用結合群落刺激因子1受體(csf1r)的抗體治療病狀的方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供用結合群落刺激因子1受體（CSFlR)的抗體治療病狀的方法。所述方 法包括但不限于治療炎癥性和自體免疫性病狀，如類風濕性關節炎、多發性硬化癥和全身 性紅斑狼瘡的方法。
[0002] 背景
[0003] 類風濕性關節炎（RA)是一種全身性炎癥性疾病，其特征在于主要涉及手和足的 小關節的對稱多發性關節炎，但其它關節也會受影響。患有侵襲性更大的-最通常是類風 濕因子（RF)陽性-疾病的患者可呈現有關節外表現形式，如類風濕結節、血管炎、鞏膜炎、 心包炎和費爾提氏綜合征（Felty's syndrome)。大多數RA患者經歷受影響的關節的軟骨 和骨的漸進性退化，此可最終導致永久性失能。就歷史來看，RA的長期預后已是不良的，其 中約50%的患者在自診斷時開始的10年內經歷顯著功能性失能。RA也已與預期壽命減少 約3-10年相關聯。
[0004] 群落刺激因子1受體（在本文中稱為CSFlR ;在本領域中也稱為FMS、FM2、C-FMS、 M-CSF受體和CD115)是一種具有酪氨酸激酶活性的具有N末端細胞外結構域（ECD)和 C末端細胞內結構域的單跨膜受體。CSFl或白介素34配體（在本文中稱為IL-34 ;Lin 等，Science320:807-11(2008))配體結合于CSFlR會導致受體二聚化、上調CSFlR蛋白質 酪氨酸激酶活性、CSFlR酪氨酸殘基磷酸化和下游信號傳導事件。CSFl與IL-34兩者均刺 激單核細胞存活、增殖和分化成巨噬細胞以及其它單核細胞性細胞譜系，如破骨細胞、樹突 細胞和小神經膠質細胞。
[0005] 已發現許多腫瘤細胞分泌CSF1，其通過CSFlR活化單核細胞/巨噬細胞。已示出腫 瘤中的CSFl水平與腫瘤中的腫瘤相關巨噬細胞（TAM)水平相關。已發現較高水平的TAM與 不良患者預后相關。此外，已發現在例如小鼠中的人乳癌異種移植物中，CSFl會促進腫瘤生 長和進展成轉移態。參見例如Paulus等，Cancer Res. 66:4349-56 (2006)。此外，CSFlR在骨 轉移中的溶骨性骨破壞中起作用。參見例如Ohno等，Mol. Cancer Ther. 5:2634-43(2006)。
[0006] 也已發現CSFl和它的受體涉及于各種炎癥性和自體免疫性疾病中。參見例如 Hamilton, Nat. Rev. 8:533-44(2008)。舉例來說，已發現來自受類風濕性關節炎折磨的關節 的滑液內皮細胞會產生CSF1，從而表明CSFl和它的受體在所述疾病中具有作用。在關節炎 小鼠模型中，用抗體阻斷CSFlR活性會產生正性臨床效應，包括骨和軟骨的破壞降低以及 巨噬細胞數目減少。參見例如 Kitaura 等，J. Cl in. Invest. 115:3418-3427(2005)。
[0007] 如巨噬細胞、小神經膠質細胞和破骨細胞的成熟分化骨髓譜系促成如類風濕性關 節炎、多發性硬化癥和骨喪失疾病的各種疾病的病理。分化骨髓譜系細胞源于周邊血液單 核細胞中間體。CSFlR刺激促進單核細胞自骨髓前體發育、單核細胞增殖和存活、以及周邊 血液單核細胞分化成分化骨髓譜系細胞，如巨噬細胞、小神經膠質細胞和破骨細胞。因此， CSFlR刺激促進分化骨髓譜系細胞的增殖、存活、活化和成熟，并且在病理環境中，CSFlR刺 激促進分化骨髓譜系細胞能夠介導疾病病理。
[0008] 概述
[0009] 在一些實施方案中，提供降低受試者中至少一種、至少兩種、至少三種、或至少 四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、IL-I β、 IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 ΜΜΡ-9 的因子的 水平的方法。在一些實施方案中，一種方法包括向受試者施用有效量的結合群落刺激因 子1受體（CSFlR)的抗體，其中所述抗體阻斷群落刺激因子I(CSFl)結合CSF1R，并且阻斷 IL-34結合CSF1R。在一些實施方案中，受試者患有炎癥性病狀。在一些實施方案中，受試者 患有選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、卡斯爾曼氏病（Castleman' s disease)、 牛皮癬、牛皮癬性關節炎、關節粘連性脊椎炎、克隆氏病（Crohn' s disease)、潰瘍性結腸 炎、紅斑狼瘡、炎癥性腸病、炎癥性關節炎和CD16+病癥的病狀。
[0010] 在一些實施方案中，方法包括降低至少一種、至少兩種、至少三種、或四種選自 IL-6、IL-1 β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些實施方案中，方法包括降低IL-6的 水平。在一些所述實施方案中，受試者患有選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎和卡 斯爾曼氏病的病狀。在一些實施方案中，方法包括降低TNF-a的水平。在一些所述實施 方案中，受試者患有選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、 關節粘連性脊椎炎、克隆氏病和潰瘍性結腸炎的病狀。在一些實施方案中，方法包括降低 IL-I β的水平。在一些所述實施方案中，受試者患有選自類風濕性關節炎和青少年特發性 關節炎的病狀。在一些實施方案中，方法包括降低CXCLlO的水平。
[0011] 在一些實施方案中，方法包括降低至少一種、至少兩種、至少三種、或四種選自 IL-6、IL-1 β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些實施方案中，方法包括降低IL-6的 水平；或方法包括降低TNF-a的水平；或方法包括降低IL-I β的水平；或方法包括降低 CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6和TNF-a的水平；或方法包括降低IL-6和IL-I β 的水平；或方法包括降低IL-6和CXCLlO的水平；或方法包括降低TNF-a和IL-I β的水 平；或方法包括降低TNF-a和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-I β和CXCLlO的水平； 或方法包括降低IL-6、TNF-a和IL-I β的水平；或方法包括降低IL-6、TNF-a和CXCLlO 的水平；或方法包括降低TNF-a、IL-I β和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6、IL-I β 和CXCLlO的水平；或方法包括降低IL-6、IL-I β、TNF- a和CXCLlO的水平。
[0012] 在一些實施方案中，提供治療與至少一種、至少兩種、至少三種、或至少四種、至少 五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 ΜΜΡ-9 的因子水平升高相關的 病狀的方法。在一些實施方案中，一種方法包括向患有病狀的受試者施用有效量的結合群 落刺激因子1受體（CSFlR)的抗體，其中所述抗體阻斷群落刺激因子I(CSFl)結合CSF1R， 并且阻斷IL-34結合CSF1R。在一些實施方案中，抗體降低至少一種、至少兩種、至少三種、 或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。在一些實施方案中，受試者患有選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、 卡斯爾曼氏病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、關節粘連性脊椎炎、克隆氏病以及潰瘍性結腸炎、 紅斑狼瘡和炎癥性腸病的病狀。在一些實施方案中，病狀與至少一種、至少兩種、至少三種、 或四種選自IL-6、IL-li3、TNF-a和CXCLlO的因子水平升高相關。在一些實施方案中，病 狀與IL-6水平升高相關。在一些所述實施方案中，病狀選自類風濕性關節炎、青少年特發 性關節炎和卡斯爾曼氏病。在一些實施方案中，病狀與TNF-α水平升高相關。在一些所述 實施方案中，病狀選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、關 節粘連性脊椎炎、克隆氏病和潰瘍性結腸炎。在一些實施方案中，病狀與IL-I β水平升高 相關。在一些所述實施方案中，病狀選自類風濕性關節炎和青少年特發性關節炎。在一些 實施方案中，病狀與CXCLlO水平升高相關。
[0013] 在一些實施方案中，提供一種治療炎癥性關節炎的方法。在一些實施方案中，方 法包括向患有炎癥性關節炎的受試者施用有效量的結合CSFlR的抗體，其中所述抗體阻斷 CSFl結合CSF1R，并且阻斷IL-34結合CSF1R，并且其中所述抗體降低至少一種、至少兩種、 至少三種、或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選 自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 MMP-9的因子的水平。在一些實施方案中，炎癥性關節炎選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關 節炎、關節粘連性脊椎炎和青少年特發性關節炎。
[0014] 在一些實施方案中，提供治療炎癥性病狀的方法。在一些實施方案中，一種方法包 括向患有炎癥性病狀的受試者施用有效量的結合CSFlR的抗體，其中所述抗體阻斷CSFl結 合CSF1R，并且阻斷IL-34結合CSF1R，并且其中所述抗體降低至少一種、至少兩種、至少三 種、或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。在一些實施方案中，炎癥性病狀選自類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、 卡斯爾曼氏病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、關節粘連性脊椎炎、克隆氏病以及潰瘍性結腸炎、 紅斑狼瘡和炎癥性腸病。
[0015] 在一些實施方案中，提供治療CD16+病癥的方法。在一些實施方案中，一種方法包 括向患有CD16+病癥的受試者施用有效量的結合CSFlR的抗體，其中所述抗體阻斷CSFl結 合CSF1R，并且阻斷IL-34結合CSF1R，并且其中所述抗體降低至少一種、至少兩種、至少三 種、或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、 IL-I β、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因 子的水平。在一些實施方案中，抗體降低至少一種、至少兩種、至少三種、或四種選自IL-6、 IL-I β、TNF-a和CXCLlO的因子的水平。在一些實施方案中，⑶16+病癥選自類風濕性關 節炎、青少年特發性關節炎、卡斯爾曼氏病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、關節粘連性脊椎炎、 克隆氏病以及潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡和炎癥性腸病。在一些實施方案中，抗體大致上降低 CD16+單核細胞的數目。在一些實施方案中，在施用抗體之后，CD16-單核細胞的數目大致 上不變。
[0016] 在本文所述的任何實施方案中，抗體可體外降低至少一種、至少兩種、至少三種、 或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、 IL-Iβ、IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的 因子的水平。
[0017] 在本文所述的任何實施方案中，在施用抗體之前，受試者可具有至少一種、至少兩 種、至少三種、或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種 選自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCLlO、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和MMP-9的因子的水平升高。
[0018] 在一些實施方案中，一種方法還包括施用至少一種選自甲氨蝶呤 (methotrexate)、抗 TNF 劑、糖皮質素、環孢靈（cyclosporine)、來氟米特（Ieflunomide)、 咪唑硫嘌呤（azathioprine)、JAK抑制劑、SYK抑制劑、抗IL-6劑、抗CD20劑、抗CD19劑、 抗GM-CSF劑、抗IL-I劑和CTLA4劑的其它治療劑。在一些實施方案中，至少一種其它治療 劑選自甲氨蝶呤、抗TNF-α抗體、可溶性TNF受體、糖皮質素、環孢靈、來氟米特、咪唑硫嘌 呤、JAK抑制劑、SYK抑制劑、抗IL-6抗體、抗IL-6受體抗體、抗CD20抗體、抗CD19抗體、 抗GM-CSF抗體以及抗GM-CSF受體抗體、抗IL-I抗體、IL-I受體拮抗劑和CTLA4-Ig融合 分子。在一些實施方案中，病狀對甲氨蝶呤具有抗性。
[0019] 在一些實施方案中，提供一種治療炎癥性病狀的方法，其中所述方法包括（a)測 定患有所述炎癥性病狀的受試者中至少一種、至少兩種、至少三種、或至少四種、至少五 種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCL10、TNF-a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 ΜΜΡ-9 的因子的水平；以及（b) 如果所述受試者中至少一種因子的水平升高，那么向所述受試者施用有效量的結合CSF1R， 并且阻斷IL-34結合CSFlR的抗體，其中所述抗體降低至少一種、至少兩種、至少三種、或至 少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、IL-13、 IL-8、CCL2、CXCL10、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的 水平。
[0020] 在一些實施方案中，提供一種治療炎癥性病狀的方法，其中所述方法包括（a)檢 測患有所述炎癥性病狀的受試者中至少一種、至少兩種、至少三種、或至少四種、至少五 種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種或至少十種選自IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、 CXCLlO、TNF- a、CCL7、CXCL5、CXCL9、CXCL6、ΜΜΡ-7、ΜΜΡ-2 和 MMP-9 的因子的升高水平；以 及（b)向所述受試者施用有效量的結合CSF1R，并且阻斷IL-34結合CSFlR的抗體，其中所 述抗體降低至少一種、至少兩種、至少三種、或至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至 少八種、至少九種或至少十種選自 IL-6、IL-I β、IL-8、CCL2、CXCLlO、TNF-a、CCL7、CXCL5、 CXCL9、CXCL6、MMP-7、MMP-2 和 MMP-9 的因子的水平。
[0021] 在本文所述的任何方法中，抗體可降低IL-6的水平；或抗體可降低TNF-α的水 平；或抗體可降低IL-I β的水平；或抗體可降低CXCLlO的水平；或抗體可降低IL-6和 TNF-α的水平；或抗體可降低IL-6和IL-I β的水平；或抗體可降低IL-6和CXCLlO的水 平；或抗體可降低TNF-α和IL-I β的水平；或抗體可降低TNF-α和CXCLlO的水平；或抗 體可降低IL-I β和CXCLlO的水平