟c類似的方法，從前述步驟的產物(16. 8 g， 64.7 mmol)制備，得到粗的化合物，其從甲苯/庚烷結晶，得到7_氯 代-1, 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1, 4〗氧 氮雜萆-2-酮(13g， 61%)。 ^-訓R(400 MHz, CDC13) 5 2.75(m， 1H)， 2. 89(m， 1H)， 3. 8(s， 3H) ， 5.39(m， 1H)， 5.48(dd， J-12.7Hz和 4.2Hz， 1H)， 6.70(m， 1H), 6.90(m， 1H), 7. 10(m, 1H), 7. 16-7. 24(m， 2H)， 7. 44(d， J = 7. 7 Hz， 1H)。
d. ( ± )-反式-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并 [6， /1吡咬并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-醇
根據與實施例1步驟d類似的方法，從前述步驟的產物(14 g， 43 mmol)制備，得到標題化合物(14. 2 g， 99%)。數據力-NMR(400 MHz, CDC 13) 5 1.74(m, 1H) ， 1.88(m， 1H) ， 2.12(m， 1H) ， 2'27(m, IH)， 3.13(dt， J-11.6Hz和2.3， IH)， 3. 59(m， 1H)， 3.79(s， 3H) ， 3. 93(m IH), 4.靡，J - 10. 8 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 6. 64 (m， IH)， 6. 76 (dd, J = 8.2 Hz和1.9 Hz， IH)， 6. 86(m， IH)， 7. 01 (d， J - 7. 7 Hz， IH)，7. 13(t， J = 7.7 Hz， 1H)。
e. (土)-順式-2-疊氮基-7-氯代-1， 3， 4， 14b-二氬-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-flf] [1， 4]氧氮雜萆
根據與實施例l步驟g類似的方法，從前述步驟中得到的醇(14. 2 g， 43mmol)制備，得到標題化合物(13. 8 g， 90%)。數據力-NMR(400 MHz， CDCU 5 1.82(m， 1H) ， 2. 01 (m， 1H)， 2.10-2.26(m， 2H), 3.28-3. 43 (m， 2H), 3. 80(s， 1H)， 4. 12(m， 1H), 4. 65(m， 1H)， 6. 63(m， 1H)， 6. 77(m, 1H)， 6. 85 (m， 1H)， 6.94(m, 1H) ， 7.00(d， J - 8. 2 Hz， 1H), 7. l(m， 1H)。
f. ( ± )-順式-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-胺
根據與實施例4步驟f類似的方法，從(±)-順式-2-疊氮基-7-氯代-1， 3， 4， 14b- 二氫-14-甲氧基-2H- 二苯并[6, /1吡啶并 [1，2-d [1,4]氧氮雜萆(13. 8 g, 38. 7mmol)制備，得到粗的標題化合 物(ll g， 86 %)。
g. (±)-順式-N- [7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺
根據與實施例1步驟i類似的方法，從前述步驟中得到的胺(ll g， 33. 3mmol)制備，得到標題化合物(4. 6 g， 32%)。數據力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 04-2. 25 (m， 4H) ， 3.22(dt， 11. 6 Hz和2. 3， 1H)， 3.47(m， 1H)， 3.77(s， 3H) ， 4. 30—4. 34. 38 (m， 2H) ， 6.60(br， 1H)， 6. 64(m， 1H)， 6. 81(dd， J = 8. 2 Hz和2. 3 Hz， 1H) ， 6.88(m， 1H)， 6. 93(d, J - 2. 3 Hz， 1H)， 7. 03 (d， J - 8. 2 Hz， 1H)， 7. 16(t， J-8.0 Hz， 1H)。
(m/z)= 427 + 429 (M+H)+。
實施例11
(土)-順式-N-[8-溴代-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[A /1吡啶并[1， 2-d [1, 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 的制備 、(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 = Cl， R3 = Br， R4 - H， R5 - CH30) 根據與實施例4步驟h類似的方法，從前述步驟得到的產物(4. 6 g，
10.8 mmol)制備，得到標題化合物(5.4 g， 99 %)。數據(m/z)=
505+507+509 (M+H)+。
實施例12
(士)-順式-N-[7-氯代-8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 的制備
(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 = Cl， R3 = CN， R4 - H， R5 - CH30) 根據與實施例2類似的方法，從(土)-順式-N-[8-溴代-7-氯代 -1， 3， 4， "b-二氬-14-甲氧基-2H-二苯并[6， /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4〗 氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5. 4 g， 10.69 mmol)制備,得到 標題化合物(2.87 g， 59 %)。數據^-NMR(400 MHz, CDCU 5 2.03-2.21(m， 3H), 2. 35(m， 1H), 3. 35(dt， J - 11. 6 Hz和3. 8 Hz, 1H)， 3. 60(m， 1H)， 3. 80(s， 3H) ， 4. 37 (m， 1H)， 4. 64 (m， 1H)， 6. 57(br， 1H)， 6. 70(m， 1H)， 6. 87 (m， 1H) ， 6. 95 (s， 1H)， 7.22(t， J - 7. 7 Hz， 1H)， 7.35(m， 1H)。
(m/z) - 452 (M+H)+。
實施例13
(±) -順式-N- [1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[1， 2-c/] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl = COCF;， R2 - H, R3 - H， R4 - H， R5 - 0CH3)
a. 2-[[(2-氟代-6-甲氧基苯基)亞曱基]氨基]苯酚 根據與實施例1步驟a類似的方法，從2-氨基苯酚(7. 08 g， 64. 93
mmol)和2-氟代-6-甲氧基苯甲醛(10 g， 64. 93 mmol)制備，得到標題 化合物(15.9 g， 99 %)。
b. 1-甲氧基二苯并[6,/] [1，4]氧氮雜萆
根據與實施例1步驟b類似的方法，從前述步驟中得到的苯酚(15.9 g, 113 mmol)制備，得到標題化合物(3.4 g， 23 %)。數據 力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 87(s， 3H) ， 6.70(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 76(d， J-8. lHz， 1H)， 7. 10(m, 1H)， 7. 19(m， 2H) ， 7.32-7.40， 8.80(s， 1H)。
(m， 2H)。
(m/z)= 244 (M+H)+。
c. 1， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并"吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮雜萆-2-酮
根據與實施例1步驟c類似的方法，從l-曱氧基二苯并[6," [1，4] 氧氮雜萆(3.4g， 15.11腿ol)制備，得到粗的標題化合物(3. 2 g， 72 %)。數據!H-腿(400 MHz， CDC13) 5 2.75(m， 1H)， 2.90(m， 1H), 3. 80(s, 3H)， 5. 36(m， 1H)， 5.48(dd， J - 13. 5 Hz和3. 8 Hz， 1H)， 6. 69(d, J = 8.5Hz， 1H), 6. 93(d， J = 8. 5 Hz, 1H)， 7. 12-7. 27 (m， 4H)， 7.49(d， J = 8.5 Hz， 1H)。
(ffl/z)= 294 (M+H)+。
d. ( ± ) -反式-1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /]吡啶 并[l，2-^ [1，4]氧氮雜萆-2-醇
根據與實施例1步驟d類似的方法，從前述步驟中得到的化合物 (3.2 g， 10.92 mmol)制備，得到標題化合物(14. 24 g， 100 %)。數 據卞-腿(400 MHz， CDC13) 5 1. 75 (m， 1H)， 1.84(m， 1H)， 2. 10(m， 1H)， 2. 30(m, 1H)， 3. 13(dt， J = 11. 6 Hz和2. 3 Hz， 1H) ， 3. 59(m， 1H)， 3. 77(s， 3H)， 3.90(m， 1H)， 4.26(m， 1H)， 6.60(m， 1H)， 6. 80(m， 1H)， 6. 68(m， 1H)， 6. 97 (m， 1H)， 7.00-7. 25 (m， 3H)。
e. ( ± )-順式-2-疊氮基-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并 [6,/l吡啶并[l，2-rf] [1，4]氧氮雜萆
根據與實施例l步驟g類似的方法，從(±)-反式-l，3，4，14b-二 氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6,"吡啶并[1， 2-d [1, 4]氧氮雜萆-2-醇 (3.2 g， 10.77 mmol)制備，得到標題化合物(2. 32 g， 67 %)。數據 ^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.83(ra， 1H)， 2. 07 (m， 1H)， 2.16(m， 1H)， 2.28(m, 1H)， 3. 32-3.46 (m， 2H) ， 3. 80(s， 3H) ， 4. 13(m， 1H) ， 4. 62(m， 1H)， 6.62(d， J - 8.2 Hz， 1H), 6. 85 (m， 2H) ， 7. OO(m， 1H)， 7.05. 7.20 (m， 3H) 。
(m/z)- 323 (M+H)+。f. ( ± ) -順式-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /]吡咬 并U，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-胺
根據與實施例1步驟h類似的方法，從前述步驟中得到的疊氮化 物(2.12 g， 6.6 mmol)制備，得到標題化合物(1.89 g， 97 %)。數據 (m/z)- 297 (M+Hr。
g. ( ±)-順式-N- [1， 3， 4， 14b-二氫-14-曱氧基-2H-二苯并[6， /]吡 啶并[1， 2-^ [1， 4〗氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根據與實施例1步驟i類似的方法，從前述步驟中得到的胺(l. 89 g， 6. 38 mmol)制備，得到粗的化合物，將其通過快速色譜法純化(Si02, CH2Cl2)，得到標題化合物(2. 03g， 81 %)。數據力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 03-2. 26 (m， 4H) ， 3. 23 (dt， J = 11. 6 Hz和2. 7 Hz， 1H) ， 3. 47 (m， 1H)， 3, 75(s， 3H)， 4. 32(m， 2H) ， 6. 61 (m， 1H) ， 6. 64(br， 1H), 6. 87 (m: 2H)， 6.97(ffl， 1H), 7. 06-7.20 (m, 3H) 。
(m/z)= 393 (M+H)+。
實施例14
(±) -順式-N- [1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6， /]吡啶并 [1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 = H， R3 - R4 = H， R5 - CH3)
a. ( ±)-順式-N- [1， 3， 4， 14b-二氫-14-羥基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[1， 2-^ [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
將(± ) -順式-N- [1， 3, 4， 14b-二氫-14-曱氧基-M-二苯并/1吡 啶并[l，2-^] [1，4]氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.03 g, 5.17 mmol)在CH2C12(75 mL)和三氟化硼-二甲硫醚復合物(8. 5 mL， 83,2 mmol)中的混合物在環境溫度攪拌2小時。然后將反應混合物傾倒在 NaHC03飽和水溶液中，將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并 濃縮，得到粗的化合物，將其通過快速色譜法純化(Si02，曱苯)，得 到標題化合物(1.45 g， 74 %)。數據力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 04-2.32 (m， 4H) ， 3.23(dt， J = 11. 6 Hz和2. 7 Hz， 1H), 3.47(m， 1H), 4. 33(m， 2H)， 5.24(br， 1H)， 6.46 (m， 1H)， 6.66(br， 1H)，6.84-7.14(m， 6H) 。
(m/z) = 379 (M+H)+。
b. ( 土 )-順式-[卜氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-2-[(三氟乙酰基)氨 基]-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1, 2-^ [1， 4]氧氮雜萆-14-基]三氟甲 基磺酸酯
在-70'C向前述步驟得到的產物(1. 45 g， 3.83 ,ol)和三乙胺 (0. 6 mL， 4. 2 mmol)在CH2C12(70 mL)中的混合物滴加三氟乙酸酐(0. 73 mL， 4. 3 mmol)并在-70。C攪拌1小時。將反應混合物傾倒在水中并用 CH2Ch提取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0j并濃縮，得到粗的標題 化合物(1.95 g, 100%)，其不經進一步純化使用。數據'H-NMR(400 MHz， CDCU 5 2. 09(m， 3H) ， 2.52(m, 1H) ， 3. 32(m， 1H) ， 3.60(m， 1H)， 4.40(m， 1H)， 4.44(m， 1H), 6. 86 (br， 1H)， 6. 89(m， 1H) 6. 99-7. 33 (m, 6H)。
(m/z)= 511(M+H)+。
c. ( ± )-順式-N- [1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶 并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
將前述步驟中得到的磺酸酯(l. 95 g, 3. 83畫1)、 l，l'-雙(二苯 膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (16 mg， 0.02咖ol)和含2M曱基溴化鋅的 THF(3.83raL， 7. 66 mmol)在THF (60 mL)中的混合物在60 €攪拌1. 5 小時。在冷卻之后，將反應混合物傾倒在飽和NHX1水溶液中，有機 層用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)并且蒸發，得到粗的化合物，將其通過快 速色語法純化(Si02， CH2C12),得到(土)-順式-N-[l，3，4，14b-二氫 -14-曱基-2H- 二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.3 g， 90%)。數據力-醒R (400 MHz， CDC13) 5 1.91(m， 1H), 2. 09(m， 1H)， 2.19(s， 3H), 2. 31 (m， 2H) ， 3. 30(d， J - 11.6 Hz和2.3 Hz， 1H)， 3. 63(m， 1H) ， 4. 24 (dd， J - 11.2 Hz 和1.5 Hz， 1H)， 4.41(m, 1H) ， 6.58(br， 1H)， 6.81-7. 14 (m, 7H)， (m/z)- 377 (M+H)+。
實施例15
(±) -順式-N- [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[l， 2-tf] [1，4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2,2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 - H， R3 = Br， R4 - H， R5 = CH3) 根據與實施例5類似的方法，從(±)-順式-N-[l，3，4，14b-二氬 -14-甲基-2H- 二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-cd [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1. 3 g， 3.45 mmol)制備，得到標題化合物 (1. 55g， 98。/0。數據H-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.90(m， 1H) ， 2. 08(m， 1H)， 2. 20(s， 3H)， 2. 21—2. 38(m， 2H)， 3. 30(m， 1H) ， 3. 58(m， 1H)， 4. 26(m， 1H), 4.41(m, 1H)， 6.55(br， 1H)， 6. 81(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6.93(m， 1H)， 7.07-7. 27 (m， 4H) 。
(m/z) - 455+ 457 (M+H)+。
實施例16
(土)-順式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[^/) 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 - H, R3 = CN， R4 = H, R5 - CH3) 根據與實施例2類似的方法，從前述步驟中得到的化合物(1. 55 g， 3. 4 mmol)制備，得到標題化合物(1. 0 g， 73 %)。數據力-MR (400 MHz， CDC13) 5 1.91(m， 1H)， 2.04(m， 1H), 2.22(m， 1H) ， 2.24(s， 3H)， 2.53(m， 1H)， 3. 45(m， 1H)， 3.80(m， 1H) ， 4.43(m， 1H)， 4. 48 (m， 1H), 6. 59(br, 1H)， 6.90(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 98 (m， 1H)， 7. 07-7. 39 (m， 4H)。
實施例17
(±) -順式-N- [8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6， 吡啶并[l,2-d [1，4]氧氮雜萆-2-基]氨基曱酸甲基酯的制備
(式I, X - 0， Rl = C00CH3, R2 - H， R3 - CN， R4 = H， R5 = CH3)
a. (±) _順式-2-氨基-l， 3， 4， 14b-二氫-l4-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-8-曱腈
根據與實施例3步驟a類似的方法，從得自實施例16的化合物 (1.0 g， 2.49 mmol)制備，得到標題化合物(0. 685 g， 90 %)。數據力-醒R(400 MHz， CDC13) 5 1.54(m， 2H) ， 2. 02 (m， 1H) ， 2. 36(s， 3H)， 2. 57(m， 1H)， 3. 64(m， 2H) ， 3. 76(m， 1H)， 5. 02 (m， 1H)， 6. 89(d， J =8.2 Hz， 1H)， 6.98(m， 1H)， 7. 03-7. 35 (m， 4H)。數據(m/z)= 306 (M+H)+。
b. (± )-順式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]氨基甲酸甲基酯
根據與實施例2類似的方法，從前述步驟得到的產物(50 mg， 0.164 mmol)和氯代甲酸曱酯(18. 46 mg, 0.197)制備。粗的化合物通 過HPLC純化，得到標題的氨基曱酸酯(40 mg， 67 %)。數據^-NMR(400 MHz， CDCU 5 U3(m， 1H)， 1. 95 (m， 1H)， 2. 10(m， 1H)， 2. 27(s， 3H)， 2.47(m, 1H)， 3. 42(dt， J = 11. 6 Hz和2. 3 Hz, 1H) ， 36.3(m， 4H)， 4. 14(m， 1H)， 4.44(dd， J = 11. 6 Hz和1. 5 Hz， 1H)， 5.00(br， 1H)，
6. 89(d, J-7. 7Hz， 1H)， 6. 96 (d, J = 7. 7 Hz， 1H), 7. 10(m， 2H)，
7. 30(dd， J - 8.6 Hz和1.5 Hz， 1H) ， 7. 35 (d， J = 1. 5 Hz， 1H)。 MIM - 363。
實施例18
(± )-順式-N- [8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl = COCH3， R2 - H， R3 - CN， R4 - H， R5 - CH3) 根據與實施例3步驟b類似的方法，從在實施例17步驟a中得到 的化合物(50 mg， 0.164 mmol)制備。粗的化合物通過HPLC純化，得 到標題化合物(26 mg， 45 %)。數據力-麗R (400 MHz, CDC13) 5 1. 81 (m， 1H)2. OO(m， 1H)， 2. 10(s， 3H) ， 2.14(m， 1H)， 2. 26(s， 3H) ， 2. 44(m， 1H)， 3.42(dd， J - 12.4 Hz和2.7 Hz， 1H), 3. 63(m， 1H)， 2. 36 (m, 1H), 4. 50(dd， J = 11. 6 Hz和2. 0 Hz， 1H) ， 5.79(br， 1H) ， 6.88(d， J = 8.5 Hz， 1H)， 6.96(m， 1H)， 7. ll(m， 2H)， 7. 3 (dd， J - 8. 5 Hz 和1.5 Hz， 1H)， 7. 35(d， J - 1. 5 Hz， 1H) 。
(m/z)= 3卿+H)+。實施例19
(±)-順式-N- [8-氰基-l， 3, 4， 14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6, /1 吡啶并[l，2-cf] [1，4]氧氮雜萆-2-基]磺酰胺的制備
(式I， X = 0, Rl = S02CH3， R2 - H， R3 = CN, R4 = H， R5 = CH3) 根據與實施例3步驟b類似的方法，從在實施例17步驟a中得到 的化合物(50mg， 0. 164 fflmol)和甲磺酰氯(23. 68 nig, 0.197)制備。 粗的化合物通過HPLC純化，得到標題的磺酰胺(41 mg， 65%)。數據 ^-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.86(m， 1H), 1.96(m， 1H), 2. 17(m， 1H)， 2. 36(s， 3H)， 2.60(m， 1H) ， 3. 05(s， 3H) ， 3. 51(dt， J = 12. 0 Hz 和2. 3 Hz， 1H)， 3.77(m， 1H), 4. 01 (m， 1H)， 4. 68(dd， J = 12. 0 Hz 和1.5Hz， 1H)， 4, 75(d， J = 5. 0 Hz， 1H) ， 6. 89(d， 8.0， 1H)， 6. 99(d， J - 8. 0. 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.14(t， J = 7. 7 Hz, 1H)， 7.30(dd， J = 8. 5 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 7. 35 (d, J = 1. 5 Hz， 1H) 。 MIM = 383。
實施例20
(土)-順式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6，i1 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2-丙炔酰胺的制備
(式I， X - 0， Rl - COC2H， R2 - H， R3 = CN， R4 - H， R5 = CH3) 將(土)-順式-2-氨基-l， 3，4，14b-二氫-14-曱基-2H-二苯并[6,/1 吡啶并[1，2-d [1，4]氧氮雜萆-8-甲腈(65 g， 0.213 mmol)， DIPEA(139 mg， 1.07mmo1)， TBTU(103mg， 0. 32 mmol)和丙炔酸(22. 6 mg， 0. 32 mmol)在CH2C12中的混合物在環境溫度攪拌2小時。將反應 混合物傾倒在NaHC03飽和水溶液中，分離有機層，用鹽水洗滌，干燥 (Na2S04)并濃縮，得到粗的化合物，其通過HPLC純化，得到標題的酰 胺(29 mg, 38 %)。數據力-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.86(m，lH)，
2. 02(m， 1H)， 2.16(m， 1H)， 2. 29(s， 3H) ， 2.47(m， 1H)， 2. 86(s， 1H)，
3, 45(dd， J - 11. 6 Hz和2. 3 Hz， 1H)， 3.76(m， 1H)， 4.42(m， 1H)， 4.52(m， 1H)， 6. 16(br， 1H), 6.89(d， J - 7. 7 Hz, 1H) ， 6.97(d， J - 7.7 Hz， 1H)， 7. 13(m， 2H) ， 7. 31 (m， 1H)， 7. 36 (d, J - 1. 5 Hz，1H)。
(m/z)= 357 (M+H)+。 實施例21
(±)-順式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并/] 吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 - Cl， R3 - H， R4 - H， R5 = CH3)
a. ( ± )-順式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-羥基-2H-二苯并 [6,吡啶并[1, [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根據與實施例14步驟a類似的方法，從得自實施例10步驟g的 產物(O. 65 g， 1.52 mmol)制備，得到粗的標題化合物(0. 627 g， 100 %),其不經進一步純化使用。數據力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 2.07 -2. 29(m， 4H)， 3.23(dt， J-3Hz和13Hz， 1H)， 3. 43 - 3. 49 (m， 1H) ， 4.32 - 4. 39 (m， 2H) ， 5. 22 (s 1H) ， 6. 47 - 6. 51 (m， 1H) ， 6. 64 (brs， 1H)， 6.81 - 6. 86(m， 2H) ， 6. 95(d， J = 2Hz, 1H) ， 6.99 - 7.06 (m， 2H)。
b. ( ± )-順式-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-2-[(三氟乙酰基)氨 基]-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-a ] [1, 4]氧氮雜萆-14-基]三氟曱 基磺酸酯
根據與實施例14步驟b類似的方法，從前述步驟得到的產物 (0.627 g， 1.52 mmol)制備，得到粗的化合物，將其通過快速色譜法 純化(Si。2，庚烷/乙酸乙酯)，得到U)-順式-[7-氯代-l，3，4，14b-二氫-2-[(三氟乙酰基)氨基]-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-^] [1， 4] 氧氮雜萆-14-基]三氟甲基磺酸酯(0.828 g， 100 %)。數據 !H-NMR(400 MHz, CDC13) 5 2.02-2.12(m， 3H) ， 2. 49 - 2. 58 (m， 1H)， 3. 29 - 3. 37 (m， 1H)， 3. 56 - 3. 64 (m， 1H)， 4.35 - 4. 42 (m， 1H)， 4.44 -4.50(m, 1H)， 6.81- 6.87(m， 2H) ， 6. 96 - 7. 07 (m, 2H) ， 7.24-7, 35(m， 2H)。
c. ( ± )-順式-N-[7-氯代-l， 3， 4,14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并 [6， /1吡啶并[1， 2-cf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺根據與實施例14步驟c類似的方法，從前述步驟中得到的磺酸酯 (0.917 g， 1.68 mmol)制備，得到粗的化合物，將其通過快速色鐠法 純化(Si02，庚烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(0.604 g， 88 %)。數 據^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.87 - 1.94 (m， 1H) ， 2.05-2.11 (m， 1H)， 2. 19(s， 3H)， 2.21 - 2. 39(m, 2H) ， 3. 31(dt， J - 3 Hz和13 Hz， 1H)， 3.58 一 3. 64(m， 1H)， 4. 28 (dd， J = 2 Hz和12 Hz， 1H), 4. 41 (brs 1H) ， 6， 78 (dd， J - 2 Hz和9 Hz， 1H) ， 6. 89 - 6. 94 (m， 2H)， 7. 02(d, J = 9Hz， 1H)， 7.06 一 7. 10(m, 2H)。
實施例22
(土)-順式-N-[8-溴代-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制備
(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 - Cl， R3 = Br， R4 - H， R5 - CH3) 根據與實施例5類似的方法，從在實施例21步驟c中得到的產物 (0. 604 g， 1.47mmol)制備,得到標題化合物(±)-順式-N-[8-溴代_7-氯代-1， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.718 g， 99 %)。數據 力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.87 - 1.95 (m， 1H)， 2. 04 - 2'11 (m， 1H)， 2.20(s， 3H)， 2.19-2. 40 (m， 2H) ， 3. 32(dt， J-3Hz和13Hz， 1H)， 3. 56 — 3.64 (m， 1H)， 4.29(dd， J = 2 Hz和12 Hz， 1H) ， 4.41 (brs 1H)， 6. 54(brs 1H) ， 6.92 - 6. 96 (m， 1H) ， 7. OO(s， 1H)， 7. 05-7. 13(m， 2H)， 7. 37(s， 1H)。
實施例23
(士)-順式-N-[7-氯代-8-硝基-l， 3，4，14b-二氫-14-曱基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺 ORG 216187-0， HS2046的制備
(式I， X = 0， Rl = COCF3, R2 = Cl， R3 = N02， R4 = H， R5 = CH3)在-60。C將(土)-順式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氬-14-甲基-2H-二苯并/1吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 (45 mg， 0. 11 mmol)的乙酸酐(O. 7 mL)溶液加入到攪拌的硝酸(7. 5 jiL， 0. 17 mmol)的乙酸酐(O. 7 mL)溶液中，并將反應混合物在-20t:攪拌1 小時和在O'C攪拌2小時。加入飽和NaHC03水溶液，并將混合物用乙 酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮，得到粗的化合 物，其通過HPLC純化，得到標題的產物(17 mg， 34 %)。數據NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.90 - 1.97 (m， 1H) ， 2.23 - 2. 29 (m， 1H)， 2.17 — 2.28(m， 1H)， 2.25(s， 3H) ， 2. 55 - 2. 64 (邁，1H)， 3. 52(dt， J = 3 Hz和13Hz， 1H)， 3. 84 - 3. 91(m， 1H)， 4.44(brs 1H), 4. 56(dd, J =2^和12112， 1H)， 6.49(brs 1H)， 6. 92(s， 1H)， 6. 98 - 7. 25 (m， 3H)， 7. 90(s， 1H)。
實施例24
(± )-N-[(順式)-l，3，4，14b-四氫-2H-二苯并[6,/]吡啶并 [1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X - 0， Rl - COCF3， R2 - H， R3 = H， R4 - H， R5 = H) 根據與實施例1步驟i類似的方法，從2. 9 g(10. 9 mmol)的粗的 (± )-N-(順式)-l, 3,4， 14b-四氫-2H- 二苯并[6，門吡啶并 [1， 2-d [1，4]氧氮雜萆-2-胺(W. J. van der Burg, US Pat 4016161) 制備，在色譜純化(庚烷/乙酸乙酯)之后得到標題的酰胺(2.2 g， 56 %)。數據!H-固R(40G MHz, CDC13) 5 1.90(m， 1H)， 2. 05 (m， 1H)， 2. 18(m， 1H)， 2. 51(m, 1H)， 3. 20-3. 37 (m， 2H) ， 4. 50(m， 1H)， 4. 80(m， 1H)， 6.39(bs， 1H)， 6.86-7.31(m, 8 Ar-H) 。
(m/z)= 363 (M+H)+。
實施例25
(士 ) -N-[(順式)-8-溴代-1， 3， 4， 14b-四氫-2H-二苯并[~ "吡啶 并[1， 2-d [1, 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = H， R3 = Br, - H， R5 - H)根據與實施例5類似的方法從1. 0 g(2. 76 mmol)的實施例24的 化合物制備，得到標題化合物(1.22g， 100%)。數據^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.90(m， 2H) ， 1.97(m， 1H) ， 2.25(m， 1H)， 3. 02 (m， 1H)， 3. 38(m，lH)， 4.27(in, 1H)， 4. 86(m， 1H)， 7. 05 (d， 1 Ar-H)， 7.16-7.32(m， 5 Ar-H) ， 7. 39 (dd， 1 Ar-H) ， 9.53(bd， 1H) 。 (m/z)-442 (M+H)+。
實施例26
(± ) -N-[(順式)-8-氰基-l， 3,4,14b-四氫-2H-二苯并[6,"吡啶 并[l，2-d [1，4]氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺ORG 51526-0 M0MA 0297A的制備
(式I， X = 0， Rl = C0CF3， R2 - H， R3 = CN， R4 = H， R5 - H) 根據與實施例2類似的方法，從200 mg(0. 454 mmol)的實施例25 的化合物制備，得到標題化合物(176 mg， 100%)。數據屮-NMR(400 MHz，謹0) 5 1.80-1. 97 (m, 3H) ， 2.40(m， 1H)， 3. 26(m， 1H)， 3. 55 (m, 1H)， 4. 30(m， 1H)， 5. 06 (m， 1H)， 7. 19—7. 36(m， 4Ar-H)， 7.42(m， 2 Ar-H)， 7. 58(d， 1 Ar-H) ， 9.58(bd， 1H) 。
(m/z)= 388 (M+H)+。
實施例27
(± )-N-[(順式)-8-(氨基硫羰基曱 基)(aminothioxomethy1)-1， 3， 4， 14b-四氫-2H-二苯并[6， /]吡咬并 [1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟硫代乙酰胺的制備
(式I， X = 0， Rl - CSCF3， R2 = H， R3 = CSNH2， R4 - H， R5 -
H)
向(土)-N-[(順式)-8-氰基-l， 3,4， 14b-四氫-14-甲基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2, 2， 2-三氟乙酰胺(176 mg， 0. 454 mmol)的二氧雜環己烷(12 mL)溶液加入五硫化二磷(2. 62 mg 0. 590 mmol)并將得到的混合物在60 。C攪拌3小時。反應混合物用乙 酸乙酯稀釋，傾倒在水中，并用乙酸乙酯提取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0j并且蒸發，得到粗的化合物，其通過制備性HPLC 純化(CH3CN/H20)，得到(± )-N-[(順式)-8-(氨基硫羰基甲 基)-l, 3， 4， 14b-四氫-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟硫代乙酰胺(52 rag， 25 %)。數據 ^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.94-2. 15 (m， 3H) ， 2. 47(m， 1H) ， 3. 20(m， 1H)， 3. 57(m， 1H)， 4.90(m， 1H) ， 5.24(m， 1H)， 7. 10(d， 1 Ar-H), 7. 20-7. 26 (m， 2 Ar-H) ， 7. 34(m， 1 Ar-H) ， 7. 65(m， 2 Ar-H) 7. 78 (d， 1 Ar-H)。 9. 30(bs， 1H)， 9. 64(bs， 1H)， 11.30(bs， 1H) 。 (m/z)= 438 (M+H)+。
實施例28
(士)-N-[(順式)-l， 3， 4， 14b-四氫-13-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[l， 2-d [1, 4]硫氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I, X - S, Rl - COCF3， R2 - H， R3 - H， R4 = CH3， R5 = H) 根據與實施例1步驟i類似的方法制備，從(土)-2-氨基-13-甲基 -1， 3， 4， 14b-四氫-2H-吡啶并[1， 2-cG 二苯并[6,/1 [1,4]硫氮雜萆 (W. J. van der Burg， US Pat 4016161)開始。用含三氟乙酸乙酯(1. 25 g, 8.78 mmol)和三乙胺(O. 35 g， 3.48 mmol)的甲醇(10 mL)處理胺 (0.20 ing， 0.68 mmol)在通過HPLC純化之后得到0.13 g(54 的 (± ) -N- [(順式)-l， 3， 4， 14b-四氫-l 3-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并 [1，2-d [1，4]硫氮雜萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。數據力-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.82-1. 94 (m， 2H) ， 2.23(m, 1H)， 2. 28(s， 3H)， 2.60(m， 1H)， 3.25(m, 1H)， 3. 40(m， 1H)， 4. 52(m， 1H), 4.71(m， 1H)， 6.49(br， 1H)， 6.81 (m， 1H)， 6.93(m， 2H) ， 6.97(m， 1H)， 7.17(m， 1H), 7. 35-7. 39 (m， 2H) 。
(m/z)= 393 (M+H)+。
實施例29
(-) -順式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-cf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備
(式I， X - 0， Rl = C0CF3， R2 - F， R3 = CN， R4 - H， R5 = CH3) 將實施例6的兩種對映異構體(199 mg，分為20 mg的多個部分) 通過HPLC處理，使用手性AD-H-柱(2 cm 0 x 25 cm)，得到標題的 對映異構體(5 3 mg， 26 °/。)。 ％)。數據e. e. = 99.7 %， R, = 9. 7分 鐘。(手性柱AD-H 25*0. 46 cm,庚烷異丙醇=8: 2)。力-NMR (400 MHz， 簡0) 5 1.80(m， 2H)， 1. 99 (m， 1H)， 2.23(s， 3H) ， 2.46(m, 1H)， 3. 82(m， 2H)， 4. 26(m， 1H)， 4.74(m， 1H)， 7. 03-7. 24 (m， 4H) ， 7. 64 (d， J-6.5Hz， 1H)， 9.66(br， 1H) 。 MIM-419. [a]D20 =-496。 (c - 1. 01, THF)。
實施例30
(-)-順式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氫-14-甲基-2H-二 苯并[6,/1吡啶并[1，2-^1 [1，4]氧氮雜萆-2-基]乙酰胺的制備
(式I, X = 0， Rl = COCH3， R2 = F， R3 = CN， R4 - H, R5 = CH3) 將實施例7的兩種對映異構體((241 mg,分為30mg的多個部分) 通過HPLC分離，4吏用手性AD-H-柱(2 cm 0 x 25 cm)并使用庚烷/ 乙醇(85:15， v/v)的混合物作為流動相(等梯度)，得到標題的對映異 構體(53 mg， 22 %)。數據e. e. - 99.9 %， R, = 9. 4分鐘。(手性 柱AD-H 25*0.46 cm，庚烷乙醇=8:2)。 ^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.61(m， 1H)， 1.71(m， 1H)， 1.88(m， 1H)， 1.92(s， 3H) ， 2.24(s， 3H)， 2.33(m， 1H)， 3.68(m, 1H)， 3. 82(m， 1H)， 4.14(m， 1H) ， 4. 72 (m， 1H)， 7. 04-7. 22 (m， 4H) ， 7.63(d， J = 7. 0 Hz， 1H)， 8. 27 (d-br， J = 7. 0 Hz， 1H)。 MIM - 365. [ct]。2。 --608。 (c = 0.4, THF)。
實施例31
(-)-順式-N-[8-氰基-l，3,4，14b-二氫-14-甲氧基-2H-二苯并 [6， /]吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制備 (式I， X = 0， Rl == COCF3, R2 - H， R3 = CN， R4 - H， R5 - CH30)將實施例9的兩種對映異構體(205 mg，分為35 mg的多個部分) 通過HPLC分離，使用手性AD-柱(2 cm 0 x 25 cm)且使用庚烷/異 丙醇/乙醇(80: 15: 5, v/v/v)的混合物作為流動相(等梯度)，得到標題 的對映異構體(74 mg， 36 %)。 Mp 141-142匸。數據e. e. = 99.9 %， R,8.4分鐘。(手性AS-柱254. 46cm，庚烷乙醇=8: 2)。力-腿(400 MHz， DMSO) 5 1.83(m， 1H)， 1.92-2. 18 (m， 4H) ， 3. 54 (m， 1H)， 4. 20(m， 1H)， 4.71(m， 1H)， 6.83(d， J = 8. 1 Hz， 1H), 6. 92(d， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.11(d， J = 8.5Hz, 1H)， 7.24(t， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8. 1Hz和2. 0 Hz， 1H)， 7.58(d， J - 2. 0 Hz， 1H)， 9. 55(br， 1H)。 MIM = 417. [oc]d2。 =-568。 (c = 1.13， THF)。
實施例32
在反式激活中的孕酮受體-B活性和糖皮質激素活性
如W. G. E. J. Schoonen等人(Anal. Biochem. 261 (1998)， 222-224) 所述，在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中的體外生物試驗中測定本發明的化 合物的抗孕酮活性(EC5。和固有的激動活性)。
為了表示化合物的活性，經常使用EC5。， ECs。是對于某活性為所述 活性可以達到的最大作用的一半(50 %)作用時的所研究化合物的濃 度。優選地，ECs。為l(T或更低，更優選地，ECs。為l(T或更低；最優 選地，ECs。為10—9或更低。
在用人糖皮質激素受體表達質粒穩定轉染的并具有其中醒TV啟 動子結合于熒光素酶指示基因的報道基因質粒的CHO細胞中的體外生 物試驗中測定本發明化合物的糖皮質激素活性(ECs。和固有活性)。與 如Dijkema等人(1998) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64: 147-56 中所述的使用細胞系CHO-PRB-p腿TV-LUC 1E2-A2進行的生物試驗相似 地進行使用已知為CHO-GR B4. 8的細胞系進行的生物試驗。將細胞與 在得自Gibco (Pais ley, UK)的Dulbecco改進的Eagle培養基/營養混 合物F-12(DMEM/HAM F12， 1: 1)中的得自Hyclone (Utah, USA)的炭處理的增補的確定的胎牛血清培養。
可以通過比較所關心的兩種活性的差異來測定化合物的一種活性 優于另一種活性的選擇性。對于這種比較，經常使用所關心的兩個
EC50之間的比值。優選地，選擇性為10的倍數或更高(也就是說，達 到一種活性的50%水平的濃度比達到第二種活性的50%水平的同一化 合物的濃度高十倍，在這種情況下，稱為化合物對后一種活性有選擇 性或更高，更優選地，選擇性為100的倍數或更高；最優選地，所述 選擇性為1000的倍數或更高。
本發明的化合物的活性表現出對于孕齒酮和糖皮質激素受體的選 擇性。本發明化合物對孕酮受體的活性顯著高于對糖皮質激素受體的 活性，因此，如前述給出的定義所述，產生抗孕酮作用的本發明化合 物的濃度比同 一化合物產生糖皮質激素作用的濃度低得多。
權利要求
1.式I的(順式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜 id="icf0001" file="A2008800151860002C1.tif" wi="4" he="5" top= "31" left = "167" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-胺或(順式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]硫氮雜 id="icf0002" file="A2008800151860002C2.tif" wi="4" he="5" top= "39" left = "127" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-胺 id="icf0003" file="A2008800151860002C3.tif" wi="63" he="46" top= "57" left = "58" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式I其中R1選自(1-5C)酰基、(1-5C)硫酰基、(1-4C)烷基磺酰基、和(1-4C)烷氧基羰基，各自任選地被一個或多個鹵素原子取代；和R2和R3各自獨立地選自H、鹵素、氰基、硝基、或硫代氨基甲酰基；和R4和R5各自獨立地選自H、(1-4C)烷基、和(1-4C)烷氧基；和X選自-O-、-S-、-SO-、和-SO2-；條件是，在R2為C1時，R5不是H，或其外消旋物。
2. 權利要求1的化合物，特征在于Rl為COCH3。
3. 權利要求1的化合物，特征在于Rl為COCF3。
4. 權利要求1-3中任一項的化合物，特征在于M為H。
5. 權利要求1-3中任一項的化合物，特征在于R2為C1。
6. 權利要求1-3中任一項的化合物，特征在于R2為F。
7. 權利要求1-6中任一項的化合物，特征在于R3為CN。
8. 權利要求1-7中任一項的化合物，特征在于R5為曱基。
9. 權利要求1-7中任一項的化合物，特征在于R5為甲氧基。
10. 權利要求l-9的化合物，特征在于X為0。
11. 權利要求10的化合物，其中Rl為C0CF3、 R2為H、 R3為CN、R4為H、和R5為CH3。
12. 權利要求10的化合物，其中Rl為C0CF3、 R2為H、 R3為CN、 R4為H、和R5為0CH3。
13. 權利要求10的化合物，其中Rl為C0CF3、 R2為F、 R3為CN、R4為H、和R5為CH3。
14. 權利要求1-13中任一項的化合物，用于治療的用途。
15. 避孕組合物，包括權利要求1-13中任一項的化合物和避孕可接受的載體。
16. 藥物組合物，包括權利要求1-13中任一項的化合物和藥學可接受的載體。
17. 權利要求16的藥物組合物，用于激素替代療法。
18. 權利要求16的藥物組合物，用于治療婦科病癥。
19. 權利要求1-13中任一項的化合物用于生產藥物的用途。
20. 權利要求1-13中任一項的化合物用于生產避孕藥的用途。
21. 權利要求19的用途，其中所述藥物用于激素替代療法或用于治療婦科病癥。
22. 避孕的方法，包括對有此需要的個體給予避孕有效量的權利要求1-13中任一項的化合物。
23. 激素替代療法的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的權利要求1-13中任一項的化合物。
24. 治療婦科病癥的方法，包括對有此需要的個體給予藥學有效量的權利要求卜13中任一項的化合物。
全文摘要
本發明提供新的孕酮受體調節劑及其用途，所述新的孕酮受體調節劑為二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮雜-2-胺或二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]硫氮雜-2-胺。
文檔編號A61K31/554GK101679455SQ200880015186
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月6日 優先權日2007年5月7日
發明者B·J·B·弗爾莫, H·伊布拉伊姆, J·B·M·萊溫凱爾, M·L·奧勒羅-奧勒羅 申請人:歐加農股份有限公司