專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的哌啶基衍生物的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及趨化因子受體活性的調節劑，含有該調節劑的藥物組合物，及使用該調節劑作為藥物，以治療與預防炎性疾病、過敏性及自身免疫性疾病，且特別是風濕性關節炎與移植排斥的方法。

背景技術：
趨化因子為分子量6-15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放趨化因子，以在其它細胞類型中吸引及活化巨噬細胞、T與B淋巴細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞及嗜中性細胞(參見Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445與Rollins，Blood 1997，90，909-928)。有兩種主要趨化因子種類，CXC與CC，依在氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)而定。CXC趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要是對嗜中性細胞與T淋巴細胞具趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細胞活化趨化因子(eotaxin)(-1與-2)，在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具趨化性。也有一些趨化因子(趨淋巴素(lymphotacin)-1、趨淋巴素-2(兩者均為C趨化因子)及CXXXC趨化因子(fractalkine)(CX3C趨化因子))，其并未落在任一種主要趨化因子亞家族中。
所述趨化因子結合至歸屬于G蛋白質偶聯的具有七個跨膜功能域的蛋白質家族的專屬性細胞表面受體(參見Horuk，Trends Pharm.Sci.1994，15，159-165)，其被稱為″趨化因子受體″。在結合其相關配體時，趨化因子受體經過所結合的三聚G蛋白質轉導胞內信號，在其它響應中導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生改變，增加細胞粘連分子的表達，引起去顆粒(degranulation)，及促進細胞遷移。有至少十種人類趨化因子受體與CC趨化因子結合或響應于CC趨化因子，其具有下列特征型式(參見Zlotnik and OshieImmunity 2000，12，121)CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch，et al.，Cell 1993，72，415-425與Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A與CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，2752-2756與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性細胞活化趨化因子-1、嗜酸性細胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere，et al.，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[TARC、MDC](Power，et al.，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-α、RANTES、MIP-1β](Sanson，et al.，Biochemistry 1996，35，3362-3367)；CCR-6(或″CKR-6″或″CC-CKR-6″)[LARC](Baba，et al.，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或″CKR-7″或″CC-CKR-7″)[ELC](Yoshie，et al.，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或″CKR-8″或″CC-CKR-8″)[I-309](Napolitano，et al.，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或″CKR-10″或″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3](Bonini，et al.，DNA and Cell Biol.1997，16，1249-1256)；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4](Schweickert，et al.，J.Biol.Chem.2000，275，90550)。
除了哺乳動物趨化因子受體以外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染細胞中表達蛋白質，其具有趨化因子受體的結合性質(參見Wells and Schwartz，Curr.Opin.Biotech.1997，8，741-748)。人類CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致鈣經由這些病毒編碼的受體發生快速移動。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人類趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可充作共受體。
趨化因子及其相關受體是炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的重要介質，這些病癥與疾病包括哮喘與過敏性疾病，以及自身免疫性病理，諸如風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(參見P.H.Carter，Current Opinion inChemical Bioogy 2002，6，510；Trivedi，et al.，Ann.Reports Med.Chem.2000，35，191；Saunders and Tarby，Drug Disc.Today 1999，4，80；Premack and Schall，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受體CC趨化因子受體1(CCR-1)在吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后活化這些細胞方面發揮重要作用。當趨化因子MIP-1α結合至CCR-1時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子的表達，引起細胞去顆粒，及促進淋巴細胞遷移。
此外，已經以實驗方式展示了MIP-1α在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射MIP-1α時，出現淋巴細胞向注射位置快速且顯著地流入(Brummet，M.E.J.Immun.2000，164，3392-3401)。
已通過用基因修飾小鼠進行實驗來展示MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常數目的淋巴細胞，但在免疫激發后不能夠動員單核細胞至病毒發炎位置(Cook，D.，et al.，Science.1995，269，1583-1585)。最近，已證實MIP-1α-/-小鼠對膠原抗體誘發的關節炎具有抵抗性(Chintalacharuvu，S.R.Immun.Lett.2005，202-204)。類似地，當在體內用MIP-1α進行激發時，CCR-1-/-小鼠不能夠動員嗜中性細胞；而且，無CCR-1的小鼠的外周血液嗜中性細胞不會響應于MIP-1α而發生遷移(Gao，B.，et al.，J.Exp.Med.1997，185，1959-1968)，由此證實MIP-1α/CCR-1相互作用的專屬性。MIP-1α-/-與CCR-1-/-動物的存活力與一般正常健康情況是值得注意的，即MIP-1α/CCR-1相互作用的瓦解不會誘發生理驟變。總而言之，這些數據所得出的結論是，阻斷MIP-1α作用的分子可用于治療多種炎性與自身免疫性病癥。如下文所述，目前已在多種不同動物疾病模型中確認了此項假說。
已知MIP-1α在風濕性關節炎患者的滑液與血液中被提高(Alisa Koch，etal.，J.Clin.Invest.1994，93，921-928)。而且，數項研究已證實對MIP-1α/CCR1相互作用的拮抗在治療風濕性關節炎中具有潛在的治療價值(Pease，J.E.&Horuk，R.Expert Opin.Invest.Drugs 2005，14，785-796)。
證實MIP-1α的抗體在小鼠中改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)(一種多發性硬化模型)(Karpus，W.J.，et al.，J.Immun.1995，5003-5010)。類似地，可通過將MIP-1α的抗體直接給藥患有膠原誘發關節炎的小鼠來控制炎性疾病癥狀(Lukacs，N.W.，et al.，J.Clin.Invest.1995，95，2868-2876)。
也應注意的是，CCR-1也是趨化因子RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-1的受體(Carter，P.H.Curr.Opin Chem.Bio.2002，6，510-525)。由于假設本申請所描述的本發明新穎化合物通過結合至CCR-1受體來拮抗MIP-1α，故這些化合物也可有效地拮抗CCR-1所介導的上述配體的作用。因此，當本申請稱″拮抗MIP-1α″時，假定其等價于″拮抗趨化因子對CCR-1的刺激作用″。
例如，已經以實驗方式展示了RANTES在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射RANTES時，出現嗜酸性細胞向注射位置流入(Beck，L.A.，et al.，J.Immun.1997，159，2962-2972)。類似地，RANTES的抗體已在大鼠佐劑誘發關節炎(AIA)模型中展示出改善疾病癥狀的能力(Barnes，D.A.，et al.，J.Clin Invest.1998，101，2910-2919)。在關節發炎的大鼠AIA(Shahrara，S.，et al.，Arthritis & Rheum.2005，52，1907-1919)與小鼠CIA(Plater-Zyberk，C.，et al.，Imm.Lett.1997，57，117-120)疾病模型中，使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生拮抗劑，此時得到類似的結果。
最近，許多研究小組已描述MIP-1α的小分子拮抗劑的開發(參見Carson，K.G，et al.，Ann.Reports Med.Chem.2004，39，149-158)。


發明內容
因此，本發明提供MIP-1α或CCR-1受體活性的新穎拮抗劑或部分激動劑/拮抗劑，或其可藥用鹽或前藥。
本發明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的至少一種本發明化合物或其可藥用鹽或前藥形式。
本發明提供治療風濕性關節炎與移植排斥的方法，所述方法包括對需要此種治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發明化合物或其可藥用鹽或前藥形式。
本發明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括對需要此種治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發明化合物或其可藥用鹽或前藥形式。
本發明提供新穎環狀衍生物，其用于治療。
本發明提供新穎環狀衍生物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
在下文詳細說明中顯而易見的本發明的這些和其它特征已通過以下發現來實現本發明人發現本發明的取代的哌啶基衍生物為MIP-1α與趨化因子活性的有效調節劑。
發明詳述 在一個實施方案中，本發明提供新穎式(I)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中 虛線表示任選的雙鍵； T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3可形成3至6元環； W為氫、F、-OH、-CN或-NH2； R5為鹵素、-CN或-O烷基；或 W與一個R5及它們各自所連接的碳原子一起形成3至6元含氧環，其中所述環可任選被一個或多個R5取代； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-3；且 r為0-5。
在另一個實施方案中，式(I)化合物為具有式(Ia)的化合物
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3可形成3至6元環； W為氫、F、-OH或-NH2； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-4。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)xR8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基可任選被-OH取代； R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3可形成3至6元環； W為氫、F、-OH或-NH2； R5為鹵素或-CN； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-3。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3可形成3至6元環； W為氫、F、-OH或-NH2； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R3在每次出現時為烷基； W為氫、-OH或-NH2； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基； R3在每次出現時為烷基； W為氫或-OH； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明提供新穎式(Ib)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基烷基-、-CH2CH2CH2NHC(＝NR14)NR14R14、-CH2CH2S(CR8R8)rR10或-CH2CH2CN，其中所述烷基和芳基烷基-可任選被-OH取代； R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； W為氫、F、-OH、-CN或-NH2； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2；且 r為0-5。
在另一個實施方案中，式(Ib)化合物為具有式(Ib’)的化合物
其中W為氫或OH，且m為1或2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、-CH2CH2CH2-NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CN、

其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且 r為0-4。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CN、

其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R5為鹵素或-CN； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且 r為0-3。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、

其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為烷基； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基； R4在每次出現時為烷基； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物R2為異丙基、仲丁基或環丙基；R4為甲基；R5為Cl、F或Br；且R1為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 T為
在一個實施方案中，本發明提供新穎式(Ic)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中 R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基可任選被0-3個R1a取代； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代，其條件是當R1為苯基時，R1a不能為鄰位-甲氧基； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； W為氫、F、-OH或-NH2； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-3；且 r為0-5。
在另一個實施方案中，式(Ic)化合物為具有式(Id)的化合物
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基可任選被0-3個R1a取代； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； W為氫、F或-OH； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-4。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基可任選被0-3個R1a取代； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； W為氫或-OH； R5為鹵素或-CN； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-3。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基可任選被0-3個R1a取代； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R4可形成3至6元環，所述3至6元環可任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子； W為氫或-OH； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 R15為-NHR1或雜芳基，其中所述雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R4在每次出現時為烷基； W為氫或-OH； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-N2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物為其中如下的化合物 R15為-NHR1； R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可任選被0-3個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基或環烷基； R4在每次出現時為烷基； W為氫或-OH； R5為鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-2；且 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明提供新穎式(Ie)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中 虛線表示任選的雙鍵； T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基可任選被-OH取代； R5為鹵素、-CN或-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-； R8在每次出現時獨立為氫或烷基； R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-； R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基； m在每次出現時為0-2； n為1-3；且 r為0-5。
在一個實施方案中，本發明化合物選自實施例中所列舉的化合物。
在一個實施方案中，本發明化合物選自包括

在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節趨化因子或趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體所介導的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性，優選為調節MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療病癥的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病(Crohn’s disease)、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、移植物動脈硬化(transplant arteriosclerosis)、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎(alveolitis)、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎(nephrotoxic serum nephritis)、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性腸病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療克隆病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療牛皮癬的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療系統性紅斑狼瘡的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療多發性硬化的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療風濕性關節炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療牛皮癬關節炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療肝細胞癌的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療骨質疏松癥的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療腎纖維化的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病例如CCR-1所至少部分介導的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR1活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明化合物，其用于治療。
在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節趨化因子或趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體所介導的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性，優選為調節MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療病癥的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病優選為CCR-1所至少部分介導的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含本發明化合物與一種或多種活性成份的藥物組合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含本發明化合物與一種或多種活性成份的藥物組合物在治療中的用途。
本發明可在不脫離其構思和基本屬性的情況下以其它特定形式來具體化。本發明也涵蓋本申請所記載的本發明可選方面的所有組合。應當理解，本發明的任一和所有實施方案均可與任一其它實施方案結合，以描述本發明的額外實施方案。此外，實施方案的任一要素可與任一實施方案的任一和所有其它要素結合，以描述額外的實施方案。
定義 本申請所描述的化合物可具有不對稱中心。可將包含不對稱取代原子的本發明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。本領域眾所周知如何制備光學活性形式，例如通過對外消旋形式進行拆分或從光學活性起始原料合成。本申請所描述的化合物中也可存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體，且所有這類穩定的異構體都包括在本發明中。本發明化合物的順式和反式幾何異構體得以描述，并且可將其分離成異構體的混合物或分離成分開的異構形式。本發明包括結構的所有手性形式、非對映異構形式、外消旋形式和所有幾何異構形式，除非具體指出特定的立體化學或異構形式。
本發明化合物的一種對映異構體與另一種比較，可能顯示出優越的活性。因此，本發明包括所有立體化學物質。當需要時，外消旋體質的分離可通過以下方法來實現使用手性柱進行HPLC，或使用拆分試劑諸如龍腦酰氯進行拆分(Steven D.Young，et al.，Antimicrobial Agents andChemotheraphy，1995，2602-2605)。
本申請所使用的″取代″指在所指定原子或環上的任意一個或多個氫被選自所列出的基團代替，其條件是不得超過所指定原子或環原子的正常化合價，且該取代得到穩定的化合物。當取代基為酮基(即＝O)時，則在該原子上的2個氫被取代。
當任何變量(例如R4)在一種化合物的任何組成或化學式上出現超過一次時，其在每一次出現時的定義與其在每一次其它次出現時的定義無關。因此，例如若一種基團被顯示為被(R4)m取代，且m為0-3，則該基團可任選被至多三個R4基團取代，且R4在每一次出現時獨立選自R4的定義。而且，取代基及/或變量的組合只有在此種組合得到穩定化合物的情況下才是允許的。
當示出連接取代基的鍵與連接環中兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可與環上任一原子連接。當列出取代基但沒有指出該取代基通過哪個原子連接到給定結構式的化合物的其它部分時，則該取代基可通過該取代基中的任一原子來連接。取代基和/或變量的組合只有在此種組合得到穩定化合物的情況下才是允許的。
本申請所使用的″烷基″意在包括支鏈和直鏈飽和脂族烴基，其在正鏈中含有1至20個碳，優選為1至10個碳，更優選為1至8個碳，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種支鏈異構體等，以及這些基團可任選包含1至4個取代基，諸如鹵素，例如F、Br、Cl或I，或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基-、芳基烷基氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基-、環烷基烷基氧基、氨基、羥基、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基-、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、鹵代烷基、三鹵代烷基及/或烷基硫基。
除非另有指出，本申請所使用的″烯基″，單獨或作為另一基團的部分，指在正鏈中具有2至20個碳，優選為2至12個碳，更優選為1至8個碳的直鏈或支鏈基團，其在正鏈中包含一至六個雙鍵，諸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任選被1至4個取代基取代，所述取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、環雜烷基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基-氨基、硝基、氰基、巰基、烷基硫基及/或本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有指出，本申請所使用的″炔基″，單獨或作為另一基團的部分，指在正鏈中具有2至20個碳，優選為2至12個碳，更優選為2至8個碳的直鏈或支鏈基團，其在正鏈中包含一個叁鍵，諸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任選被1至4個取代基取代，所述取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基-、環烷基、氨基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基及/或烷基硫基及/或本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有指出，本申請所使用的″環烷基″，單獨或作為另一基團的部分，包括飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)的環狀烴基團，其含有1至3個環，包括單環烷基、二環烷基(或二環烷基)及三環烷基，含有總計3至20個成環碳原子，優選為3至10個成環碳原子，且其可與1或2個就芳基所描述的芳族環稠合，所述環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基與環十二烷基、環己烯基、


其中任一基團可任選被1至4個取代基取代，所述取代基諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基-、環烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基及/或烷基硫基及/或關于烷基的任何取代基。
在上文所定義的烷基在兩個不同碳原子上具有用于接附其它基團的單鍵的情況下，其被稱為″亞烷基″，且可任選如上文關于″烷基″所定義的那樣被取代。
在上文所定義的烯基與上文所定義的炔基分別在兩個不同碳原子上具有用于接附的單鍵的情況下，其分別被稱為″亞烯基″與″亞炔基″，且可任選如上文關于″烯基″與″炔基″所定義的那樣被取代。
本申請所使用的″鹵素″或″鹵代″指氟、氯、溴及碘；及″鹵代烷基″意在包括支鏈與直鏈飽和脂族烴基(例如CF3)，其具有所指定的碳原子數，被一個或多個鹵素取代(例如-CvFw，其中v＝1至3，且w＝1至(2v+1))。
除非另有指出，本申請所使用的″芳基″，單獨或作為另一基團的部分，指單環芳族基團與二環芳族基團，其在環部分含有6至10個碳(諸如苯基，或萘基，包括1-萘基與2-萘基)中，且可任選包括1至3個與碳環或雜環(諸如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)稠合的其它環，例如


且可任選經過可用的碳原子被1、2或3個取代基取代，所述取代基例如氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基-、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基-、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中所述氨基包含1或2個取代基(所述取代基為烷基、芳基，或定義中所提及的任何其它芳基化合物)、巰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基-氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基-氨基羰基及/或本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有指出，本申請所使用的″低級烷氧基″、″烷氧基″、″芳基氧基″或″芳烷氧基″，單獨或作為另一基團的部分，包含與氧原子連接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，本申請所使用的″氨基″，單獨或作為另一基團的部分，指可被一個或兩個取代基取代的氨基，所述取代基可相同或不同，諸如烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、環雜烷基、環雜烷基烷基、環烷基、環烷基烷基-、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或巰基烷基。這些取代基可進一步被羧酸及/或任何R1基團或上文關于R1所提出的取代基取代。此外，氨基的取代基可與其所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜

基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜

基，它們任選被烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代。
除非另有指出，本申請所使用的″低級烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或″芳烷基硫基″，單獨或作為另一基團的部分，包含與硫原子連接的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另有指出，本申請所使用的″低級烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或″芳基烷基氨基″，單獨或作為另一基團的部分，包含與氮原子連接的任何上述烷基、芳基或芳基烷基。
本申請所使用的″雜環基″或″雜環系統″指穩定的5、6或7元單環雜環或二環雜環，或穩定的7、8、9或10元二環雜環，其為飽和、部分不飽和或不飽和(芳族)，且其包含碳原子及1、2、3或4個獨立選自N、NH、O及S的雜原子，且包括任何二環基團，其中任何上文所定義的雜環與苯環稠合。氮雜原子與硫雜原子可任選被氧化。雜環可在形成穩定結構的任一雜原子或碳原子處連接到其側基上。本申請所描述的雜環可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是穩定的。若明確指出，則雜環中的氮可任選是季銨化的。優選的是，當雜環中S和O原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。本申請所使用的″芳族雜環系統″或″雜芳基″指穩定的5-至7-元單環雜環芳族環或二環雜環芳族環或7-至10-元二環雜環芳族環，其包含碳原子及1至4個獨立選自N、O及S的雜原子，且在本質上為芳香性。
雜環的實施例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚滿基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚滿基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明的另一方面，雜環包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。本申請也包括含有例如上述雜環的稠環化合物與螺環化合物。
雜芳基的實施例為1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚滿基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚滿基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明的另一方面，雜芳基的實例為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
本申請所使用的″雜環基烷基″或″雜環基″，單獨或作為另一基團的部分，指上文所定義的雜環基，其經過C原子或雜原子連結至烷基鏈。
本申請所使用的″雜芳基烷基″或″雜芳基烯基″，單獨或作為另一基團的部分，指上文所定義的雜芳基，其經過C原子或雜原子連結至上文所定義的烷基鏈、亞烷基或亞烯基。
本申請所使用的″氰基″，指-CN基團。
本申請所使用的″硝基″，指-NO2基團。
本申請所使用的″羥基″，指OH基團。
本申請所用的短語“可藥用的”是指這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，其在合理的醫學判斷范圍內適于與人和動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態反應或其它問題或并發癥，這與合理的益處/風險比相稱。
本申請所用的“可藥用鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸加成鹽或堿加成鹽來改性。可藥用鹽的實例包括但不限于堿性基團如胺的無機或有機酸鹽、酸性基團如羧酸的堿金屬或有機鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，其例如從無毒的無機或有機酸來制備。舉例來說，這類常規的無毒鹽包括源于無機酸的鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等；及從有機酸制備的鹽，所述有機酸例如為乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發明的可藥用鹽可通過常規的化學方法從包含堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常，這類鹽可如此制備，即在水或有機溶劑或二者的混合物中使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量的適宜的堿或酸反應；通常，非水介質是優選的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的列舉請參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，在此將其所披露的內容引入作為參考。
任何可在體內轉化成生物活性劑(即式I、Ia、Ib、Ib’、Ic、Id或Ie化合物)的化合物都是本發明范圍和構思內的前藥。
本申請所使用的″前藥″包括酯類與碳酸酯類，其經由以下方法來制備采用本領域技術人員已知的操作，使本發明化合物的一個或多個羥基與被烷基、烷氧基或芳基取代的酰化劑反應，以產生乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
各種形式的前藥在本領域中是眾所周知的，參見 a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth，et al.，Ch.31，(Academic Press，1996)； b)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larson andH.Bundgaard，eds.Ch.5，pgs 113-191(Harwood Academic Publishers，1991)；及 d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa and JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003)。
在此將這些文獻引入作為參考。
此外，本發明化合物在其制備的后優選經分離與純化，得到一種組合物，其含有以重量計量等于或大于99％的所述化合物(″基本上單純″的化合物)，其接著按本申請所描述來使用或配制。本申請也包括本發明這些″基本上單純″的化合物，其作為本發明的部分。
本申請包括本發明化合物的所有立體異構體，無論是呈混合物形式還是呈單純或基本上單純的形式。本發明化合物可在任何碳原子(包括R取代基上的任意一個碳原子)上具有不對稱中心，及/或顯示出多晶型現象。因此，本發明化合物可以對映異構形式或非對映異構形式或以它們的混合物形式存在。制備方法可利用外消旋體、對映異構體或非對映異構體作為起始原料。當制備非對映異構產物或對映異構產物時，它們可通過常規方法例如色譜或分級結晶來分離。
“穩定的化合物”和“穩定的結構”意指這樣的化合物，其足夠穩固，經受得住從反應混合物到可用純度的分離及到有效治療劑的配制。本發明意在包括穩定的化合物。
″治療有效量″意在包括本發明化合物單獨的量，或本發明化合物組合的量，或本發明化合物與其它活性成份聯用的量，所述量可有效抑制MIP-1α或有效治療或預防炎性病癥。
本申請所使用的“治療”涵蓋在哺乳動物特別是人類中對疾病狀態進行治療，并且包括(a)預防該疾病狀態在哺乳動物中的發生，特別是當該哺乳動物易患該疾病狀態但尚未確診患有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，即阻止其發展；和/或(c)緩解該疾病狀態，即令該疾病狀態消退。
合成 本發明化合物可按有機合成領域技術人員所熟知的多種方法來制備。本發明化合物可利用下述方法連同合成有機化學領域所已知的合成方法或通過本領域技術人員所明了的這些方法的變化形式來合成。優選的方法包括但不限于下面所描述的方法。在此將本申請所引用的所有文獻完整引入作為參考。
可使用此章節中所描述的反應與技術來制備本發明的新穎化合物。反應在適于所用試劑與物質的溶劑中進行，且適于所進行的轉化。而且，在對下文所述合成方法的說明中，應明了的是，選擇所提出的各種反應條件(包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續時間及處理操作)，使之就該反應而言為標準的條件，其可容易地被本領域技術人員所明了。有機合成領域技術人員應理解的是，存在于分子各個部分上的官能性應當與所提出的試劑和反應相容。對與反應條件相容的取代基的這些限制可容易地被本領域技術人員所明了，由此必須使用替換的方法。這有時需要作出判斷，以改變合成步驟的順序或選擇一種優于另一種方案的特定流程方案，得到期望的本發明化合物。也應明了的是，在本領域中在設計任何合成途徑時所要考慮的另一主要問題是合理地選擇保護基，以對存在于本發明所述化合物中的反應性官能團進行保護。就本領域技術人員而言，描述多種替換方法的權威報告請參見Greene and Wuts(Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley & Sons，1999)。
本發明的趨化因子受體拮抗劑可從受保護的氨基酸衍生物1.1來制備，其方式是在標準酰胺鍵形成條件下使受保護的氨基酸衍生物1.1與哌啶1.2偶聯，得到1.3，如方案1中所示。氮的脫保護可得到胺1.4，其可進一步與衍生化試劑反應，得到(I和Ia)。此外，使用與制備I類似的順序，受保護的氨基酸衍生物，諸如1.5，可與取代的哌啶1.6反應，及進一步轉化成本發明的Ib與Ib’化合物，。
方案1
或者，本發明化合物可按方案2中所示來合成。使官能化的氨基酸衍生物2.1與哌啶1.2或1.6在標準酰胺鍵形成條件下偶聯，可得到化合物I與Ia(A)或Ib與Ib’(B)。
方案2
羥基哌啶與二氫哌啶(dihydropiperidine)類似物可按照方案3中所概述的方法來制備。官能化的酸2.1可被偶聯至羥基哌啶3.1，得到3.2，其本身可用作趨化因子抑制劑。羥基在酸性條件下消除，可得到本發明的二氫哌啶。
方案3
也可使用方案4中所概述的反應來進行樹脂所承載的合成。將胺酯偶聯至適當官能化的樹脂，可得到4.1，其在胺官能化后可形成4.2。標準皂化反應可得到懸掛酸衍生的樹脂4.3。與胺1.2或3.1形成酰胺鍵，可分別得到類似物4.4與4.5。使用酸來與樹脂脫離，可從羥基哌啶4.5得到二氫哌啶(Ie)，或從4.4得到哌啶(I和Ia)。
方案4
本發明化合物也可按照方案5中所概述的方法來制備。適當官能化的胺1.4可與異硫氰酸酯反應，接著在堿存在下，用碘甲烷進行烷基化，得到5.1。化合物5.1可進一步與例如肼或羥胺衍生物反應，得到本發明的取代的三唑或噁二唑。
方案5
而且，本發明化合物可以下述方式來制備，使化合物6.1與含有可置換離去基團(諸如溴)的適當酸反應，得到化合物6.2。化合物6.2可與胺在適當溶劑中反應，得到本發明化合物。
方案6
或者，本發明化合物可按方案7a與7b中所示來合成。使本發明化合物的適當官能化類似物在本領域技術人員所已知的多種條件下反應，可得到本發明的其它化合物。理所當然的是，方案7a與7b中所示的實施例只是在有機合成領域技術人員知識范圍內可行的多種官能團轉化與官能團相互轉化的代表。
方案7a
方案7b
本發明的其它化合物可按照方案8中的方法來制備。化合物8.1可與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應，得到適當取代的胺。而且，化合物8.1可與酐反應，得到酰胺，或與鹵代乙酰鹵(諸如氯乙酰氯)反應，接著與親核劑諸如吡唑反應，得到取代的酰胺。
方案8
本發明的其它化合物也可按照方案9中所概述的方法來制備。氨基酸，諸如D-纈氨酸(9.1)，可與芳基鹵化物諸如碘苯反應，得到N-芳基氨基酸9.2。此氨基酸可接著與適當取代的哌啶諸如9.3反應，得到通式(Id)的本發明化合物。
方案9
本發明的其它特征在對示范性實施方案的以下描述中是顯而易見的，所述示范性實施方案為了說明本發明而給予，而非意欲對其限制。
實施例 在實施例中使用的縮寫定義如下″1x″為一次，″2x″為兩次，″3x″為三次，″Boc″為叔丁氧羰基，″℃″為攝氏度，″Cbz″為芐氧羰基，″DCM″為二氯甲烷，″DMF″為N，N-二甲基甲酰胺，″DIEA″為N，N-二異丙基乙胺，″EDC″為N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，″eq″為當量，″g″為克，″HOBt″為1-羥基苯并三唑，″LC″為液相色譜，″mg″為毫克，″mL″為毫升，″μL″為微升，″h″為小時，″M″為摩爾濃度，″MeOH″為甲醇，″min″為分鐘，″MS″為質譜，″rt.″為室溫，″TFA″為三氟乙酸，″THF″為四氫呋喃，及″v/v″為體積對體積比。″D″、″L″、″R″及″S″為本領域技術人員所熟悉的立體化學命名。使用ChemDraw Ultra，8.0.8版得到化學名稱。當此程序未能就所涉及的確切結構給出名稱時，使用此程序所利用的相同方法學來確定適當的名稱。
中間體 制備A(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽
步驟1(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
使N-Boc-D-2-氨基丁酸溶于2毫升氯仿中。添加DIEA(0.65毫升)、HOBt(0.19克)及4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(0.32克)，并將此溶液在室溫攪拌15分鐘。在此段時間后，添加EDC(0.26克)，并將所得到的溶液攪拌過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以氯仿稀釋，并以5％v/v HCl/水洗滌。以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取有機部分。使合并的有機部分以固體硫酸鎂干燥，過濾，及通過旋轉蒸發濃縮，得到(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS實測值(M+Na)+＝403。
步驟2(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽 將HCl在二噁烷中的4M溶液(8毫升)添加至(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.46克)中，并將所得到的溶液在室溫攪拌1.5小時。在此段時間后，通過旋轉蒸發除去溶劑，得到油狀物。使此油狀物在真空中干燥過夜，得到(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽。MS實測值(M+H)+＝281。
制備B2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-DL-纈氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝295。
制備C(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-D-纈氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝295。
制備D(2R，3R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽
(2R，3R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-D-異亮氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝309。
制備E(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-環己基乙酮鹽酸鹽
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-環己基乙酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-D-環己基甘氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝335。
制備F2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)戊-1-酮鹽酸鹽
2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)戊-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-DL-正纈氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝295。
制備G2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮鹽酸鹽
2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-DL-亮氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝309。
制備H2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮鹽酸鹽
2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-DL-α-叔丁基甘氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝309。
制備I(2R，3S)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽
(2R，3S)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-D-別異亮氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)＝309.3。
制備J(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-環丙基乙酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以N-Boc-D-環丙基甘氨酸代替N-Boc-D-2-氨基丁酸來制備。MS實測值(M+H)+＝293.2。
制備K(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備C中所描述的類似方式，從4-氟苯基哌啶鹽酸鹽開始來制備。MS實測值(M+H)+＝279.3。
實施例1 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在反應容器中添加DMF(0.6毫升)中的HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，并將所得到的溶液在室溫攪拌15分鐘。在此段時間后，添加(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)丁-1-酮鹽酸鹽(14毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中的溶液。在添加完成時，使反應混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例1。MS實測值(M+H)+＝386。
實施例2至8 如表1中所描述的實施例2至8按關于制備實施例1所描述的類似方式來制備。在實施例2至8的合成中，代替實施例1中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表1

實施例9 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-苯基乙酰胺
在反應管中添加DMF(0.7毫升)中的HOBt(10毫克)、苯基乙酸(12毫克)及EDC(14毫克)。將所得到的混合物在室溫攪拌15分鐘，然后添加2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克)在DIEA(50微升)與DMF(250微升)中的溶液，并使所得到的混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例9。MS實測值(M+H)+＝414。
實施例10至74 如表2中所描述的實施例10至74按關于制備實施例9所描述的類似方式來制備。在實施例10至74的合成中，代替實施例9中所使用的苯基乙酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表2







實施例75 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
將(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(41毫克)添加至DMF(1毫升)中。將所得到的混合物攪拌，直到均勻為止，然后添加HOBt(19毫克)、DIEA(65微升)、苯甲酸(17毫克)及EDC(26毫克)。將所得到的溶液在室溫攪拌過夜。在此段時間后，將溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例75。MS實測值(M+Na)+＝421。
實施例76至148 如表3中所描述的實施例76至148按關于制備實施例75所描述的類似方式來制備。在實施例76至148的合成中，代替實施例75中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。在實施例139、140、143、144及149中，所述酸通過標準皂化反應(NaOH，THF)從其相應市售的酯來得到。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表3







實施例149 (R)-N-(1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟1(R)-2-氨基-1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽 (R)-2-氨基-1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備A中所描述的類似方式，唯在步驟1中以4-溴苯基哌啶代替4-氯苯基哌啶鹽酸鹽來制備。
步驟2實施例149 實施例149按關于制備實施例75所描述的類似方式來制備。MS實測值(M+Na)+＝443.2。
實施例150 N-((2R，3R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
在反應管中添加DMF(0.6毫升)中的HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，然后在室溫攪拌15分鐘。在此段時間后，添加(2R，3R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽(16毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中的溶液。在添加完成時，使反應混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例150。MS實測值(M+H)+＝414。
實施例151至177 如表4中所描述的實施例151至177按關于制備實施例150所描述的類似方式來制備。在實施例151至177的合成中，代替實施例150中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表4


實施例178 (R)-N-(2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-環己基-2-氧代乙基)苯甲酰胺
在反應管中添加DMF(0.6毫升)中的HOBt(8毫克)、苯甲酸(7毫克)及EDC(11毫克)，然后將其在室溫攪拌15分鐘。在此段時間后，添加(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-環己基乙酮鹽酸鹽(16毫克)在DIEA(38微升)與DMF(187微升)中的溶液。在添加完成時，使反應混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例178。MS實測值(M+H)+＝440。
實施例179 (R)-N-(2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-環己基-2-氧代乙基)-4-甲基戊酰胺
實施例179按關于制備實施例178所描述的類似方式，以4-甲基戊酸代替苯甲酸來制備。MS實測值(M+H)+＝434。
實施例180 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
在反應管中添加DMF(0.75毫升)中的HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然后在室溫攪拌15分鐘。將2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)戊-1-酮鹽酸鹽(20毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中的溶液添加至反應管中，并使所得到的混合物在室溫振蕩過夜。在此段時間后，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例180。MS實測值(M+H)+＝400。
實施例181至186 如表5中所描述的實施例181至186按關于制備實施例180所描述的類似方式來制備。在實施例181至186的合成中，代替實施例180中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表5
實施例187 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
在反應管中添加DMF(0.75毫升)中的HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然后攪拌15分鐘。在此段時間后，將2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮鹽酸鹽(21毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中的溶液添加至反應管中。使反應混合物在室溫振蕩過夜后，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例187。MS實測值(M+H)+＝414。
實施例188至192 如表6中所描述的實施例188至192按關于制備實施例187所描述的類似方式來制備。在實施例188至192的合成中，代替實施例187中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表6
實施例193
實施例193按關于制備實施例187所描述的類似方式來制備。在實施例193的合成中，代替實施例187中所使用的苯甲酸而使用制備產物所需要的適當酸。MS實測值(M+H)+＝428。
實施例194 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在反應管中添加DMF(0.75毫升)中的HOBt(13毫克)、苯甲酸(9毫克)及EDC(18毫克)，然后攪拌15分鐘。在此段時間后，將2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3，3-二甲基丁-1-酮鹽酸鹽(21毫克)在DIEA(65微升)與DMF(185微升)中的溶液添加至管中，并使反應混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例194。MS實測值(M+H)+＝414。
實施例195至199 如表7中所描述的實施例195至199按關于制備實施例194所描述的類似方式來制備。在實施例195至199的合成中，代替實施例194中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表7
實施例200 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(苯基)甲磺酰胺
在反應管中添加DCM(0.3毫升)中的芐基磺酰氯(14毫克)、DIEA(50微升)及2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克)。使反應混合物在室溫振蕩過夜。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例200。MS實測值(M+H)+＝450。
實施例201 (R)-1-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-苯基脲
在反應管中添加異氰酸苯酯(12毫克)、(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(17毫克)及1，4-二噁烷(0.75毫升)。使反應混合物在室溫振蕩過夜。在此段時間后，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例201。MS實測值(M+H)+＝429。
實施例202至206 如表8中所描述的實施例202至206按關于制備實施例201所描述的類似方式來制備。在實施例202至206的合成中，代替實施例201中所使用的異氰酸酯而使用制備所列產物所需要的適當異氰酸酯。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表8

實施例207
實施例207按關于制備實施例201所描述的類似方式來制備。在實施例207的合成中，代替實施例201中所使用的異氰酸酯而使用制備產物所需要的適當異氰酸酯。MS實測值(M+H)+＝380.6。
實施例208 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在反應容器中添加DMF(1.5毫升)中的苯甲酰基-DL-纈氨酸(24毫克)、HOBt(16毫克)、DIEA(57微升)、4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(28毫克)及EDC(23毫克)，然后在室溫攪拌16小時。在這段期間結束時，將所得到的溶液以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例208。MS實測值(M+H)+＝399。
實施例209 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例209按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝415。
實施例210 N-(1-(4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例210按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝460。
實施例211 N-(1-(4-(4-氯苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例211按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝398。
實施例212 N-(1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例212按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備，得到標題化合物。MS實測值(M+H)+＝383。
實施例213 1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯
實施例213按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以Cbz-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝446。
實施例214 (R)-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸芐酯
實施例214按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以Cbz-D-2-氨基丁酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝431。
實施例215 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
實施例215按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以苯甲酰基-DL-亮氨酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝430。
實施例216 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
實施例216按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以苯甲酰基-2-氨基戊酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝415。
實施例217 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例217按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以苯甲酰基-DL-甲硫氨酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝448。
實施例218 1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-氧代己-2-基氨基甲酸芐酯
實施例218按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以Cbz-2-氨基己酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝460。
實施例219 (R)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-環己基-2-氧代乙基氨基甲酸芐酯
實施例219按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以Cbz-D-環己基甘氨酸與4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶分別代替苯甲酰基-DL-纈氨酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝486。
實施例220 N-(1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例220按關于制備實施例208所描述的類似方式，唯以4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備，得到標題化合物。MS實測值(M+H)+＝399。
實施例221 3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺
步驟1丙氨酸酯衍生的樹脂 在250毫升肽容器中添加以4-甲酰基-3-甲氧基苯基連結基進行官能化的聚苯乙烯樹脂(1.1毫摩爾/克，4.7克)與DMF(50毫升)。在此混懸液中添加DIEA(4.5毫升)、DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2.0克)、乙酸(4.3毫升)及三乙酰氧基硼氫化鈉(2.2克)。在室溫振蕩16小時后，過濾樹脂，并以下述溶劑洗滌DMF(1×50毫升)；6∶3∶1THF/水/乙酸(2×50毫升)；DMF(2×50毫升)；THF(2×50毫升)；及DCM(2×50毫升)，得到丙氨酸酯衍生的樹脂。
步驟2一組微罐體 將步驟1的丙氨酸酯衍生的樹脂裝填至Irori微罐體(microkan)(每微罐體20毫克)中。使一組60個微罐體混懸在DMF(200毫升)中，然后添加3-氯苯甲酸(3.95克)、HOBt(3.41克)、DIEA(8.8毫升)及N，N’-二異丙基碳二亞胺(3.95毫升)。使所得到的混合物在室溫振蕩16小時。在此段時間后，過濾除去溶劑，并將微罐體以DMF(4×200毫升)、THF(4×200毫升)及DCM(4×200毫升)洗滌，得到一組微罐體。
步驟32-(3-氯苯甲酰氨基)丙酸樹脂 將步驟2的一組180個微罐體添加至THF(150毫升)、40％氫氧化四正丁基銨/水(50毫升)及甲醇(30毫升)的混合物中。將所得到的混合物在40℃振蕩40小時，然后使其冷卻至室溫。一旦達到所要求的溫度，立即過濾除去溶劑，并將微罐體以8∶1∶1THF/水/乙酸(2×200毫升)、THF(3×200毫升)及DCM(3×200毫升)洗滌。反應混合物經由以下方法來檢查以確定反應是否完成以40％v/v TFA/DCM對2-(3-氯苯甲酰氨基)丙酸乙酯樹脂的小樣進行處理。該處理顯示反應完成，且已得到所要的產物，即2-(3-氯苯甲酰氨基)丙酸樹脂。MS實測值(M+Na)+＝250。
步驟4含有樹脂結合的3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的微罐體 使步驟3的一組30個微罐體混懸在DMF(80毫升)中，并以HOBt(0.57克)、DIEA(1.57毫升)、N，N’-二異丙基碳二亞胺(0.66毫升)及4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(1.39克)進行處理。使所得到的微罐體在室溫振蕩16小時。在此段時間后，過濾分離微罐體，并以DMF(4×100毫升)、THF(3×100毫升)及DCM(3×100毫升)洗滌，得到含有樹脂結合的3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的微罐體。
步驟5實施例221 將含有步驟4中所制備的樹脂結合的3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺的微罐體打開，并使松散的樹脂混懸在30％v/vTFA/DCM中。將所得到的混懸液在室溫攪拌1小時。在這段期間完成時，過濾除去樹脂，并使濾液在真空中濃縮，得到油狀物。使油狀物溶于甲醇(2毫升)中，并通過制備性LC-MS純化，得到實施例221。MS實測值(M+Na)+＝427。
實施例222 3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺
實施例222按關于制備實施例221所描述的類似方式，唯在步驟4中以4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。在步驟5期間經由消除而得到實施例222。MS實測值(M+H)+＝405。
實施例223 4-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例223按關于制備實施例221所描述的類似方式，唯在步驟1中以2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽代替DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽，并在步驟2中以4-氯苯甲酸代替3-氯苯甲酸來制備。MS實測值(M+H)+＝419。
實施例224 4-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例224按關于制備實施例221所描述的類似方式，唯在步驟1中以2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽代替DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽，在步驟2中以4-氯苯甲酸代替3-氯苯甲酸，及在步驟4中以4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽來制備。在步驟5期間通過消除而得到實施例224。MS實測值(M+H)+＝417。
實施例225 3-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
實施例225按關于制備實施例221所描述的類似方式，唯在步驟1中以2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽代替DL-丙氨酸乙酯鹽酸鹽來制備。MS實測值(M+H)+＝419。
實施例226 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-烯-2-基)苯甲酰胺
在反應容器中添加N-苯甲酰基-L-蘇氨酸(56毫克)、HOBt(42毫克)、DIEA(130微升)、4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶(66毫克)、EDC(60毫克)、DMF(1毫升)及1，2-二氯乙烷(1毫升)。將反應混合物在室溫攪拌16小時，然后以甲醇(0.5毫升)稀釋。在稀釋完成時，使反應混合物通過制備性LC-MS純化，得到實施例226。MS實測值(M+H)+＝399。
實施例227至252 如表9中所描述的實施例227至252按關于制備實施例150所描述的類似方式，以(2R，3S)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽代替(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮鹽酸鹽來制備。在實施例227至252的合成中，代替實施例150中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。
表9



實施例253至271 如表10中所描述的實施例253至271按關于制備實施例75所描述的類似方式，以(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽代替(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽來制備。在實施例253至271的合成中，代替實施例75中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。
表10


實施例272至275 如表11中所描述的實施例272至275按關于制備實施例201所描述的類似方式來制備。在實施例272至275的合成中，代替實施例201中所使用的異氰酸酯而使用制備所列產物所需要的適當氯甲酸酯。″MS″欄中的數據表示MS實驗中觀察到的(M+H)+離子的數值。
表11

實施例276 (R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮
步驟1(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基硫代氨甲酰基)苯甲酰胺
在(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(250毫克，0.75毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內添加DIEA(175微升，1毫摩爾)，接著逐滴添加異硫氰酸苯甲酰酯(106微升，0.78毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，以1N HCl水溶液酸化至pH 3，然后以Et2O(3×10毫升)萃取。合并萃取液，以飽和NaHCO3水溶液(1×10毫升)與飽和NaCl水溶液(1×10毫升)相繼洗滌，干燥(MgSO4)，并除去溶劑，得到(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基硫代氨甲酰基)苯甲酰胺(m/z，458，M+1)，為HPLC純度大于90％的油狀物(300毫克)。
步驟2(R，Z)-1-苯甲酰基-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-甲基-異硫脲
在(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基硫代氨甲酰基)苯甲酰胺(300毫克，粗品)在CH3CN(2毫升)中的溶液內添加K2CO3(275毫克，2毫摩爾)，接著添加MeI(75微升，2毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌4小時，以Et2O(10毫升)稀釋，并經過硅藻土填充柱過濾固體。使濾液在真空中濃縮，得到(R，Z)-1-苯甲酰基-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-甲基-異硫脲(300毫克，m/z 473，M+1)，為泡沫狀物，將其用于后續步驟中，無需純化。
步驟3(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮
使(R，Z)-1-苯甲酰基-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-甲基-異硫脲(47毫克，0.1毫摩爾)溶于THF(0.5毫升)中，并以無水肼(10微升，0.3毫摩爾)處理。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在此段時間后，在真空中除去THF，并使所得到的殘留物溶于甲醇中，然后通過制備性HPLC純化，得到(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮(20毫克，45％)。MS實測值438(M+H)。
步驟4(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮
使(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮(40毫克，0.09毫摩爾)溶于THF(0.5毫升)中，然后以MeNHNH2(10微升，過量)處理。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在此段時間后，在真空中除去THF，并使殘留物溶于MeOH中，接著通過制備性HPLC純化，得到(R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基氨基)丁-1-酮(18毫克，47％)，為N1-CH3/N2-CH3異構體的90/10混合物。MS實測值452(M+H)。
實施例277
在2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽在乙醇中的溶液內添加TEA(4當量)與4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(1.1當量，參見WO05/021500)。在添加完成時，將反應混合物在100℃加熱30分鐘。在此段時間后，使反應混合物濃縮，并在硅膠(25％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)上直接純化，以50％收率得到實施例280。MS實測值491.4，(M+H)。
實施例278 1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-酮
步驟12-溴-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
使2-溴-3-甲基丁酸(14)(400毫克，2.2毫摩爾)、4-(4-氯苯基)-哌啶鹽酸鹽(500毫克，2.2毫摩爾)、HOBt(300毫克，2.2毫摩爾)及EDCI(425毫克，2.2毫摩爾)的混合物混懸在DMF(10毫升)中。添加DIEA(1.4毫升，8毫摩爾)，并將反應混合物攪拌過夜。在此段時間后，將反應混合物以Et2O(100毫升)稀釋，及以H2O(2×40毫升)；1N HCl水溶液(2×20毫升)；飽和NaHCO3水溶液(1×20毫升)及飽和NaCl水溶液(1×20毫升)相繼洗滌。使Et2O層干燥(MgSO4)，并除去溶劑，得到2-溴-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(600毫克，85％)，為不純的油狀物，使用其而無需純化。MS實測值360(M+H)。
步驟21-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-酮 將2-溴-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(40毫克，0.11毫摩爾)、K2CO3(50毫克，0.36毫摩爾)及5-苯基-2H-四唑(15毫克，0.1毫摩爾)在CH3CN(1毫升)中的混合物在微波反應器中在170℃加熱30分鐘。在此段時間后，使反應混合物經過硅藻土填充柱過濾，以MeOH稀釋，并通過制備性HPLC直接純化，得到1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-2H-四唑-2-基)丁-1-酮(9毫克，21％)，為固體。MS實測值424(M+H)。
實施例279 1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁-1-酮
步驟12-(2-苯甲酰基肼羧酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯
在苯甲酰肼(489毫克，5.0毫摩爾)在DCM(10毫升)中的溶液內逐滴添加2-氰氧基-3-甲基丁酸乙酯(0.856克，5.0毫摩爾)在DCM(5毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌3小時，并在真空中除去溶劑，得到2-(2-苯甲酰基肼羧酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯，通過LCMS判斷，純度大于90％。MS實測值308(M+H)。
步驟23-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸乙酯
在粗制2-(2-苯甲酰基肼羧酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯(約為5毫摩爾)在DCE(10毫升)中的溶液內添加POCl3(1.5克，10毫摩爾)。在添加完成時，將反應混合物在75-80℃加熱過夜。在此段時間后，在真空中除去多余的溶劑與POCl3。使所得到的殘留物溶于EtOAc(75毫升)中，并以飽和NaHCO3水溶液(2×25毫升)與飽和NaCl水溶液(25毫升)相繼洗滌，且以MgSO4干燥。在真空中除去溶劑，得到3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸乙酯，通過LCMS，呈大于90％純度；m/z(290，M+1)。
步驟33-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸
使粗制3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸乙酯(約為5毫摩爾)溶于THF(10毫升)與MeOH(2毫升)的混合物中，然后以1N NaOH水溶液(6毫升)逐滴處理(放熱)。將反應混合物攪拌1小時，以H2O(50毫升)稀釋，接著以Et2O(1×50毫升)萃取。以1N HCl水溶液使水層酸化至pH 3，然后以EtOAc(3×35毫升)萃取。合并EtOAc萃取液，以飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶劑，以50-75％收率(歷經3個步驟)得到3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸，通過LCMS判斷，純度＞90％。MS實測值262(M+H)。
步驟41-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁-1-酮 將3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁酸(80毫克，0.3毫摩爾)、EDCI(65毫克，0.33毫摩爾)、4-(4-氯苯基)-哌啶鹽酸鹽(78毫克，0.33毫摩爾)及HOBt(40毫克，0.3毫摩爾)合并，并混懸在DMF(2毫升)中。添加二異丙基乙胺(210微升，1.2毫摩爾)，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在此段時間后，將甲醇(2毫升)添加至反應混合物中，并使混合物通過制備性HPLC直接純化，得到1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氨基)丁-1-酮(60毫克，30％)。MS實測值439(M+H)。
實施例280至287 如表12中所描述的實施例280至287按關于制備實施例279所描述的類似方式來制備。典型的收率范圍為20-55％。
表12
實施例288 N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-烯-2-基)苯甲酰胺
步驟12-苯甲酰氨基-3-甲基丁-2-烯酸
在3-氟-DL-纈氨酸(165毫克，1毫摩爾)在乙酸乙酯(10毫升)中的混懸液內添加NaHCO3(飽和水溶液，5毫升)，接著添加苯甲酰氯(1毫摩爾)。將溶液攪拌4小時，以1N HCl酸化，然后萃取到乙酸乙酯中。使有機萃取液以MgSO4干燥，過濾，然后濃縮，得到粗制2-苯甲酰氨基-3-甲基丁-2-烯酸。
步驟2N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-烯-2-基)苯甲酰胺 按關于制備實施例75所描述的類似方式，使得自步驟1的粗制2-苯甲酰氨基-3-甲基丁-2-烯酸與4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽偶聯，得到實施例288即N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-烯-2-基)苯甲酰胺。MS實測值397(M+H)。
實施例289 (R)-(3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)甲磺酸鈉
步驟1(R)-3-(氯甲基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30.5毫克，0.092毫摩爾)在DCM(1毫升)中的冷卻至0℃的溶液內添加DIEA(17.4微升，0.1毫摩爾)，接著添加3-氯甲基苯甲酰氯(14.2微升，0.1毫摩爾)。在添加完成時，使反應混合物緩慢溫熱至室溫，將其攪拌過夜。在此段時間后，以二氯甲烷稀釋溶液，并通過添加NaHCO3水溶液使反應淬滅。分離各層，并使有機層以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物經由SiO2色譜純化，得到(R)-3-(氯甲基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺，為潔凈玻璃狀固體(23.7毫克，58％收率)。MS實測值447.3(M+)，449.3(M+2)。
步驟2(R)-(3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)甲磺酸鈉 在(R)-3-(氯甲基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(23.7毫克，0.053毫摩爾)中添加Na2SO3(34毫克，0.27毫摩爾)、水(0.25毫升)及乙醇(0.25毫升)。將所得到的溶液在100℃加熱3小時。在此段時間后，使溶液冷卻至室溫，然后濃縮成殘留物。將殘留物在水(1-2毫升)中加載至預先洗滌的C18筒(cartridge)上，然后使柱以水，接著以20％乙腈/水洗脫，得到實施例289即(R)-(3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)甲磺酸鈉(19.2毫克，70％收率)，為白色固體。MS實測值493.3(M+)，495.3(M+2)。
實施例290 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺
步驟1(R)-2-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
在(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(340毫克，1.03毫摩爾)在DCM(10毫升)中的冷卻至0℃的溶液內添加TEA(144微升，1.03毫摩爾)，接著添加氯乙酰氯(82微升，1.03毫摩爾)。在添加完成時，使反應混合物在0℃保持4小時。在此段時間后，添加氯乙酰氯的額外等分液(60微升)，接著添加額外的TEA(150微升)。將所得到的溶液以二氯甲烷(40毫升)稀釋，并通過添加NaHCO3水溶液(25毫升)使反應淬滅。分離各層。使有機層以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物經由SiO2色譜(20％至50％EtOAc/庚烷)純化，得到(R)-2-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺，為潔凈玻璃狀固體(349毫克，92％收率)。MS實測值371.3(M+)，373.3(M+2)。
步驟2(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺 在密封瓶中連續添加(R)-2-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(31.4毫克，0.085毫摩爾)、吡唑(11.5毫克，0.17毫摩爾)、K2CO3(35.2毫克，0.26毫摩爾)及乙腈(0.4毫升)。然后將反應混合物在75℃加熱36小時，冷卻至室溫，并過濾固體。使濾液濃縮，并通過制備性HPLC純化，得到實施例290即(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺(32毫克，94％收率)，為白色固體。MS實測值403.3(M+H)。
實施例291
實施例291按Sharpless與Demko(J.Org.Chem.2001，66，7945-7950)所描述的類似方式，從實施例122來制備。在5毫升微波反應管中添加實施例122(115毫克，0.27毫摩爾，1.0當量)、溴化鋅(92毫克，0.41毫摩爾，1.5當量)、疊氮化鈉(53毫克，0.81毫摩爾，3.0當量)、水(2毫升)及異丙醇(1毫升)。將管密封，然后在175℃，經由微波加熱5小時。在此段時間后，使反應混合物在二氯甲烷(5毫升)與1N HCl水溶液(5毫升)之間分配，分離各層，并將有機層以1N HCl(2次)、水，接著以鹽水洗滌。以二氯甲烷萃取合并的水相。使合并的有機相以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到殘留物。使殘留物在硅膠上純化，以5％-10％-15％-20％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到實施例291(33毫克)，為無色玻璃狀物。MS(APCI)實測值467.2(M+H)+。
實施例292
實施例292按關于制備實施例291所描述的類似方式，從實施例123開始來制備。MS實測值467.3(M+H)+。
實施例293
在20毫升閃爍瓶中添加實施例291(47毫克，0.10毫摩爾，1.0當量)、四氟化硼三甲基氧鎓(trimethyloxonium fluoroborate)(20毫克，0.13毫摩爾，1.3當量)、質子海綿(proton sponge)(60毫克，0.25毫摩爾，2.5當量)、

分子篩(200毫克)及DCM(2毫升)。將瓶充填氬氣，并密封。將混合物在室溫攪拌過夜。在此段時間后，以乙酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物，以水(20毫升)洗滌3次，接著以鹽水洗滌3次。使有機相以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到殘留物。使殘留物在硅膠上純化，以30％-50％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯洗脫，得到粗產物(38毫克)，為被質子海綿污染的無色玻璃狀物。使粗產物通過制備性HPLC純化，其使用Phenomenex Luna 5μ，C18(2)，250×21.2毫米柱，條件如下100％水(5分鐘)，然后是水中的0％至90％乙腈(0.05％TFA在各溶劑中)，梯度變化歷經15分鐘。對含有主要峰的洗脫餾分進行冷凍干燥，得到實施例293(11毫克)，為無色粉末。MS(ESI)實測值481.3(M+H)+。
實施例294
在5毫升微波反應管中添加實施例130(298毫克，0.62毫摩爾，1.0當量)、3-氰基苯基硼酸(101毫克，0.69毫摩爾，1.1當量)、2M磷酸鉀水溶液(0.93毫升，1.86毫摩爾，3.0當量)及DMF(3毫升)。將所得到的溶液在真空下脫氣，然后以氬氣回充填。添加四(三苯基膦)鈀(0)(50毫克)，并將所得到的混合物按上述再次脫氣。將管密封，并將反應混合物經由微波在150℃加熱30分鐘。在此段時間后，使反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，以除去一些固體，并將濾餅以乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮合并的濾液，得到殘留物。使殘留物在硅膠上純化，以25％-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例294(202毫克)，為無色泡沫狀物。MS(ESI)實測值500.3(M+H)+。
實施例295
實施例295按關于制備實施例294所描述的類似方式，使用4-氰基苯基硼酸來制備。MS實測值500.3(M+H)+。
實施例296
實施例296按關于制備實施例294所描述的類似方式，使用2-氰基苯基硼酸來制備。MS實測值500.3(M+H)+。
實施例297
實施例297按關于制備實施例294所描述的類似方式，使用3-氰基苯基硼酸與(R)-2-溴-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺制備。MS實測值500.4(M+H)+。
實施例298
實施例298按關于制備實施例291所描述的類似方式，使用實施例296來制備。MS實測值543(M+H)。
實施例299
實施例299被分離出來，其為實施例296轉化成實施例298的副產物。MS實測值518(M+H)。
實施例300
實施例300按關于制備實施例291所描述的類似方式，使用實施例295來制備。MS實測值543.4(M+H)。
實施例301
實施例301按關于制備實施例291所描述的類似方式，使用實施例294來制備。MS實測值543.5(M+H)。
實施例302
實施例302按關于制備實施例291所描述的類似方式，使用實施例297來制備。MS實測值543.5(M+H)。
實施例303
步驟1乙酸(R)-3-((1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)苯酯 按關于制備實施例75所描述的類似方式，使(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與3-乙酰氧基苯甲酸偶聯，得到乙酸(R)-3-((1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)苯酯(115毫克，50％收率)。MS實測值457.3(M+)。
步驟2實施例303 在乙酸(R)-3-((1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨甲酰基)苯酯(115毫克，0.25毫摩爾)在甲醇(2毫升)中的溶液內添加甲醇鈉在甲醇中的溶液(0.5M，0.5毫升)。將混合物在室溫攪拌一小時。在此段時間后，使混合物濃縮，然后以1N HCl中和至pH＝5。通過過濾來收集所得到的沉淀固體，以水洗滌，然后在真空下干燥，得到實施例303(90毫克，86.7％收率)，為灰白色固體。MS實測值415.2(M+H)。
實施例304
實施例304按關于制備實施例303所描述的類似方式，使用2-乙酰氧基苯甲酸來制備。MS實測值415.2(M+H)。
實施例305 (R)-3-氨基-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺的三氟乙酸鹽
使實施例128(120毫克，0.27毫摩爾)溶于甲醇(5毫升)與乙酸乙酯(5毫升)的混合物中。添加5％Pd/碳(8毫克)。對反應系統進行脫氣然后裝填氫氣，如此三次，然后將其在氫氣氣囊中在室溫攪拌一小時。過濾混合物，并以乙酸乙酯洗滌。濃縮合并的濾液，并通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例305(89毫克，62％)。MS實測值414.2(M+H)。
實施例306
實施例306按關于制備實施例305所描述的類似方式，使用實施例129來制備。MS實測值414.2(M+H)。
實施例307
將氰酸鈉(2毫克，0.031毫摩爾)添加至實施例305(10毫克，0.024毫摩爾)在乙酸(1毫升)中的溶液內。將混合物在室溫攪拌兩小時，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例307，為黃色固體(10毫克，91.2％收率)。MS實測值457.3(M+H)。
實施例308
實施例308按關于制備實施例307所描述的類似方式，使用實施例306來制備。MS實測值457.3(M+H)。
實施例309
在實施例305(15毫克，0.036毫摩爾)在DCM(2毫升)中的溶液內添加異丁酰氯(4.2微升，0.04毫摩爾)與吡啶(4.5微升，004毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例309，為黃色粉末(10毫克，57.4％)。MS實測值484.3(M+H)。
實施例310
將(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(40毫克，0.136毫摩爾，1當量)與鄰苯二甲酸酐(20毫克，0.136毫摩爾，1當量)在3毫升氯仿中的溶液在25℃攪拌20小時。在此段時間后，對反應混合物進行濃縮，并通過制備性HPLC純化，得到實施例310，收率＝55％。MS實測值443.30(M+H)+。
實施例311
實施例311按關于制備實施例310所描述的類似方式來制備。MS實測值477.3(M+H)+。
實施例312
實施例312按關于制備實施例310所描述的類似方式來制備。MS實測值493.2(M+H) 實施例313
步驟12-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯
使2-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(500毫克，2.48毫摩爾，1當量)在25℃及氮氣下溶于10毫升THF中。添加三乙胺(0.35毫升，4.96毫摩爾，2當量)，接著添加BOC酐(BOC anhydride)(541毫克，2.48毫摩爾，1當量)。將反應混合物攪拌20小時。在此段時間后，添加飽和NH4Cl(10毫升)，并以二氯甲烷萃取產物3次。合并有機萃取液，以硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到2-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯(650毫克)，為淡顏色油狀物。
步驟22-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯甲酸
使2-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯甲酸甲酯(600毫克，1.99毫摩爾，1當量)在25℃溶于5毫升THF中。添加1N NaOH(5.96毫升，5.96毫摩爾，3當量)，并將反應混合物攪拌20小時。在此段時間后，添加1.0N HCl(5.86毫升)，并以氯仿萃取產物3次。合并有機萃取液，以硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到2-((叔丁氧羰基)氨基甲基)苯甲酸(560毫克，98％收率)。MS(M+H-BOC)+實測值152.3。
步驟3實施例313 實施例313按關于制備實施例75所描述的類似方式來制備。MS實測值429.3(M-Boc) 實施例314
實施例314按關于制備實施例313所描述的類似方式，使用3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽來制備。MS實測值528.4(M+H)。
實施例315
實施例315按關于制備實施例313步驟1與2所描述的類似方式，使用3-(哌嗪-1-基)苯甲酸來制備。MS實測值583.5(M+H)。
實施例316
使實施例315利用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的HCl來脫保護，在制備性HPLC后，得到實施例316。MS實測值483.4(M+H)。
實施例317
實施例317按關于制備實施例316所描述的類似方式，使用2-(哌嗪-1-基)苯甲酸來制備。MS實測值483.4(M+H)。
實施例318
實施例318按關于制備實施例314步驟1與2所描述的類似方式，使用3-(哌啶-4-基)苯甲酸來制備。MS實測值582.5(M+H)。
實施例319
使實施例318利用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的HCl來脫保護，在制備性HPLC后，得到實施例319。MS實測值482.1(M+H)。
實施例320
實施例320按關于制備實施例75所描述的類似方式，使用反式-1，4-環己烷二羧酸單甲酯來制備。MS實測值463.4(M+H)。
實施例321
實施例321按關于制備實施例290所描述的類似方式，使用3-苯基吡唑來制備。MS實測值479.4(M+)。
實施例322
實施例322按關于制備實施例290所描述的類似方式，使用4-甲氧基吲哚來制備。MS實測值482.3(M+)。
實施例323
在(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(59毫克，0.195毫摩爾)在THF(2毫升)中的溶液內添加1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸苯酯(45毫克，0.2毫摩爾)與DIPEA(35微升，0.2毫摩爾)，將混合物在50℃攪拌過夜，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例323，為白色粉末(52毫克，55％)。MS實測值422.3(M+H)。
實施例324
在實施例317(15毫克，0.025毫摩爾)在吡啶(2毫升)中的溶液內添加乙酸酐(7微升，0.075毫摩爾)，并將反應混合物攪拌過夜。在此段時間后，使混合物通過制備性HPLC純化，并經由對NaOH中和過的產物餾分進行萃取而分離出產物，得到實施例324(17毫克)，為無色膜狀物。MS實測值525.5(M+)。
實施例325
實施例325按關于制備實施例75所描述的類似方式，使用3-苯甲酰基苯甲酸來制備。MS實測值503.2(M+H)。
實施例326
實施例326經由使實施例325(50毫克，0.1毫摩爾)在甲醇(3毫升)中的溶液與NaBH4(4毫克，0.1毫摩爾)反應24小時來制備。對水溶液進行處理，接著經由硅膠純化，得到實施例326(40毫克，80％收率)，為灰白色固體。MS實測值505.3(M+H)。
實施例327 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟1(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按制備C中所描述的類似方式，唯使用(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(WO 04/043965)代替4(4-氯苯基)哌啶來制備。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺 實施例327按實施例75中所描述的類似方式，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與苯甲酸來制備。
實施例328
實施例328按關于制備實施例75所描述的類似方式，使用(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與喹啉-5-羧酸來制備。MS實測值443.3(M+)。
實施例329
實施例329按關于制備實施例328所描述的類似方式，唯使用4-氯苯甲酸代替苯甲酸來制備。MS實測值477.2(M+)。
實施例330 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2’-硝基聯苯-3-羧酰胺
步驟1(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基硼酸
(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基硼酸按實施例75的類似方式，使用3-羧基苯基硼酸來制備。
步驟2(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2’-硝基聯苯-3-羧酰胺 將(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基硼酸(100毫克，2.26毫摩爾)、1-溴-2-硝基苯(46毫克2.26毫摩爾)、Na2CO3(72毫克，6.7毫摩爾)及Pd(Ph3P)4(13毫克)在甲苯(5毫升)、水(3毫升)及乙醇(3毫升)中的溶液在100℃加熱30分鐘。在此段時間后，使反應混合物冷卻，過濾，然后濃縮。添加水，并將所得到的溶液以乙酸乙酯萃取。使合并的有機萃取液干燥，然后濃縮，得到粗物質。使粗物質經由柱色譜(25％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)純化，得到實施例330，為灰白色玻璃狀物。MS實測值520.2(M+H)。
實施例331
步驟1
將3-羧基苯基硼酸(100毫克，0.60毫摩爾)、2-溴苯基脲(130毫克，0.60毫摩爾)、四(三苯基膦)鈀(0)(35毫克，0.030毫摩爾)、碳酸鈉(192毫克，1.81毫摩爾)、甲苯(5毫升)、水(3毫升)及乙醇(3毫升)在25℃及氮氣下混合，然后在微波反應器中在100℃加熱30分鐘。添加水(5毫升)，接著在真空中除去EtOH。將水層以乙醚洗滌(2×)，并以1N HCl調整pH至3。以乙酸乙酯萃取水層(2×)，并使合并的萃取液以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到2’-脲基聯苯-3-羧酸(150毫克，0.58毫摩爾，97％收率)，為黃褐色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝257.29 步驟2實施例331 實施例331按關于制備實施例75所描述的類似方式，使用2’-脲基聯苯-3-羧酸來制備。MS實測值533.4(M+H)。
實施例332

三氟乙酸鹽 在實施例142(30毫克，0.05毫摩爾)在丙酮中的溶液內添加KOH(6毫克0.1毫摩爾)與碘甲烷(10微升，0.16毫摩爾)。將所得到的混合物在室溫攪拌48小時。在此段時間后，將EtOAc添加至溶液中，并以水及鹽水洗滌所得到的混合物。使有機層干燥，然后濃縮成油狀物。使油狀物通過制備性HPLC純化，得到實施例332(18毫克)。MS實測值453.4(M+H)。
實施例333
實施例333按關于制備實施例323所描述的類似方式來制備，唯使用實施例305代替(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。MS實測值541.3(M+)。
實施例334
在實施例305(31毫克，0.075毫摩爾)在DCM(1毫升)中的溶液內添加甲磺酰氯(6微升，0.075毫摩爾)與吡啶(8微升，075毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，并添加吡啶與甲磺酰氯的額外等分液(各1當量)。將反應混合物攪拌，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例334，為白色固體粉末(21毫克)。MS實測值492.2(M+)。
實施例335至404 如表13中所描述的實施例335至404按關于制備實施例75所描述的類似方式來制備。在實施例344至404的合成中，代替實施例75中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸。實施例404、398、399、401及403經由標準水解作用而分別從實施例395、396、397、400及402的相應酯來制備。
表13





實施例405至438 如表14中所描述的實施例405至438按關于制備實施例294所描述的類似方式來制備。在實施例405至438的合成中，代替實施例294中所使用的3-氰基苯基硼酸而使用制備所列產物所需要的硼酸。
表14


實施例439
步驟14-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯
將n-BuLi(正丁基鋰)(2.5M，2毫升，5.21毫摩爾)在-78℃添加至4-溴-1，2-二氯苯(1.07克，4.74毫摩爾)在無水THF(10毫升)中的溶液內。將混合物攪拌20分鐘，然后添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.95克，4.74毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。將混合物在-78℃再攪拌1小時。在此段時間后，以NH4C1(15毫升水溶液)使反應淬滅，以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，以Na2SO4干燥，然后濃縮，得到殘留物。使殘留物通過快速色譜純化，使用己烷中的10-30％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6克，90％純度，88％收率)，為無色油狀物。MS實測值346.3(M+)。
步驟24-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽
將HCl(濃，1.5毫升)緩慢添加至含有4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200毫克，0.58毫摩爾)的燒瓶中。將混合物在室溫攪拌30分鐘，加熱至90℃，保持5小時，然后冷卻過夜。通過過濾來收集所得到的沉淀物，得到4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(107毫克，70％收率)。MS實測值215.6(M+)。
步驟34-(3，4-二氯苯基)哌啶鹽酸鹽
在對系統進行脫氣后，在5％Pd/C(5毫摩爾)存在下，將裝有氫氣的氣囊導入到4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽的溶液(107毫克，0.41毫摩爾)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時，過濾，以MeOH洗滌，然后濃縮，得到4-(3，4-二氯苯基)哌啶鹽酸鹽(79毫克，72％收率)，為油狀物。MS實測值266.4(M+)。
步驟4實施例439 實施例439按關于制備實施例75所描述的類似方式通過以下方法來制備使4-(3，4-二氯苯基)哌啶鹽酸鹽與N-Boc-D-纈氨酸反應，接著除去Boc基團，及與3-羥基苯甲酸偶聯。MS實測值449.2(M+)。
實施例440至458 如表15中所描述的實施例440至458按關于制備實施例439所描述的類似方式來制備。在實施例440至458的合成中，代替實施例439中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸與哌啶。
表15


實施例459至497 如表16中所描述的實施例459至497按關于制備實施例328所描述的類似方式來制備。在實施例459至497的合成中，代替實施例328中所使用的苯甲酸而使用制備所列產物所需要的適當酸與哌啶。實施例463、496及497經由標準水解作用而分別從實施例462、494及495的相應酯來制備。
表16



實施例498
實施例498按關于制備實施例309所描述的類似方式，唯使用異氰酸異丙酯代替異丁酰氯來制備。MS實測值499.3(M+)。
實施例499
實施例499按關于制備實施例309所描述的類似方式，唯使用三氟甲磺酸酐代替異丁酰氯來制備。MS實測值545.9(M+)。
實施例500
實施例500按關于制備實施例1所描述的類似方式通過以下方法來制備使甲基磺酰胺與實施例394反應。MS實測值553.9(M+)。
實施例501
步驟14-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶 (S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇按關于制備實施例439所描述的類似方式在酸性條件下脫水，得到4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶。
步驟2實施例501 按關于制備實施例1所描述的類似方式，使4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶與外消旋的N-苯甲酰基纈氨酸偶聯，得到實施例501。MS實測值426.3(M+)。
實施例502
步驟1(R)-2-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
按關于制備實施例305所描述的類似方式，在氫氣氣囊中對實施例382進行還原，得到上述胺。
步驟2實施例502 將得自步驟1的胺以三氟甲磺酸酐處理，得到實施例502。MS實測值560.1(M+)。
實施例503
步驟14-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯 使N-Boc-4-氯苯基哌啶(6.0克，20.3毫摩爾)在乙醚(50毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并添加TMEDA(6.73毫升，44.6毫摩爾)，接著添加仲丁基鋰(17.4毫升，24.3毫摩爾)，同時保持溫度低于-60℃。在攪拌5小時后，添加碘甲烷(1當量)，并使反應混合物溫熱至室溫。一旦達到所要求的溫度，立即以水(50毫升)使反應淬滅，并分離各層。以乙醚(50毫升)萃取水層，并使合并的有機萃取液以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮成油狀物。使油狀物通過HPLC純化，得到4-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35克，22％收率)，為油狀物。MS實測值310.3(M+H)。
步驟24-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽 4-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽按關于制備實施例439步驟2所描述的類似方式，從4-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯來制備。
步驟3實施例503 4-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶鹽酸鹽按關于制備C與實施例75中所概述的3-步驟順序制備所描述的類似方式(使EDC/HOBt與Boc-D-纈氨酸偶聯，以二噁烷中的HCl除去Boc，最后使EDC/HOBt與4-氯苯甲酸偶聯)而被轉化成實施例503。MS實測值447.2(M+) 實施例504
實施例504按關于制備實施例503所描述的類似方式，使用(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽，唯在步驟3中使用3-氯-5-(甲氧羰基)苯甲酸代替4-氯苯甲酸來制備。MS實測值505.1(M+)。
實施例505
實施例505在標準酯水解條件(1N NaOH，甲醇)下從實施例504來制備。MS實測值491.2(M+)。
實施例506
步驟1(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽 (2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽按關于制備實施例439所描述的類似方式，從2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯來制備。MS實測值463.2。
步驟2實施例506 按關于制備實施例75所描述的類似方式，使4-氯苯甲酸偶聯至(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。MS實測值463.2(M+)。
實施例507
在2-(4-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(參見US2004/0162282，36.5毫克，0.15毫摩爾)、EDCI(32毫克，0.17毫摩爾)及HOBt(22毫克，0.17毫摩爾)在DMF(0.3毫升)中的攪拌的溶液內添加4-氯苯基哌啶鹽酸鹽(42毫克，0.18毫摩爾)與DIPEA(66微升)。在添加完成時，將反應混合物攪拌18小時，然后通過HPLC直接純化，得到實施例507(46.5毫克，74％)，為白色固體。MS實測值420.1(M+)。
實施例508
實施例508按關于制備實施例328所描述的類似方式，使用(R)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇來制備。MS實測值443.3(M+)。
實施例509
步驟11-(3’-羥基聯苯-2-基)脲
按關于制備實施例294所描述的類似方式，使3-羥基苯酚與2-溴苯基脲在蘇楚基(Suzuki)交叉偶聯條件下反應，得到1-(3’-羥基聯苯-2-基)脲。
步驟2實施例509 在(R)-2-氯-N-(1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(40毫克，0.14毫摩爾)與K2CO3(39毫克，0.28毫摩爾)在DMSO(2毫升)中的攪拌的溶液內添加1-(3’-羥基聯苯-2-基)脲(32毫克，0.14毫摩爾)。在添加完成時，將反應混合物攪拌18小時。在此段時間后，使反應混合物經由制備性HPLC純化，得到實施例509(36％收率)。MS實測值563.2(M+)。
實施例510 1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基脲
在反應管中添加異氰酸甲酯(3微升)、(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克)及THF(2毫升)。添加三乙胺(7.4微升)，并使反應混合物在室溫振蕩過夜。在此段時間后，濃縮所得到的溶液，并通過制備性硅膠色譜(100％EtOAc至20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到實施例510。MS實測值(M+H)+＝396.3。
實施例511 1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-環戊基脲
在反應管中添加異氰酸環戊酯(9微升)、(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30毫克)及THF(2毫升)。添加三乙胺(11微升)，并使反應混合物在室溫振蕩過夜。在此段時間后，濃縮所得到的溶液，并通過制備性硅膠色譜(100％EtOAc至20％MeOH/CH2Cl2)純化，得到實施例511。MS實測值(M+H)+＝450.2。
實施例512 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟1(R)-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
使N-Boc-D-纈氨酸(2.22克，10.2毫摩爾)、EDC(1.96克，10.2毫摩爾)和HOBt(1.38克，10.2毫摩爾)溶于二氯甲烷(40毫升)中。添加DIPEA(4.0毫升，23.3毫摩爾)與4-羥基-(4-氯苯基)哌啶(1.98克，9.34毫摩爾)，并將溶液在室溫攪拌2小時。對反應混合物進行濃縮，并使所得到的油狀殘留物在EtOAc(150毫升)與水(50毫升)之間分配，振蕩，然后分離。接著將有機層以NaHCO3水溶液(50毫升)與鹽水洗滌，并使合并的有機餾分以固體硫酸鈉干燥。過濾溶液，然后濃縮，得到(R)-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.9克)，為白色泡沫狀物。MS實測值(M+)+＝411.1。
步驟2(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
將HCl在二噁烷中的4M溶液(10毫升)添加至(R)-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0克)中，并將所得到的溶液在室溫攪拌1小時。在此段時間后，通過旋轉蒸發除去溶劑，得到油狀物。使油狀物在真空中干燥過夜，得到(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽，為白色泡沫狀物。
步驟3實施例512 在(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(31.1毫克，0.09毫摩爾)與環戊烷碳酰氯(12微升，0.09毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的溶液內添加DIPEA(34.3微升，0.2毫摩爾)，并將反應溶液在室溫攪拌1小時。除去溶劑，并使殘留物在EtOAc(3毫升)與水(1.5毫升)之間分配。分離各層，以硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空中濃縮。使粗產物經由柱色譜(33％EtOAc/庚烷)純化，得到實施例512(29.1毫克，80％收率)，為白色固體。MS實測值407.04(M+)+；HPLC保留時間為3.66分鐘。
實施例513 (N-((2R)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟14-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在5-溴-2-氯-苯甲醚(1.613克，7.3毫摩爾)在THF(15毫升)中的-78℃溶液內逐滴添加正丁基鋰(4.75毫升，7.6毫摩爾，1.6M)，歷經15分鐘，并將所得到的溶液在-78℃攪拌1小時。經由導管逐滴添加3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(以國際專利申請WO 04/043965中所描述的方式來制備，754毫克，3.32毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，然后使其歷經30分鐘緩慢溫熱至室溫，然后將混合物在50℃加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，通過添加NH4Cl水溶液使反應淬滅，以水稀釋，并萃取到EtOAc中。使合并的有機萃取液以硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。使殘留物經由柱色譜(15％至33％至50％EtOAc/庚烷)純化，得到4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(728毫克，60％收率)。
步驟24-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
在4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.36克，2.39毫摩爾)中添加二噁烷(10毫升)中的4N HCl，并攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，并使所得到的固體以與甲苯共沸的方式進行干燥，然后在高真空下進一步干燥，得到4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽，為白色固體。
步驟3(2R)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
使N-Boc-D-纈氨酸(85毫克，0.39毫摩爾)、EDC(75毫克，0.39毫摩爾)、HOBt(53毫克，0.39毫摩爾)溶于二氯甲烷(2毫升)中。添加4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽(100毫克，0.33毫摩爾)，接著添加DIPEA(136微升，0.78毫摩爾)，并將此溶液在室溫攪拌10分鐘。對反應混合物進行濃縮，并使所得到的油狀殘留物經由柱色譜(10％至50％EtOAc/庚烷)純化，得到(2R)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(153毫克，99％收率)。MS實測值(M-Boc)+＝396.3。
步驟4(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
在(2R)-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(153毫克，0.33毫摩爾)中添加二噁烷(2毫升)中的4N HCl，并攪拌60分鐘。在真空中除去溶劑，并使所得到的固體以與甲苯共沸的方式進行干燥，然后在高真空下進一步干燥，得到(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽，為白色固體。
步驟5實施例513 在(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克，0.05毫摩爾)與環戊烷碳酰氯(7.4微升，0.06毫摩爾)在二氯甲烷(0.3毫升)中的溶液內添加DIPEA(22微升，0.13毫摩爾)，并將反應溶液在室溫攪拌16小時。除去溶劑，并使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例513(14.5毫克，60％收率)，為白色固體。MS實測值465.3(M+)+；HPLC保留時間為3.89分鐘。
實施例514 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟1
在Boc-D-ORN(Cbz)-OH(叔丁氧羰基-D-鳥氨酸(芐氧羰基)-OH)(336毫克，0.92毫摩爾)、EDC(176毫克，0.92毫摩爾)及HOBt(124毫克，0.92毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液內添加(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(200毫克，0.83毫摩爾)，接著添加DIPEA(0.16毫升，0.92毫摩爾)。將溶液攪拌2小時，然后倒入EtOAc中，并先后以水、NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂干燥，濃縮，并在高真空下干燥，得到粗制固體，使用其而無需進一步純化。MS實測值588.4(M+)+。
步驟2(R)-4-氨基-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽
使上文步驟1的產物在4N HCl的二噁烷(5毫升)溶液中進行脫保護，得到(R)-4-氨基-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(463毫克，粗產物)。
步驟3(R)-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-4-(環戊烷羧酰氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯
使(R)-4-氨基-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(50.5毫克，0.096毫摩爾)溶于二氯甲烷(0.5毫升)中，并添加環戊烷碳酰氯(14微升，0.12毫摩爾)，接著添加DIPEA(42微升，0.24毫摩爾)。將溶液攪拌2小時，濃縮，并在EtOAc(2毫升)與NaHCO3水溶液(0.5毫升)之間分配。分離EtOAc層，以硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到(R)-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-4-(環戊烷羧酰氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯，使用其而無需進一步純化。
步驟4N-((R)-5-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)環戊烷羧酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽
在(R)-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-4-(環戊烷羧酰氨基)-5-氧代戊基氨基甲酸芐酯(0.096毫摩爾，得自步驟3)中添加乙酸中的HBr(0.5毫升)，并將所得到的溶液攪拌1小時。添加乙醚(15毫升)，并再繼續攪拌一小時。經由吸量管(pipet)除去乙醚，并使膠狀固體以乙醚再洗滌一次。使殘留物溶于MeOH中，添加固體碳酸鉀，然后過濾。使粗制溶液經由制備性HPLC純化，得到N-((R)-5-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)環戊烷羧酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽(20.6毫克，38％收率)。MS實測值450.29(M+)+。
步驟5實施例514 在所得到的N-((R)-5-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代戊-2-基)環戊烷羧酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽(10.6毫克，0.019毫摩爾)與1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(3.03毫克，0.021毫摩爾)在DMF中的混合物內添加DIPEA(13.1微升，0.075毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。以MeOH稀釋粗制反應混合物，并通過制備性HPLC直接純化，得到實施例514(8.1毫克，60％收率)，為白色固體。MS實測值492.23(M+)+。
實施例515 2-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)脲基)乙酸
步驟13-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)苯甲酸
在3-氨基苯甲酸(140毫克，1毫摩爾)在THF(5毫升)中的0℃溶液內添加異氰酸基乙酸乙酯(150微升，1.3毫摩爾)。使反應溶液溫熱至室溫，并攪拌18小時。然后將混合物倒入EtOAc(40毫升)中，并先后以水(15毫升)與鹽水(15毫升)洗滌。使有機層以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮成油狀物，使用其而無需進一步純化。MS實測值267.17(M+)+。
步驟22-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)脲基)乙酸乙酯
在可再密封瓶中添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(24.1毫克，0.064毫摩爾)、3-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)脲基)苯甲酸(17.10毫克，0.064毫摩爾)及苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)(28.4毫克，0.064毫摩爾)。然后在固體中添加DMF(0.25毫升)，接著添加DIPEA(0.022毫升，0.126毫摩爾)。在攪拌1小時后，將水(1.25毫升)添加至反應混合物中，并將沉淀的固體快速攪拌數小時。通過過濾來收集固體，并以水(2×0.5毫升)洗滌，得到2-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)脲基)乙酸乙酯(34.8毫克，90％收率)，為白色固體。MS實測值587.26(M+)+。
步驟3實施例515 在2-(3-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)脲基)乙酸乙酯(34毫克，0.058毫摩爾)在THF(0.2毫升)與甲醇(0.2毫升)中的溶液內添加NaOH水溶液(1N)(60微升，0.058毫摩爾)。在1小時時的HPLC/LCMS顯示起始原料完全消耗，且轉化成產物(559.26，M+)。然后以1N HCl(0.06毫升)使反應混合物中和，以水(0.2毫升)稀釋，然后濃縮，以除去有機溶劑。使所得到的油狀混懸液溶于甲醇中，并通過制備性HPLC直接純化。使含有產物的餾分濃縮，并使固體在高真空下干燥，得到實施例515(27.7毫克，71％收率)，為白色固體。MS實測值559.27(M+)+。
實施例516 (3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)甲磺酸鈉
步驟13-(氯甲基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30.3毫克，0.089毫摩爾)在CH2Cl2(0.8毫升)中的冰冷溶液內添加3-(氯甲基)苯甲酰氯(14微升，0.098毫摩爾)，接著添加DIPEA(34.4微升，0.197毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，然后在EtOAc與稀NaHCO3水溶液之間分配。將水層以EtOAc進一步萃取，接著以Na2SO4干燥。過濾，濃縮，并通過快速色譜純化(20％EtOAc/庚烷至60％EtOAc/庚烷)，得到3-(氯甲基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(33毫克，75％收率)。MS實測值491.20(M+)+。
步驟2實施例516 在3-(氯甲基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(33毫克，0.067毫摩爾)在乙醇(0.25毫升)/水(0.25毫升)中的溶液內添加亞硫酸鈉(0.016毫升，0.336毫摩爾)，并將反應容器加熱回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然后在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留的混懸液加載至1克C18筒(以水預先潤濕)上，并先后以水、10％MeCN/水、20％MeCN/水，接著以50％MeCN/水洗脫。使含有產物的餾分合并，濃縮，然后凍干，得到實施例516(27.0毫克，72％收率)，其被分離為白色固體。MS實測值537.22(M+)+。
實施例517 (R)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(23.7毫克，0.07毫摩爾)在EtOH(300微升)中的溶液內添加2-氯苯并噁唑(8微升，0.070毫摩爾)與TEA(19.50微升，0.140毫摩爾)。將反應溶液在150℃加熱45分鐘。使反應混合物通過制備性HPLC直接純化，得到實施例517(21毫克，53％收率)。MS實測值456.3(M+)+。
實施例518 3-乙酰基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在3-乙酰基苯甲酸(10.4毫克，0.063毫摩爾)、(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(21.6毫克，0.058毫摩爾)、EDC(12.14毫克，0.063毫摩爾)及HOBT(9.69毫克，0.063毫摩爾)在DMF(250微升)中的溶液內，在攪拌約20分鐘后，添加DIPEA(11.06微升，0.063毫摩爾)。將反應混合物攪拌30分鐘，然后添加水(1毫升)。將沉淀的固體攪拌45分鐘，過濾，并以水洗滌，得到實施例518(24毫克，86％收率)，為白色固體。HPLC純度＞95％，保留時間3.85分鐘；MS實測值485.19(M+)+。
實施例519 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽
步驟1N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酰胺
在3-乙酰基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺中添加DMF-DMA(N，N-二甲基甲酰胺與N，N-二甲基乙酰胺)(0.3毫升)，并將反應混合物在105℃加熱約5小時。在旋轉蒸發器上除去殘留的DMF-DMA，并使粗產物在高真空下干燥約3小時，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酰胺。
步驟2實施例519 在N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酰胺(11毫克，0.020毫摩爾)在乙醇(0.3毫升)中的溶液內添加水合肼(20微升，0.411毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，并使粗制反應混合物經由制備性HPLC直接純化，得到實施例519(10.0毫克，0.016毫摩爾，79％收率)，為白色固體。HPLC純度＞99％，保留時間為3.92分鐘；MS實測值509.30(M+)+。
實施例520 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
步驟11-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(141.6毫克，0.377毫摩爾)在CHCl3(2毫升)中的0℃溶液內添加DIPEA(0.066毫升，0.377毫摩爾)，接著逐滴添加異硫氰酸苯甲酰酯(0.051毫升，0.377毫摩爾)。將反應混合物攪拌1小時，然后在旋轉蒸發器上濃縮，并添加MeOH(2毫升)。添加5N NaOH(0.080毫升)，并將所得到的混合物攪拌1小時，接著在65℃攪拌1小時。冷卻至室溫，然后濃縮。添加水(1毫升)，并快速攪拌度過周末。萃取到EtOAc中(3×25毫升)，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經由柱色譜(50％EA/庚烷至75％EA/庚烷)純化，得到1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(135毫克，90％收率)，為白色固體。HPLC純度98.6％，保留時間為3.64分鐘；MS實測值420.24(M+Na)+。
步驟2實施例520 在1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(21.4毫克，0.054毫摩爾)在EtOH(0.3毫升)中的溶液內添加4-氯乙酰乙酸甲酯(7.4微升，0.065毫摩爾)，并將反應混合物在80℃加熱過夜。使反應混合物濃縮，并經由柱色譜(33％EA/庚烷至50％EA/庚烷)純化，得到實施例520(13.7毫克，51.6％收率)，為潔凈玻璃狀物。HPLC純度96.7％，保留時間為3.41分鐘；MS實測值494.25(M+)+。
實施例521 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(氨磺酰基甲基)苯甲酰胺
在(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)甲磺酸鈉(19.9毫克，0.036毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的混懸液內一次性添加五氯化磷(0.012毫升，0.089毫摩爾)。將反應混合物攪拌2小時，然后以水(1毫升)使反應淬滅，并快速攪拌30分鐘。分離各層，并將水層以CH2Cl2(2×10毫升)萃取。將合并的有機物質以鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮。添加CH2Cl2(0.6毫升)，并使溶液冷卻至0℃，此時逐滴添加NH4OH水溶液(0.5毫升)，并快速攪拌。將混合物快速攪拌，同時逐漸達到室溫。將反應混合物以CH2Cl2(約15毫升)與水(3毫升)稀釋，分離各層，并以CH2Cl2(15毫升)進一步萃取水層。使合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，然后濃縮。使粗產物經由柱色譜(50％EA/庚烷至100％EA)純化，得到實施例521(14.1毫克，74％收率)，使其過夜凍干成白色粉末。HPLC純度＞99％，保留時間為3.59分鐘；LCMS536.18(M+)+。
實施例522 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-(羥基甲基)噻唑-2-基氨基)-3-甲基丁-1-酮三氟乙酸鹽
步驟1(R)-2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
在1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(29毫克，0.073毫摩爾)在丙酮(300微升)中的混懸液內添加1，3-二氯丙-2-酮(14毫克，0.105毫摩爾)，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，并使殘留物經由柱色譜(SiO2，25％EtOAc/庚烷，接著為50％EtOAc/庚烷，然后是含有0.06％DIPEA的10％EtOAc)純化。(R)-2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(35毫克，＞95％收率)被分離為潔凈玻璃狀物。HPLC純度＞99％，保留時間為3.87分鐘；MS實測值470.22(M+)+。
步驟2實施例522 將(R)-2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(30毫克，0.064毫摩爾)與亞硫酸鈉(40.2毫克，0.319毫摩爾)在EtOH(0.6毫升)/水(0.3毫升)中的溶液在80℃攪拌。將混合物加熱2小時，冷卻，并經由制備性HPLC直接純化，得到實施例522(4.8毫克，13.3％收率)。HPLC純度＞97％，保留時間為3.12分鐘；MS實測值452.31(M+)+。
實施例523 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-(乙氧基甲基)噻唑-2-基氨基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
從實施例522步驟2分離到另一種產物即實施例523(12.5毫克，33％收率)，純度為約95％，保留時間為3.55分鐘；MS實測值480.34(M+)+。
實施例524 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯
將EtOH(0.6毫升)中的1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(67.5毫克，0.170毫摩爾)與溴丙酮酸乙酯(0.026毫升，0.187毫摩爾)在約65℃加熱過夜。以CH2Cl2中的2當量TEA使反應混合物中和，濃縮，并經由柱色譜(20％至40％EtOAc/庚烷)純化，得到實施例524(74.9毫克，89％收率)，為潔凈玻璃狀物。HPLC純度99.5％，保留時間4.00分鐘；LCMS494.28(M+)+。
實施例525 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-羧酸
在2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(69毫克，0.140毫摩爾)在MeOH(0.28毫升)/THF(0.280毫升)中的溶液內添加1N NaOH(0.140毫升，0.140毫摩爾)，并將反應混合物在室溫攪拌。將反應混合物攪拌8小時，然后以1N HCl中和。除去溶劑，并添加水(約1毫升)。將所得到的固體攪拌，聯用超聲波短暫處理，過濾，且以水洗滌。粗制固體的HPLC純度為約90％；MS實測值466.26(M+)+。
實施例526 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(4-(嗎啉-4-羰基)噻唑-2-基氨基)丁-1-酮三氟乙酸鹽
在含有2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-羧酸(14.4毫克，0.031毫摩爾)、HOBT(5.68毫克，0.037毫摩爾)及EDC(7.11毫克，0.037毫摩爾)的瓶中添加DMF(0.2毫升)。將反應混合物攪拌約30分鐘，接著添加嗎啉(8.08微升，0.093毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，并使產物通過制備性HPLC直接純化，且凍干成固體。HPLC純度97.8％，保留時間為3.70分鐘；LCMS535.31(M+)+。
實施例527 (S)-2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)丙酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30.1毫克，0.080毫摩爾)、(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(16.69毫克，0.088毫摩爾)、HOBT(13.51毫克，0.088毫摩爾)及EDC(16.91毫克，0.088毫摩爾)在DMF中的溶液內添加DIPEA(0.031毫升，0.176毫摩爾)。將反應混合物攪拌2小時，然后緩慢添加水(1毫升)。將沉淀的固體攪拌2小時，過濾，并在高真空下干燥。使干燥的白色固體溶于CH2Cl2(0.25毫升)中，添加TFA(0.1毫升)，并攪拌4小時。經由N2吹掃以除去溶劑，并使產物通過制備性HPLC純化，得到實施例527(25.2毫克，0.048毫摩爾，60.0％收率)，為白色固體。HPLC純度＞99.5％，保留時間3.12分鐘；LCMS410.28(M+)。
實施例528 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(苯基氨基)丁-1-酮三氟乙酸鹽
在(R)-3-甲基-2-(苯基氨基)丁酸(20毫克，0.103毫摩爾)、EDC(21.8毫克，0.114毫摩爾)及HOBT(17.4毫克，0.114毫摩爾)在二氯甲烷(414微升)中的溶液內添加(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(24.8毫克，0.103毫摩爾)，然后添加DIPEA(19.89微升，0.114毫摩爾)。將反應混合物攪拌30分鐘，除去溶劑，并使殘留物通過制備性HPLC直接純化，得到實施例528(24.8毫克，45％收率)，為白色固體。HPLC純度＞98％，保留時間為4.03分鐘；MS實測值415.20(M+)+。
實施例529 (R)-2-乙酰氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-苯基乙酰胺
步驟1(R)-2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-苯基乙酰胺
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30.0毫克，0.080毫摩爾)、Boc-D-苯基甘氨酸(22.1毫克，O.088毫摩爾)、HOBT(13.5毫克，0.088毫摩爾)及EDC(16.9毫克，O.088毫摩爾)在DMF中的溶液內添加DIPEA(0.031毫升，O.176毫摩爾)。將反應混合物攪拌2小時，然后緩慢添加水(1毫升)。將沉淀的固體攪拌2小時，過濾，并在高真空下干燥。使干燥的白色固體溶于CH2Cl2(O.25毫升)中，添加TFA(O.1毫升)，并攪拌4小時。經由N2吹掃以除去溶劑，并使產物通過制備性HPLC純化，得到(R)-2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸鹽(21.7毫克，46％收率)，為白色固體。HPLC純度95.2％，保留時間為3.14分鐘；MS實測值410.27(M+)+。
步驟2實施例529 在(R)-2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-苯基乙酰胺三氟乙酸鹽(6.9毫克，0.012毫摩爾)在CH2Cl2(O.2毫升)中的溶液內添加Ac2O(1.3微升，0.014毫摩爾)，接著添加DIPEA(4.1微升，0.024毫摩爾)。對反應混合物進行濃縮，并經由制備性TLC純化，在干燥后，得到實施例529(4毫克，66.1％收率)。HPLC純度＞99％，保留時間為3.67分鐘；MS實測值514.21(M+)+。
實施例530 1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-苯基脲
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(25毫克，0.067毫摩爾)在THF(2毫升)與二氯甲烷(2毫升)中在25℃攪拌，然后添加三乙胺(0.019毫升，0.13毫摩爾)，接著添加異氰酸苯酯(0.015毫升，0.13毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，接著在硅膠上(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％THF)純化，得到實施例530(9.0毫克，0.020毫摩爾，29.5％收率)。MS實測值(M+H)+＝458.28。
實施例531 3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-2-羧酸
步驟13’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-2-羧酸甲酯
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(40毫克，0.107毫摩爾)、2’-(甲氧羰基)聯苯-3-羧酸(33毫克，0.128毫摩爾)、HOBT(20毫克，0.128毫摩爾)、EDC(25毫克，0.128毫摩爾)及三乙胺(0.030毫升，0.213毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以下述方式處理添加二氯甲烷，并以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc)上純化，得到3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-2-羧酸甲酯(40毫克，0.069毫摩爾，65.0％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝577.31。
步驟2實施例531 使3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-2-羧酸甲酯(35毫克，0.061毫摩爾)溶于MeOH(3毫升)中，并添加1N NaOH(0.12毫升，0.12毫摩爾)，且在25℃攪拌過夜。在真空中除去MeOH，并將水溶液以乙醚洗滌2次。以1N HCl使堿性水溶液酸化至pH＝3，然后以二氯甲烷萃取2次，得到實施例531(30毫克，0.053毫摩爾，88.0％收率)，為白色玻璃狀產物。MS實測值(M+H)+＝563.30。
實施例532 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基環戊烷羧酰胺
步驟1(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(100毫克，0.417毫摩爾)、(R)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸(116毫克，0.501毫摩爾)、HOBT(77毫克，0.501毫摩爾)、EDC(96毫克，0.501毫摩爾)及三乙胺(0.116毫升，0.834毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(9∶1至3∶1至1∶1己烷/EtOAc)上純化，得到(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(190毫克，0.417毫摩爾，100％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝453.15。
步驟2(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁-1-酮
使(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(190毫克，0.42毫摩爾)在25℃溶于二噁烷(3毫升)中，并攪拌，接著添加二噁烷中的4N HCl(0.524毫升，2.10毫摩爾)。將反應混合物攪拌20小時，然后濃縮，得到(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁-1-酮鹽酸鹽(150毫克，0.39毫摩爾，92％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝353.22。
步驟3實施例532 將(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁-1-酮鹽酸鹽(30毫克，0.077毫摩爾)、環戊烷羧酸(11毫克，0.092毫摩爾)、HOBT(15毫克，0.092毫摩爾)、EDC(18毫克，0.092毫摩爾)及三乙胺(0.021毫升，0.154毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc)上純化，得到實施例532(25毫克，0.056毫摩爾，72.3％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝449.20。
實施例533A與533B (1R，3S)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酰胺與(1S，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酰胺
步驟1(±)-順式-3-(甲基氨甲酰基)環己烷羧酸甲酯
將(±)-順式-3-(甲氧羰基)環己烷羧酸(500毫克，2.69毫摩爾)、甲胺鹽酸鹽(218毫克，3.22毫摩爾)、HOBT(493毫克，3.22毫摩爾)、EDC(618毫克，3.22毫摩爾)及三乙胺(0.75毫升，5.37毫摩爾)混合，并在25℃在二氯甲烷(10毫升)中攪拌。將反應混合物攪拌過夜，然后以1N HCl、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到(±)-順式-3-(甲基氨甲酰基)環己烷羧酸甲酯(460毫克，2.309毫摩爾，86％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝200.10。
步驟2(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸甲酯
使(±)-順式-3-(甲基氨甲酰基)環己烷羧酸甲酯(460毫克，2.309毫摩爾)在25℃及氮氣下溶于乙腈(5毫升)中，并攪拌，然后添加疊氮化鈉(150毫克，2.309毫摩爾)。冷卻至0℃，接著歷經2分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.390毫升，2.309毫摩爾)。反應混合物為無色溶液。攪拌20小時，然后添加飽和碳酸氫鈉，并攪拌15分鐘，接著添加少量EtOAc，然后在真空中濃縮乙腈。添加更多EtOAc，并分離各層。將EtOAc層以飽和碳酸氫鈉再洗滌一次，然后以鹽水洗滌1次。使EtOAc層以硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到無色油狀物。得到產物即(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸甲酯(350毫克，1.561毫摩爾，68％收率)，為無色油狀物。MS實測值(M+H)+＝225.00。
步驟3(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸
使(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸甲酯(350毫克，1.56毫摩爾)在25℃溶于MeOH(3毫升)中，并攪拌，然后添加1.000N NaOH(3.12毫升，3.12毫摩爾)。攪拌3小時，接著通過以下方法來處理添加少量水，然后在真空中濃縮甲醇。以濃HCl調整pH至3。無固體形成。將酸性水溶液以二氯甲烷萃取3次。合并二氯甲烷萃取液，干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到產物即(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸(230毫克，1.094毫摩爾，70％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝211.10。
步驟4(±)-順式-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酰胺
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(25毫克，0.067毫摩爾)、(±)-順式-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酸(17毫克，0.080毫摩爾)、HOBT(12毫克，0.080毫摩爾)、EDC(15毫克，0.080毫摩爾)及三乙胺(0.019毫升，0.133毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到(±)-順式-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酰胺(35毫克，0.066毫摩爾，99％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝531.46。
步驟5實施例533A與533B 將(±)-順式-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)環己烷羧酰胺通過SFC HPLC分離，得到實施例533A(4.0毫克，7.53微摩爾)與實施例533B(4.0毫克，7.53微摩爾)，實施例533A為白色固體產物，MS實測值(M+H)+＝531.43，實施例533B為白色固體產物，MS實測值(M+H)+＝531.43。
實施例534 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸
步驟12-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(100毫克，0.266毫摩爾)、三乙胺(0.074毫升，0.533毫摩爾)及二氯甲烷(5毫升)混合，并在25℃攪拌，然后逐滴添加在1毫升二氯甲烷中的2-氯乙酰氯(0.021毫升，0.266毫摩爾)。將反應混合物攪拌1小時，接著在真空中濃縮，得到2-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(90毫克，0.218毫摩爾，82％收率)，為黃褐色固體。MS實測值(M+H)+＝415.46。使用此產物而無需進一步純化。
步驟22-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
將2-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(35毫克，0.084毫摩爾)、碳酸鉀(35毫克，0.253毫摩爾)、2-羥基苯甲酸甲酯(13毫克，0.084毫摩爾)及DMSO(3毫升)混合，并在25℃攪拌。將反應混合物攪拌20小時，以EtOAc稀釋，然后以水洗滌4次。使有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到琥珀色油狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(18毫克，0.034毫摩爾，40％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝531.21。
步驟3實施例534 使2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(18毫克，0.034毫摩爾)在25℃溶于甲醇(2毫升)中，并攪拌，然后添加1.0N NaOH(0.068毫升，0.068毫摩爾)。將反應混合物攪拌20小時，添加水，接著濃縮，以除去MeOH。以1N HCl使堿性水溶液酸化至pH＝3，然后以二氯甲烷萃取。合并有機層，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到實施例534(11毫克，0.021毫摩爾，62％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝517.35。
實施例535 (R)-1-(4-氨基-4-氧代丁酰基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-羧酰胺
步驟1(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(100毫克，0.266毫摩爾)、(R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(73毫克，0.320毫摩爾)、HOBT(49毫克，0.320毫摩爾)、EDC(61毫克，0.320毫摩爾)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125毫克，227毫摩爾，85％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝550.52。
步驟2(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽
將(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(125毫克，0.23毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中在25℃及氮氣下攪拌，然后添加二噁烷中的4N HCl(0.284毫升，1.14毫摩爾)。將反應混合物攪拌3小時，接著濃縮，得到(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽(100毫克，0.206毫摩爾，90％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝450.23。
步驟3實施例535 將(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌啶-3-羧酰胺鹽酸鹽(30毫克，0.062毫摩爾)、4-氨基-4-氧代丁酸(9毫克，0.074毫摩爾)、HOBT(11毫克，0.074毫摩爾)、EDC(14毫克，0.074毫摩爾)及三乙胺(0.017毫升，0.124毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到實施例535(24毫克，0.044毫摩爾，70％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝549.48。
實施例536 1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-((1S，3S)-3-羥基環戊基)脲
步驟1(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(500毫克，1.33毫摩爾)、三乙胺(0.371毫升，2.66毫摩爾)及二氯甲烷(10毫升)在0℃及氮氣下混合，然后經由添液漏斗逐滴添加氯甲酸苯酯(phenyl carbonochloridate)的二氯甲烷溶液(209毫克，1.33毫摩爾)。將反應混合物攪拌1小時，以EtOAc稀釋，并先后以1N HCl與飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc)上純化，得到(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯(365毫克，0.795毫摩爾，59％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝459.32。
步驟2實施例536 將(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苯酯(30毫克，0.065毫摩爾)、(1S，3S)-3-氨基環戊醇(7毫克，0.065毫摩爾)及三乙胺(0.018毫升，0.131毫摩爾)在25℃在乙腈(3毫升)中混合，然后在微波反應器中在150℃加熱30分鐘。在真空中濃縮溶劑，接著使殘留物在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至1∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例536(20毫克，0.043毫摩爾，65％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝466.37。
實施例537 N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4，4-二甲基戊二酰胺
步驟15-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(50毫克，0.133毫摩爾)、3，3-二甲基二氫-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮(19毫克，0.133毫摩爾)及三乙胺(0.037毫升，0.266毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，在真空中濃縮，并在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸(50毫克，0.104毫摩爾，78％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝481.34。
步驟2實施例537 將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸(25毫克，0.052毫摩爾)、氯化銨(14毫克，0.260毫摩爾)、HOBT(10毫克，0.062毫摩爾)、EDC(12毫克，0.062毫摩爾)及三乙胺(7.24微升，0.052毫摩爾)在25℃在乙腈(2毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，濃縮，然后添加二氯甲烷。將二氯甲烷層以飽和碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例537(22毫克，0.046毫摩爾，88％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝480.29。
實施例538 (R)-N3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-1，3-二羧酰胺
步驟1(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.69克，3.20毫摩爾)，得到(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1克，2.05毫摩爾，77％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝436.43。
步驟2(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-3-羧酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用(R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.1克，2.052毫摩爾)，得到(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-3-羧酰胺鹽酸鹽(1.0克，2.12毫摩爾，100％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝436.28。
步驟3實施例538 將(R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡咯烷-3-羧酰胺鹽酸鹽(40毫克，0.085毫摩爾)在25℃在乙酸(3毫升)中攪拌，然后添加氰酸鈉(6.60毫克，0.102毫摩爾)。在攪拌2小時后，將反應混合物在50℃加熱20小時。以1N NaOH調整pH至pH＝7-8，接著將水溶液以EtOAc萃取。合并EtOAc層，以飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到黃褐色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例538(10毫克，0.021毫摩爾，24％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝479.37。
實施例539 1，4-二乙酰基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)哌嗪-2-羧酰胺
步驟11，4-二乙酰基哌嗪-2-羧酸
將哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽(200毫克，0.985毫摩爾)、三乙胺(0.137毫升，0.985毫摩爾)及乙酸酐(0.093毫升，0.985毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。添加1毫升二噁烷中的4N HCl，然后用二氯甲烷/MeOH在真空中濃縮3次，得到白色固體。MS實測值(M+H)+＝215.24。使用此產物而無需進一步純化。
步驟2實施例539 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(30毫克，0.080毫摩爾)、1，4-二乙酰基哌嗪-2-羧酸(21毫克，0.096毫摩爾)、HOBT(15毫克，0.096毫摩爾)、EDC(18毫克，0.096毫摩爾)及三乙胺(0.022毫升，0.160毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例539(40毫克，0.075毫摩爾，94％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝535.45。
實施例540 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
步驟14-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙酸(47毫克，0.192毫摩爾)，得到4-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(47毫克，0.083毫摩爾，52％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝565.38。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用4-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70毫克，0.124毫摩爾)，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺鹽酸鹽(60毫克，0.120毫摩爾，97％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝465.44。
步驟3實施例540 將N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺鹽酸鹽(30毫克，0.060毫摩爾)、三乙胺(0.042毫升，0.299毫摩爾)及乙酸酐(0.028毫升，0.299毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌3小時，在真空中濃縮，并使殘留物在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例540(21毫克，0.041毫摩爾，69％收率)，為無色油狀物。MS實測值(M+H)+＝507.46。
實施例541 N5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N1，2，2-三甲基戊二酰胺
將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸(得自實施例537步驟1)(25毫克，0.052毫摩爾)、甲胺鹽酸鹽(4毫克，0.062毫摩爾)、HOBT(10毫克，0.062毫摩爾)、EDC(12毫克，0.062毫摩爾)及三乙胺(0.014毫升，0.104毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到實施例541(25毫克，0.051毫摩爾，97％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝494.47。
實施例542 N5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N1，N1，2，2-四甲基戊二酰胺
將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸(得自實施例537步驟1)(25毫克，0.052毫摩爾)、THF中的2.0M二甲胺(0.031毫升，0.062毫摩爾)、HOBT(10毫克，0.062毫摩爾)、EDC(12毫克，0.062毫摩爾)及三乙胺(0.014毫升，0.104毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到實施例542(10毫克，0.020毫摩爾，38％)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝508.49。
實施例543 N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N5-甲基戊二酰胺
步驟15-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-5-氧代戊酸
按照實施例537步驟1的操作，使用二氫-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮(18毫克，0.160毫摩爾)。蒸發溶劑，然后使殘留物在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-5-氧代戊酸(56毫克，0.124毫摩爾，77％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝453.35。
步驟2實施例543 將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-5-氧代戊酸(25毫克，0.055毫摩爾)、甲胺鹽酸鹽(5毫克，0.066毫摩爾)、HOBT(10毫克，0.066毫摩爾)、EDC(13毫克，0.066毫摩爾)及三乙胺(0.015毫升，0.110毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到實施例543(23毫克，0.049毫摩爾，89％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝466.41。
實施例544 N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N5，N5-二甲基戊二酰胺
將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-5-氧代戊酸(得自實施例543步驟1)(25毫克，0.055毫摩爾)、THF中的2.0M二甲胺(0.033毫升，0.066毫摩爾)、HOBT(10毫克，0.066毫摩爾)、EDC(13毫克，0.066毫摩爾)及三乙胺(0.015毫升，0.110毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷)上純化，得到實施例544(16毫克，0.033毫摩爾，60％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝480.44。
實施例545 6-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-氧代己酸
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(50毫克，0.133毫摩爾)、氧雜環戊烷-2，7-二酮(20毫克，0.160毫摩爾)、HOBT(24毫克，0.160毫摩爾)、EDC(31毫克，0.160毫摩爾)及三乙胺(0.037毫升，0.266毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后蒸發溶劑。使所得到的殘留物在硅膠(100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例545(50毫克，0.107毫摩爾，80％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝467.38。
實施例546 1-乙酰基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氮雜環丁烷-3-羧酰胺三氟乙酸鹽
步驟13-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(32毫克，0.160毫摩爾)，得到3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.096毫摩爾，71％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝522.39。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氮雜環丁烷-3-羧酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(45毫克，0.086毫摩爾)，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氮雜環丁烷-3-羧酰胺鹽酸鹽(39毫克，0.085毫摩爾，99％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝422.32。
步驟3實施例546 按照實施例539步驟1的操作，使用乙酸酐(0.036毫升，0.382毫摩爾)，在通過LCMS HPLC純化后，得到實施例546(6.0毫克，10.38微摩爾，13％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝464.29。
實施例547 3-(N-乙酰基氨磺酰基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟1N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(200毫克，0.533毫摩爾)、3-氨磺酰基苯甲酸(129毫克，0.639毫摩爾)、HOBT(98毫克，0.639毫摩爾)、EDC(123毫克，0.639毫摩爾)及三乙胺(0.149毫升，1.066毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺(197毫克，0.377毫摩爾，70％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝522.32。
步驟2實施例547 將N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺(40毫克，0.077毫摩爾)、乙酸(5.70微升，0.100毫摩爾)、DMAP(12毫克，0.100毫摩爾)、EDC(19毫克，0.100毫摩爾)及三乙胺(0.021毫升，0.153毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以1N HCl(2×)與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，并在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到實施例547(27毫克，0.048毫摩爾，62％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝564.36。
實施例548 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(N-丙酰基氨磺酰基)苯甲酰胺
按照實施例547步驟2的操作，使用丙酸(7.38毫克，0.100毫摩爾)，得到實施例548(25毫克，0.043毫摩爾，56％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝578.38。
實施例549 3-(N-苯甲酰基氨磺酰基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
按照實施例547步驟2的操作，使用苯甲酸(12毫克，0.100毫摩爾)，得到實施例549(35毫克，0.056毫摩爾，73.0％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝626.40。
實施例550 2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
步驟1(S)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(37毫克，0.160毫摩爾)，得到(S)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.109毫摩爾，82％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝550.48。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用(S)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55毫克，0.100毫摩爾)，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺鹽酸鹽(45毫克，0.093毫摩爾，93％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝450.35。
步驟3實施例550 按照實施例537步驟1的操作，使用乙酸酐(0.039毫升，0.411毫摩爾)，得到實施例550(40毫克，0.081毫摩爾，99％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝492.39。
實施例551 2-((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
步驟1(R)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(37毫克，0.160毫摩爾)，得到(R)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.109毫摩爾，82％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝550.42。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用(R)-3-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55毫克，0.100毫摩爾)，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺鹽酸鹽(45毫克，0.093毫摩爾，93％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝450.37。
步驟3實施例551 按照實施例537步驟1的操作，使用乙酸酐(0.039毫升，0.411毫摩爾)，得到實施例551(40毫克，0.081毫摩爾，99％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝492.39。
實施例552 2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
步驟1(S)-2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按照實施例535步驟1的操作，使用(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(37毫克，0.160毫摩爾)，得到(S)-2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60毫克，0.109毫摩爾，82％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝550.42。
步驟2N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)乙酰胺鹽酸鹽
按照實施例535步驟2的操作，使用(S)-2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55毫克，0.100毫摩爾)，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-((S)-吡咯烷-2-基)乙酰胺鹽酸鹽(48毫克，0.099毫摩爾，99％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝450.39。
步驟3實施例552 按照實施例537步驟1的操作，使用乙酸酐(0.024毫升，0.257毫摩爾)，得到實施例552(20毫克，0.041毫摩爾，79％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝492.40。
實施例553 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2’-脲基聯苯-3-羧酰胺
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30毫克，0.080毫摩爾)、2’-脲基聯苯-3-羧酸(25毫克，0.096毫摩爾)、HOBT(15毫克，0.096毫摩爾)、EDC(18毫克，0.096毫摩爾)及三乙胺(0.022毫升，0.160毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)上純化，得到實施例553(40毫克，0.069毫摩爾，87％收率)，為黃褐色固體。MS實測值(M+H)+＝577.39。
實施例554 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(吡啶-2-基)苯甲酸
步驟13-溴-5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(100毫克，0.266毫摩爾)、3-溴-5-(甲氧羰基)苯甲酸(83毫克，0.320毫摩爾)、HOBT(49毫克，0.320毫摩爾)、EDC(61毫克，0.320毫摩爾)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(5毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到3-溴-5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(120毫克，0.207毫摩爾，78％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝579.10/581.13。
步驟23-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
使3-溴-5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(40毫克，0.069毫摩爾)在25℃溶于甲苯(3毫升)中，然后添加2-(三丁基錫基)吡啶(76毫克，0.207毫摩爾)。對反應混合物進行脫氣，接著置于氮氣下。添加四(三苯基膦)鈀(0)(4毫克，3.45微摩爾)，并將反應混合物加熱回流2小時。使反應混合物在真空中濃縮，得到深色殘留物，然后使其溶于MeOH中，過濾，以除去不溶性物質，接著通過LCMS HPLC純化。使所得到的無色油狀物溶于EtOAc中，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.052毫摩爾，75％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝578.34。
步驟3實施例554 使3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(25毫克，0.043毫摩爾)在25℃溶于MeOH(2毫升)中，然后添加1N NaOH(0.086毫升，0.086毫摩爾)，并攪拌。將反應混合物攪拌2小時，以水稀釋，然后濃縮，以除去MeOH。以1NHCl使水溶液酸化至pH＝3，并將所得到的固體萃取到二氯甲烷中。合并有機層，干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到實施例554(12毫克，0.021毫摩爾，49％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝564.33。
實施例555 2-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)脲基)-2-甲基丙酸叔丁酯
步驟12-甲基-2-(苯氧羰基氨基)丙酸叔丁酯
將2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯HCl(66毫克，0.337毫摩爾)與三乙胺(0.047毫升，0.337毫摩爾)在25℃在THF(10毫升)中混合并攪拌，然后冷卻至0℃，并添加氯甲酸苯酯(53毫克，0.337毫摩爾)的THF溶液。將反應混合物攪拌20小時，以EtOAc稀釋，并以1N HCl與鹽水洗滌。使有機層干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到產物即2-甲基-2-(苯氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(90毫克，0.322毫摩爾，96％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝280.30。
步驟2實施例555 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(40毫克，0.107毫摩爾)、2-甲基-2-(苯氧羰基氨基)丙酸叔丁酯(30毫克，0.107毫摩爾)及三乙胺(0.030毫升，0.213毫摩爾)在25℃在乙腈(3毫升)中混合，然后在微波反應器中在150℃加熱60分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，接著在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到實施例555(40毫克，0.076毫摩爾，72％收率)，為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝524.35。
實施例556 3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-4-羧酸
步驟13-溴-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(100毫克，0.266毫摩爾)、3-溴苯甲酸(64毫克，0.320毫摩爾)、HOBT(49毫克，0.320毫摩爾)、EDC(61毫克，0.320毫摩爾)及三乙胺(0.074毫升，0.533毫摩爾)在25℃在二氯甲烷(5毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，然后以飽和碳酸氫鈉洗滌。使二氯甲烷層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到白色玻璃狀物，使其在硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到3-溴-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(100毫克，0.192毫摩爾，72％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝521.1/523.1。
步驟23’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-4-羧酸甲酯
使3-溴-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(50毫克，0.096毫摩爾)、4-(甲氧羰基)苯基硼酸(17毫克，0.096毫摩爾)、1.5M碳酸銫(0.192毫升，0.287毫摩爾)及乙酸鈀(II)(1.08毫克，4.79微摩爾)在微波管中在25℃溶于DMF(3毫升)中，然后在60℃加熱30分鐘。將反應混合物以EtOAc稀釋，接著以水洗滌(4×)。使有機層干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-4-羧酸甲酯(44毫克，0.076毫摩爾，80％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝577.32。
步驟3實施例556 使3’-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)聯苯-4-羧酸甲酯(40毫克，0.069毫摩爾)溶于MeOH(3毫升)中，并在25℃添加1N NaOH(0.14毫升，0.14毫摩爾)，且攪拌度過周末。在真空中除去MeOH，并以1N HCl使水溶液酸化至pH＝3。將所得到的固體以二氯甲烷萃取2次。合并有機層，干燥(硫酸鈉)，然后在真空中濃縮，得到產物即實施例556(30毫克，0.053毫摩爾，77％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝563.32。
實施例557 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1-甲基-1-苯基脲
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(25毫克，0.067毫摩爾)與甲基(苯基)氨基甲酰氯(11毫克，0.067毫摩爾)在乙腈(2毫升)中在25℃攪拌，然后在60℃加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，并在硅膠(3∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)上純化，得到實施例557(30毫克，0.064毫摩爾，95％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝472.28。
實施例558 N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N3-(甲基磺酰基)間苯二甲酰胺
步驟13-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
將3-(甲氧羰基)苯甲酸(500毫克，2.78毫摩爾)、甲基磺酰胺(264毫克，2.78毫摩爾)、HATU(1.06克，2.78毫摩爾)及二異丙基乙胺(1.45毫升，8.33毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，添加飽和氯化銨，并以二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，以硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到琥珀色油狀物，使其在硅膠(1∶1己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯至4∶1二氯甲烷/甲醇)上純化，得到3-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(700毫克，2.72毫摩爾，97％收率)。MS實測值(M+H)+＝258.07。
步驟23-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸
使3-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(700毫克，2.72毫摩爾)在25℃溶于甲醇中，并攪拌，然后添加1.0N NaOH(5.56毫升，5.56毫摩爾)。將反應混合物攪拌20小時，以水稀釋，并在真空中除去甲醇。以乙醚洗滌水溶液(2×)，接著以1N HCl酸化至pH＝3。將所得到的溶液以乙酸乙酯萃取，得到3-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸(285毫克，1.12毫摩爾，42％收率)。MS實測值(M+H)+＝244.00。
步驟3N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N3-(甲基磺酰基)間苯二甲酰胺 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克，0.053毫摩爾)、3-(甲磺酰基氨甲酰基)苯甲酸(17毫克，0.069毫摩爾)、DMAP(8毫克，0.069毫摩爾)、EDC(13毫克，0.069毫摩爾)及三乙胺(8微升，0.053毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中混合，并攪拌。將反應混合物攪拌20小時，以二氯甲烷(10毫升)稀釋，然后以1N HCl(2×5毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉干燥，接著在真空中濃縮，得到固體，使其在硅膠(100％乙酸乙酯至4∶1二氯甲烷/甲醇)上純化，得到實施例558(15毫克，2.66毫摩爾，50％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝564.26。
實施例559 N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸鹽
使1-溴-4-氯苯(17毫克，0.091毫摩爾)與N-(1-(3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(0.11毫升，0.18毫摩爾)在25℃及氮氣下溶于THF(5毫升)中，然后使反應混合物冷卻至-70℃，并攪拌，接著經由添液漏斗逐滴添加己烷中的1.6M正丁基鋰。將反應混合物在-70℃攪拌2小時，然后以飽和氯化銨(5毫升)使反應淬滅。將反應混合物以乙酸乙酯萃取3次，并使合并的有機萃取液以硫酸鈉干燥，接著在真空中濃縮，得到無色油狀物，使其通過LCMS HPLC純化，得到實施例559(7毫克，1.58毫摩爾，17％收率)。MS實測值(M+H)+＝443.20。
實施例560 乙酸(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1-((R)-3-甲基-2-(3-甲基脲基)丁酰基)哌啶-4-酯三氟乙酸鹽
步驟11-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基脲
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(20毫克，0.053毫摩爾)與三乙胺(7.4微升，0.053毫摩爾)在25℃在THF(2毫升)中混合，并攪拌。添加異氰酸甲酯(6微克，0.11毫摩爾)。1小時后，添加額外的異氰酸甲酯(30微克，0.55毫摩爾)，并將反應混合物在微波反應器中在100℃加熱30分鐘。使反應混合物冷卻，以二氯甲烷稀釋，并以水(5毫升)洗滌。使有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到油狀物，使其在硅膠(100％乙酸乙酯至4∶1二氯甲烷/甲醇)上純化，得到1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基脲(18毫克，45毫摩爾，86％收率)，為灰白色固體。MS實測值(M+H)+＝396.19。
步驟2實施例560 將1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基脲(18毫克，45毫摩爾)與三乙胺(6微升)在25℃在THF(2毫升)中混合，并攪拌，然后添加乙酰氯(3微升，45毫摩爾)。攪拌20小時，接著添加額外的乙酰氯(15微升，225毫摩爾)。繼續攪拌6小時，然后過濾反應混合物，以水(3毫升)稀釋，并萃取到二氯甲烷中。合并有機萃取液，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到無色油狀物，使其通過HPLC純化，得到實施例560(3毫克，5.4毫摩爾，12％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝438.37。
實施例561 (R)-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-(7-氯喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁-1-酮
將(R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(25毫克，0.085毫摩爾)、4，7-二氯喹唑啉(20毫克，0.10毫摩爾)及三乙胺(47微升)在25℃在異丙醇(2毫升)中混合，然后在微波反應器中在100℃加熱30分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，并在硅膠(9∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)上純化，得到實施例561(31毫克，68毫摩爾，80％收率)，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝457.03。
實施例562與563 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-酮與(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1-酮
在反應容器中添加2，4-二氯嘧啶(21.5毫克，0.144毫摩爾，1當量)、(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(54.0毫克，0.144毫摩爾，1當量)、三乙胺(0.024毫升，0.144毫摩爾，1當量)及DMF(2毫升)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在這段期間結束時，使所得到的溶液蒸發，以MeOH稀釋，并通過制備性LC-MS純化。使所得到的洗脫餾分凍干，得到35.5毫克實施例562與8.4毫克實施例563。實施例562的MS實測值(M+H)+＝451.37。實施例563的MS實測值(M+H)+＝451.27。
實施例564 N-(1-(4-(2，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在反應容器中添加N-(3-甲基-1-氧代-1-(4-氧代哌啶-1-基)丁-2-基)苯甲酰胺(68.4毫克，0.23毫摩爾，1.0當量)、1-溴-2，4-二氯苯(112.4毫克，0.50毫摩爾，2.2當量)及THF(20毫升)。使攪拌的反應混合物冷卻至-78℃。經由注射器向其逐滴添加己烷中的1.6M n-BuLi(0.31毫升，0.50毫摩爾，1.0當量)(注意放熱)。在2小時內，使混合物溫熱至室溫。以水使混合物淬滅。向其添加乙酸乙酯，并分離各層。將有機層先后以1N NaOH(3×)與1N HCl(1×)洗滌。使有機層干燥(MgSO4)，并在真空中除去溶劑。使殘留物溶于MeOH中，并通過制備性LC-MS純化。蒸發收集的洗脫餾分，并使殘留物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，及在真空中除去溶劑，得到30毫克實施例564，為白色固體。MS實測值(M+H)+＝449.03。
實施例565 (1R，3R)-N-((R)-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺
步驟1碘化(2-氯乙基)二甲基锍
將(2-氯乙基)(甲基)硫烷(24.73克，224毫摩爾)與碘甲烷(100毫升，1600毫摩爾)的混合物在室溫攪拌兩天，在此段時間內，固體沉淀。以300毫升乙醚稀釋反應混合物，并將此混懸液攪拌2小時。通過過濾來收集固體，以乙醚洗滌，然后在真空下干燥，得到27.2克深琥珀色粘性固體。將其在100毫升9∶1乙醚/甲醇中攪拌。通過過濾來收集固體，以乙醚洗滌，然后在真空下干燥，得到標題化合物(23.7克，94毫摩爾，42.0％收率)，為淡黃色粉末。將其按原樣用于下一步驟中。
步驟28-氧代-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯
將叔丁醇鉀(3.26克，27.6毫摩爾)在叔丁醇(40毫升)中的溶液以4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5克，25.09毫摩爾)處理，導致反應混合物變成鮮明橙色。將混合物攪拌1小時，然后以碘化(2-氯乙基)二甲基锍(5.70克，22.59毫摩爾)進行處理，其以10分鐘間隔分三份添加。此添加導致反應混合物的顏色逐漸褪色成淡黃色。將混合物攪拌2小時，接著以叔丁醇(10毫升)稀釋，以叔丁醇鉀(2.96克，25.09毫摩爾)處理，并在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(100毫升)中，并以100毫升乙酸乙酯萃取3次。以水及鹽水洗滌合并的有機相，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在5×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(10％-15％-20％-25％EtOAc，每種濃度為1升)洗脫，得到標題化合物(1.15克，5.10毫摩爾，20.34％收率)，為無色油狀物。
步驟38-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯
在火焰干燥的100毫升三頸燒瓶中，使1-溴-4-氯苯(3.51克，18.36毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并以不使溫度超過-60℃的速率逐滴添加己烷中的1.6M BuLi(12.00毫升，19.19毫摩爾)，以進行處理。將混合物在-78℃攪拌1小時，在此段時間內，發現白色沉淀物。混合物通過以下方法來處理以不使溫度超過-60℃的速率逐滴添加8-氧代-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1.88克，8.35毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液。將混合物攪拌3小時，然后使其溫熱至-20℃，并以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。以乙酸乙酯萃取混合物3次，合并的有機相以水洗滌，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在5×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(5％-10％-15％-20％乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物(1.81克，5.36毫摩爾，64.2％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝264.27，(M-tBuO)+，220(M-H2O-Boc)+。
步驟48-(4-氯苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-8-醇
將8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(1.81克，5.36毫摩爾)在二噁烷(2毫升)中的溶液以二噁烷中的4.0M HCl(7毫升，28.0毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。使混合物在真空中濃縮，然后用二氯甲烷濃縮2次，以除去殘留的HCl。使殘留物溶于水中，并以乙醚洗滌2次。將水相以碳酸氫鈉處理，直到混合物呈堿性為止，然后以10毫升乙醚洗滌2次。將水相以固體氫氧化鈉處理，直到pH＞13為止，并以乙酸乙酯萃取混合物5次。使合并的乙酸乙酯萃取液以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到(±)-8-(4-氯苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-8-醇，為無色粉末(1.1克，87％收率)。MS(ESI+)＝238.1，(M+H)+。將異構體經由手性超臨界流體色譜進行分離，得到463毫克異構體A與522毫克異構體B。
步驟5(R)-3-甲基-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基氨基)丁酸
將(R)-2-氨基-3-甲基丁酸(2.01克，17.16毫摩爾)與碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)(2-(三甲基硅基)乙基)酯(4.89克，18.87毫摩爾)在1∶1二噁烷/水(40毫升)中的混合物以三乙胺(3.59毫升，25.7毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌兩天。以飽和硫酸氫鈉使混合物酸化，并以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以飽和硫酸氫鈉、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(4.17克，15.96毫摩爾，93％收率)，為琥珀色油狀物。
步驟6(2R)-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸2-(三甲基硅基)乙酯 將8-(4-氯苯基)-5-氮雜螺[2.5]辛-8-醇異構體A(463毫克，1.948毫摩爾)、(R)-3-甲基-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)羰基氨基)丁酸(560毫克，2.142毫摩爾)、EDC(821毫克，4.28毫摩爾)及HOBT(656毫克，4.28毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液在室溫攪拌30分鐘，將混合物以三乙胺(1.086毫升，7.79毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫再攪拌30分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以1N NaOH洗滌3次，以1N HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(25-50％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(754毫克，1.567毫摩爾，80％收率)，為無色粘稠油狀物。
步驟7(2R)-2-氨基-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基丁-1-酮
將(2R)-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸2-(三甲基硅基)乙酯(754毫克，1.567毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液以TBAF(1.0M，在THF中)(6.27毫升，6.27毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，并使殘留物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層，并將有機相以飽和碳酸氫鈉洗滌2次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一次。合并的水相以乙酸乙酯萃取一次，并將合并的有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物吸收在乙腈(100毫升)中，并以20毫升己烷洗滌3次。在真空中濃縮乙腈相，得到標題化合物(420毫克，1.247毫摩爾，80％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝337.4，(M+H)+。
步驟8實施例565 將(R)-2-氨基-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(41.7毫克，0.112毫摩爾)、(1R，3R)-3-羥基環戊烷羧酸(16毫克，0.123毫摩爾)、HOBT(37.7毫克，0.246毫摩爾)及三乙胺(78微升，0.559毫摩爾)在二氯甲烷中的混合物以EDC(47.1毫克，0.246毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在12克硅膠柱上經由ISCO純化，以30毫升/分鐘的流速歷經35分鐘用0-10％MeOH/EtOAc梯度進行洗脫，得到實施例565(33毫克，0.073毫摩爾，65.8％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝431.13，(M+H-H2O)+。
下表17中的實施例利用實施例565中所描述的操作來制備，在步驟8中以適當的羧酸代替(1R，3R)-3-羥基環戊烷羧酸。
表17
實施例571 3-((2R)-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸
將(2R)-2-氨基-1-(8-(4-氯苯基)-8-羥基-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-3-甲基丁-1-酮(21毫克，0.062毫摩爾)、3-(甲氧羰基)苯甲酸(12.35毫克，0.069毫摩爾)、HOBT(21.00毫克，0.137毫摩爾)及三乙胺(35微升，0.251毫摩爾)在CH2Cl2(2毫升)中的混合物以EDC(26.3毫克，0.137毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌三天。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以飽和氯化鈉洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物吸收在THF(1毫升)中，以0.5MLiOH(水溶液)(187微升，0.094毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。以1∶1乙腈/水稀釋反應混合物，并直接注入制備性HPLC中，以進行純化，得到實施例571(9.2毫克，0.019毫摩爾，30.4％收率)。
MS(ESI+)＝485.29，(M+H)+。
實施例572 (1R，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺
步驟1(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(6.3克，26.3毫摩爾)、Boc-D-Val-OH(6.28克，28.9毫摩爾)、EDC(11.08克，57.8毫摩爾)及HOBT(8.85克，57.8毫摩爾)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液在室溫攪拌30分鐘，以三乙胺(14.65毫升，105毫摩爾)處理，并在室溫攪拌3小時。將溶液以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在330克硅膠柱上經由ISCO純化，以100毫升/分鐘的流速歷經40分鐘用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度進行洗脫，得到標題化合物(11.0克，25.06毫摩爾，95％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝439.18，(M+H)+。
步驟2(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(11克，25.06毫摩爾)在4M HCl二噁烷溶液(100毫升，400毫摩爾)中的溶液在室溫攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，用甲醇濃縮3次，然后用二氯甲烷濃縮3次，以除去殘留的HCl，得到標題化合物(9.3克，24.78毫摩爾，99％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝339，(M+H)+。
步驟3實施例572 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(5.77克，15.37毫摩爾)、(1R，3R)-3-羥基環戊烷羧酸(2克，15.37毫摩爾)、HOBT(5.18克，33.8毫摩爾)及三乙胺(10.71毫升，77毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物以EDC(6.48克，33.8毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在330克硅膠柱上經由ISCO純化，以100毫升/分鐘的流速歷經10分鐘用乙酸乙酯洗脫，接著歷經35分鐘用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度進行洗脫，得到3.2克(1R，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺，為無色固體。另一份1.7克含有少量雜質的所要產物也被分離。使此物質接受上述色譜條件，代之以80克硅膠柱及60毫升/分鐘的流速，得到為無色固體的額外800毫克(1R，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺與700毫克HPLC純度為88.6％的物質。合并三批物質，并通過手性超臨界流體色譜進行純化，得到實施例572(3.7克，53％收率)。使分析樣品以下述方式結晶在2毫升丙酮中溶解400毫克，添加水，直到溶液變成混濁為止(3毫升)，對混合物進行加熱，直到觀察到澄清的溶液為止，然后使混合物在室溫裸露靜置過夜。通過過濾來收集所得到的固體，并在60℃及真空下干燥，得到265毫克結晶粉末。
實施例572A與572B (1R，3S，4S)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酰胺與(1S，3R，4R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酰胺
步驟1環戊-3-烯羧酸芐酯
在裝有回流冷凝管與迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)的圓底燒瓶中，將環戊-3-烯羧酸(5.2克，46.4毫摩爾)與芐醇(6.03毫升，58.0毫摩爾)在苯(100毫升)中的溶液以硫酸(0.3毫升，5.63毫摩爾)處理，并將混合物加熱至回流。歷經2.5小時期間，在迪安-斯達克分水器中收集約0.9毫升水。使混合物冷卻至室溫，并以飽和碳酸鈉水溶液(25毫升)處理。分離各層，并將有機相以25毫升飽和碳酸鈉洗滌3次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在8×10厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(5％-10％-15％-20％乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物(4.54克，22.45毫摩爾，48.4％收率)，為無色油狀物。
步驟2反式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯與順式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯
標題化合物經由Lizotte，et al.；J.Org.Chem.；1983；48(20)；3594-3597的方法來制備。使環戊-3-烯羧酸芐酯(4.54克，22.45毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液冷卻至0℃，并歷經40分鐘逐滴添加m-CPBA(間氯過氧苯甲酸)(7.04克，31.4毫摩爾)在二氯甲烷(50.0毫升)中的溶液，以進行處理。使所得到的混懸液達到至室溫，并攪拌過夜。將混合物以20毫升飽和亞硫酸鈉處理，并攪拌20分鐘。過濾除去固體，以二氯甲烷洗滌，并分離各層濾液。將有機相以飽和亞硫酸鈉洗滌，以飽和碳酸氫鈉洗滌3次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮成3.6克琥珀色油狀物。使殘留物在5×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(15％EtOAc)洗脫，得到反式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(3.4克，64％收率)與順式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(1.2克，24.5％收率)，為無色油狀物。
步驟3(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯與(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯的外消旋混合物
在已在氬氣下火焰干燥的裝有磁力攪拌器與兩個添液漏斗的50毫升三頸圓底燒瓶中添加氰化亞銅(I)(226毫克，2.52毫摩爾)，并在高真空下抽氣過夜，添加THF(5毫升)，且使此混懸液冷卻至-78℃。混合物通過以下方法來處理逐滴添加甲基鋰(1.6M，在乙醚中)(3.15毫升，5.04毫摩爾)。在添加完成時，移開冷卻浴，并使混懸液緩慢溫熱，直到觀察到均勻溶液為止。使溶液冷卻至-78℃，然后緩慢逐滴添加反式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(250毫克，1.145毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液，接著一次性添加三氟化硼乙醚合物(0.581毫升，4.58毫摩爾)，以進行處理。將混合物在-78℃攪拌2小時，此時觀察到沉淀物，且顏色快速變成鮮明黃色。使反應混合物緩慢達到室溫，在此段期間內，顏色開始變成灰色。以飽和NH4Cl與10％NH4OH的30毫升9∶1水溶液使反應淬滅，并將混合物攪拌30分鐘。過濾所得到的深藍色混合物，以除去少量沉淀物，并以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以水洗滌，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在2×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(25％-50％EtOAc)洗脫，得到(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯與(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯(225毫克，0.480毫摩爾，84％收率)的外消旋混合物，為無色油狀物。
步驟4(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸與(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸的外消旋混合物
將甲醇(10毫升)中的(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯與(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸芐酯的外消旋混合物(217毫克，0.463毫摩爾)與氫氧化鈀/碳(65.0毫克，0.463毫摩爾)在真空/氮氣下進行脫氣，并使混合物在50psi(磅/平方英寸)下氫化過夜。過濾除去催化劑，并以甲醇洗滌。合并濾液，然后在真空中濃縮，得到(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸與(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸的外消旋混合物(131毫克，0.454毫摩爾，98％收率)，為無色油狀物，其在靜置過夜時固化。
步驟5實施例572A與572B 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(56.0毫克，0.149毫摩爾)、(±)-[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸、(1S，3S，4S)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酸(47.3毫克，164毫摩爾)]、HOBT(50.2毫克，0.328毫摩爾)及三乙胺(0.104毫升，0.745毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物以EDC(62.9毫克，0.328毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在2×10厘米硅膠柱上純化，以50-100％EtOAc/己烷洗脫，接著以5％MeOH/EtOAc洗脫，得到47毫克兩種標題化合物的混合物。將兩種非對映異構體經由手性超臨界流體色譜進行分離，得到20.0毫克實施例572A與15.2毫克實施例572B。對于兩種異構體，MS(ESI+)＝465.2，M+。
實施例572C與572D (1R，3S，4S)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酰胺與(1S，3R，4R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基-4-甲基環戊烷羧酰胺
實施例572C與572D利用實施例572A與572B中所描述的操作來制備，在步驟3中以順式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯代替反式-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯。對于兩種異構體，MS(ESI+)＝465.2，M+。
實施例573 N-((R)-1-((4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟14-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶
使(R)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇和D-(-)-酒石酸(6.2克，15.90毫摩爾)在濃鹽酸(150毫升)中的混懸液回流27小時，在此段時間內觀察到澄清的溶液。使溶液冷卻至0℃，導致白色固體沉淀，并緩慢小心添加固體氫氧化鈉，以調整pH至約13。以EtOAc(3×300毫升)萃取水溶液，將合并的有機層以1N NaOH(3×100毫升)，以鹽水(100毫升)洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(3.46克，15.60毫摩爾，98％收率)，為淡黃色油狀物。MS(ESI+)＝222/224，(M+H)+。
步驟24-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
將4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(3.46克，15.60毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液以一縮二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.99毫升17.17毫摩爾)處理，導致顏色變成琥珀色，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮溶液，并使殘留物通過洗滌經過硅膠來純化，以己烷/乙酸乙酯(10％-15％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(5.0克，15.54毫摩爾，100％收率)，為無色油狀物。MS(ESI+)＝266，(M+H-t-Bu)+。
步驟3(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
標題化合物經由Sharpless，et al.，J.Org.Chem.57，1992，2768的方法來制備。使AD-MIX-α(2.3克，1.554毫摩爾)與甲磺酰胺(148毫克，1.554毫摩爾)在1∶1叔丁醇/水(16毫升)中的攪拌的混懸液冷卻至0℃，然后以4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500毫克，1.554毫摩爾)處理。使混合物達到室溫，并攪拌8天。將反應混合物以亞硫酸鈉(3克)處理，攪拌30分鐘，接著以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以1M NaOH洗滌3次，以水洗滌一次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(10％-20％-50％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(196毫克，0.551毫摩爾，35.5％收率)，為無色泡沫狀物。MS(ESI+)＝378.26，(M+Na)+。
步驟4(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基哌啶-3，4-二醇鹽酸鹽
將(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(196毫克，0.551毫摩爾)在二噁烷(3毫升)中的溶液以二噁烷中的4N HCl(5毫升，20.00毫摩爾)處理，并將混合物攪拌1小時，此時觀察到沉淀物。將混合物以二氯甲烷(5毫升)稀釋，以促進攪拌，并將反應混合物再攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，然后用二氯甲烷濃縮3次，以除去殘留的HCl與二噁烷。將殘留物按原樣用于下一步驟中。MS(ESI+)＝256.29，(M+H)+。
步驟5(R)-1-((4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基哌啶-3，4-二醇鹽酸鹽(155毫克，0.530毫摩爾)、Boc-D-Val-OH(127毫克，0.584毫摩爾)、HOBT(179毫克，1.167毫摩爾)及三乙胺(0.296毫升，2.122毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物以EDC(224毫克，1.167毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(0％-10％-50％EtOAc)洗脫，得到標題化合物，為無色泡沫狀物。455.4(M+H)+。
步驟6(R)-2-氨基-1-((4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-1-((4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.440毫摩爾)在二噁烷(3毫升)中的溶液以二噁烷中的4N HCl(3毫升，12.00毫摩爾)處理，并使混合物在室溫攪拌6小時。使混合物在真空中濃縮，聯用二氯甲烷濃縮3次，以除去殘留的二噁烷與HCl。將殘留物按原樣用于下一步驟中。MS(ESI+)＝355.34，(M+H)+。
步驟7實施例573 將(R)-2-氨基-1-((4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(22毫克，0.056毫摩爾)、環戊烷羧酸(6.70微升，0.062毫摩爾)、HOBT(18.94毫克，0.124毫摩爾)及TEA(39微升，0.280毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物以EDC(23.71毫克，0.124毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。以氮氣氣流吹去溶劑，并使殘留物吸收在1∶1乙腈/水中，且經由制備性HPLC純化，得到實施例573(16.5毫克，0.029毫摩爾，51.9％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝452.4，(M+H)+。
下表18中的實施例利用實施例573中所描述的操作來制備，在步驟3中以AD-Mix-β代替AD-Mix-α，并在步驟7中使用適當的羧酸。
表18
實施例576 3-((R)-1-((4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸
將3-((R)-1-((4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4，5-二羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(30毫克，0.058毫摩爾)在甲醇(2毫升)中的溶液以1M NaOH(水溶液)(1毫升，1.000毫摩爾)處理，并將混合物攪拌過夜。以1N HCl(1.1毫升)使反應混合物酸化，以1∶1乙腈/水稀釋，并直接注入制備性HPLC中，以進行純化，得到實施例576(17毫克，0.028毫摩爾，47.5％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝503.3(M+H)+。
實施例577 (R)-N-(1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-4-氯苯甲酰胺
步驟1(R)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸乙酯
使(R)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(1.96克，8.18毫摩爾)在吡啶(20毫升)中的溶液冷卻至0℃，然后逐滴添加氯甲酸乙酯(0.942毫升，9.81毫摩爾)，以進行處理，導致顏色變成橙色。使混合物達到室溫，并攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中，以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(2.4克，7.70毫摩爾，94％收率)。將殘留物按原樣用于下一步驟中。MS(ESI+)＝334，(M+Na)+。
步驟24-乙酰氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸乙酯
將(R)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸乙酯(322毫克，1.033毫摩爾)在乙腈(3毫升)中的混懸液以硫酸(0.275毫升，5.16毫摩爾)處理，并將所得到的澄清溶液在室溫攪拌過夜。以飽和碳酸鈉使反應淬滅，然后以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(10％-25％-100％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(245毫克，0.694毫摩爾，67.2％收率)，為無色泡沫狀物。
步驟34-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-胺
將4-乙酰氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸乙酯(2.04克，5.78毫摩爾)在乙醇(25毫升)中的溶液以5N NaOH(水溶液)(23.13毫升，116毫摩爾)處理，并將混合物加熱回流兩天。在回流期間，無色皂樣固體沉淀。添加水，直到觀察到澄清的溶液為止。在減壓下除去乙醇，并將含水混合物以乙酸乙酯萃取4次。使合并的有機層以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(1.28克，5.36毫摩爾，93％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝239，(M+H)+。
步驟4(R)-1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-胺(488毫克，2.044毫摩爾)、Boc-D-Val-OH(444毫克，2.044毫摩爾)、HOBT(626毫克，4.09毫摩爾)及三乙胺(1.140毫升，8.18毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物以EDC(784毫克，4.09毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以水洗滌3次，以飽和碳酸鈉洗滌3次，及以飽和氯化鈉洗滌1次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(25％-50％-100％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(845毫克，1.929毫摩爾，94％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝438.36，M+。
步驟5(R)-2-氨基-1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的操作，從(R)-1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝338.5，(M+H)+。
步驟6實施例577 將(R)-2-氨基-1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮二鹽酸鹽(330毫克，0.803毫摩爾)、4-氯苯甲酸(126毫克，0.803毫摩爾)、HOBT(246毫克，1.607毫摩爾)及三乙胺(0.672毫升，4.82毫摩爾)在二氯甲烷(3毫升)中的混合物以EDC(308毫克，1.607毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1N HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(10％-25％-50％-100％EtOAc)洗脫，得到實施例577(255毫克，0.535毫摩爾，66.6％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝476.4，M+。將異構體經由手性超臨界流體色譜進行分離，得到69毫克異構體A與16毫克異構體B。
下表19中的實施例利用實施例577步驟6中所描述的操作來制備，以適當的羧酸代替4-氯苯甲酸。下列實施例經測試為非對映異構體混合物。
表19
實施例580 (R)-3-(1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸
實施例580利用實施例576中所描述的操作，從(R)-3-(1-(4-氨基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯來制備。MS(ESI+)＝486.3，(M+H)+。
實施例581 N-((2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺
步驟11-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇
將4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(540毫克，2.252毫摩爾)與苯甲醛(0.274毫升，2.70毫摩爾)在二氯甲烷(15毫升)中的混懸液以三乙酰氧基硼氫化鈉(716毫克，3.38毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物。使殘留物吸收在乙酸乙酯中，以1N NaOH洗滌3次，以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(696毫克，2.110毫摩爾，94％收率)，為無色油狀物。MS(ESI+)＝330.14，(M+H)+。
步驟2二硫代碳酸O-1-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-基酯·S-甲基酯
將1-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(6.9克，20.92毫摩爾)與咪唑(0.214克，3.14毫摩爾)在THF(175毫升)中的溶液以氫化鈉(2.510克，62.8毫摩爾)分兩份處理。將混合物加熱回流過夜。在進行加熱后20分鐘，觀察到劇烈的氣體釋放，然后使反應混合物達到回流溫度。使混合物冷卻至室溫，并以二硫化碳(23.96毫升，397毫摩爾)處理，導致顏色變成深琥珀色。使反應混合物回到回流溫度，保持2小時。使混合物冷卻至室溫，以碘甲烷(1.570毫升，25.1毫摩爾)處理，并在室溫攪拌1.5小時。以鹽水使反應淬滅，且以乙酸乙酯萃取混合物3次。將合并的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在8×10厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(5％-10％-15％-20％乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物(7.3克，17.38毫摩爾，83％收率)，為琥珀色油狀物。MS(ESI+)＝421，(M+H)+。
步驟31-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶
將二硫代碳酸(O-1-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-基)(S-甲基)酯(7.3克，17.38毫摩爾)、氫化三丁基錫(4.68毫升，17.38毫摩爾)及AIBN(0.856克，5.21毫摩爾)在苯(150毫升)中的溶液以氬氣進行脫氣，然后回流過夜。使混合物在真空中濃縮。使殘留物吸附在少量硅膠上，并在8×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(0％-5％-20％EtOAc)洗脫，在兩個洗脫餾分中得到6.2克氣味強烈的琥珀色油狀物。使油狀物吸附在少量硅膠上，并在5×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(0-5％EtOAc)洗脫，得到標題化合物(4.8克，14.38毫摩爾，83％收率)，為無色油狀物。
步驟44-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶
將1-芐基-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶(4.8克，15.29毫摩爾)與氯甲酸1-氯乙酯(1.667毫升，15.45毫摩爾)在二氯乙烷(40毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜，然后回流3小時。在真空中濃縮溶液。使殘留物吸收在甲醇(50毫升)中，使混合物回流過夜。以75毫升1N HCl稀釋混合物，并在真空下除去甲醇。將水溶液以乙醚(20毫升)洗滌3次，然后混合物通過以下方法來處理小心添加飽和碳酸氫鈉，以達到pH為8。將水溶液以乙醚(25毫升)洗滌3次，然后混合物通過以下方法來處理小心添加固體氫氧化鈉，以達到pH＞13。以乙酸乙酯(50毫升)萃取水相3次，且使合并的有機相以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到(±)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶(2.44克，10.91毫摩爾，71.3％收率)，為淡黃色油狀物，其在靜置時固化。MS(ESI+)＝224.3，(M+H)+。將對映異構體經由手性超臨界流體色譜進行分離，得到1.09克異構體A與1.05克異構體B。
步驟5(2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-2甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶異構體A(1.1克，4.92毫摩爾)、Boc-D-Val-OH(1.068克，4.92毫摩爾)、HOBT(1.656克，10.82毫摩爾)及三乙胺(3.43毫升，24.58毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物以EDC(2.073克，10.82毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(2.25克)。MS(ESI+)＝423.5，(M+H)+。
步驟6(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
標題化合物利用實施例572步驟2中所描述的條件，從(2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝323.39，(M+H)+。
步驟7實施例581 將(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(32毫克，0.089毫摩爾)、3-氨磺酰基苯甲酸(19.71毫克，0.098毫摩爾)、HOBT(30.0毫克，0.196毫摩爾)及三乙胺(62.1微升，0.445毫摩爾)在二氯甲烷中的混合物以EDC(37.6毫克，0.196毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌兩天。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌1次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例581(27毫克，0.053毫摩爾，59.9％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝506.2，M+。
實施例582a N-((2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺
將(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(30毫克，0.083毫摩爾)、煙酸(11.31毫克，0.092毫摩爾)、HOBT(28.1毫克，0.184毫摩爾)及三乙胺(58.2微升，0.417毫摩爾)在二氯甲烷中的混合物以EDC(35.2毫克，0.184毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以水洗滌3次，以1M NaOH洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物經由制備性HPLC純化。將含有所要產物的洗脫餾分合并，然后凍干，得到無色粉末。NMR顯示此物質含有約15％雜質。將此物質在1N NaOH中攪拌，并以乙酸乙酯萃取3次。使合并的有機相以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物經由1毫米硅膠預制板純化，以1∶1EtOAc/己烷洗脫，得到實施例582a(13毫克，0.030毫摩爾，36.4％收率)，為無色膜狀物。MS(ESI+)＝428.5，(M+H)+。
實施例582b N-((2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺 實施例582a的非對映異構類似物利用實施例581步驟4中制備的4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶的異構體B來制備。
下表20中的實施例利用實施例581中所描述的操作來制備，在步驟5中以(±)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶代替4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶異構體A，并在步驟7中使用適當的羧酸。實施例583與584被15％雜質污染，在雜質的結構中，實施例583與584的(±)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶部分被4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶部分代替，如在實施例586中所顯示的那樣。
表20
實施例585與586 3-((2R)-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯與(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
將(2R)-2-氨基-1-(4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(60毫克，0.167毫摩爾)、3-(甲氧羰基)苯甲酸(33.1毫克，0.184毫摩爾)、HOBT(56.3毫克，0.367毫摩爾)及三乙胺(116微升，0.835毫摩爾)在二氯甲烷中的混合物以EDC(70.4毫克，0.367毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以飽和碳酸鈉洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物吸收在甲醇中，并經由制備性HPLC純化，得到兩種產物實施例585(9毫克，0.019毫摩爾，11.1％收率)(MS(ESI+)＝485.4，M+)與實施例586(1.7毫克，3.52微摩爾，2.1％收率)(MS＝483.4，M+)，為無色粉末。
實施例587 (R)-N-(1-(5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺三氟乙酸鹽
步驟1(2-溴-5-氯苯基)甲醇
使2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(4.9克，19.64毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液冷卻至0℃，并逐滴添加LAH(氫化鋰鋁)(1.0M，在THF中)(20.62毫升，20.62毫摩爾)，以進行處理，導致溫和的放熱及氣體釋放。使混合物溫熱至室溫，并攪拌3小時。使用Steinhardt操作(參見Fieser & Fieser，Reagents for OrganicSynhesis，584)使反應淬滅。過濾除去所得到的沉淀物，并以乙酸乙酯洗滌。使合并的濾液在真空中濃縮，得到無色油狀物，其在靜置時固化。使殘留物在330克硅膠柱上經由ISCO純化，歷經30分鐘以10-100％EtOAc/己烷梯度進行洗脫，得到標題化合物(2.04克，47％收率)，為無色粉末。
步驟24-(4-氯-2-(羥基甲基)苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯
使(2-溴-5-氯苯基)甲醇(1.48克，6.68毫摩爾)在無水THF(30毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并逐滴添加n-BuLi(1.6M，在己烷中)(8.77毫升，14.03毫摩爾)，以進行處理，且將混合物在-78℃攪拌30分鐘，在此段期間內觀察到濃厚的白色沉淀物。所得到的二價陰離子通過以下方法來處理逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.465克，7.35毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液，并將混合物在-78℃攪拌1小時，在此段期間內觀察到黃色均勻溶液，然后使其溫熱至室溫，并攪拌過夜。以飽和氯化銨使反應淬滅，并將混合物以乙酸乙酯萃取3次。以水及鹽水洗滌合并的有機相，接著以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。將殘留物分成兩等份，并使每份都在40克硅膠柱上經由ISCO純化，歷經15分鐘以10-100％EtOAc/己烷梯度進行洗脫。將得自各操作的含有所要產物的洗脫餾分合并，得到標題化合物(1.4克，4.10毫摩爾，61.3％收率)，為無色泡沫狀物。MS(ESI+)＝268，(M+H-tBuOH)+。
步驟35-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯
將4-(4-氯-2-(羥基甲基)苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3克，3.80毫摩爾)與三苯基膦(1.496克，5.70毫摩爾)在THF(20毫升)中的溶液以DEAD(0.903毫升，5.70毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(5％-25％乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物(1.19克，3.67毫摩爾，97％收率)，為無色油狀物。
步驟45-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的操作，從5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯來制備。
步驟5(R)-1-(5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
標題化合物利用實施例565步驟6中所描述的操作，從5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]鹽酸鹽與Boc-D-Val-OH來制備。
步驟6(R)-2-氨基-1-(5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基丁-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的操作，從(R)-1-(5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝323.2，(M+H)+。
步驟7實施例587 將(R)-2-氨基-1-(5-氯-3H-螺[異苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’基)-3-甲基丁-1-酮二鹽酸鹽(28毫克，0.078毫摩爾)、煙酸(10.55毫克，0.086毫摩爾)、HOBT(26.3毫克，0.171毫摩爾)及三乙胺(54.3微升，0.390毫摩爾)在二氯甲烷中的混合物以EDC(32.9毫克，0.171毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以水洗滌3次，以1M NaOH洗滌3次，及以鹽水洗滌1次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例587(21毫克，0.039毫摩爾，49.7％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝428.1，(M+H)+。
實施例588 乙酸(1R，3R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)環戊酯
將(1R，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺(20毫克，0.044毫摩爾)在吡啶(0.5毫升)中的溶液以乙酸酐(5.02微升，0.053毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。LC/MS分析顯示只有50％轉化率，因此將混合物以乙酸酐(5.02微升，0.053毫摩爾)處理，并在室溫攪拌兩天。使反應混合物在真空中濃縮，并使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例588(11.6毫克，0.024毫摩爾，53.1％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝493.2，M+。
實施例589 3-甲基丁酸(1R，3R)-3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)環戊酯
將(1R，3R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基環戊烷羧酰胺(20毫克，0.044毫摩爾)及三乙胺(12微升，0.086毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的溶液以異戊酰氯(5.41微升，0.044毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。LC/MS分析顯示只有約50％轉化率，因此將混合物以異戊酰氯(5.41微升，0.044毫摩爾)處理，并在室溫攪拌四天。使反應混合物在真空中濃縮，并使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例589(14毫克，0.026毫摩爾，59.0％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝535.2，M+。
實施例590 (R)-N-(1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟14-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
使1-溴-4-氟苯(5.32毫升，48.4毫摩爾)在THF(100毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并通過以下方法來處理以不使反應混合物的溫度超過-60℃的速率逐滴添加己烷中的1.6M BuLi(30.2毫升，48.4毫摩爾)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后通過以下方法來處理以不使溫度超過-60℃的速率逐滴添加3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5克，22.00毫摩爾)在THF(50毫升)中的溶液。將混合物在-78℃攪拌1.5小時，接著溫熱至10℃，并以飽和NH4Cl(50毫升)使反應淬滅。分離各層，且在真空中濃縮有機相。將水溶液以乙酸乙酯(100毫升)萃取，并將有機相與得自原始有機相的殘留物合并。將此溶液以水洗滌3次，以鹽水洗滌1次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。將殘留物以己烷(70毫升)煮解(digest)，并通過過濾來收集所得到的白色粉末，以熱己烷洗滌，然后在真空下干燥，得到標題化合物(3.3克，10.20毫摩爾，46.4％收率)。MS(ESI+)＝324.4，(M+H)+，250.3，(M-tBuOH)+。
步驟24-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的操作，從4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝224.32，(M+H)+。
步驟3(R)-1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
標題化合物利用實施例565步驟6中所描述的操作，從4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽與Boc-D-Val-OH來制備。MS(ESI+)＝424.4，(M+H)+。
步驟4(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的操作，從(R)-1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝323.4，(M+H)+。
步驟5實施例590 實施例590利用實施例573步驟7中所描述的操作，從(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與環戊烷羧酸來制備。MS(ESI+)＝420.4，M+。
實施例591 (R)-N-(1-(4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟14-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶
標題化合物利用實施例573步驟1中所描述的操作，從4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽來制備。MS(ESI+)＝206.3，M+。
步驟24-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶
將4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，6-四氫吡啶(450毫克，2.192毫摩爾)、氫氧化鈀/碳(308毫克，2.192毫摩爾)及乙酸(1.5毫升，26.2毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的混合物在氮氣/真空下進行脫氣，然后在50psi下氫化兩天。過濾除去催化劑，并以甲醇洗滌，且在真空中濃縮濾液，得到標題化合物(442毫克，2.132毫摩爾，97％收率)，為淡黃色油狀物。MS(ESI+)＝208.29，(M+H)+。
步驟3(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
標題化合物利用實施例581步驟5中所描述的操作，從4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶與Boc-D-Val-OH來制備。MS(ESI+)＝351.40，(M-叔丁基)+。
步驟4(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽
標題化合物利用實施例571步驟2中所描述的條件，從(R)-1-(4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯來制備。MS(ESI+)＝307.4，(M+H)+。
步驟5實施例591 標題化合物利用實施例573步驟7中所描述的條件，從(R)-2-氨基-1-(4-(4-氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與環戊烷羧酸來制備。MS(ESI+)＝404.4，M+。
實施例592 3-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟12-(芐氧基甲基)-2H-四唑
將1H-四唑(2.0克，28.5毫摩爾)與碳酸鉀(5.9克，42.7毫摩爾)在DMF(30毫升)中的混懸液以芐基氯甲基醚(5.36克，34.2毫摩爾)處理，并將混合物攪拌4小時。LC/MS分析顯示反應并未完成，因此將反應混合物以芐基氯甲基醚(0.5克，3.19毫摩爾)處理，并攪拌過夜。過濾混合物，并使濾液在真空中濃縮。以乙醚(200毫升)稀釋殘留物，以水(50毫升)洗滌5次，以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在6×20毫米硅膠柱上純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，接著以30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(2.39克，44％收率)與1-(芐氧基甲基)-2H-四唑(2.56克，47％收率)。
步驟22-(芐氧基甲基)-5-(三丁基錫基)-2H-四唑
在火焰干燥的三頸燒瓶中，使2-(芐氧基甲基)-2H-四唑(2.01克，10.57毫摩爾)與四甲基乙二胺(3.16毫升，21.4毫摩爾)在乙醚(30毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并通過以下方法來處理逐滴添加正丁基鋰(1.6M，在己烷中，7.3毫升，11.62毫摩爾)，導致溶液的顏色變成深紅色。將混合物攪拌10分鐘，然后經由導管轉移至氯化三丁基錫(2.9毫升，10.57毫摩爾)在乙醚(20毫升)中的已預先冷卻至-78℃的溶液內。將反應混合物攪拌45分鐘，接著以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。使混合物達到室溫，并分離各層。將水相以乙酸乙酯萃取3次，并以鹽水洗滌合并的有機相，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以1％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后以5％乙酸乙酯/己烷洗脫，接著以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(3.0克，60％收率)，為無色油狀物。
步驟33-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯
將3-溴苯甲酸乙酯(0.47克，2.05毫摩爾)與2-(芐氧基甲基)-5-(三丁基錫基)-2H-四唑在甲苯(20毫升)中的溶液在真空及氬氣下進行脫氣。在此溶液中添加碘化亞銅(I)(20毫克，0.20毫摩爾)與四(三苯基膦)鈀(0)(115毫克，0.10毫摩爾)，并對混合物在真空及氬氣下再次脫氣。將燒瓶與冷凝器以箔覆蓋，以排除光線，并將反應混合物在回流溫度加熱3小時。在冷卻至室溫后，過濾混合物，并使濾液在真空中濃縮。使殘留物在3.5×12厘米硅膠柱上純化，以5％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，接著以15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物，其含有5％三丁基錫雜質。MS(ESI+)＝339.22，(M+H)+。將油狀物按原樣用于下一步驟中。
步驟43-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸
將3-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯(653毫克，1.93毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液以0.5M氫氧化鋰水溶液(5.8毫升，2.9毫摩爾)處理，并將反應混合物攪拌過夜。LC/MS分析顯示反應尚未完成，因此將混合物以0.5M氫氧化鋰水溶液(1毫升，0.5毫摩爾)處理，并將反應混合物再攪拌6小時。在減壓下除去THF，并將水溶液以1N HCl(3.5毫升，3.5毫摩爾)處理。以乙酸乙酯萃取混合物3次，且使合并的有機相以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物，為無色粉末，將其按原樣用于下一步驟中。
步驟5實施例592 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(35毫克，0.09毫摩爾)、3-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸(29毫克，0.09毫摩爾)、HOBT(25毫克，0.19毫摩爾)及三乙胺(0.052毫升，0.37毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物以EDC(36毫克，0.19毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物直接施加于2×10厘米硅膠柱，并使產物以二氯甲烷洗脫，然后以10％至20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到實施例592(45毫克，80％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝631.3，M+。
實施例593 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
將3-(2-(芐氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(34毫克，0.05毫摩爾)在甲醇(1毫升)中的溶液以6M HCl(0.2毫升，1.2毫摩爾)處理，并將混合物加熱至50℃，此時起始原料沉淀。以甲醇(3毫升)與6M HCl(0.2毫升，1.2毫摩爾)稀釋混合物，并將反應混合物在50℃加熱10小時。在真空中濃縮混合物，并使殘留物在硅膠上純化，以25％至50％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后以100％乙酸乙酯洗脫，接著以5％至10％至15％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到實施例593(19毫克，75％收率)，為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝511.2，M+。LC/MS分析顯示88％純度。
實施例594 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸
將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(32毫克，0.09毫摩爾)與鄰苯二甲酸酐(14毫克，0.09毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例594(25毫克，57％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝487.18，M+。
實施例595 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(羥基甲基)苯甲酰胺
步驟13-(羥基甲基)苯甲酸甲酯
使3-(甲氧羰基)苯甲酸(1.05克，5.83毫摩爾)在THF(25毫升)中的溶液冷卻至0℃，并通過以下方法來處理以不使溫度超過5℃的速率逐滴添加THF中的2.0M硼烷-二甲硫復合物(14.57毫升，29.1毫摩爾)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，然后使其溫熱至室溫，并攪拌4小時。使反應混合物冷卻至0℃，并以添加小塊冰使反應淬滅，導致劇烈的氣體釋放。當氣體釋放已停止時，將混合物以鹽水稀釋，并以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以稀的漂白劑(bleach)洗滌3次，以除去殘留的二甲硫，以飽和碳酸鈉洗滌3次，以除去任何未反應的酸，以水洗滌1次，及以鹽水洗滌1次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(845毫克，5.09毫摩爾，87％收率)，為無色油狀物。
步驟23-(羥基甲基)苯甲酸
將3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(845毫克，5.09毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的溶液以1M NaOH(水溶液)(15.300毫升，15.30毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下除去甲醇，并將殘留的水溶液以10毫升乙醚洗滌3次。以濃HCl使水相酸化至pH為1，然后以20毫升乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(680毫克，4.47毫摩爾，88％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝153.10，(M+H)+。
步驟3實施例595 實施例595利用實施例573步驟7中所描述的操作，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與3-(羥基甲基)苯甲酸來制備。MS(ESI+)＝473.4，(M+H)+。
實施例596 乙酸3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)芐酯
將N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(羥基甲基)苯甲酰胺(37毫克，0.078毫摩爾)在吡啶(0.6毫升)中的溶液以乙酸酐(0.015毫升，0.156毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，并使殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例596(25毫克，0.049毫摩爾，62.1％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝515.4，M+。
實施例597 2-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯基)-2-甲基丙酸
步驟12-(3-溴苯基)乙酸甲酯
使2-(3-溴苯基)乙酸(2.64克，12.28毫摩爾)在8∶2苯/甲醇(50毫升)中的溶液冷卻至0℃，然后通過以下方法來處理歷時10分鐘逐滴添加己烷中的2.0M TMS-重氮甲烷(6.14毫升，12.28毫摩爾)。使混合物達到室溫，并攪拌7天。在真空中濃縮混合物，并使殘留物在硅膠上純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1.96克，8.56毫摩爾，69.7％收率)，為無色油狀物。
步驟22-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯
將2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(502毫克，2.191毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃，并以不使溫度超過-60℃的速率逐滴添加甲苯中的0.5M六甲基二硅烷疊氮化鉀(potassium hexamethyldisilazide)(4.82毫升，2.411毫摩爾)。將混合物在-78℃攪拌20分鐘，溫熱至-30℃，攪拌20分鐘，再冷卻至-78℃，并以碘甲烷(0.206毫升，3.29毫摩爾)使反應淬滅。使反應混合物達到室溫，并攪拌1小時。使混合物再冷卻至-78℃，且第二次重復上述添加操作。使混合物達到室溫，并攪拌過夜。以水使反應淬滅，然后以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(513毫克，1.995毫摩爾，91％收率)，為無色油狀物。
步驟33-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酸甲酯
將2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(260毫克，1.011毫摩爾)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(71.0毫克，0.101毫摩爾)及Hunig堿(0.353毫升，2.022毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的混合物在50毫升可密封反應瓶中經由氣體分散管(gasdispersion tube)以一氧化碳(28.3毫克，1.011毫摩爾)處理兩分鐘，將瓶密封，并將混合物在80℃加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，并過濾除去催化劑，且以甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，并使殘留物在2×15厘米硅膠柱上純化，以乙酸乙酯/己烷(5％-10％-15％-20％乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物(54毫克，0.229毫摩爾，22.60％收率)，為無色油狀物。
步驟43-(2-羧基丙-2-基)苯甲酸
將3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酸甲酯(54毫克，0.229毫摩爾)在甲醇(2毫升)中的溶液以1M NaOH(水溶液)(1毫升1.000毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物以1.0N HCl(水溶液)(1.2毫升)處理，并在真空中除去甲醇。使殘留的含水混合物冷凍干燥，得到標題化合物與氯化鈉的混合物，為無色粉末，將其按原樣用于下一步驟中。
步驟5實施例597 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(78毫克。208毫摩爾)、3-(2-羧基丙-2-基)苯甲酸(47.7毫克，229毫摩爾)、HOBT(70.1毫克，0.458毫摩爾)及三乙胺(0.145毫升，1.040毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的混合物以EDC(88毫克，0.458毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以水洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物經由制備性HPLC純化。合并含有單偶聯產物的洗脫餾分，然后凍干，得到無色粉末，其為兩種區域異構體(regioisomer)的2∶1混合物。合并含有二偶聯產物的洗脫餾分，然后凍干，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺(13毫克，0.015毫摩爾，7.35％收率)，為無色粉末。使單偶聯產物的2∶1混合物經由1毫米硅膠預制板純化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脫3次，得到實施例597(16毫克，0.027毫摩爾，13.09％收率)，為琥珀色固體。MS(ESI+)＝529.5，M+。此物質被10％3-(1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酸污染。
實施例598 (R)-2-(6-叔丁基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
步驟15-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸
將乙醇鈉在乙醇中的22％溶液(53毫升，165毫摩爾)逐滴添加至叔丁基脒鹽酸鹽(20.0克，146毫摩爾)在乙醇(100毫升)中的磁力攪拌的混懸液內。在添加完成時，使黃色混懸液溫熱至50℃，移開加熱套，并以不使溫度超過55℃的速率逐滴添加黏溴酸(mucobromic acid)(15.7克，61毫摩爾)在乙醇(50毫升)中的溶液。當此添加完成時，逐滴添加乙醇鈉在乙醇中的22％溶液(32毫升，98毫摩爾)，然后使混合物冷卻至室溫。過濾此混懸液，將固體以乙醇(2×20毫升)洗滌，然后在真空中濃縮合并的濾液。將如此得到的殘留物在2N HCl水溶液(30毫升)中攪拌。通過過濾來收集所得到的固體，以冰冷的水(2×20毫升)洗滌，并風干，得到12.1克米黃色粉末，為產物。MS(ESI+)＝259，261，(M+H)+。收率＝76％。
步驟25-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯
將三甲硅基重氮甲烷的2.0M己烷溶液(11.8毫升，23.62毫摩爾)逐滴添加至5-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸(6.12克，23.62毫摩爾)在9∶1苯/甲醇(100毫升)中的攪拌的溶液內，并將反應混合物攪拌2天。TLC分析顯示反應完成，因此使混合物在真空中濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，以水(3×20毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。在硅膠上純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到5.2克無色油狀物，為產物。MS(ESI+)＝273/275，(M+H)+。收率＝81％。
步驟35-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯
將裝有氨基甲酸叔丁酯(140毫克，1.2毫摩爾)、碳酸銫(456毫克，1.4毫摩爾)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基蒼耳烷(18毫克，0.03毫摩爾)及三(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)(19毫克，0.02毫摩爾)的火焰干燥的反應管在真空下抽真空，然后以氬氣回充填。添加二噁烷(2毫升)與5-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯(273毫克，1.0毫摩爾)，并使混合物在真空下脫氣。接著將管以氬氣回充填，密封，并在100℃加熱2小時。LC/MS分析顯示起始溴化物完全消耗。將混合物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，過濾，以除去固體，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以10％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到152毫克白色固體，為產物。MS(ESI+)＝310，(M+H)+。收率＝50％。
步驟45-氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽
使5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯(2.4克，7.75毫摩爾)溶于HCl在二噁烷中的4M溶液(30毫升)內。在攪拌10分鐘后，濃厚的白色固體沉淀。將反應混合物攪拌過夜，在此段時間內，混合物變成均勻琥珀色溶液。在真空中濃縮，并使殘留物用甲苯(2×50毫升)濃縮，接著用二氯甲烷(3×50毫升)濃縮，以除去過量的HCl。將所得到的1.85克黃色固體用于下一步驟中而無需進一步純化。MS(ESI+)＝210，(M+H)+。
步驟56-叔丁基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-醇
將5-氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.1克，4.48毫摩爾)與甲脒乙酸鹽(1.86克，17.90毫摩爾)在2-乙氧基乙醇(20毫升)中的混合物加熱回流5小時。LC/MS分析顯示反應基本上完成，因此使混合物冷卻至室溫，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以乙酸乙酯洗脫，1％甲醇/乙酸乙酯洗脫，接著以2％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到1.06克米黃色固體，為產物。MS(ESI+)＝205，(M+H)+。收率＝94％。
步驟62-叔丁基-8-氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶
使6-叔丁基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-醇(210毫克，1.03毫摩爾)溶于磷酰氯(10毫升)中，并將混合物加熱回流4小時。使溶液在真空中濃縮，然后用二氯甲烷(3×50毫升)濃縮，以除去過量的磷酰氯。將殘留物在飽和碳酸氫鈉(50毫升)中攪拌10分鐘，接著以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合并的有機相以水(30毫升)洗滌，接著以鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物在硅膠上純化，以50％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到150毫克白色固體，為產物。NMR(500MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，9.15(s，1H)，1.52(s，9H)。
步驟7實施例598 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(17毫克，0.04毫摩爾)、2-叔丁基-8-氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(10毫克，0.04毫摩爾)及三乙胺(0.016毫升，0.11毫摩爾)在異丙醇(1毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。將溶液以1∶1乙腈/水(2毫升)稀釋，并使混合物經由制備性HPLC純化，得到實施例598，為淡黃色粉末。MS(ESI+)＝526.3，M+。
實施例599 (R)-2-(8-溴喹唑啉-4-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮三氟乙酸鹽
步驟18-溴喹唑啉-4-醇
將甲脒乙酸鹽(836毫克，8.03毫摩爾)與2-氨基-3-溴苯甲酸(578毫克，2.68毫摩爾)在2-乙氧基乙醇(15毫升)中的溶液加熱回流18小時。冷卻至室溫，此時觀察到沉淀物。以乙醚(15毫升)稀釋，并攪拌20分鐘。通過真空過濾來收集固體，以2-乙氧基乙醇(5毫升)洗滌，接著以乙醚洗滌，然后風干，得到標題化合物(445毫克，1.977毫摩爾，73.9％收率)，為黃褐色粉末。MS(ESI+)＝225.1/227.1，(M+H)+。
步驟28-溴-4-氯喹唑啉
將8-溴喹唑啉-4-醇(410毫克，1.822毫摩爾)在磷酰氯(15.000毫升，161毫摩爾)中的混懸液加熱至回流。在回流45分鐘后，觀察到澄清琥珀色溶液。再回流30分鐘，在真空中濃縮，及用二氯甲烷濃縮2次，以除去殘留的磷酰氯。使殘留物吸收在乙酸乙酯(50毫升)中，小心添加飽和碳酸氫鈉，以進行處理，并將此混合物攪拌5分鐘，直到氣體釋放已停止。分離各層，并以乙酸乙酯(20毫升)萃取水相。將合并的有機相以飽和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(442毫克，1.815毫摩爾，100％收率)，為黃褐色粉末，將其按原樣用于下一步驟中。
步驟3實施例599 將(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(35毫克，0.093毫摩爾)與N，N-二異丙基乙胺(0.049毫升，0.280毫摩爾)在2-丙醇(1毫升)中的溶液以8-溴-4-氯喹唑啉(24.9毫克，0.103毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。以1∶1乙腈/水稀釋反應混合物，并直接注入制備性HPLC中，以進行純化。使含有所要產物的洗脫餾分凍干，得到38毫克無色粉末，其通過NMR/LCMS確定純度為約80％。使粉末經由HPLC再次進行純化，得到實施例599(24毫克，0.036毫摩爾，39.0％收率)。MS(ESI+)＝545.13/547.24，M+。
實施例600 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯甲酰胺
步驟13-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸
將3-(氯磺酰基)苯甲酸(152毫克，0.689毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液以THF中的2.0M二甲胺(1.137毫升2.274毫摩爾)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。以1N HCl使反應淬滅，并以EtOAc萃取3次。將合并的有機相以1N HCl洗滌，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮，得到標題化合物(138毫克，0.602毫摩爾，87％收率)。MS(ESI+)＝230.18，(M+H)+。
步驟2實施例600 實施例600利用實施例573步驟7中所描述的操作，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯甲酸來制備。MS(ESI+)＝550.38，M+。
實施例601 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸
步驟1(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽
將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(107毫克，0.45毫摩爾)、Boc-D-Ala-OH(叔丁氧羰基-D-丙氨酸-OH)(93毫克，0.49毫摩爾)、HOBT(133毫克，0.98毫摩爾)及三乙胺(0.25毫升，1.78毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物以EDC(187毫克，0.98毫摩爾)處理，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。溶劑用氮氣氣流蒸發，并使殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機相以1M NaOH洗滌3次，以1M HCl洗滌3次，及以鹽水洗滌一次，以硫酸鈉干燥，然后在真空中濃縮。使殘留物溶于二噁烷(2毫升)中，并以二噁烷中的4N HCl(2毫升，8毫摩爾)處理。將混合物攪拌4小時，然后在真空中濃縮。使殘留物吸收在二氯甲烷(10毫升)中，然后在真空中濃縮混合物，如次兩次，以除去殘留的HCl，得到標題化合物。MS(ESI+)＝311.3，(M+H)+。
步驟23-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
標題化合物利用實施例572步驟5中所描述的條件，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)丙-1-酮鹽酸鹽(47毫克，0.14毫摩爾)與間苯二甲酸單甲酯(27毫克，0.16毫摩爾)來制備。MS(ESI+)＝473.3，M+。
步驟3實施例601 將3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(33毫克，0.07毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液以0.5M氫氧化鋰水溶液處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。使反應混合物經由制備性HPLC純化，得到實施例601(24毫克，75％收率)，為無色粉末。MS(ESI+)＝459.3，M+。
實施例602 (R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-氧代環戊烷羧酰胺
實施例602利用實施例572A與572B步驟5中所描述的操作，從以下物質來制備經由Curry，et al.，J.Med.Chem.1988，31，861的方法所制備的(R)-3-氧代環戊烷羧酸(304毫克，2.37毫摩爾)與(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(810毫克，2.16毫摩爾)。MS(ESI+)＝449.5，M+。
實施例603 (1R)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-羥基-3-甲基環戊烷羧酰胺
步驟1(1R)-3-羥基-3-甲基環戊烷羧酸
使經由Curry，et al.，J.Med.Chem.1988，31，861.的方法所制備的(R)-3-氧代環戊烷羧酸(215毫克，1.678毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃，然后以不使溫度超過-60℃的速率逐滴添加乙醚中的1.6M甲基鋰(2.927毫升，4.68毫摩爾)，以進行處理。將混合物在-78℃攪拌2小時，接著溫熱至0℃，并以1N HCl使反應淬滅。分離各層，并將水相以乙酸乙酯萃取3次。使水相在真空中濃縮，然后用異丙醇濃縮3次，以除去全部的水。殘留物的NMR顯示其為多種物質的復雜混合物。將此物質按原樣用于下一步驟中。
步驟2實施例603 實施例603利用實施例573步驟7中所描述的操作，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與步驟1中制備的含有(1R)-3-羥基-3-甲基環戊烷羧酸的多種物質混合物來制備。MS(ESI+)＝465.5，M+。
實施例604 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-羧酰胺
步驟-15-氨基-6-碘-2-(三氟甲基)吡啶
在8克(0.0494摩爾，1當量)5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶在160毫升水與160毫升甲醇中的溶液內添加8毫升濃HCl，接著添加8.2克(0.0494摩爾，1當量)碘化鉀與5.2克(0.0243摩爾，0.5當量)碘酸鉀，并在室溫攪拌48小時。以10％NaOH溶液使反應混合物堿化，并以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，然后濃縮。使所得到的粗產物通過60-120硅膠純化，使用石油醚中的10％乙酸乙酯，得到12.5克(87.9％)灰白色固體。結果1H NMR(CDCl3，400MHz)6.94(1H，d)，7.42(1H，d)，4.0-5.0(2H，bs)。MS 289(M+H)+。
步驟-25-氨基-6-氰基-2-(三氟甲基)吡啶
使12.5克(0.434摩爾，1當量)5-氨基-6-碘-2-(三氟甲基)吡啶溶于125毫升無水DMF中，并以氮脫氣5分鐘。添加6.1克(0.519摩爾，1.2當量)氰化鋅與5克(0.1當量)Pd(PPh3)4，并在100℃加熱過夜。以水使反應混合物淬滅，并以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，然后濃縮。使所得到的粗產物通過60-120硅膠純化，使用石油醚中的15％乙酸乙酯，得到7克(86.31％)淡黃色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)4.85(2H，bs)，7.25(1H，d)，7.62(1H，d)。MS188(M+H)+。
步驟-33-氨基-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酰胺
使7克(0.0374摩爾，1當量)5-氨基-6-氰基-2-(三氟甲基)吡啶溶于106毫升90％硫酸中，并在70℃加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，并以冰水使反應淬滅，且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，然后濃縮。對所得到的固體產物進行洗滌，得到6.8克(89.47％)灰白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)5.5(1H，bs)，7.1(1H，d)，7.53(1H，d)，7.80(1H，bs)。MS 206(M+H)+。
步驟-46-三氟甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮
將170毫升原甲酸三乙酯中的6.8克(0.0332摩爾，1當量)3-氨基-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酰胺在145℃及氮氣下加熱8小時。在減壓下除去過量的原甲酸三乙酯，并將所得到的固體產物以石油醚洗滌，然后在真空下干燥，得到6.8克(95.37％)白色固體。1H NMR(CDCl3，400MHz)8.11(1H，d)，8.35(1H，d)，12.28(1H，bs)。MS 216(M+H)+。
步驟-54-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶
標題化合物利用實施例599步驟2中所描述的操作，從三氟甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮來制備。將6-三氟甲基-3H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮(1.0克，4.7毫摩爾)的POCl3(9.3毫升)混懸液加熱回流4小時，在此時間內，琥珀色混懸液變成澄清深藍色溶液。使反應混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。使殘留物用二氯甲烷濃縮3次，以除去殘留的POCl3。使殘留物在1∶1EtOAc與飽和碳酸氫鈉(28毫升)之間分配。將混合物攪拌，直到觀察到氣體釋放停止。使此混懸液經過硅藻土填充柱過濾。分離各層濾液，并將有機相先后以飽和碳酸氫鈉與飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂干燥，及在減壓下濃縮，得到半純的產物，為紫色固體。未進行進一步純化。粗產物的純度大于90％(通過分析性HPLC測定)。MSES+234.11(M+H，100％)。
步驟6實施例604 實施例604利用實施例598步驟7中所描述的操作，從(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽與4-氯-6-(三氟甲基)吡啶并[3，2-d]嘧啶來制備。MS(ESI+)＝536.3，M+。
實施例605 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸乙酯
步驟1(R)-2-(3-(乙氧羰基)苯基氨基)-3-甲基丁酸
將3-碘苯甲酸乙酯(857毫克，3.10毫摩爾)、DMF(5毫升)、碘化亞銅(I)(65毫克，0.34毫摩爾)、N1，N2-二甲基氨基乙烯(62.9毫克，0.714毫摩爾)、D-纈氨酸(400毫克，3.41毫摩爾)及碳酸鉀(429毫克，3.10毫摩爾)加入燒瓶中。將燒瓶抽真空，然后以氮氣充填，歷經數次循環，以除去氧氣，接著將反應混合物在氮氣下加熱至140℃，保持4小時。使反應混合物冷卻，蒸發除去DMF，并添加1N HCl。使反應混合物在EtOAc與水之間分配，并將有機層以硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到褐色油狀物。將其用于下一步驟而無需進一步純化。
步驟2實施例605 將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(106毫克，0.44毫摩爾)、(R)-2-(3-(乙氧羰基)苯基氨基)-3-甲基丁酸(167毫克，0.44毫摩爾)、DIPEA(228毫克，1.76毫摩爾)、HOBT(59.5毫克，0.44毫摩爾)、EDC(101毫克，0.53毫摩爾)及DMF(2毫升)在室溫攪拌過夜。使反應混合物在EtOAc與水之間分配，使有機物質以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并使殘留物通過制備性反相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，得到實施例605，為白色固體(109毫克，50.7％收率)。M+H＝487.19。
實施例606 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸
將3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)苯甲酸乙酯(92毫克)、MeOH及1N氫氧化鈉在室溫攪拌過夜。濃縮反應混合物，并使殘留物通過制備性反相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，得到實施例606，為白色固體(83.3毫克，95.7％收率)。
實施例607 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)丁-1-酮
步驟1(R)-3-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸
將3-碘吡啶(525毫克，2.58毫摩爾)、D-纈氨酸(250毫克，2.13毫摩爾)、碘化亞銅(I)(40.6毫克，0.213毫摩爾)、二甲氨基乙醇(400毫克，4.49毫摩爾)、磷酸三鉀(1359毫克，6.40毫摩爾)及水(2毫升)在80℃攪拌過夜。將反應混合物以EtOAc洗滌，然后濃縮水部分。將殘留物以MeOH配成漿液，然后濃縮MeOH部分。使用制備性反相HPLC(MeOH/水/TFA)來分離產物，聯用于下一步驟而無需進一步純化。
步驟2實施例607 將(R)-3-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)丁酸(162毫克，0.83毫摩爾)、(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(200毫克，0.83毫摩爾)、EDC(320毫克，1.67毫摩爾)、HOBT(113毫克，0.83毫摩爾)、DIPEA(431毫克，3.34毫摩爾)及DMF(4毫升)在室溫攪拌過夜。實施例607利用制備性反相HPLC被分離為綠色固體(22.5毫克，6.5％收率)。M+H＝416.18。
實施例608 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(嘧啶-5-基氨基)丁-1-酮
步驟1(R)-3-甲基-2-(嘧啶-5-基氨基)丁酸
將5-溴嘧啶(407毫克，2.56毫摩爾)、D-纈氨酸(250毫克，2.13毫摩爾)、碘化亞銅(I)(40.6毫克，0.213毫摩爾)、二甲氨基乙醇(400毫克，4.49毫摩爾)、磷酸三鉀(1359毫克，6.40毫摩爾)及水(2毫升)在80℃攪拌數小時。將1N鹽酸(3毫升)添加至反應混合物中，接著添加TFA(3毫升)，并將反應混合物以EtOAc萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，且產物利用制備性反相HPLC被分離為褐色固體，及用于下一步驟而無需進一步純化。
實施例608 將(R)-3-甲基-2-(嘧啶-5-基氨基)丁酸(64毫克，0.207毫摩爾)、(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(59.4毫克，0.248毫摩爾)、EDC(47.5毫克，0.248毫摩爾)、HOBT(27.9毫克，0.207毫摩爾)、DIPEA(107毫克，0.826毫摩爾)及DMF(2毫升)在室溫攪拌過夜。實施例608利用制備性反相HPLC被分離為淡黃褐色固體(6.6毫克，7.7％收率)。M+H＝417.15。
實施例609 5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-2-異丙基苯甲酸甲酯
步驟13-碘-4-異丙基苯甲酸
將4-異丙基苯甲酸(4.26克，25.9毫摩爾)、硫酸(25毫升)及水(2毫升)加熱至95℃，并緩慢分次添加碘(14.42克，56.8毫摩爾)。使反應混合物在此溫度保持48小時。使反應混合物冷卻，倒入冰中，并以二氯甲烷萃取。使有機萃取液以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，然后通過反相HPLC(MeOH/水/TFA)純化，得到3-碘-4-異丙基苯甲酸(60毫克)。
步驟24-異丙基-3-(甲氧羰基)苯甲酸
在帕爾(Parr)反應器中添加3-碘-4-異丙基苯甲酸(60毫克，0.207毫摩爾)、乙酸鈀、MeOH(25毫升)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(4.31毫克，0.021毫摩爾)及碳酸鉀(57毫克，0.414毫摩爾)，并以80psi一氧化碳氣體進行加壓。將反應混合物在75℃加熱過夜。使反應混合物冷卻，濃縮，并在15毫升水/15毫升二氯甲烷之間分配。以1N HCl使水部分酸化，并以二氯甲烷萃取。使有機物質以硫酸鈉干燥過濾，然后濃縮，得到帶黃色固體(40毫克)。
步驟3實施例609 將4-異丙基-3-(甲氧羰基)苯甲酸(40毫克，0.180毫摩爾)、HOBT(20毫克，0.15毫摩爾)、EDC(56.3毫克，015毫摩爾)、DIPEA(58.2毫克，0.58毫摩爾)及DMF(2毫升)在室溫短暫地攪拌，然后添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。將反應混合物在室溫攪拌過夜，接著通過反相HPLC純化，得到實施例609，為白色固體(47毫克，58％收率)，M+H＝543.31。
實施例610 5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-2-異丙基苯甲酸
將5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-2-異丙基苯甲酸甲酯(實施例609，45毫克)在MeOH(5毫升)與1N氫氧化鈉(5毫升)中在室溫攪拌過夜。以1N HCl(10毫升)使反應混合物酸化，并萃取到二氯甲烷中。使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到實施例610，為白色固體(39.6毫克)。
實施例611 3-(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
步驟13，5-二碘次芐基三氟
在亞硝酸異戊酯(365毫克，3.12毫摩爾)在DMF(8毫升)中的攪拌的65℃溶液內添加2，6-二碘-4-(三氟甲基)苯胺(685毫克，1.66毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后倒入1N HCl(10毫升)中，并以二氯甲烷萃取。使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并使殘留物在硅膠(己烷)上純化，得到粉紅色固體。
步驟23-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在帕爾反應器中添加3，5-二碘次芐基三氟(450毫克，1.13毫摩爾)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(46.6毫克，0.11毫摩爾)、MeOH(30毫升)及碳酸鉀(313毫克，2.3毫摩爾)。然后將反應器裝填80psi一氧化碳氣體，并加熱至100℃過夜，且攪拌。使粗制反應混合物經過硅藻土過濾，然后濃縮成紫色固體，使其再溶于二氯甲烷中，并以水洗滌。使水部分酸化，并以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸，為粗制固體，使用其而無需進一步純化。
步驟3實施例611 將3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(58毫克，0.234毫摩爾)、HOBT(78毫克，0.58毫摩爾)、EDC(74毫克，0.38毫摩爾)、DIPEA(75毫克，0.58毫摩爾)及DMF(1毫升)在室溫攪拌30分鐘，然后添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。將反應混合物在室溫攪拌過夜，且實施例611利用制備性反相HPLC被分離為白色固體(36毫克，11％收率)，M+H＝569.18。
實施例612 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
實施例612以與實施例610類似的方式來制備。M+H＝555.2。
實施例613 5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯
步驟13-(甲氧羰基)-4-甲基苯甲酸
在帕爾反應器中添加3-溴-4-甲基苯甲酸、MeOH(50毫升)、乙酸鈀(0.44克，1.95毫摩爾)、二(1，3-二苯基膦基)丙烷及碳酸鉀(4.0克，29.3毫摩爾)，以一氧化碳氣體加壓至80psi。使反應混合物在此溫度保持48小時。使反應混合物冷卻，以1N HCl酸化，并以二氯甲烷萃取。使有機萃取液以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，然后通過反相HPLC純化，得到標題化合物。
步驟2實施例613 將4-甲基-3-(甲氧羰基)苯甲酸(32毫克，0.165毫摩爾)、HOBT(22毫克，0.165毫摩爾)、EDC(39毫克，0.25毫摩爾)、DIPEA(50毫克，0.38毫摩爾)及DMF(1毫升)在室溫短暫地攪拌，然后添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。將反應混合物在室溫攪拌過夜，接著通過反相HPLC純化，得到實施例613(44.6毫克，68％收率)。M+H＝515.35。
實施例614 5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-2-甲基苯甲酸
實施例614以與實施例610類似的方式來制備(28.1毫克，87.5％收率)。M+H＝501.34。
實施例615 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-甲基苯甲酸
步驟13-(甲氧羰基)-5-甲基苯甲酸
將5-甲基間苯二甲酸(1.21克，6.5毫摩爾)、二氯乙烷(20毫升)、DMF(3滴)及亞硫酰氯(2.42克，20毫摩爾)加熱至80℃，保持4小時。將反應混合物濃縮至干，并緩慢添加MeOH的溶液(208毫克，6.5毫摩爾)，且將反應混合物在室溫攪拌過夜。添加1N鹽酸(10毫升)，并將反應混合物攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉(50毫升)調整pH，并以二氯甲烷萃取水溶液，以除去二酯。然后以1N HCl使水部分酸化，并以二氯甲烷/MeOH 95∶5進行萃取。使有機萃取液以硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，且產物經由制備性反相HPLC分離。
步驟23-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-甲基苯甲酸甲酯
將5-甲基-3-(甲氧羰基)苯甲酸(35毫克，0.180毫摩爾)、HOBT(21毫克，0.156毫摩爾)、EDC(48毫克，0.31毫摩爾)、DIPEA(81毫克，0.63毫摩爾)及氯仿(2毫升)在室溫短暫地攪拌，然后添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽。將反應混合物在室溫攪拌過夜，濃縮，并經由反相HPLC純化，得到3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-甲基苯甲酸甲酯。
步驟3實施例615 將3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)-5-甲基苯甲酸甲酯(21毫克)在THF(0.5毫升)、MeOH(0.5毫升)及1N NaOH(0.5毫升)中攪拌過夜。以1N鹽酸使反應混合物酸化，然后在水(10毫升)與二氯甲烷(10毫升)之間分配。分離各層，并使有機層以硫酸鈉干燥，過濾，接著濃縮，得到實施例615(18毫克，90％收率)，M+H＝501.29。
實施例616 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-氟-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
使N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺(30毫克，0.069毫摩爾)溶于二氯甲烷(2毫升)中，然后冷卻至-78℃，并添加DAST(三氟化二乙氨基硫)(13.3毫克，0.083毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。HPLC顯示存在部分起始原料，并在室溫再添加2滴DAST。部分起始原料仍然存在，再添加2滴DAST，接著HPLC顯示反應完成。對反應混合物進行濃縮，且實施例616通過制備性反相HPLC被分離為白色固體(15.3毫克，51％收率)，M+H＝437.38。
實施例617 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-氟哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
使用關于實施例616所概述的方法，使(R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺轉化成實施例617。(23.2毫克，42％收率)，M+23＝431.36。
實施例618 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-異丙基乙酰胺
步驟12-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸
將2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸甲酯(實施例520，356毫克，0.895毫摩爾)在1N氫氧化鈉(2毫升)與乙醇(15毫升)中攪拌過夜。以0.1N鹽酸使反應混合物中和至pH為7，并以EtOAc∶MeOH 95∶5萃取產物。使有機萃取液以硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標題化合物(180毫克)，使用其而無需進一步純化。
步驟2實施例618 將2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸(30毫克，0.062毫摩爾)、DMF(1毫升)、HOBT(8.4毫克，0.06毫摩爾)、EDC(18毫克，0.094毫摩爾)、異丙胺鹽酸鹽(10毫克，0.125毫摩爾)及DIPEA(32毫克，0.25毫摩爾)在室溫攪拌72小時。實施例618通過反相HPLC直接分離(3.4毫克，10.4％收率)，M+H＝521.29。
實施例619 2-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-環戊基乙酰胺
實施例619按實施例618以類似方式來制備(2.9毫克，8.5％收率)。M+H＝547.34。
實施例620 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)噻唑-2-基氨基)丁-1-酮
實施例620按實施例618以類似方式來制備(36.3毫克，62％收率)。M+H＝549。
實施例621 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基氨基)丁-1-酮
將1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(50毫克，0.126毫摩爾)、乙醇(5毫升)及1-氯丙-2-酮在80℃加熱4小時。使反應混合物冷卻，且產物通過反相制備性HPLC分離，得到實施例621，為白色固體(36.5毫克，66.6％收率)，M+H＝436.2。
實施例622 (R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)丁-1-酮
將1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)硫脲(55毫克，0.138毫摩爾)、乙醇(6毫升)及3-氯-1，1，1-三氟丙-2-酮(24.3毫克，0.166毫摩爾)在80℃攪拌3天。使反應混合物冷卻，且產物通過反相制備性HPLC分離，得到實施例622，為白色固體(14.3毫克，21％收率)，M+H＝490.12。
實施例623 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-6-異丙氧基煙酰胺
步驟16-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺
使(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(338毫克，0.90毫摩爾)、THF(5毫升)及6-氯煙堿酰氯(132毫克，0.75毫摩爾)冷卻至0℃，并逐滴添加DIPEA(233毫克，1.80毫摩爾)。使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌過夜。然后除去溶劑，并使殘留物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間分配。分離各層，并使有機萃取液干燥，過濾，然后濃縮，得到6-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺，為白色固體。
步驟2實施例623 在微波瓶中添加6-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺(18毫克，0.038毫摩爾)、2-丙醇(1毫升)及剛制備的丙-2-醇鈉(0.5毫升，0.083毫摩爾)。將瓶密封，并在150℃加熱30分鐘。產物經由制備性反相HPLC分離，得到實施例623(13.2毫克，69.9％收率)，為白色固體。M+H＝502.41 實施例624 5-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-6-苯氧基煙酰胺
步驟15，6-二氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺
將氯化(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-銨(150毫克，0.40毫摩爾)、THF(10毫升)及5，6-二氯煙堿酰氯(101毫克，0.48毫摩爾)在室溫一起攪拌，然后逐滴添加DIPEA(114毫克，0.88毫摩爾)。將反應混合物攪拌過夜，接著除去溶劑，并使殘留物在EtOAc與1N氫氧化鈉之間分配。使有機萃取液干燥，過濾，然后濃縮，得到5，6-二氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺，為白色固體。
步驟2實施例624 將5，6-二氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺(35毫克，0.068毫摩爾)、0.5毫升DMF及苯酚鈉(9.51毫克，0.08毫摩爾)在120℃加熱1小時。實施例624通過制備性反相HPLC被分離為白色固體(13.7毫克，35.2％收率)，M+H＝570.07。
實施例625 5-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-6-甲氧基煙酰胺
實施例625按實施例624以類似方式來制備(25.6毫克，51.6％收率)。M+H＝508.05。
實施例626 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-6-(甲基氨基)煙酰胺
在微波瓶中添加6-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)煙酰胺(25毫克，0.05毫摩爾)、乙醇(1毫升)、甲胺鹽酸鹽(7.06毫克，0.105毫摩爾)及DIPEA(40.5毫克，0.31毫摩爾)。將瓶密封，并在微波反應器中在150℃加熱6小時。實施例626通過制備性反相HPLC被分離為白色固體(15.1毫克，61.1％收率)，M+H＝473.33。
實施例627 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)環戊烷羧酰胺
步驟1(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(100毫克，0.42毫摩爾)、(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(102毫克，0.50毫摩爾)、HOBT(68毫克，0.5毫摩爾)、EDC(155毫克，1毫摩爾)、DIPEA(129毫克，1毫摩爾)及氯仿(2毫升)在室溫攪拌過夜。然后使反應混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配，分離各層，并使有機萃取液以硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到產物，將其用于下一步驟而無需進一步純化。
步驟2氯化(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-銨
將(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.46毫摩爾)與二噁烷中的4N鹽酸(8毫升)在室溫攪拌2小時。然后使反應混合物濃縮，并在高真空下干燥，得到產物，將其用于下一步驟而無需進一步純化。
步驟3實施例627 將氯化(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-銨(52.4毫克，0.14毫摩爾)、環戊烷碳酰氯(20毫克，0.17毫摩爾)、THF(5毫升)及DIPEA(135毫克，1.1毫摩爾)在室溫攪拌過夜。對反應混合物進行濃縮，且實施例627利用制備性反相HPLC被分離為白色固體(30.75毫克，52.3％收率)，M+H＝421.31。
實施例628 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸
步驟13-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
將氯化(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-銨(52.4毫克，0.14毫摩爾)、3-(氯羰基)苯甲酸甲酯(33毫克，0.17毫摩爾)、THF(5毫升)及二異丙基乙胺(135毫克，1.1毫摩爾)在室溫攪拌過夜。對反應混合物進行濃縮，而產物利用制備性反相HPLC被分離為白色固體。
步驟2實施例628 將3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(49毫克，0.10毫摩爾)、MeOH(1毫升)及1N氫氧化鈉(0.6毫升)在室溫攪拌4小時，然后以1N鹽酸(1毫升)酸化。將產物萃取到二氯甲烷中。使有機層以硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到實施例628，為白色固體(34.0毫克，72.0％收率)，M+H＝473.27。
實施例629 N1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)間苯二甲酰胺
將(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸(170毫克，0.35毫摩爾)、DMF(5毫升)、HOBT(52毫克，0.38毫摩爾)、EDC(108毫克，0.70毫摩爾)及DIPEA(136毫克，1.0毫摩爾)在室溫攪拌。添加氯化銨(8毫克，0.13毫摩爾)，并將反應混合物攪拌過夜。產物經由制備性反相HPLC直接分離，得到實施例629(19.0毫克，73.3％收率)，為白色固體，M+H＝486.25。
實施例630 2-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰氨基)乙酸
步驟12-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯
將(R)-3-(1-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酸(30.5毫克，0.06毫摩爾)、氯仿(1毫升)、HOBT(9毫克，0.06毫摩爾)、EDC(20毫克，0.13毫摩爾)、氨基乙酸乙酯鹽酸鹽及DIPEA(32毫克，0.25毫摩爾)在室溫攪拌18小時。使產物經由制備性反相HPLC直接純化。
步驟2實施例630 將2-(3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨甲酰基)苯甲酰氨基)乙酸乙酯在THF(0.5毫升)、MeOH(0.50毫升)及0.5毫升1N氫氧化鈉中在室溫攪拌過夜。以1N鹽酸(1毫升)使反應混合物酸化，并將產物萃取到二氯甲烷中。使有機萃取液以硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。使產物經由制備性反相HPLC純化，得到實施例630(3.4毫克，10.4％收率)，為白色固體。M+H＝544.24。
實施例631 3-乙酰氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟1N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-硝基苯甲酰胺
將3-硝基苯甲酰氯(112毫克，0.67毫摩爾)添加至(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(250毫克，0.668毫摩爾)與DIPEA(240微升，1.35毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物內。將混合物在室溫攪拌1小時。以NaHCO3水溶液使反應淬滅，以二氯甲烷萃取，以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮。使殘留物通過快速柱純化，使用己烷中的30％EtOAc作為洗脫劑，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-硝基苯甲酰胺(287毫克)，為黃色固體。
步驟23-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-硝基苯甲酰胺(287毫克)在甲醇(10毫升)中的溶液內添加Pd/C(5％，10％毫摩爾)。對混合物進行脫氣，并裝填氫氣，持續3小時。過濾反應混合物，并以甲醇洗滌，接著以EtOAc洗滌。使濾液濃縮，得到3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺與3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-羥基-3，3-二甲基-4-苯基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺的混合物(213毫克)。
步驟3實施例631 在得自步驟2的3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(30毫克，0.068毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的混合物內添加乙酰氯(15微升)與DIPEA(15微升)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后濃縮。使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例631(12毫克)，為黃色固體。MS實測值500.2(M+)。
實施例632 6-乙酰氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽
步驟16-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶-2-甲酰胺
在6-氨基吡啶羧酸(33毫克，0.24毫摩爾)在DMF(2毫升)中的混懸液內添加EDC(45.9毫克，0.24毫摩爾)和HOBT(32.3毫克，0.24毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌0.5小時，然后添加DIPEA(0.083毫升，0.48毫摩爾)與(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(90毫克，0.239毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌過夜。以NaHCO3(水溶液)使反應淬滅，并在室溫攪拌1小時，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，并以Na2SO4干燥。在真空中濃縮后，將殘留物與CH2Cl2一起研磨，并過濾，得到黃色固體，為6-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶-2-甲酰胺(86毫克，0.187毫摩爾，78％收率)。
步驟2實施例632 在6-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶-2-甲酰胺(18毫克，0.039毫摩爾)與DIPEA(7.50微升，0.043毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的混合物內添加乙酰氯(3.08毫克，0.039毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時，濃縮，并通過制備性HPLC純化。使含有產物的餾分濃縮，然后凍干，得到實施例632(11毫克，0.022毫摩爾，56％收率)，為白色三氟乙酸鹽。MS實測值501.2(M+)。
實施例633 4-氯-N-((2R，3S)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基)苯甲酰胺
步驟1(2R，3S)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯
使(2R，3S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基戊酸(197毫克，0.85毫摩爾)、EDC(162毫克，0.85毫摩爾)和HOBT(115毫克，0.85毫摩爾)溶于氯仿(10毫升)中。添加DIPEA(0.15毫升，0.85毫摩爾)與(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(200毫克，0.834毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌2小時，以二氯甲烷稀釋，并以NaHCO3水溶液與鹽水洗滌。使有機層以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮，得到(2R，3S)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(327毫克)，為黃色固體。
步驟2(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮三氟乙酸
將TFA(0.5毫升)添加至4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基甲酸酯(327毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液內，并將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮混合物，并使殘留物在真空中干燥過夜，得到(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮三氟乙酸，為淡褐色油狀物。
步驟3實施例633 在(2R，3S)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮三氟乙酸(35毫克，0.1毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的溶液內添加DIPEA(44微升，0.25毫摩爾)與4-氯苯甲酰氯(26毫克，0.15毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌0.5小時，然后濃縮。使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例633(14毫克，29％收率)。MS實測值491.2(M+H)。
實施例634 4-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-4-氰基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
在(R)-4-氨基-5-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-5-氧代戊酰胺(25毫克，0.068毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液內添加DIPEA(30微升，0.17毫摩爾)與4-氯苯甲酰氯(17毫克，0.1毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后濃縮。使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例634(15毫克，45％收率)。MS實測值488.2(M+)。
實施例635 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯甲酰胺
在2-(二甲基氨基)乙酸(6.2毫克，0.06毫摩爾)在DMF(0.5毫升)中的溶液內添加HOBT(8.1毫克，0.06毫摩爾)和EDC(12毫克，0.06毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后添加3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(25毫克，0.055毫摩爾)。接著將混合物在室溫攪拌2小時，并經由制備性HPLC純化，得到實施例635(16毫克，54％收率)。MS實測值543.3(M+)。
實施例636A與636B 氨基甲酸(S)-1-((R)-2-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-酯與N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-脲基苯甲酰胺
在3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(23毫克，0.05毫摩爾)在HOAc(0.5毫升)中的溶液內添加NaOCN(4毫克，6毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后濃縮。向殘留物添加NaHCO3水溶液，并萃取到EtOAc中。使有機萃取液以Na2SO4干燥，過濾，然后濃縮。使殘留物經由HPLC純化，得到實施例636A(6毫克)(MS實測值501.2(M+H))與實施例636B(4毫克)(MS實測值500.3(M+))。
實施例637 (R)-N-(1-(4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
步驟1(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯三氟乙酸鹽
在(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(279毫克，1.21毫摩爾)在CHCl3(5毫升)中的溶液內添加EDC(231毫克，1.205毫摩爾)、HOBT(0.219毫升，1.21毫摩爾)及4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(279毫克)。將混合物在室溫攪拌過夜。以NaHCO3水溶液使反應淬滅，并以CH2Cl2萃取。將有機萃取液以0.5NHCl和鹽水洗滌，以Na2SO4干燥，然后濃縮，得到黃色油狀物。使此油狀物溶于CH2Cl2(3毫升)中，并添加TFA(1毫升)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后濃縮，得到(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯三氟乙酸鹽(432毫克，0.960毫摩爾，88％收率)。
步驟2(R)-1-(2-苯甲酰氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯
在(R)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(396毫克，1.123毫摩爾)與苯甲酰氯(0.139毫升，1.2毫摩爾)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液內添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.401毫升，2.3毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時。以NaHCO3(水溶液)使反應淬滅，以二氯甲烷萃取，以Na2SO4干燥，然后濃縮。使殘留物經由柱色譜(20％EtOAc/庚烷)純化，得到(R)-1-(2-苯甲酰氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(467毫克，91％收率)，為黃色固體。
步驟3
在(R)-1-(2-苯甲酰氨基-3-甲基丁酰基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(467毫克，0.99毫摩爾)在THF(5毫升)中的溶液內添加NaOH水溶液(625毫克，2.5毫摩爾，10％)。將混合物在室溫攪拌4小時。以HCl(2N)使反應淬滅至pH＝3，萃取到EtOAc中，然后以Na2SO4干燥，得到所要的產物(451毫克，96％收率)，為黃色固體。
步驟4
在步驟3的產物(20毫克，0.045毫摩爾)在DMF(200微升)中的溶液內添加EDC(7.71毫克，0.050毫摩爾)與HOBT(6.71毫克，0.050毫摩爾)。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時，并添加NH4OH水溶液(100微升)。將混合物在室溫攪拌0.5小時，以水(2毫升)使反應淬滅，在室溫攪拌0.5小時，并過濾，且通過制備性HPLC純化，得到所要的產物(10毫克，0.023毫摩爾，50.1％收率)。
步驟5實施例637 在步驟4的產物(30毫克，0.068毫摩爾)與吡啶(11微升，0.136毫摩爾)在THF(4毫升)中的0℃溶液內添加2，2，2-三氟乙酸酐(0.014毫升，0.102毫摩爾)。將混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌2小時。以NaHCO3使反應淬滅，萃取到EtOAc中。將有機萃取液以鹽水洗滌，濃縮，并使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例637(19毫克，0.045毫摩爾，66.0％收率)。MS實測值424.3(M+)。
實施例638 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-乙氧基乙酰胺
在乙醇(2毫升)中添加氫化鈉(14.4毫克，0.36毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌15分鐘。然后向混合物添加2-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(30毫克，0.072毫摩爾)，接著在120℃加熱30分鐘。濃縮反應混合物，并通過制備性HPLC純化，得到實施例638(18毫克，59％收率)。MS實測值425.2(M+) 實施例639 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺
在2-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(30毫克，0.072毫摩爾)與1H-吡唑(50微升)在乙腈(1毫升)中的溶液內添加K2CO3(13.8毫克，0.1毫摩爾)。將反應混合物在120℃加熱1小時，過濾，并通過制備性HPLC純化，得到實施例639(12毫克，38％收率)。MS實測值447.2(M+)。
實施例640 2-乙酰氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺
在2-乙酰氨基乙酸(7.55毫克，0.064毫摩爾)在DMF(500微升)中的混合物內添加HOBT(8.71毫克，0.064毫摩爾)與EDCI(12.38毫克，0.064毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌0.5小時，添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(22毫克，0.059毫摩爾)與DIPEA(11.21微升，0.064毫摩爾)，然后在室溫攪拌2小時。使反應混合物通過制備性HPLC純化，得到實施例640(19毫克，0.043毫摩爾，74.0％收率)，為白色固體。MS實測值438.3(M+)。
實施例641 5-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
步驟1N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)甲酰胺
在(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(111毫克，0.296毫摩爾)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(57.1毫克，0.325毫摩爾)、甲酸(0.012毫升0.325毫摩爾)及NMM(0.068毫升，0.62毫摩爾)在CH2Cl2(10毫升)中的溶液內添加DMAP(3.61毫克，0.03毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌3小時。過濾反應混合物，并將濾液以Na2CO3、0.5N HCl及鹽水洗滌。使有機層以Na2SO4干燥，然后濃縮，得到N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)甲酰胺(76毫克，0.207毫摩爾，70.0％收率)。
步驟2(R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-異氰基-3-甲基丁-1-酮
在N-((2R)-1-((4S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)甲酰胺(109毫克，0.298毫摩爾)與TEA(0.208毫升，1.490毫摩爾)在CH2Cl2(5毫升)中的混合物內在0℃及N2下添加POCl3(0.027毫升，0.298毫摩爾)。將混合物在0-5℃攪拌3小時。以NaHCO3(水溶液)使混合物淬滅，萃取到CH2Cl2中，并以Na2SO4干燥。在濃縮后，使粗制殘留物經由柱色譜(CH2Cl2)純化，得到(2R)-1-((4S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-異氰基-3-甲基丁-1-酮(85毫克，0.244毫摩爾，82％收率)，為淡黃色油狀物。
步驟3實施例641 在(2R)-1-((4S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-2-異氰基-3-甲基丁-1-酮(90毫克，0.26毫摩爾)與(Z)-2-(3-溴-1-乙氧基-1-氧代亞丙-2-基)肼羧酸叔丁酯(80毫克，0.26毫摩爾)在CH2Cl2(10毫升)中的混合物內添加碳酸鈉(137毫克，1.29毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌18小時。以水使反應淬滅，萃取到CH2Cl2中，并使合并的有機萃取液以Na2SO4干燥，然后濃縮。使產物溶于CH2Cl2(2毫升)中，然后添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫攪拌2小時，濃縮，并經由制備性HPLC純化，得到實施例641(6毫克，0.013毫摩爾，4.87％收率)，為黃色固體。MS實測值477.2(M+)。
實施例642 (R)-2-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮
在(R)-2-(4-(氯甲基)噻唑-2-基氨基)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮(18毫克，0.04毫摩爾)在乙腈(1毫升)中的溶液內添加1H-吡唑(5.21毫克，0.08毫摩爾)與碳酸鉀(10.6毫克，0.08毫摩爾)。將混合物在80℃加熱1.5小時，然后冷卻。使粗制反應混合物經由制備性HPLC純化，得到實施例642(9毫克，0.018毫摩爾，46.9％收率)，為黃色固體。MS實測值502.2(M+)。
實施例643 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙磺酸
將2-氯-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺(40毫克，0.096毫摩爾)與亞硫酸鈉(60.7毫克，0.482毫摩爾)在EtOH與水中的混合物在120℃加熱1小時。過濾混合物，濃縮。經由制備性HPLC純化，得到實施例643(26毫克，0.056毫摩爾，58.6％收率)。MS實測值461.2(M+)。
實施例644
在6-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶-2-甲酰胺(18毫克，0.039毫摩爾)與DIPEA(10.23微升，0.059毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的混合物內添加甲磺酸酐(10.25毫克，0.059毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌3小時。使混合物濃縮，并通過制備性HPLC純化，得到實施例644(6毫克，0.011毫摩爾，28.5％收率)，為三氟乙酸鹽。MS實測值537.2(M+)。
實施例645 3-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸甲酯
在3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)丙酰胺(20毫克，0.049毫摩爾)與DIPEA(0.021毫升，0.122毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的混合物內添加氯甲酸甲酯(6.9毫克，0.073毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌2小時，濃縮，并使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例645(15毫克，0.032毫摩爾，65.7％收率)，為白色固體。MS實測值468.2(M+H)。
實施例646 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(3-異丙基脲基)丙酰胺
在3-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)丙酰胺(20毫克，0.049毫摩爾)與DIPEA(0.021毫升，0.122毫摩爾)在CH2Cl2(1.5毫升)中的混合物內添加2-異氰酸基丙烷(2.076毫克，0.024毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后濃縮。使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例646(21毫克，0.042毫摩爾，87％收率)，為白色固體。MS實測值495.3(M+)。
實施例647 2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺三氟乙酸鹽
在2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺三氟乙酸鹽(30毫克，0.059毫摩爾)與2-溴-1H-苯并[d]咪唑(11.6毫克，0.07毫摩爾)在MeOH(1毫升)中的混合物內添加DIPEA(0.011毫升，0.07毫摩爾)。將混合物在150℃加熱1小時，冷卻，然后濃縮。使粗制殘留物經由制備性HPLC純化，得到實施例647(12毫克，0.023毫摩爾，39.8％收率)，為灰白色固體。MS實測值512.3(M+)。
實施例648 N-(2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基)環戊烷羧酰胺
使環戊烷羧酸(7.61毫克，0.067毫摩爾)、HOBT(9.01毫克，0.067毫摩爾)及EDCI(12.80毫克，0.067毫摩爾)溶于DMF(0.3毫升)中。將混合物在室溫攪拌0.5小時，然后添加2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)乙酰胺三氟乙酸鹽(34毫克，0.067毫摩爾)與DIPEA(0.014毫升，0.080毫摩爾)。將混合物攪拌2小時，濃縮，并經由制備性HPLC純化，得到實施例648(9毫克，0.018毫摩爾，27.4％收率)。MS實測值492.2(M+)。
實施例649 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-5-羧酸
在2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-5-羧酸甲酯(65毫克，0.135毫摩爾)在THF(1毫升)與MeOH(1毫升)中的溶液內添加氫氧化鈉(108毫克，0.271毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌18小時，然后以1N HCl中和。過濾所得到的固體，并以水洗滌，得到實施例649(60毫克，0.129毫摩爾，95％收率)。MS實測值466.2(M+)。
實施例650 2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-N-異丙基噻唑-5-羧酰胺
使2-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(20毫克，0.043毫摩爾)、HOBT(5.80毫克，0.043毫摩爾)及EDCI(10.71毫克，0.056毫摩爾)溶于CH2Cl2(0.5毫升)中。將混合物在室溫攪拌0.5小時，并添加異丙胺(3.04毫克，0.052毫摩爾)與DIPEA(9.70微升，0.056毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時，濃縮，并使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例650(12毫克，0.024毫摩爾，55.1％收率)，為灰白色固體。MS實測值507.2(M+)。
實施例651 N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(環戊烷羧酰氨基)噁唑-4-羧酰胺
步驟12-氨基噁唑-4-羧酸鈉
在2-氨基噁唑-4-羧酸乙酯(1.56克，9.99毫摩爾)在THF(4毫升)與MeOH(4毫升)中的溶液內添加氫氧化鈉(8.0克，20毫摩爾，10％)水溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然后以4N HCl使反應淬滅至pH＝3。濃縮水溶液，得到黃色固體，為混合的酸與鹽。將混合物以EtOAc與MeOH洗滌，并收集濾液，然后濃縮，得到2-氨基噁唑-4-羧酸鈉，為黃色固體。
步驟22-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)噁唑-4-羧酰胺
使2-氨基噁唑-4-羧酸鈉(75毫克，0.500毫摩爾)、HOBT(67.5毫克，0.500毫摩爾)及EDCI(96毫克，0.500毫摩爾)溶于DMF(0.5毫升)中。將混合物在室溫攪拌0.5小時，然后添加(R)-2-氨基-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-酮鹽酸鹽(188毫克，0.500毫摩爾)，及再攪拌2小時。以水使反應淬滅，并在室溫攪拌2小時。過濾固體，并以水洗滌，得到2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)噁唑-4-羧酰胺(169毫克，0.376毫摩爾，75％收率)。
步驟3實施例651 在2-氨基-N-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)噁唑-4-羧酰胺(20毫克，0.045毫摩爾)與DIPEA(7.75微升，0.045毫摩爾)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液內添加環戊烷碳酰氯(11.8毫克，0.09毫摩爾)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后濃縮。使殘留物通過制備性HPLC純化，得到實施例651(9毫克，0.017毫摩爾，37.1％收率)。MS實測值545.2(M+)。
如下表21中所描述的實施例按關于制備上述實施例所描述的類似方式來制備。含有羧酸官能團的實施例按照本領域技術人員所已知的標準堿金屬堿操作來制備，得到相應的酯。
表21








































































應注意的是，以上實施例雖然是本發明的說明例，但并未按順序排列，且有些實施例編號可能遺漏。
實用性 一般而言，本發明化合物，諸如揭示于上述實施例中的特定化合物，已被證實在濃度等于或有效大于20μM，優選為10μM，更優選為5μM時為趨化因子受體活性的調節劑。由于在這些濃度時顯示出活性，所以預期本發明化合物可用于治療與趨化因子及其相關受體有關的人類疾病。可對功效進行計算，并以抑制常數(Ki值)或IC50值來表示，且指代為利用下述測定系統測量的活性。
對MIP-1α結合至人類THP-1細胞的拮抗作用 (Yoshimura，et al.，J.Immunol.，1990，145，292) 本發明化合物在此處所描述的對MIP-1α結合至人類THP-1細胞的拮抗作用中具有活性。
將微孔濾器板(#MABVN1250)以100微升結合緩沖液(0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES緩沖液及5mM氯化鎂，在RPMI 1640培養基中)在室溫處理三十分鐘。為了測量結合作用，將50微升結合緩沖液(含有或不含有已知濃度的化合物)與50微升I125標記的人類MIP-1α(使放射性配體的最終濃度為150pM)及含有5×105個細胞的50微升結合緩沖液合并。用于此結合測定的細胞可包括表達內源性CCR1受體的THP-1細胞系或通過Ficoll-Hypaque梯度離心所分離的人類外周血液單核細胞或人類單核細胞(Weiner，et al.，J.Immunol.Methods，1980，36，89)。將化合物、細胞及放射性配體的混合物在室溫培養三十分鐘。將板置于真空歧管上，施加真空，及將板以含有0.5MNaCl的結合緩沖液洗滌三次。將塑料邊緣從板除去，使板風干，對孔進行穿孔(punch out)，并進行計數。利用在不存在任何競爭性化合物的情況下所得到的總計數及通過添加100nM MIP-1α代替測試化合物所確定的背景結合來計算對結合作用的抑制百分比。
對MIP-1α所誘發的鈣流入的拮抗作用 (Sullivan，et al.，Methods Mol.Biol.，114，125-133(1999)) 本發明化合物在此處所描述的對MIP-1α所誘發的鈣流入測定的拮抗作用中具有活性。
利用熒光Ca2+指示劑染料fluo-3來測量鈣動員。所使用的細胞可包括表達內源性CCR1受體的細胞系(諸如MonoMac-6細胞與THP-1細胞)或按Weiner，et al.，J.Immunol.Methods，36，89-97(1980)所描述來分離的剛得到的人類單核細胞。使細胞以8×105個細胞/毫升的濃度在含有0.1％牛血清白蛋白、20mM HEPES緩沖液、5mM葡萄糖、1％胎牛血清、4μM fluo-3AM及2.5mM丙磺舒(probenecid)的磷酸鹽緩沖鹽水中在37℃培養60分鐘。在含有0.1％牛血清白蛋白、20mM HEPES、5mM葡萄糖及2.5mM丙磺舒的磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌三次，之后使所述細胞重新懸浮在含有0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES及2.5mM丙磺舒的磷酸鹽緩沖鹽水中，而最終濃度為2-4×106個細胞/毫升。將細胞置于96孔黑色壁微量板(100微升/孔)中，并使板以200×g離心5分鐘。將各種濃度的化合物添加至孔(50微升/孔)中，并在5分鐘后，以50微升/孔添加MIP-1α，使其最終濃度為10nM。鈣動員在添加配體后立即發生，且使用熒光成像板讀取器(利用氬激光器(488納米))來進行測定。測量與細胞相關的熒光達3分鐘(對于前90秒每秒測量1次而對于后90秒每10秒測量1次)。以任意熒光單位給出數據，而將各孔熒光的改變程度確定為最大值與最小值的差別。相對于單獨MIP-1α的響應值來計算基于化合物的抑制作用。
對MIP-1α所誘發的THP-1細胞趨化性的拮抗作用 本發明化合物在此處所描述的對MIP-1α所誘發的THP-1細胞趨化性測定的拮抗作用中具有活性。
使BD Falcon HTX Fluoroblok 96-Multiwell Insert System板(8微米，目錄編號為351164)在37℃培養箱中溫熱。在離心后，使THP-1細胞(1.5×107個細胞/板)重新懸浮在1毫升RPMI 1640培養基(不含有酚紅)中。將5微升1毫克/毫升鈣黃綠素-AM(Molecular Probes目錄編號為C-3100)添加至細胞懸浮液中。在溫和地混合后，將細胞在37℃培養30分鐘。添加14毫升RPMI 1640(含有0.1％BSA)，并使細胞以1300rpm離心5分鐘。使沉淀重新懸浮在7.5毫升預熱的RPMI 1640(含有0.1％BSA)中。也使人類MIP-1α的20nM溶液在37℃溫熱。將化合物在RPMI 1640中稀釋，以使濃度為最終值的兩倍。在含有預熱RPMI且含有或不含有測試化合物稀釋液的聚丙烯管中使THP-1細胞懸浮液與20nM MIP-1α溶液以1∶1混合。使這些混合物在37℃管溫熱器中溫熱。將50微升細胞懸浮液+化合物添加至各插入孔中。將225微升MIP-1α+化合物添加至BD-Falcon Fluoroblok的下方儲庫中。將Fluoroblok板置于37。℃培養箱中，培養60分鐘，并在Cytofluor II熒光多孔板讀取器(PerSeptive Biosystems，Inc.)中在激發波長為485納米而測定波長為530納米的儀器設定下進行讀取。以任意熒光單位給出數據，而將各孔熒光的改變程度確定為最大值與背景值的差別。相對于單獨MIP-1α的響應值來計算基于化合物的抑制作用。
哺乳動物趨化因子受體提供了用于干擾或促進哺乳動物(諸如人類)中免疫細胞功能的靶標。抑制或促進趨化因子受體功能的化合物特別可用于調節免疫細胞功能，以達到治療目的。
因此，本發明涉及可用于預防及/或治療很多種炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的化合物，所述病癥與疾病包括哮喘與過敏性疾病，致病微生物(其通過定義而包括病毒)所引起的感染，以及自身免疫病理諸如風濕性關節炎與動脈粥樣硬化。
例如，抑制哺乳動物趨化因子受體(例如人類趨化因子受體)的一種或多種功能的本發明化合物可被給藥，以抑制(即減輕或預防)發炎或感染性疾病。因此抑制了一種或多種炎癥過程(inflammatory process)，諸如淋巴細胞的遷移、粘附、趨化、胞吐作用(exocytosis)(例如酶、組胺的胞吐作用)或炎癥介質的釋放。
類似地，促進哺乳動物趨化因子受體(例如人類趨化因子)的一種或多種功能的本發明化合物被給藥，以刺激(誘發或增強)免疫或炎癥應答，諸如淋巴細胞的遷移、粘附、趨化、胞吐作用(例如酶、組胺的胞吐作用)或炎癥介質的釋放，導致對炎癥過程的有利刺激。例如，可動員嗜酸性細胞以對抗寄生感染。此外，促進哺乳動物趨化因子受體的一種或多種功能的本發明化合物也可用于治療上述炎性、過敏性及自身免疫性疾病，條件是遞送足夠的化合物，以通過誘導趨化因子受體的內陷(internalization)而導致受體在細胞上的表達缺失，或以導致細胞遷移方向出現錯誤的方式遞送化合物。
除靈長類動物諸如人類外，多種其它哺乳動物可根據本發明的方法被治療。例如，哺乳動物(包括但不限于奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其它牛類、羊類、馬類、犬類、貓類、嚙齒類或鼠類物種)可被治療。但是，本發明的方法也可施于其它物種，諸如鳥類物種。在上述方法中治療的受試對象為期望對趨化因子受體活性進行調節的雄性或雌性哺乳動物。本申請所使用的″調節″意在涵蓋拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用及/或部分激動作用。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人類或其它物種的疾病或癥狀包括但不限于炎性或過敏性疾病與癥狀，包括呼吸系統過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細胞性蜂窩織炎(eosinophilic cellulitis)(例如Well氏綜合征)、嗜酸細胞性肺炎(eosinophilicpneumonia)(例如Loeffler氏綜合征、慢性嗜酸細胞性肺炎)、嗜酸細胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)(例如Shulman氏綜合征)、遲發型超敏反應、間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)(例如特發性肺纖維化或與以下疾病相關的ILD風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、系統性硬化、Sjogren氏綜合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性過敏反應或過敏性反應、藥物變態反應(例如對青霉素、頭孢菌素的變態反應)、由于攝入受污染的色氨酸所致的嗜酸性細胞增多(eosinophilia)-肌痛綜合征、昆蟲螫傷引起的變態反應；自身免疫性疾病，諸如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年型糖尿病(juvenile onset diabetes)；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、Behcet氏疾病；移植排斥(例如在移植時)，包括同種異體移植物排異或移植物抗宿主病；炎性腸病，諸如克隆病與潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T細胞所介導的牛皮癬)與炎性皮膚病諸如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如壞死性、皮膚性及過敏性脈管炎)；嗜酸細胞性肌炎(eosinophilic myositis)、嗜酸細胞性筋膜炎；伴有淋巴細胞浸潤皮膚或器官的癌癥。可治療其中不想要的炎癥應答欲被抑制的其它疾病或癥狀，其包括但不限于再灌注傷害、動脈粥樣硬化、某些血液惡性腫瘤、細胞因子誘發的毒性(例如敗血性休克、內毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人類或其它物種的感染性疾病或癥狀包括但不限于HIV。
可用趨化因子受體功能促進劑治療的人類或其它物種的疾病或癥狀包括但不限于免疫抑制，諸如在患有免疫缺陷綜合征(諸如AIDS或其它病毒感染)的個體中，在接受放射療法、化學療法、自身免疫性疾病療法或藥物療法(例如皮質類固醇療法)的個體中，上述療法導致免疫壓抑；由于先天性缺乏受體功能或其它原因所致的免疫抑制；及感染性疾病，諸如寄生疾病，包括但不限于蠕蟲感染，諸如線蟲(蛔蟲(round worm))；(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)；吸蟲(吸蟲)(血吸蟲病、華支睪吸蟲病(clonorchiasis))、絳蟲(絳蟲)(包蟲病、肥胖絳蟲病(taeniasissaginata)、囊尾蚴病)；內臟蠕蟲、內臟幼蟲移行癥(例如弓蛔蟲屬)、嗜酸細胞性胃腸炎(例如異尖屬、鼠海豚線蟲屬)、皮膚幼蟲移行癥(巴西鉤蟲、犬鉤蟲)。因此，本發明化合物可用于預防與治療很多種炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病。
此外，趨化因子受體功能的促進劑可用于治療上述炎性、過敏性及自身免疫性疾病，條件是遞送足夠的化合物，以通過誘導趨化因子受體的內陷而導致受體在細胞上的表達缺失，或以導致細胞遷移方向出現錯誤的方式遞送化合物。
在另一方面，本發明可用于評估G蛋白質偶聯受體的推斷專屬性激動劑或拮抗劑。本發明涉及這些化合物在調節趨化因子受體活性的化合物的制備與篩選測定中的用途。而且，本發明化合物可用于建立或確定其它化合物與趨化因子受體的結合位點(例如通過競爭性抑制)，或在測定中作為參考物，以將其已知活性與具有未知活性的化合物進行比較。當開發新的測定或方案時，本發明化合物可用于測試其有效性。具體地，所述化合物可被提供在市售試劑盒中，例如用于涉及上述疾病的醫藥研究。本發明化合物也可用于評估趨化因子受體的推斷專屬性調節劑。此外，可利用本發明化合物來檢驗對不被認為是趨化因子受體的G蛋白質偶聯受體的專屬性，所述化合物作為不發生結合的化合物的實例，或作為在這些受體上具有活性的化合物的變型，這可有助于定義相互作用的專屬性位點。
本發明化合物用于治療或預防選自以下的病癥風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、動脈粥樣硬化、動脈瘤、熱病、心血管作用、血液動力學休克(haemodynamic shock)、膿毒病綜合征(sepsis syndrome)、缺血后再灌注傷害、瘧疾、克隆病、炎性腸病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植排斥、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、多發性硬化、輻射損傷、高氧肺泡損傷(hyperoxic alveolarinjure)、HIV、HIV癡呆、非胰島素依賴性糖尿病、哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮炎(atopic dermatitis)、特發性肺纖維化、大泡性類天皰瘡、蠕蟲寄生感染、過敏性結腸炎、濕疹、結合膜炎、移植、家族性嗜酸性細胞增多、嗜酸細胞性蜂窩織炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜酸細胞性筋膜炎、嗜酸細胞性胃腸炎、藥物誘發的嗜酸性細胞增多、膽囊纖維化、丘-施二氏綜合征(Churg-Strauss syndrome)、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、結腸癌、費爾蒂綜合征(Felty’s syndrome)、結節病、葡萄膜炎、阿爾茨海默病、腎小球腎炎及系統性紅斑狼瘡。
在另一方面，本發明化合物用于治療或預防選自以下的炎性病癥風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、炎性腸病、牛皮癬、充血性心力衰竭、多發性硬化、自身免疫性疾病及皮膚炎性疾病。
在另一方面，本發明化合物用于治療或預防選自以下的炎性病癥風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、克隆病、炎性腸病及多發性硬化。
聯合療法以預防與治療炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病，包括哮喘與過敏性疾病，以及自身免疫性病理，諸如風濕性關節炎與動脈粥樣硬化，及上文所指出的那些病理，通過本發明化合物與其它已知用于這些用途的化合物的組合來對上述聯合療法進行說明。例如，在炎癥的治療或預防中，本發明化合物可與以下物質聯用消炎劑或止痛劑，諸如阿片制劑激動劑、脂肪氧化酶抑制劑、環氧化酶-2抑制劑、白細胞介素抑制劑(諸如白細胞介素-1抑制劑)、腫瘤壞死因子抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮的抑制劑或氧化氮合成的抑制劑、非甾體消炎劑、磷酸二酯酶抑制劑或細胞因子抑制性消炎劑，諸如對乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentaynl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、嗎啡、萘普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡羅昔康(piroxicam)、類固醇止痛劑、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸(sunlindac)、干擾素α等。類似地，本發明化合物可與以下物質聯用疼痛舒解劑；增效劑，諸如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解充血劑，諸如苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉(oxymetazoline)、麻黃堿、萘甲唑啉(naphazoline)、丁芐唑啉、丙己君(propylhexedrine)或左旋脫氧麻黃堿；及鎮咳藥，諸如可待因、二氫可待因酮、卡拉美芬(caramiphen)、噴托維林(carbetapentane)或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿劑；及鎮靜或非鎮靜抗組胺藥。類似地，本發明化合物可聯用其它藥物，所述其它藥物用于治療/預防/抑制或改善本發明化合物對其有用的疾病或癥狀。所述其它藥物可按其常用途徑及用量與本發明化合物同時或先后給藥。當本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，可使用除本發明化合物外還含有所述其它藥物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括以下藥物組合物，其除本發明化合物外還含有一種或多種其它活性成份。
可與本發明化合物聯用的其它活性成份的實例，無論是分開給藥或在同一藥物組合物中給藥，包括但不限于(a)整聯蛋白拮抗劑，諸如選擇蛋白、ICAM與VLA-4；(b)類固醇類，諸如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松及氫化可的松；(c)免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)及其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，諸如溴非尼拉敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、異丙嗪(promethazine)、異丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadin)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、脫乙氧羰基氯雷他定等；(e)非類固醇抗哮喘劑，諸如β2-激動劑(特布他林、奧西那林(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、新異丙腎上腺素、沙丁胺醇(albuteral)、比托特羅(bitolterol)及吡布特羅(pirbuterol))、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、白三烯拮抗劑(扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、晉侖司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-102，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非甾體消炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬(benxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸(isoxepac)、奧昔平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸、托美丁(tolmetin)、齊多美辛及佐美酸(zomepirac))，滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)，聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳與氟苯柳(flufenisal))，昔康類(oxicam)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam))，水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))，及吡唑酮類(阿扎丙宗、芐哌吡酮、戊烯保泰松、莫非布宗(mofebutazone)、羥基保泰松、保泰松)；(g)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑，諸如HMG-COA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀類)，多價螯合劑(消膽胺及考來替泊)，煙酸，非諾貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，及普羅布考；(k)抗糖尿病劑，諸如胰島素、磺脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))及格列酮類(glitazone)(曲格列酮(troglitazone)與吡格列酮(pioglitazone))；(l)干擾素制劑(干擾素α-2a、干擾素-2B、干擾素α-N3、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，諸如依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、茚地那韋(indinavir)、更昔洛韋(ganciclovir)、拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韋(famciclovir)及扎西他濱(zalcitabine)；(o)其它化合物，諸如5-氨基水楊酸及其前藥，抗代謝物，諸如咪唑硫嘌呤與6-巰基嘌呤，及細胞毒性癌癥化學治療劑。本發明化合物與第二活性成份的重量比可以改變，且有賴于各成份的有效劑量。
通常使用各成份的有效劑量。因此，例如當本發明化合物與NSAID聯用時，本發明化合物與NSAID的重量比一般為約1000∶1至約1∶1000，或者為約200∶1至約1∶200。本發明化合物與其它活性成份的組合通常也在上述范圍內，但在各種情況下，應使用各活性成份的有效劑量。
本發明化合物以治療有效量給藥哺乳動物。所謂″治療有效量″指本發明化合物當單獨或聯用其它治療劑對哺乳動物給藥時有效預防或改善上述疾病狀態或所述疾病進展的量。
劑量與制劑 本發明化合物可按口服劑型來給藥，如片劑、膠囊劑(每種劑型包括持續釋放或定時釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑及乳劑。它們也可按靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、皮下或肌內形式來給藥，所有給藥形式均采用藥學領域技術人員所眾所周知的劑型。它們可以單獨給藥，但通常與藥物載體一起給藥，所述藥物載體根據選定的給藥途徑和標準的藥學實踐來選擇。
當然，本發明化合物的給藥方案根據已知的因素而變化，如特定藥物的藥物動力學特性及其給藥方式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康、醫療狀況及體重；癥狀的性質和程度；并行治療的種類；治療的頻率；給藥的途徑；患者的腎和肝功能；及所期望的效果。醫生或獸醫可確定預防、逆轉或阻止上述病癥發展所需要的藥物有效量并開具處方。
根據一般指導，當將各活性成分用于所指出的效果時，各活性成分的每日口服劑量的范圍為約0.001-1000mg/kg體重，或為約0.01-100mg/kg體重/天，或為約1.0-20mg/kg/天。對于靜脈內給藥，在恒定速率輸注期間，劑量范圍為約1至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可按單一的日劑量來給藥，或將總的日劑量以每日兩次、三次或四次的分份劑量來給藥。
本發明化合物可通過局部使用適宜的鼻內載體以鼻內形式來給藥，或通過經皮途徑利用經皮的皮膚貼劑來給藥。當以經皮給藥系統的形式來給藥時，藥物給予在整個給藥方案中當然是連續的而非間歇的。
化合物通常與適宜的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本申請統稱為藥物載體)混合而給藥，所述藥物載體根據預定的給藥形式(即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等)來適當地選擇并與常規的藥學實踐相一致。
例如，對于片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與口服的無毒的可藥用惰性載體組合，所述載體有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇等；對于液體形式的口服給藥，口服的藥物組分可與任何口服的無毒的可藥用惰性載體組合，所述載體有乙醇、甘油、水等。而且，當期望或需要時，還可將適宜的粘合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑引入混合物中。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍樹膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
本發明化合物也可按脂質體遞送系統的形式來給藥，如單層小泡、單層大泡及多層囊泡。脂質體可由各種磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯來形成。
本發明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕櫚酰基的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。而且，本發明化合物可與用于實現藥物受控釋放的生物可降解的聚合物結合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯或兩親性嵌段共聚物。
適于給藥的劑型(藥物組合物)在每個劑量單位中可包含約1毫克至約1000毫克的活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分按組合物的總重量計通常以約0.5-95％重量的量存在。
明膠膠囊劑可包含活性成分和粉末載體如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可使用類似的稀釋劑來制造壓制片。片劑和膠囊劑均可制成緩釋產品，以在數小時內提供連續釋放的藥物。壓制片可以是糖衣或覆膜的，以掩飾任何不愉快的味道并使片劑與空氣隔離；也可以是腸溶衣的，以選擇性地在胃腸道中崩解。
口服給藥的液體劑型可包含著色劑和調味劑，以提高患者的接受性。
通常，水、適宜的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的適宜載體。注射給藥的溶液可包含活性成分的水溶性鹽、適宜的穩定劑及需要時的緩沖物質。抗氧化劑如單獨的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸或其組合均為適宜的穩定劑。也可使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉鹽。另外，注射液可包含防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
適宜的藥物載體參見本領域的標準參考文獻即Mack出版公司的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
以下舉例說明了可用于給藥本發明化合物的代表性的藥物劑型 膠囊劑 可通過用100毫克粉末活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂填充每個標準的兩段式硬明膠膠囊來制備很多種單位膠囊劑。
軟明膠膠囊劑 可制備活性成分在可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物，然后通過容積泵(positive displacement pump)將其注射到明膠中，以形成含有100毫克活性成分的軟明膠膠囊。可對膠囊進行洗滌和干燥。
片劑 片劑可通過常規操作來制備，從而使劑量單位含有100毫克活性成分、0.2毫克膠狀二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂布合適的包衣，以提高適口性或延緩吸收。
注射劑 適于注射給藥的腸胃外組合物(parenteral composition)可通過以下方法來制備在10體積％丙二醇和水中對1.5重量％活性成分進行攪拌。可用氯化鈉來使溶液等滲，然后滅菌。
混懸劑 可制備用于口服給藥的水性混懸劑，從而使每5mL含有100mg細微分散的活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
例如，如果本發明化合物與其它活性藥物聯用，那么每日劑量可以是每千克患者體重約0.1至100毫克本發明化合物與約1至7.5毫克第二活性藥物。就片劑劑型而言，本發明化合物通常可按每劑量單位約5至10毫克的量存在，而第二活性藥物可按每劑量單位約1至5毫克的量存在。
當兩種或多種前述第二治療劑與本發明化合物聯用時，鑒于聯用時各治療劑的累加或協同作用，各組分在典型日劑量和典型劑型中的量一般相對于其單用時的通常劑量可降低。特別當以單個劑量單位提供時，在所組合的活性成分之間潛在地存在化學相互作用。為此，當本發明化合物和第二治療劑在單個劑量單位中組合時，對它們進行配制，使得盡管活性成分在單個劑量單位中組合，但活性成分之間的物理接觸是最小化的(即降低)。例如，一種活性成分可包覆有腸溶衣。通過用腸溶衣包覆活性成分之一，不僅可使所組合的活性成分之間的接觸最小化，而且可控制這些組分之一在胃腸道中的釋放，使得這些組分之一不在胃中釋放而在腸中釋放。活性成分之一也可包覆有這樣的材料，該材料影響在整個胃腸道中的持續釋放并且還可使所組合的活性成分之間的物理接觸最小化。此外，緩釋組分可額外包覆有腸溶衣，使得該組分的釋放僅發生在腸中。另一種方法涉及組合產品的配制，其中一種組分包覆有緩釋和/或腸釋聚合物，而另一種組分也包覆有聚合物如低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領域已知的其它適宜材料，以進一步使各活性組分分開。聚合物包衣形成額外的屏障，以阻隔與其它組分的相互作用。
根據本發明所公開的內容，本領域技術人員容易明了這些及其它減小本發明組合產品各組分之間接觸的方法，無論是以單個劑型給藥還是以分開的形式但以同樣的方式同時給藥。
雖然本發明已詳細且參照其具體實施方案加以描述，但本領域技術人員可明了的是，可在不偏離其主旨與范圍的情況下對其進行各種改變與修飾。
權利要求
1.一種式(I)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中
虛線表示任選的雙鍵；
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3任選形成3至6元環；
W為氫、F、-OH、-CN或-NH2；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；或
W與一個R5及它們各自所連接的碳原子一起形成3至6元含氧環，其中所述環任選被一個或多個R5取代；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-3；且
r為0-5。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物為式(Ia)化合物
3.權利要求2的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3任選形成3至6元環；
W為氫、F、-OH或-NH2；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-4。
4.權利要求2的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基任選被-OH取代；
R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3任選形成3至6元環；
W為氫、F、-OH或-NH2；
R5為鹵素或-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-3。
5.權利要求2的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R3在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R3任選形成3至6元環；
W為氫、F、-OH或-NH2；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
6.權利要求2的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R3在每次出現時為烷基；
W為氫、-OH或-NH2；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
7.權利要求2的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基；
R3在每次出現時為烷基；
W為氫或-OH；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
8.一種式(Ib)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基烷基-、-CH2CH2CH2NHC(＝NR14)NR14R14、-CH2CH2S(CR8R8)rR10或-CH2CH2CN，其中所述烷基和芳基烷基-任選被-OH取代；
R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
W為氫、F、-OH、-CN或-NH2；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；且
r為0-5。
9.權利要求8的化合物，其中所述化合物為式(Ib’)化合物
其中W為氫或OH，且m為1或2。
10.權利要求9的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、-CH2CH2CH2-NHC(＝NH)NH2、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CN、
其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且
r為0-4。
11.權利要求9的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CN、
其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R5為鹵素或-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且
r為0-3。
12.權利要求9的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-、
其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且
r為0-2。
13.權利要求9的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為烷基；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且
r為0-2。
14.權利要求9的化合物，其中
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基；
R4在每次出現時為烷基；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；且
r為0-2。
15.權利要求9的化合物，其中R2為異丙基、仲丁基或環丙基；R4為甲基；R5為C1、F或Br；且R1為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代。
16.權利要求15的化合物，其中
T為
17.一種式(Ic)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中
R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基任選被0-3個R1a取代；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代，其條件是當R1為苯基時，R1a不能為鄰位-甲氧基；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基或環烷基烷基-，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
W為氫、F、-OH或-NH2；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-3；且
r為0-5。
18.權利要求17的化合物，其中所述化合物為式(Id)化合物
19.權利要求17的化合物，其中
R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基任選被0-3個R1a取代；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為F、-OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
W為氫、F或-OH；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-4。
20.權利要求17的化合物，其中
R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基任選被0-3個R1a取代；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為OH或烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個烷基R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
W為氫或-OH；
R5為鹵素或-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-3。
21.權利要求17的化合物，其中
R15為-NHR1、雜芳基或芳基，其中所述雜芳基和芳基任選被0-3個R1a取代；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為烷基；或與同一碳原子相連的任意兩個R4任選形成3至6元環，所述3至6元環任選含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
W為氫或-OH；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
22.權利要求17的化合物，其中
R15為-NHR1或雜芳基，其中所述雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R4在每次出現時為烷基；
W為氫或-OH；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
23.權利要求17的化合物，其中
R15為-NHR1；
R1為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被0-3個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基或環烷基；
R4在每次出現時為烷基；
W為氫或-OH；
R5為鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-2；且
r為0-2。
24.一種式(Ie)化合物或其立體異構體或前藥或可藥用鹽形式
其中
虛線表示任選的雙鍵；
T為
R1為烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基，全部所述基團任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、-S(O)2NR9C(O)R6、芳基氧基-或芳基烷基-，其中所述芳基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、芳基氧基-和芳基烷基-任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR10、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR10、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR10、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR9R9、-NR9R9、-S(O)2NR9R9、-NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR9S(O)2R6、-S(O)2NR9C(＝O)OR6、-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9、-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)H、-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10、-OC(＝O)(CR8R8)rR10、-C(＝NR14)NR9R9、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR10、-S(O)2(CR8R8)rR10、-NR9C(＝O)OR8、-NR9S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R2為烷基、環烷基、環烷基烷基-或烯基，其中所述烷基任選被-OH取代；
R5為鹵素、-CN或-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基、環烷基、環烷基烷基-、芳基、芳基烷基-、雜芳基或雜芳基烷基-；
R8在每次出現時獨立為氫或烷基；
R9在每次出現時獨立為氫、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述芳基、芳基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R10在每次出現時獨立選自烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、芳基烷基-、雜環基或雜環基烷基-任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基-含有1-4個選自N、O及S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、雜環基、雜環基烷基-、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(CR8R8)rR14、-O(CF2)rCF3、-O(CR8R8)rR14、-OH、-SH、-S(CR8R8)rR14、-S(O)3H、-P(O)3H2、-C(＝O)NR14R14、-NR14R14、-S(O)2NR14R14、-NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)NR14S(O)2R6、-S(O)2NR14C(＝O)OR6、-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14、-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、-C(＝O)(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)H、-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14、-OC(＝O)(CR8R8)rR14、-C(＝NR14)NR14R14、-NHC(＝NR14)NR14R14、-S(＝O)(CR8R8)rR14、-S(O)2(CR8R8)rR14、-NR14C(＝O)OR8、-NR14S(O)2R8、芳基氧基-或芳基烷基-；
R14在每次出現時獨立選自氫、烷基、環烷基或苯基；
m在每次出現時為0-2；
n為1-3；且
r為0-5。
25.一種化合物，其選自實施例中所列舉的化合物。
26.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的權利要求1的至少一種化合物。
27.權利要求1的至少一種化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥。
28.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的權利要求9的至少一種化合物。
29.權利要求9的至少一種化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥。
30.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的權利要求17的至少一種化合物。
31.權利要求17的至少一種化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥。
32.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體，及治療有效量的權利要求24的至少一種化合物。
33.權利要求24的至少一種化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥。
全文摘要
本申請描述了MIP-1α或CCR-1的取代哌啶基調節劑或其立體異構體或可藥用鹽。此外，本申請還披露了使用所述調節劑以治療與預防炎性疾病諸如哮喘與過敏性疾病以及自身免疫性病理諸如風濕性關節炎與移植排斥的方法。
文檔編號C07D409/12GK101600691SQ200780011294
公開日2009年12月9日 申請日期2007年1月25日 優先權日2006年1月27日
發明者珀西·H·卡特, 卡倫·L·卡瓦拉羅, 約翰·V·鄧西亞, 丹尼爾·S·加德納, 約翰·海因斯, 劉瑞勤, 約瑟夫·B·桑特拉, 達姆帕爾·S·多德 申請人:百時美施貴寶公司