專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及趨化因子受體活性的調節劑，含有所述調節劑的藥物組合物，及使用所述調節劑作為藥物來治療與預防炎性疾病(inflammatorydisease)、變應性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。

背景技術：
趨化因子是分子量為6-15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因子以在其它細胞類型中吸引及活化單細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸性細胞、嗜堿性細胞及嗜中性細胞(請參見Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445與Rollins，Blood 1997，90，909-928)。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)。CXC趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要對嗜中性細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細胞活化趨化因子-1與嗜酸性細胞活化趨化因子-2)，在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具有趨化性。也有一些趨化因子(趨淋巴素(lymphotacin)-1、趨淋巴素-2(兩者均為C趨化因子)及CXXXC趨化因子(fractalkine)(CX3C趨化因子))，其并未落入任一種主要趨化因子亞家族中。
所述趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜功能域的蛋白質家族的特異性細胞表面受體相結合(請參見Horuk，Trends Pharm.Sci.1994，15，159-165)，其被稱為″趨化因子受體″。當結合其相關配體時，趨化因子受體通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這除其它響應外還導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生變化，增加細胞粘連分子表達，引起去顆粒(degranulation)，及促進細胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子，其具有下列特征型式(請參見Zlotnik et al.，Immunity 2000，12，121)CCR-1(或者″CKR-1″或者″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch et al.，Cell 1993，72，415-425與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A與CCR-2B(或者″CKR-2A″/″CKR-2B″或者″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，2752-2756與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或者″CKR-3″或者″CC-CKR-3″)[嗜酸性細胞活化趨化因子-1、嗜酸性細胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere et al.，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或者″CKR-4″或者″CC-CKR-4″)[TARC、MDC](Power et al.，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500與Luster，New Eng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或者″CKR-5″或者″CC-CKR-5″)[MIP-α、RANTES、MIP-1β](Sanson et al.，Biochemistry 1996，35，3362-3367)；CCR-6(或者″CKR-6″或者″CC-CKR-6″)[LARC](Baba et al.，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或者″CKR-7″或者″CC-CKR-7″)[ELC](Yoshie et al.，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或者″CKR-8″或者″CC-CKR-8″)[I-309](Napolitano et al.，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或者″CKR-10″或者″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3](Bonini et al.，DNA and Cell Biol.1997，16，1249-1256)；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4](Schweickart et al.，J.Biol.Chem.2000，275，9550)。
除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細胞中表達蛋白質，其具有趨化因子受體的結合性質(請參見Wells et al，Curr.Opin.Biotech.1997，8，741-748)。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致鈣經由病毒所編碼的這些受體而發生快速移動。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。
趨化因子及其相關受體是炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的重要介質，這些病癥與疾病包括哮喘與變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(請參見Carter，P.H.，Current Opinion inChemical Bioogy 2002，6，510；Trivedi et al.，Ann.Reports Med.Chem.2000，35，191；Saunders et al，Drug Disc.Today 1999，4，80；Premack et al，NatureMedicine 1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-1(MIP-1α)及其受體CC趨化因子受體1(CCR-1)就吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后活化這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子MIP-1α與CCR-1結合時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子表達，引起細胞去顆粒，及促進淋巴細胞遷移。
此外，已經以實驗方式展示了MIP-1α在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射MIP-1α時，出現淋巴細胞向注射位置快速且顯著地流入(Brummet，M.E.J.Immun.2000，164，3392-3401)。
已通過用基因修飾小鼠進行的實驗展示了MIP-1α/CCR-1相互作用的重要性。MIP-1α-/-小鼠具有正常數目的淋巴細胞，但在免疫激發后不能夠動員單核細胞至病毒發炎位置(Cook，D.，et al.，Science.1995，269，1583-1585)。最近，已證實MIP-1α-/-小鼠對膠原抗體誘發的關節炎具有抵抗性(Chintalacharuvu，S.R.Immun.Lett.2005，202-204)。類似地，當在體內用MIP-1α進行激發時，CCR-1-/-小鼠不能夠動員嗜中性細胞；此外，無CCR-1的小鼠的外周血液嗜中性細胞不會響應于MIP-1α而發生遷移(Gao，B.，et al.，J.Exp.Med.1997，185，1959-1968)，由此證實了MIP-1α/CCR-1相互作用的特異性。MIP-1α-/-與CCR-1-/-動物的存活力與一般正常健康是值得注意的，即MIP-1α/CCR-1相互作用的瓦解不會誘發生理驟變。總而言之，這些數據所得出的結論是，阻斷MIP-1α作用的分子可用于治療多種炎性與自身免疫性病癥。如下文所述，目前已在多種不同的動物疾病模型中確認了此項假說。
已知MIP-1α在類風濕性關節炎患者的滑液與血液中是提高的(Koch，A.et al.，J.Clin.Invest.1994，93，921-928)。此外，數項研究已證實對MIP-1α/CCR1相互作用的拮抗在治療類風濕性關節炎中具有潛在的治療價值(Pease，J.E.et al，Expert Opin.Invest.Drugs 2005，14，785-796)。
證實MIP-1α的抗體在小鼠中改善了實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)(一種多發性硬化模型)(Karpus，W.J.，et al.，J.Immun.1995，5003-5010)。類似地，可通過將MIP-1α的抗體直接給藥患有膠原誘發關節炎的小鼠來控制炎性疾病癥狀(Lukacs，N.W.，et al.，J.Clin.Invest.1995，95，2868-2876)。
還應該注意的是，CCR-1也是趨化因子RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4及MPIF-1的受體(Carter，P.H.Curr.Opin Chem.Bio.2002，6，510-525)。由于假設本申請所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-1受體結合來拮抗MIP-1α，故這些式(I)化合物也可有效地拮抗CCR-1所介導的上述配體的作用。因此，當本申請稱″拮抗MIP-1α″時，假定其等價于″拮抗趨化因子對CCR-1的刺激作用″。
例如，已經以實驗方式展示了RANTES在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射RANTES時，出現嗜酸性細胞向注射位置流入(Beck，L.A.，et al.，J.Immun.1997，159，2962-2972)。類似地，RANTES的抗體已在大鼠佐劑誘發關節炎(AIA)模型中展示出改善疾病癥狀的能力(Barnes，D.A.，et al.，J.Clin Invest.1998，101，2910-2919)。在關節發炎的大鼠AIA(Shahrara，S.，et al.，Arthritis & Rheum.2005，52，1907-1919)與小鼠CIA(Plater-Zyberk，C.，et al.，Imm.Lett.1997，57，117-120)疾病模型中使用RANTES/CCR-1相互作用的肽衍生拮抗劑，此時得到類似的結果。
最近，多個研究小組已描述MIP-1α的小分子拮抗劑的開發(請參見Carson，K.G.et al.，Ann.Reports Med.Chem.2004，39，149-158)。


發明內容
因此，本發明提供MIP-1α或者CCR-1受體活性的新穎拮抗劑或者部分激動劑/拮抗劑或者其可藥用鹽或者前藥。
本發明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體及治療有效量的至少一種本發明化合物或者其可藥用鹽或者前藥形式。
本發明提供治療類風濕性關節炎與移植排斥的方法，所述方法包括對需要此種治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發明化合物或者其可藥用鹽或者前藥形式。
本發明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括對需要此種治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發明化合物或者其可藥用鹽或者前藥形式。
本發明提供新穎環狀衍生物，其用于治療。
本發明提供新穎環狀衍生物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
本發明這些及其它特征已通過本發明人發現的式(I)化合物或者其立體異構體、前藥或者可藥用鹽是MIP-1α和趨化因子活性的有效調節劑而得以實現，所述這些及其它特征通過以下詳細描述而變得明顯
其中m、Q、T、W、Z、R1、R3、R4、R5、R5a和R5b如下文所定義。

具體實施例方式 在一個實施方案中，本發明提供具有式(I)的新化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽
其中 Q為CH或者N； Z為O或者S； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)，S(O)或者S(O)2； T為化學鍵，


或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；條件是當T為

時，R1不是未取代的苯基； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為氫，F，OH，CN或者-NH2； R5為氫，鹵素，-CN或者-O烷基； R5a為氫，鹵素，-CN或者炔基； R5b為氫，鹵素，-CN或者-O烷基； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2； r為0-5； 條件是 (1)當T為化學鍵且R4為H或者OH時，R5、R5a和R5b不全部為H；及 (2)當T為化學鍵且R4為H時，R1不為哌啶-4-基、吡啶-4-基或者嘧啶-4-基。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中Q為CH。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中化合物為式(Ia)化合物。

在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O或者S； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)，S(O)或者S(O)2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；條件是當T為

時，R1不是未取代的苯基； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為氫，F，OH，CN或者-NH2； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素，-CN或者炔基； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-4。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O或者S； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)或者S(O)2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為氫，F，OH，CN或者-NH2； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素，-CN或者炔基； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-3。
在一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)或者C(＝O)； Z1為CH(R7)，CH2，O，S或者N(R8)； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為氫，F，OH或者-NH2； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素，-CN或者炔基； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)或者C(＝O)； Z1為CH(R7)，CH2，O或者N(R8)； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為氫，F，OH或者-NH2； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素或者-CN； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O，S或者S(O)2； Z1為CH(R7)，CH2或者O； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為F，OH或者-NH2； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素或者-CN； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2，O或者S； Z1為CH(R7)或者CH2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環； R4為F或者OH； R5為氫，鹵素或者-CN； R5a為鹵素或者-CN； R5b為氫，鹵素或者-CN； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)Rr10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)，CH2或者O； Z1為CH(R7)或者CH2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R3在每次出現時為烷基； R4為OH； R5為氫或者鹵素； R5a為鹵素或者-CN； R5b為氫或者鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為C(R8)； Y為CH(R1a)或者CH2； Z1為CH(R7)或者CH2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基； R3在每次出現時為烷基； R4為OH； R5為氫或者鹵素； R5a為鹵素； R5b為氫或者鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基； R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R7b取代； R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基； R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在另一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為CH； Y為CH2； Z1為CH2； T為

或者
R1為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基； R3在每次出現時為烷基； R4為OH； R5為氫或者鹵素； R5a為氯； R5b為氫或者鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基； R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0-2；及 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為CH； Y為CH2； Z1為CH2； T為

或者
R1為烷基，芳基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者-OC(＝O)NR9R9，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基和雜環基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6或者-NR9S(O)2R6； R3在每次出現時為烷基； R4為OH； R5為氫或者鹵素； R5a為氯； R5b為氫或者鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6或者-OC(＝O)NR14R14； R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6或者-OC(＝O)NR14R14； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為0或者2；及 r為0-2。
在一個實施方案中，本發明化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽是這樣的化合物，其中 Z為O； W為

或者
X為CH； Y為CH2； Z為CH2； T為

或者
R1為烷基或者苯基，這二者均可任選被0-5個R1a取代； R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-NH2，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR8，-NR9S(O)2R8或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基或者芳基氧基可任選被0-3個R1b取代； R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-NH2，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR8，-NR9S(O)2R8或者芳基氧基； R3為甲基； R4為OH； R5為氫或者鹵素； R5a為氯； R5b為氫或者鹵素； R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基； R8在每次出現時獨立為氫或者烷基； R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-NH2，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR8，-NR14S(O)2R8或者芳基氧基； R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子； R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-NH2，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR8，-NR14S(O)2R8或者芳基氧基； R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基； m為2；及 r為0-2。
在一個實施方案中，式(I)化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽為實施例中舉例的那些化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體所介導的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性優選為調節CCR-1受體所介導的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的本發明化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病(Crohn’s disease)、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、移植物動脈硬化(transplant arteriosclerosis)、物理或者化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎(alveolitis)、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎(nephrotoxic serum nephritis)、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性腸病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療克隆病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療牛皮癬的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療系統性紅斑狼瘡的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療多發性硬化的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療類風濕性關節炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療牛皮癬關節炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療肝細胞癌的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療骨質疏松癥的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療腎纖維化的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病例如CCR-1所至少部分介導的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的本發明化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明化合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及本發明化合物，其用于治療。
在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1受體所介導的MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性優選為調節CCR-1受體所介導的MIP-1α活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療病癥的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及治療炎性疾病優選為CCR-1所至少部分介導的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及調節CCR-1活性的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明化合物與一種或者多種活性成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含本發明化合物與一種或者多種活性成份的藥物組合物在制備用于治療病癥的藥物中的用途，所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植、牛皮癬關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥、腎纖維化及癌癥，優選為克隆病、牛皮癬、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤、變態反應例如眼結膜中的皮膚與肥大細胞去顆粒、肝細胞癌、骨質疏松癥及腎纖維化。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含本發明化合物與一種或者多種活性成份的藥物組合物在治療中的用途。
本發明可在不脫離其構思和基本屬性的情況下以其它特定形式來具體化。本發明也涵蓋本申請所記載的本發明可選方面的所有組合。應該理解的是，本發明任一和所有實施方案均可與任一其它實施方案組合以描述本發明額外實施方案。此外，實施方案中的任一要素可與任一實施方案中的任一和所有其它要素組合以描述額外實施方案。
定義 本申請所描述的化合物可具有不對稱中心。可將包含不對稱取代原子的本發明化合物分離成光學活性形式或者外消旋形式。本領域眾所周知如何制備光學活性形式，例如通過對外消旋形式進行拆分或者由光學活性起始原料合成。在本申請所描述的化合物中也可存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體，且所有這些穩定的異構體都包括在本發明中。本發明化合物的順式和反式幾何異構體得以描述，并且可將其分離成異構體的混合物或者分離成分開的異構形式。本發明包括結構的所有手性形式、非對映異構形式、外消旋形式和所有幾何異構形式，除非具體指出特定的立體化學或者異構形式。
式(I)化合物的一種對映異構體與另一種對映異構體相比可能顯示出優越的活性。因此，本發明包括所有立體化學物質。當需要時，對外消旋物質進行的分離可如下實現使用手性柱進行HPLC，或者使用本領域技術人員已知的拆分試劑進行拆分。
本申請所使用的術語″取代″指在所指定原子或者環上的任意一個或者多個氫被選自所列出的基團代替，其條件是不超過所指定原子或者環原子的正常化合價，且所述取代得到穩定的化合物。當取代基為酮基(即＝O)時，所述原子上的2個氫被代替。
當任何變量(例如R4)在化合物的任何組成或者化學式中出現超過一次時，其在每次出現時的定義與其在每次其它次出現時的定義無關。因此，例如若顯示基團被(R4)m取代且m為0-3，則所述基團可任選被至多三個R4基團取代，且R4在每次出現時獨立選自R4的定義。此外，取代基和/或者變量的組合只有在這種組合得到穩定化合物的情況下才是允許的。
當顯示連接取代基的鍵與連接環中兩個原子的鍵交叉時，所述取代基可與環上任一原子連接。當列出取代基而沒有指出所述取代基通過哪個原子與給定結構式的化合物的其它部分相連時，所述取代基可通過所述取代基中的任一原子來連接。取代基和/或者變量的組合只有在這種組合得到穩定化合物的情況下才是允許的。
本申請所使用的″烷基″意在包括支鏈和直鏈飽和脂族烴基，其在正鏈中含有1至20個碳，優選為1至10個碳，更優選為1至8個碳，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構體等，以及這些基團可任選包含1至4個取代基，所述取代基為諸如鹵素例如F、Br、Cl或者I或者CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或者聯芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷基氧基、氨基、羥基、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基氨基(alkylamido)、烷酰基氨基(alkanoylamino)、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、鹵代烷基、三鹵代烷基和/或者烷基硫基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″烯基″，單獨或者作為另一基團的部分，指在正鏈中具有2至20個碳、優選為2至12個碳且更優選為2至8個碳的直鏈或者支鏈基團，其在正鏈中包含1至6個雙鍵，諸如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，且其可任選被1至4個取代基取代，所述取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、羥基、雜芳基、雜環烷基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、烷基硫基和/或者本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″炔基″，單獨或者作為另一基團的部分，指在正鏈中具有2至20個碳、優選為2至12個碳且更優選為2至8個碳的直鏈或者支鏈基團，其在正鏈中包含一個叁鍵，諸如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，且其可任選被1至4個取代基取代，所述取代基為鹵素、鹵代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、氨基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷酰基氨基、烷基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基和/或者烷基硫基和/或者本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″環烷基″，單獨或者作為另一基團的部分，包括飽和或者部分不飽和(含有1或者2個雙鍵)的環狀烴基，其含有1至3個環，包括單環烷基、二環烷基(或者二環烷基)及三環烷基，含有總共3至20個成環碳原子，優選為3至10個成環碳原子，且其可與1或者2個就芳基所描述的芳族環稠合，所述環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、
所述任一基團可任選被1至4個取代基取代，所述取代基為諸如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環烷基、烷基氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或者烷基硫基和/或者就烷基而言的任何取代基。
在上文所定義的烷基在兩個不同碳原子上具有用于接附其它基團的單鍵的情況下，其被稱為″亞烷基″，且可任選如上文就″烷基″所定義的那樣被取代。
在上文所定義的烯基與上文所定義的炔基分別在兩個不同碳原子上具有用于接附的單鍵的情況下，其分別被稱為″亞烯基″與″亞炔基″，且可任選如上文就″烯基″與″炔基″所定義的那樣被取代。
本申請所使用的″鹵素″或者″鹵代″指氟、氯、溴及碘；及″鹵代烷基″意在包括支鏈與直鏈飽和脂族烴基(例如CF3)，其具有所指定的碳原子數，且被一個或者多個鹵素取代(例如-CvFw，其中v＝1至3且w＝1至(2v+1))。
除非另有說明，本申請所使用的術語″芳基″，單獨或者作為另一基團的部分，指單環芳族基團與二環芳族基團，其在環部分中含有6至10個碳(諸如苯基或者萘基(包括萘-1-基與萘-2-基))，且可任選包括1至3個稠合成碳環或者雜環的其它環(諸如芳基環、環烷基環、雜芳基環或者雜環烷基環)，例如
且可任選通過可用的碳原子而被1、2或者3個取代基取代，所述取代基為例如氫、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基[其中所述氨基包含1或者2個取代基(所述取代基為烷基、芳基或者定義中所提及的任何其它芳基化合物基團)]、巰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或者芳基磺酰氨基羰基和/或者本申請所提出的任何烷基取代基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″低級烷氧基″、″烷氧基″、″芳基氧基″或者″芳烷氧基″，單獨或者作為另一基團的部分，包括與氧原子相連的任何上述烷基、芳烷基或者芳基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″氨基″，單獨或者作為另一基團的部分，指可被一個或者兩個取代基取代的氨基，所述取代基可相同或者不同，且為諸如烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或者巰基烷基(thioalkyl)。這些取代基可進一步被羧酸基團和/或者任何R1基團或者上文就R1所提出的取代基取代。此外，氨基上的取代基可與其所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜

基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-聯芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或者1-氮雜

基，它們任選被烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵素、三氟甲基或者羥基取代。
除非另有說明，本申請所使用的術語″低級烷基硫基″、″烷基硫基″、″芳基硫基″或者″芳烷基硫基″，單獨或者作為另一基團的部分，包括與硫原子相連的任何上述烷基、芳烷基或者芳基。
除非另有說明，本申請所使用的術語″低級烷基氨基″、″烷基氨基″、″芳基氨基″或者″芳基烷基氨基″，單獨或者作為另一基團的部分，包括與氮原相連的任何上述烷基、芳基或者芳基烷基。
本申請所使用的術語″雜環基″或者″雜環系統″指穩定的5、6或者7元單環雜環或者二環雜環或者穩定的7、8、9或者10元二環雜環，其為飽和、部分不飽和或者不飽和(芳族)，且其包含碳原子及1、2、3或者4個獨立選自N、NH、O及S的雜原子，且包括任何這樣的二環基團，其中任何上文所定義的雜環與苯環稠合。氮雜原子與硫雜原子可任選被氧化。雜環可在形成穩定結構的任一雜原子或者碳原子處與其側基相連。本申請所描述的雜環可在碳原子或者氮原子上被取代，只要所得到的化合物是穩定的。若明確指出，則雜環中的氮可任選被季銨化。優選的是，當雜環中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。本申請所使用的術語″芳族雜環系統″或者″雜芳基″指穩定的5至7元單環雜環芳族環或者二環雜環芳族環或者7至10元二環雜環芳族環，其包含碳原子及1至4個獨立選自N、O和S的雜原子，且在本質上為芳香性。
雜環的實例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明另一方面，雜環包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、吲哚基、異吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基及嘧啶基。本申請也包括含有例如上述雜環的稠環化合物與螺環化合物。
雜芳基的實例為1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并三嗪基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫噸基。在本發明另一方面，雜芳基的實例為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。
本申請所使用的術語″雜環基烷基″，單獨或者作為另一基團的部分，指上文所定義的雜環基，其通過C原子或者雜原子而與烷基鏈相連。
本申請所使用的術語″雜芳基烷基″或者″雜芳基烯基″，單獨或者作為另一基團的部分，指上文所定義的雜芳基，其通過C原子或者雜原子而與上文所定義的烷基鏈、亞烷基或者亞烯基相連。
本申請所使用的術語″氰基″指-CN基團。
本申請所使用的術語″硝基″指-NO2基團。
本申請所使用的術語″羥基″指OH基團。
本申請所用的短語“可藥用”是指這樣的化合物、材料、組合物和/或者劑型，其在合理的醫藥判斷范圍內適用于與人類組織和動物組織接觸而不會引起過度的毒性、刺激性、變態反應或者其它問題或者并發癥，這與合理的益處/風險比相稱。
本申請所用的“可藥用鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸加成鹽或者堿加成鹽來改性。可藥用鹽的實例包括但不限于堿性基團如胺的無機或者有機酸鹽、酸性基團如羧酸的堿金屬或者有機鹽等。可藥用鹽包括母體化合物的常規無毒鹽或者季銨鹽，其例如由無毒的無機或者有機酸來制備。例如，這些常規無毒鹽包括源于無機酸的鹽，所述無機酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸等；及由有機酸制備的鹽，所述有機酸為例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發明可藥用鹽可通過常規化學方法由包含堿性或者酸性基團的母體化合物來合成。通常，這些鹽可如下制備在水或者有機溶劑或者二者的混合物中使這些化合物的游離酸形式或者游離堿形式與化學計量的合適的堿或者酸反應；通常，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙腈是優選的。合適的鹽的列舉請參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，p.1418(Mack Publishing Company，Easton，PA，1985)，在此將其所披露的內容引入作為參考。
可在體內轉化成生物活性劑(即式(I)化合物)的任何化合物都是本發明范圍和構思內的前藥。
本申請所使用的術語″前藥″包括酯類與碳酸酯類，其如下制備使用本領域技術人員已知的操作，使式(I)化合物中的一個或者多個羥基與被烷基、烷氧基或者芳基取代的酰化劑反應以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲氧基甲酸酯(methylcarbonate)、苯甲酸酯等。
各種形式的前藥在本領域中是眾所周知的且請參見 a)The Practice of Medicinal Chemistry，Camille G.Wermuth，et al.，Ch.31，(Academic Press，1996)； b)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)； c)A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larsen andH.Bundgaard，eds.Ch.5，pp.113-191(Harwood Academic Publishers，1991)；及 d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Bernard Testa and JoachimM.Mayer，(Wiley-VCH，2003)； 在此將這些文獻引入作為參考。
此外，式(I)化合物在其制備后優選經分離與純化以得到這樣的組合物，其含有以重量計量等于或者大于99％的式(I)化合物(″基本純凈″的化合物I)，其接著如本申請所描述的那樣來使用或者配制。本申請也包括這些″基本純凈″的式(I)化合物。
本申請包括本發明化合物的所有立體異構體，無論是呈混合物形式還是呈純凈或者基本純凈的形式。本發明化合物可在任何碳原子(包括R取代基中的任意一個碳原子)處具有不對稱中心，和/或者顯示出多晶型現象。因此，式(I)化合物可按對映異構形式或者非對映異構形式或者其混合物形式存在。制備方法可使用外消旋體、對映異構體或者非對映異構體作為起始原料。當制備非對映異構產物或者對映異構產物時，它們可通過常規方法例如色譜或者分級結晶來分離。
“穩定的化合物”和“穩定的結構”意指這樣的化合物，其足夠穩固從而經受得住從反應混合物到可用純度的分離及到有效治療劑的配制。本發明意在包括穩定的化合物。
″治療有效量″意在包括本發明化合物的單獨量或者本發明化合物的組合量或者本發明化合物與其它活性成份的組合量，所述量可有效抑制MIP-1α或者可有效治療或者預防炎性病癥。
本申請所使用的“治療”涵蓋在哺乳動物特別是人類中對疾病狀態進行治療，并且包括(a)預防所述疾病狀態在哺乳動物中發生，特別是當所述哺乳動物易患所述疾病狀態但尚未確診患有所述疾病狀態時；(b)抑制所述疾病狀態，即阻止其發展；和/或者(c)緩解所述疾病狀態，即令所述疾病狀態消退。
合成 本發明化合物可按有機合成領域技術人員所公知的多種方法來制備。本發明化合物可使用下述方法連同合成有機化學領域所已知的合成方法或者本領域技術人員所明了的這些方法的變化形式來合成。優選的方法包括但不限于下述方法。在此將本申請所引用的所有文獻完整引入作為參考。
可使用此章節中所描述的反應與技術來制備本發明新穎化合物。反應在適于所用試劑與物質的溶劑中進行，且適于所進行的轉化。此外，在對下文所述合成方法的說明中應該理解的是，選擇所提出的各種反應條件(包括溶劑的選擇、反應氣氛的選擇、反應溫度的選擇、實驗持續時間的選擇及后處理操作的選擇)，從而使所述反應條件就所述反應而言為標準條件，其可容易地被本領域技術人員所明了。有機合成領域技術人員應該理解的是，存在于分子各個部分上的官能性必須與所提出的試劑和反應相容。對與反應條件相容的取代基的這些限制可容易地被本領域技術人員所明了，由此必須使用替代的方法。這有時需要作出判斷以改變合成步驟的順序或者選擇一種優于另一種方案的特定流程方案，從而得到期望的本發明化合物。也應該明了的是，在本領域中當設計任何合成途徑時所要考慮的另一主要問題是合理地選擇保護基以對存在于本發明所述化合物中的反應性官能團進行保護。就本領域技術人員而言，描述多種可選擇的保護基的權威說明是Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition(Wiley and Sons，1999))。
本發明化合物可按有機合成領域技術人員所公知的多種方法來制備。本發明化合物可使用下述方法連同合成有機化學領域所已知的合成方法或者本領域技術人員所明了的這些方法的變化形式來合成。優選的方法包括但不限于下述方法。在此將本申請所引用的所有文獻完整引入作為參考。
本發明趨化因子受體拮抗劑可如下由經保護的氨基酸衍生物1.1來制備如方案1中所示，在標準酰胺鍵形成條件下使經保護的氨基酸衍生物1.1與哌啶1.2(請參見國際專利申請WO 04/043965中公開的合成方法)偶聯，從而得到1.3。對氮進行脫保護，由此可得到胺1.4，所述胺1.4可進一步與衍生試劑(derivatizing reagent)反應，從而得到(I)。
方案1
可選擇地，本發明化合物可如方案2中所示來合成。在標準酰胺鍵形成條件下使經官能化的氨基酸衍生物2.1與哌啶1.2偶聯，由此可得到化合物I。
方案2
本申請范圍內的由W表示的連接基(linker)可商購得到或者通過Cimarelli，C.et al.，J.Org.Chem.1996，61，5557-5563和Hanselmann，R.et al.，J.Org.Chem.2003，68，8739-8741中公開的方法及其變化形式來合成。例如，環己基β-氨基酸模板(W為6元環且X、Y、Z1＝CH2)可如方案3中所示來合成。可使酮基酯3.1與手性胺3.2縮合，從而形成3.3。用STAB還原或者如方案3中所示通過催化氫化來還原，這可得到主要的氨基酯非對映異構體3.4連同少量次要的非對映異構體。用酸如甲苯磺酸結晶，這可得到鹽3.5。對α-甲基芐基進行氫解，這可得到氨基酯3.6。用HCl水解，然后用BOC(叔丁氧羰基)保護，并與哌啶3.9偶聯，這可得到3.10。對BOC基團進行脫保護，這可得到胺3.11，其可如方案1中所述來進一步衍生。
方案3
也可使用方案4中所概述的反應來進行樹脂所承載的合成。使胺酯與經適當官能化的樹脂偶聯，這可得到4.1，所述4.1在胺官能化后可形成4.2。進行標準皂化反應，這可得到經側基酸(pendant acid)衍生的樹脂4.3。與胺1.2形成酰胺鍵，這可得到類似物4.4。使用酸來與樹脂脫離，這可由4.4得到哌啶(I)。
方案4
本發明化合物也可按照方案5中所概述的方法來制備。可使經適當官能化的胺1.4與異硫氰酸酯反應，接著在堿存在下用碘甲烷進行烷基化，從而得到5.1。化合物5.1可進一步與例如肼或者羥胺衍生物反應，從而得到本發明取代的三唑或噁二唑。
方案5
此外，本發明化合物可如下制備在催化劑存在下使胺1.4與合適的含有芳基或者雜芳基的硼酸反應，從而得到經偶聯的產物6.2(方案6)(有關Chan-Lam反應的綜述請參見Chan，D.M.T.et al.，“Recent Advances inCopper-Promoted C-Heteroatom Bond Cross-Coupling Reactions with BoronicAcids and Derivatives”in Boronic Acids，Hall，D.G.，ed.，((Wiley-VCH VerlagGmbH & Co.，Weinheim，2005).ISBN 3-527-30991-8)。其它對N進行芳基化或者對N進行雜芳基化的方法包括在鈀催化劑存在下使胺和芳基碘(或者芳基溴)或者雜芳基碘(或者雜芳基溴)反應(請參見Charles，M.D.et al.，Org.Lett.2005，7(18)，3965-3968；Jiang，L.et al.，“Palladium-catalyzed aromaticcarbon-nitrogen bond formation”in Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions(2nd Edition)2004，2，699-760；Anderson，K.W.et al.，“Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Nonaflates”，J.Org.Chem.2003，68(25)，9563-9573；Kwong，F.Y.et al.，Org.Lett.2002，5(6)，793-796；Wolfe，J.et al.，J.Org.Chem.1997，62，6066-6078；Wolfe，J.et al.，J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；及其中的參考文獻)。芳環和雜環上經活化的鹵素可被胺1.4置換，從而分別得到N經芳基化/雜芳基化的產物6.2和6.3。例如，在鄰位或者對位具有硝基或者其它吸電子基團的氟苯基物質在極性溶劑如DMF或者DMSO中經歷親核芳族取代反應。取代于處在所鄰雜原子α-位的碳原子上的雜環鹵素通常可在極性溶劑中通過加熱或者在微波反應器中被胺置換。有關這些芳基/雜芳基置換反應的綜述請參見DimethylSulfoxide(DMSO)Technical Bulletin，Crown Zellerbach Corporation，ChemicalProducts Division。
方案6
可選擇地，本發明化合物可如方案7中所示來合成。在本領域技術人員已知的各種條件下使本發明化合物的經適當官能化的類似物進行反應，這可得到本發明其它化合物。應該理解的是，方案7中所示的實例就官能性在有機合成領域技術人員知識范圍內可行的各種轉化和互化而言僅是代表性的。例如應該理解的是，苯基硼酸或者苯基三烷基錫可用雜芳基或者經保護的雜芳基及可能的其它基團代替，且應該理解的是，苯基僅作為實例來使用。
方案7
此外，可使化合物1.4與酸酐或者酰氯反應，從而得到酰胺8.1(方案8)。還可使其與磺酰氯反應，從而得到磺酰胺8.2。類似地，可使1.4與鹵代乙酰鹵如氯乙酰氯反應，接著與親核試劑如雜環陰離子或者堿性雜環反應，從而得到取代的酰胺8.3。還可進行反應且為本領域技術人員所熟悉的其它非雜環親核試劑包括但不限于疊氮化物、氰基物質、R1-S-物質、R1-氨基物質等。這些親核試劑中的一些可在本申請范圍內通過本領域技術人員所熟悉的方法來進一步加工成其它官能團。
方案8
方案9概述了合成T＝-CO-O-(氨基甲酸酯)和-CO-NR8-(脲)的方法。例如，可在堿如三乙胺或者許尼希堿(Hunig’s base)存在下使胺1.4與氯甲酸酯在非質子性溶劑中反應，從而得到氨基甲酸酯9.1。如果該氨基甲酸酯為氨基甲酸苯基酯或者氨基甲酸4-硝基苯基酯或者氨基甲酸五氟苯基酯或者任何其它具有吸電子基團的氨基甲酸苯基酯，則所述氨基甲酸酯中的苯氧基可在室溫至惰性溶劑的回流溫度被胺置換，從而得到脲9.2。類似地，可在惰性溶劑中使胺1.4與異氰酸酯反應，從而得到其中R8＝H的9.2，或者可在惰性溶劑中在堿如三乙胺或者許尼希堿存在下使胺1.4與氨甲酰氯反應，從而得到其中R8≠H的9.2。此外，氰基胍(T＝-(C＝N-CN)NR8-)可通過K.S.Atwal等人(J.Med.Chem.1998，41，217-275)及其中所含文獻的方法(未示出)來合成。方酸型電子等排體(squaric acid-type isostere)可通過Poindexter，G.S.等人(Bioorg.Med.Chem.2004，12，507-521)的方法(未示出)來合成。
方案9
實施例 實施例中所使用的縮寫如下定義“1×”為一次，“2×”為兩次，“3×”為三次，“5×”為五次，“Boc”為叔丁基氧基羰基，“BOP”為苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽，“℃”為攝氏度，“psi”為磅/平方英寸，“Et2O”為乙醚，“Cbz”為芐基氧基羰基，“CH3MgBr”為甲基溴化鎂，“DCM”為二氯甲烷，“DMF”為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPEA”為N，N-二異丙基乙胺，“NaOH”為氫氧化鈉，“EDC”為N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“MgSO4”為硫酸鎂，“Pt/C”為鉑/碳，“Pd/C”為鈀/碳，“EtOAc”為乙酸乙酯，“K2HPO4”為磷酸氫二鉀，“eq”或者“equiv.”為當量，“aq.”為水溶液，“g”為克，“HOBt”為1-羥基苯并三唑，“LC”為液相色譜，“mg”為毫克，“mL”為毫升，“μL”為微升，“h”為小時，“mmol”為毫摩爾，“M”為摩爾濃度，“N”為當量濃度，“HCl”為鹽酸，“MeCN”為乙腈，“MeOH”為甲醇，“KOH”為氫氧化鉀，“min”為分鐘，“MS”為質譜，“rt.”或者“RT”為室溫，“TFA”為三氟乙酸，“THF”為四氫呋喃，“LiOH”為氫氧化鋰，“NaBH4”為硼氫化鈉，“Pd(OH)2”為氫氧化鈀，“HBr”為溴化氫，“NaNO2”為亞硝酸鈉，“p-TsOH”為對甲苯磺酸，“Pd(OAc)2”為乙酸鈀，“Pd2(dba)3”為三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，“S-Phos”為2-二環己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-聯苯，“grad”為梯度，及“v/v”為體積比。“D”、“L”、“R”和“S”為本領域技術人員所熟悉的立體化學符號。化學名稱使用ChemDraw Ultra，8.0.8版來得到。當該程序未能就所涉及的確切結構給出名稱時，使用該程序所使用的相同方法學來確定適當的名稱。
實施例1 (1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨基甲酸叔丁酯
步驟1(1S，2R)-2-((R)-1-苯基乙基氨基)環己基甲酸乙酯
將2-氧代環己基甲酸乙酯(5.00mL，31.3mmol，1eq)，R-(+)-α-甲基芐基胺(4.77mL，37.5mmol，1.2eq)，冰乙酸(0.054mL，0.94mmol，0.03eq)和乙醇(20mL)混合并在室溫攪拌48小時。在氮氣下將全部內容物倒入含有5％Pt/C(1.05)(其已預先用乙醇(50mL)小心潤濕)的燒瓶中。然后向其中加入冰乙酸(4.5mL)，并在帕爾(Parr)搖動裝置上將全部混合物在55psi氫化約16小時。混合物在氮氣下用纖維玻璃濾紙(fiberglass filter paper)小心過濾。濃縮濾液并將剩余物溶于EtOAc中。混合物用5％K2HPO4(aq)洗滌至pH為8(總計洗滌3次)。然后有機層用鹽水(1×)洗滌，用MgSO4干燥，并真空除去溶劑。對所得剩余物進行硅膠快速色譜(9∶1己烷/EtOAc至7∶3己烷/EtOAc)。收集餾分并濃縮溶劑，得到6.69克澄清無色油狀物。LCMS顯示出比例為82∶8的兩個峰。MS(ESI+)＝276.29/278.32(M+H)+。
步驟2(1S，2R)-2-((R)-1-苯基乙基氨基)環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽
在25℃和攪拌下將(1S，2R)-2-(1-苯基乙基氨基)環己基甲酸乙酯(6.50g，23.60mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中。向其中一次性加入對甲苯磺酸(4.49g，23.60mmol)。在1分鐘內固體沉淀出來，并在攪拌下加入Et2O(40mL)以促進沉淀。將混合物攪拌20分鐘。然后過濾固體并用Et2O(40mL)洗滌，然后在高真空下抽吸，得到(1S，2R)-2-(1-苯基乙基氨基)環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(8.5g，19.03mmol，81％收率)，其為白色蓬松固體。MS(ESI+)＝276.20(M+H)+。
步驟3(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽
10％Pd/C(Degussa，50％濕含量(50％wet)，0.87g)在氬氣下用乙醇小心潤濕，然后加入(1S，2R)-2-((R)-1-苯基乙基氨基)環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(8.7g，19.4mmol)于乙醇(75mL)中的溶液。然后在帕爾搖動裝置中將混合物在50psi氫化20小時。在氬氣下濾出催化劑。濾液再次接受氫化，此次用1.70克10％Pd/C(Degussa，50％濕含量)。6小時后，反應混合物用檢測微小變化的LCMS進行分析。在氬氣下反應混合物用纖維玻璃濾紙小心過濾。濃縮濾液，得到無色油狀物。油狀物在50mL乙醇中再次接受10％Pd/C(Degussa，50％濕含量，1.70克)并在50psi氫化20小時。在氬氣下反應混合物用纖維玻璃濾紙小心過濾。濃縮濾液，得到(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(5.4g，15.7mmol，81％收率)，其為無色油狀物。MS(ESI+)＝172.16(M+H)+。
步驟4(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸HCl鹽
在室溫和攪拌下將(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(5.4g，15.7mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入2N HCl(40mL，80mmol)。然后將無色溶液溫熱至60℃并攪拌20小時。反應混合物用異丙醇濃縮3次。過濾收集沉淀的固體并用異丙醇洗滌。濃縮濾液以減小體積，在此期間固體再次沉淀出來。過濾這些固體，用異丙醇洗滌并干燥，得到(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸HCl鹽(1.7g，9.46mmol，60.2％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝144.10(M+H)+。
步驟5(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環己基甲酸
在5℃和攪拌下將(1S，2R)-2-氨基環己基甲酸HCl鹽(1.7g，9.46mmol)和三乙胺(1.319mL，9.46mmol)混合于二氯甲烷(20mL)中，接著加入BOC-酸酐(一縮二碳酸二叔丁酯)(2.197mL，9.46mmol)。將混合物攪拌3小時。反應混合物通過用1N HCl(2×)洗滌來后處理。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環己基甲酸(2.2g，9.04mmol，96％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝188.11(M+H-叔丁基)+。
步驟6實施例1 在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(以與國際專利申請WO04/043965中所述相似的方法來制備)(1.715g，7.15mmol)，(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環己基甲酸(1.74g，7.15mmol)，HOBt(1.314g，8.58mmol)，EDC(1.645g，8.58mmol)和三乙胺(1.994mL，14.30mmol)混合于二氯甲烷(25mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉(1×)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到琥珀色油狀物。琥珀色油狀物通過制備性LC進行純化，即將粗物質(在10mL二氯甲烷中)加載在330克預裝填硅膠柱上并歷時60分鐘從100％己烷洗脫至100％EtOAc。收集較快洗脫的餾分，得到實施例1(2.85g，6.13mmol，86％)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝465.23(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.50-7.45(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，6.32-6.00(m，0.5H)，4.20-3.92(m，2H)，3.68-3.56(m，1H)，3.18-3.01(m，2H)，2.88-2.43(m，1H)，1.90-1.27(m，16H)，0.85-0.63(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝2.07分鐘]。
實施例2 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)苯甲酰胺
步驟1((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽
在25℃和攪拌下將(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨基甲酸叔丁基酯(2.8g，6.02mmol)溶于二氧雜環己烷(10mL)中，然后加入4N HCl/二氧雜環己烷(7.53mL，30.1mmol)。將混合物攪拌3小時。后處理如下進行用二氯甲烷濃縮反應混合物(5×)，得到((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(2.40g，5.98mmol，99％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝365.27(M+H-叔丁基)+。
步驟2實施例2 在25℃將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(25mg，0.062mmol)，苯甲酸(7.61mg，0.062mmol)，HOBt(19.08mg，0.125mmol)，EDC(23.88mg，0.125mmol)和三乙胺(0.043mL，0.311mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉(1×)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過制備性HPLC/MS純化，得到實施例2(20mg，0.034mmol，55.1％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝469.26(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.79-7.75(m，2H)，7.58-7.44(m，4H)，7.38-7.22(m，3H)，4.55(m，0.5H)，4.39(m，0.5H)，4.19(m，0.5H)，4.04-3.96(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.43-3.35(m，1.5H)，3.13-2.98(m，1H)，2.73(m，0.5H)，2.52-2.41(m，1H)，2.20(m，0.5H)，2.04(m，0.5H)，1.92(m，0.5H)，1.81-1.65(m，3.5H)，1.58-1.43(m，3.5H)，0.79(s，0.5×3H)，0.77(s，0.5×3H)，0.74(s，0.5×3H)，0.65(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝2.01分鐘]。
實施例3 3-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)苯甲酸甲酯
在25℃將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(50mg，0.125mmol)，3-(甲氧基羰基)苯甲酸(22.44mg，0.125mmol)，HOBt(38.2mg，0.249mmol)，EDC(47.8mg，0.249mmol)和三乙胺(0.087mL，0.623mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉(1×)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)純化，得到實施例3(60mg，0.114mmol，91％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝525.55(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.39(s，1H)，8.20(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.16(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.00(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.98(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.62(約為三重峰(app.t)，0.5H，J＝8.0Hz)，7.58(約為三重峰，0.5H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，4.56(m，0.5H)，4.42(m，0.5H)，4.20(m，0.5H)，4.08-3.90(m，1H)，3.96(s，0.5×3H)，3.94(s，0.5×3H)，3.68-3.56(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，3.15-3.00(m，1H)，2.74(m，0.5H)，2.50(m，1H)，2.20(m，0.5H)，2.06(m，1H)，1.90(m，0.5H)，1.82-1.66(m，3.5H)，1.66-1.43(m，3.5H)，0.78(s，0.5×3H)，0.77(s，0.5×3H)，0.74(s，0.5×3H)，0.65(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5C 184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝2.02分鐘]。
實施例4 3-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)苯甲酸
在25℃和攪拌下將3-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)苯甲酸甲酯(55mg，0.104mmol)溶于甲醇(3mL)中，然后向其中加入1.000N NaOH(0.209mL，0.209mmol)。將混合物攪拌20小時，用水稀釋，然后蒸發MeOH。堿性含水混合物用1N HCl酸化至pH＝3。將所得固體溶解并用二氯甲烷(2×)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到實施例4(50mg，0.097mmol，93％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝513.17(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.39(m，1H)，8.20(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.16(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.05(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.03(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.98(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.96(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.60(約為三重峰，0.5H，J＝8.0Hz)，7.56(約為三重峰，0.5H，J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23(d，1H，J＝8.0Hz)，4.57(m，0.5H)，4.42(m，0.5H)，4.20(m，0.5H)，4.04-3.96(m，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.46-3.34(m，2H)，3.14-2.98(m，1H)，2.73(m，0.5H)，2.57-2.44(m，1H)，2.26-2.15(m，0.5H)，2.08-1.98(m，1H)，1.98-1.85(m，0.5H)，1.85-1.61(m，3.5H)，1.61-1.41(m，3.5H)，0.77(s，0.5×3H)，0.76(s，0.5×3H)，0.73(s，0.5×3H)，0.65(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5C 184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝2.06分鐘]。
實施例5 (1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨基甲酸苯酯
在室溫和攪拌下將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(250mg，0.623mmol)(如實施例2步驟1中所述)和三乙胺(0.174mL，1.246mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后冷卻至0℃。向其中滴加二氯甲烷和氯甲酸苯酯(98mg，0.623mmol)的溶液。將反應混合物攪拌1小時，然后加入EtOAc。所得混合物用1N HCl(1×)和飽和碳酸氫鈉(1×)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)純化，得到實施例5(280mg，0.577mmol，93％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝485.15(M+H)+。
實施例6 1-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)-3-(2-羥基-2-甲基丙基)脲
在室溫將實施例5(30mg，0.062mmol)，1-氨基-2-甲基丙-2-醇(5.51mg，0.062mmol)和三乙胺(0.017mL，0.124mmol)混合于乙腈(3mL)中，然后用微波在150℃加熱30分鐘。蒸發溶劑。然后所得剩余物通過硅膠(100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)進行純化，得到實施例6(25mg，0.052mmol，84％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝480.18(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.43-7.34(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，6.15-5.95(m，1H)，4.50-4.40(m，0.5H)，4.10-3.95(m，1H)，3.90-3.75(m，1.5H)，3.66-3.44(m，1H)，3.15-3.02(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.64(m，0.5H)，2.47(m，0.5H)，2.15-205(m，0.5H)，1.80-1.69(m，1.5H)，1.69-1.30(m，7H)，1.07(s，6H)，0.76-0.62(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.59分鐘]。
實施例7 (1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基氨基甲酸叔丁酯
步驟1(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環戊基甲酸
在25℃和攪拌下將(1S，2R)-2-氨基環戊基甲酸HCl鹽(515mg，3.11mmol)溶于水(5.00mL)中，然后加入KOH(349mg，6.22mmol)。接著加入BOC-酸酐(0.722mL，3.11mmol)于二氧雜環己烷(5mL)中的溶液，并將反應混合物攪拌20小時。此后，將反應混合物濃縮，余下的水相用氯仿(3×)萃取。將氯仿萃取物合并，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環戊基甲酸(550mg，2.399mmol，77％收率)，其為粘稠無色油狀物。MS(ESI+)＝230.30(M+H)+。
步驟2實施例7 在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(105mg，0.436mmol)，(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環戊基甲酸(100mg，0.436mmol)，HOBt(134mg，0.872mmol)，EDC(167mg，0.872mmol)和三乙胺(0.304mL，2.181mmol)混合于二氯甲烷(15mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉(1×)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)純化，得到實施例7(44mg，0.098mmol，22.37％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝451.27(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.49-7.43(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，6.28(m，1H)，4.55(m，0.5H)，4.35(m，0.5H)，4.24(m，0.5H)，4.17(m，0.5H)，4.10-3.99(m，1.5)，3.67-3.32(m，2H)，3.17-3.02(m，1H)，2.80-2.66(m，0.5H)，2.62-2.53(m，0.5H)，2.15-1.90(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.74-1.47(m，3.5H)，1.44(s，0.5×9H)，1.43(s，0.5×9H)，0.84-0.68(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑 B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝2.03分鐘]。
實施例8 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)苯甲酰胺
步驟1((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮
在25℃和攪拌下將(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.399mmol)溶于二氧雜環己烷(2mL)中，然后加入4N HCl/二氧雜環己烷(0.499mL，1.996mmol)，并將所得混合物攪拌3小時。此后，反應混合物用二氯甲烷濃縮(5×)，得到((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(150mg，0.387mmol，97％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝351.21(M+H)+。
步驟2實施例8 在25℃將((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(35mg，0.090mmol)，苯甲酸(11.03mg，0.090mmol)，HOBt(27.7mg，0.181mmol)，EDC(34.6mg，0.181mmol)和三乙胺(0.063mL，0.452mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌3天。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過制備性HPLC/MS純化，得到實施例8(22mg，0.039mmol，42.8％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝455.08(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.90(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.80(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.76-7.72(m，1H)，7.58-7.40(m，4H)，7.35-7.22(m，2H)，7.19(s，1H)，4.84-4.48(m，1H)，4.13-3.98(m，1.5H)，3.63-3.50(m，3.5H)，3.17-2.97(m，0.5H)，2.97-2.85(m，1H)，2.70-2.37(m，1H)，2.26-2.01(m，2H)，2.01-1.91(m，2.5H)，1.91-1.80(m，1H)，1.73-1.59(m，1H)，1.54-1.40(m，1H)，0.83-0.65(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5C 184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.96分鐘]。
實施例9 1-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)-3-苯基脲
在25℃將((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(25mg，0.065mmol)攪拌于THF(3mL)中。向其中加入三乙胺(0.018mL，0.129mmol)，接著加入異氰酸苯酯(7.05μl，0.065mmol)。將混合物攪拌1小時。然后將反應混合物濃縮并通過制備性HPLC/MS進行純化，得到實施例9(20mg，0.034mmol，53％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝470.26(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.37(d，1H，J＝8Hz)，7.28-7.09(m，7H)，6.92-6.84(m，1H)，4.47(m，0.5H)，4.37(m，1H)，4.23(m，0.5H)，3.97(m，1.5H)，3.54-3.33(m，2.5H)，3.09-2.91(m，1H)，2.61(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.98-1.71(m，4H)，1.66-1.48(m，2H)，1.46-1.33(m，1H)，0.71-0.63(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.96分鐘]。
實施例10 N-((7S，8R)-7-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲酰胺
步驟1(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯
5％Pt/C(Sigma-Aldrich目錄號#205931)(0.80g，30.2mmol)在氬氣下用乙醇小心潤濕。向其中加入乙酸(5.30mL，93mmol)，然后加入(R)-8-(1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸乙酯(以與國際專利申請WO2005/048932中所述相似的方法來制備)(10.0g，30.2mmol)于乙醇(50mL)中的溶液。然后在帕爾搖動裝置中在50psi和攪拌下將反應混合物氫化約16小時。在氬氣下小心過濾催化劑并濃縮濾液，得到琥珀色油狀物。將油狀物溶于EtOAc中，然后用5％Na2HPO4洗滌至pH＝8-9(洗滌5次)。EtOAc層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(5.40g，16.2mmol，54％收率)，其為琥珀色油狀物。MS(ESI+)＝334.25(M+H)+。
步驟2(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽
在25℃和攪拌下將(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(7.80g，23.39mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中。然后加入Et2O(40mL)，接著一次性加入對甲苯磺酸一水合物(4.45g，23.39mmol)。幾乎立即發生沉淀。將混合物攪拌1/2小時，此后過濾收集沉淀物。固體用Et2O洗滌并在高真空下干燥，得到(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(10.3g，20.37mmol，87％收率)，其為灰白色固體。MS(ESI+)＝334.30(M+H)+。
步驟3(7S，8R)-8-氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽
10％Pd/C(Degussa，50％濕含量，1.0g，9.40mmol)在氬氣下用乙醇小心潤濕，然后加入(7S，8R)-8-((R)-1-苯基乙基氨基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(10.3g，20.37mmol)于乙醇(75mL)中的溶液。然后在帕爾搖動裝置中將混合物在50psi氫化約16小時。在氬氣下反應混合物用纖維玻璃濾紙小心過濾。濃縮濾液，得到(7S，8R)-8-氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(8.10g，20.18mmol，99％收率)，其為粘性白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝230.12(M+H)+。
步驟4(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯
在25℃將(7S，8R)-8-氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯對甲苯磺酸鹽(1.0g，2.491mmol)，苯甲酸(0.304g，2.491mmol)，HOBt(0.458g，2.99mmol)，EDC(0.573g，2.99mmol)和三乙胺(0.694mL，4.98mmol)混合于乙腈(20mL)中并攪拌20小時。濃縮乙腈，得到淺色油狀物。將油狀物溶于二氯甲烷中并用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)純化，得到(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(740mg，2.22mmol，99％收率)。MS(ESI+)＝334.25(M+H)+。
步驟5(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸
在25℃和攪拌下將(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(740mg，2.22mmol)溶于THF(10mL)中。然后向其中加入0.5NLiOH(8.88mL，4.44mmol)，并將混合物攪拌3小時。反應混合物如下后處理加入水，然后真空除去THF。余下的堿性含水混合物然后用1N HCl酸化至pH＝3。含水混合物用二氯甲烷(2×)萃取。合并二氯甲烷萃取物，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(678mg，2.22mmol，100％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝306.19(M+H)+。
步驟6實施例10 在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(25mg，0.104mmol)，(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(31.8mg，0.104mmol)，HOBt(19.16mg，0.125mmol)，EDC(23.99mg，0.125mmol)和三乙胺(0.029mL，0.209mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉(1×)洗滌。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至9∶1二氯甲烷/甲醇)進行純化，得到實施例10(28mg，0.053mmol，51％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝527.17(M+H)+。1HNMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.81(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1.5H，J＝8.0Hz)，7.60-7.40(m，5H)，7.33-7.25(m，2H)，4.62-4.55(m，0.5H)，4.55-4.47(m，0.5H)，4.34-4.27(m，0.5H)，4.07-3.91(m，7H)，3.78-3.67(m，0.5H)，3.67-3.58(m，0.5H)，3.54-3.38(m，1.5H)，3.16-2.98(m，1H)，2.82-2.70(m，0.5H)，2.62-2.50(m，0.5H)，2.40-2.19(m，1.5H)，2.11-1.97(m，1.5H)，1.97-1.44(m，5H)，0.86-0.71(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑 B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.93分鐘]。
實施例11 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-氧代環己基)苯甲酰胺
步驟1(1S，2R)-2-苯甲酰氨基-5-氧代環己基甲酸
在25℃和攪拌下將(7S，8R)-8-苯甲酰氨基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(750mg，2.456mmol)溶于乙腈(10mL)中。然后向其中加入1N HCl(12.28mL，12.28mmol)，并將反應混合物在25℃攪拌約16小時。將反應混合物濃縮以除去乙腈。白色固體沉淀出來，并加入乙酸乙酯和THF以溶解固體。所得混合物用水(3×)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(1S，2R)-2-苯甲酰氨基-5-氧代環己基甲酸(430mg，1.646mmol，67.0％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝262.11(M+H)+。
步驟2實施例11 在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(262mg，1.091mmol)，(1S，2R)-2-苯甲酰氨基-5-氧代環己基甲酸(285mg，1.091mmol)，HOBt(200mg，1.309mmol)，EDC(251mg，1.309mmol)和三乙胺(0.304mL，2.182mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌3小時。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色玻璃狀物。灰白色玻璃狀物通過硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到實施例11(430mg，0.89mmol，82％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝483.15(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.84(d，2H，J＝8.0Hz)，7.59-7.39(m，6H)，7.39-7.30(m，1H)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，4.70-4.60(m，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.58-3.34(m，1H)，3.11-3.04(m，1H)，2.75-2.60(m，2H)，2.60-2.49(m，3H)，2.41-2.31(m，0.5H)，2.10-2.01(m，0.5H)，1.51-1.36(m，1H)，1.28-1.20(m，0.5H)，0.75(s，3H)，0.72(s，3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑 B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.76分鐘]。
實施例12 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-(甲基氨基)環己基)苯甲酰胺TFA鹽
在25℃和攪拌下將N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-氧代環己基)苯甲酰胺(30mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后向其中加入2.0M甲基胺(monomethylamine)/THF(0.155mL，0.311mmol)。將混合物攪拌3小時。向其中加入粉末狀

分子篩和2.0M甲基胺/THF(0.155mL，0.311mmol)并在密封瓶中攪拌約16小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(19.75mg，0.093mmol)，并將內容物再攪拌20小時。產物通過制備性HPLC/MS進行純化，得到實施例12(7.0mg，0.011mmol，18％收率)。MS(ESI+)＝498.17(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.75-7.65(m，2H)，7.52-7.31(m，6H)，7.23-7.10(m，2H)，4.39-4.34(m，0.5H)，4.04-3.88(m，1H)，3.54.3.37(m，1H)，3.30-3.23(m，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.66-2.56(m，4H)，2.11-1.99(m，1H)，1.79-1.64(m，0.5H)，1.48-1.28(m，1H)，0.68-0.64(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.59分鐘]。
實施例13 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-羥基環己基)苯甲酰胺
在25℃和攪拌下將N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-4-氧代環己基)苯甲酰胺(30mg，0.062mmol)溶于MeOH(2mL)中，然后加入NaBH4(2.350mg，0.062mmol)。將混合物攪拌20小時。真空除去MeOH，然后加入1N HCl。含水混合物用二氯甲烷(2×)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到實施例13(28mg，0.058mmol，93％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝485.33(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.10-7.89(m，1H)，7.89-7.68(m，2H)，7.64-7.39(m，5H)，7.39-7.22(m，2H)，4.60-4.37(m，1H)，4.25-4.17(m，0.5H)，4.09-3.97(m，2H)，3.83-3.43(m，3H)，3.18-2.99(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.62-2.44(m，0.5H)，2.42-2.30(m，0.5H)，2.22-2.10(m，1H)，2.04-1.38(m，5.5H)，1.33-1.05(m，1H)，0.90-0.65(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.08分鐘]。
實施例14 5-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)聯苯-3-甲酸甲酯
步驟13-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的制備
20％Pd(OH)2(0.50g)在氬氣下用甲醇(5mL)小心潤濕，然后加入3-(甲氧基羰基)-5-硝基苯甲酸(5.00g，22.2mmol)于甲醇(20mL)中的溶液。然后在帕爾搖動裝置上將混合物在50psi氫化5小時。在氬氣下反應混合物用纖維玻璃濾紙小心過濾。濃縮濾液，得到產物3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(4.0g，20.5mmol，92％收率)，其為灰白色固體。MS實測值(M-H)+＝194。
步驟23-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸的制備
在室溫將3-氨基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.0g，5.12mmol，1eq.)溶于15％HBr(22.5mL)中，然后在攪拌下冷卻至0℃。通過加料漏斗緩慢加入2.5MNaNO2水溶液(2.3mL，5.64mmol，1.1eq.)以生成重氮鹽。在另一燒瓶中，將CuBr部分溶于15％HBr(9mL)中并在攪拌下冷卻至0℃，接著向其中加入上述重氮鹽溶液。觀察到輕微放熱。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然后在70℃小心加熱1小時。反應混合物如下后處理濾出不溶物，其為粗產物。將固體溶于水/EtOAc中并分離各層。水層用EtOAc再次萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色固體。產物通過硅膠(1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc至4∶1二氯甲烷/MeOH)進行純化，得到3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.90g，3.47mmol，68％收率)，其為白色固體。MS實測值(M-H)+＝257/259。
步驟35-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸的制備
在室溫和攪拌下將3-溴-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(100mg，0.386mmol，1當量)，苯基硼酸(47mg，0.386mmol，1當量)和Pd(OAc)2(3mg，0.0012mmol，0.03當量)混合于DMF(2mL)中，接著加入1.5M碳酸銫(0.77mL，1.16mmol，3當量)。將混合物在40℃加熱3小時。反應混合物如下后處理加入水并用1N HCl調節pH至3。水層用EtOAc/THF萃取(3×)。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到140mg灰白色固體。產物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到5-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸(40mg，0.156mmol，40％收率)，其為白色固體。MS實測值(M-H)+＝255。
步驟4實施例14 在25℃將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(50mg，0.125mmol)，5-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸(31.9mg，0.125mmol)，HOBt(22.89mg，0.149mmol)，EDC(28.7mg，0.149mmol)和三乙胺(0.035mL，0.249mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)純化，得到實施例14(48mg，0.080mmol，63.9％收率)，其為白色玻璃狀物。MS(ESI+)＝603.38(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.22(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.76(約為三重峰，1H，J＝8Hz)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，4.62-4.53(m，0.5H)，4.49-4.40(m，0.5H)，4.26-4.16(m，0.5H)，4.06-4.00(m，1H)，3.97(s，0.5×3H)，3.95(s，0.5×3H)，3.70-3.52(m，1H)，3.50-3.34(m，1H)，3.16-2.97(m，1H)，2.80-2.68(m，0.5H)，2.58-2.40(m，1H)，2.33-2.01(m，0.5H)，1.98-1.86(m，0.5H)，1.86-1.61(m，4H)，1.61-1.37(m，6H)，1.33-1.15(m，2H)，0.79(s，0.5×3H)，0.77(s，0.5×3H)，0.74(s，0.5×3H)，0.66(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C 18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.46分鐘]。
實施例15 5-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)聯苯-3-甲酸的制備
在25℃和攪拌下將實施例14溶于甲醇(3mL)中，然后加入1.000NNaOH(0.133mL，0.133mmol)。將混合物攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入水，然后真空除去MeOH。堿性含水混合物用1N HCl酸化至pH＝3。將所得沉淀的固體溶于二氯甲烷中，并分離水層和有機層。水層用二氯甲烷再萃取1次。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到實施例15(35mg，0.059mmol，90％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝589.29(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.14(t，2H，J＝8Hz)，8.09-8.00(m，2H)，7.94-7.64(m，4H)，7.64-7.54(m，1H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，4.60-4.54(m，0.5H)，4.50-4.40(m，0.5H)，4.27-4.17(m，0.5H)，4.06-3.97(m，1H)，3.70-3.55(m，1.5H)，3.50-3.34(m，1H)，3.16-2.97(m，1H)，2.80-2.68(m，0.5H)，2.58-2.30(m，1H)，2.25-2.15(m，0.5H)，2.12-2.00(m，0.5H)，1.86-1.64(m，3.5H)，1.64-1.33(m，3.5H)，1.35-1.24(m，1H)，0.77(約為單峰(app.s)，3H)，0.74(s，0.5×3H)，0.64(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑 B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.45分鐘]。
實施例16 3’-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)聯苯-3-甲酸甲酯的制備
步驟13’-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸的制備
在室溫和攪拌下將3-碘苯甲酸(1.0g，4.03mmol，1當量)，3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.73g，4.03mmol，1當量)和Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol，0.03當量)混合于DMF(10mL)中，接著加入1.5M碳酸銫(8.06mL，1.16mmol，3當量)。將混合物在40℃加熱4小時。此后，反應混合物如下后處理加入水并用1N HCl調節pH至3。含水混合物用EtOAc/THF萃取(3×)。有機層用水洗滌(3×)。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色固體。將固體攪拌于己烷(10mL)中，過濾并在高真空下干燥，得到3’-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸(860mg，3.36mmol，83％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝257.23(M+H)+。
步驟2實施例16 在25℃將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(50mg，0.125mmol)，3’-(甲氧基羰基)聯苯-3-甲酸(31.9mg，0.125mmol)；HOBt(22.89mg，0.149mmol)，EDC(28.7mg，0.149mmol)和三乙胺(0.035mL，0.249mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中并攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。油狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到實施例16(60mg，0.099mmol，80％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝603.33(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.36(s，0.5H)，8.32(s，0.5H)，8.15-7.75(m，5H)，7.67-7.54(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝8.0Hz)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，4.62-4.53(m，0.5H)，4.50-4.41(m，0.5H)，4.27-4.17(m，0.5H)，4.14-3.98(m，1H)，3.94(s，1.5H)，3.92(s，1.5H)，3.71-3.53(m，1H)，3.48-3.33(m，1.5H)，3.16-2.96(m，1H)，2.73(m，0.5H)，2.58-2.44(m，0.5H)，2.35(m，0.5H)，2.26-2.16(m，0.5H)，2.16-2.01(m，1H)，1.98-1.65(m，4H)，1.65-1.33(m，4H)，0.77(約為單峰，3H)，0.75(s，0.5×3H)，0.63(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C 184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.45分鐘]。
實施例17 3’-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)聯苯-3-甲酸的制備
在25℃和攪拌下將實施例16(55mg，0.091mmol)溶于甲醇(3mL)中，然后加入1.000N NaOH(0.182mL，0.182mmol)。將混合物攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入水，然后真空除去MeOH。堿性含水混合物用1N HCl酸化至pH＝3。將沉淀的固體溶于二氯甲烷中并分離水層和有機層。水層用二氯甲烷再萃取1次。合并有機層，干燥(硫酸鈉)并濃縮，得到實施例17(45mg，0.076mmol，84％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝589.36(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.38(s，0.5H)，8.33(s，0.5H)，8.17-7.74(m，6H)，7.67-7.54(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.0Hz)，7.0(d，1H，J＝8.0Hz)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝8.0Hz)，4.62-4.54(m，0.5H)，4.50-4.41(m，0.5H)，4.27-4.17(m，0.5H)，4.09-3.97(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.49-3.33(m，2H)，3.12-2.98(m，1H)，2.74(m，0.5H)，2.56-2.45(m，0.5H)，2.36(m，0.5H)，2.26-2.16(m，0.5H)，2.13-2.01(m，1H)，2.01-1.87(m，0.5H)，1.87-1.64(m，3.5H)，1.64-1.33(m，3.5H)，0.76(約為單峰，3H)，0.74(s，0.5×3H)，0.62(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.34分鐘]。
實施例18 N-((3R，4R)-3-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺和N-((3S，4S)-3-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺的混合物
步驟1(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯和(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯的混合物的制備
在25℃將(3S，4S)-4-氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯HBr鹽和(3R，4R)-4-氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯HBr鹽(以與國際專利申請WO 2003/024899中所述相似的方法來制備)(500mg，2.083mmol)，苯甲酸(254mg，2.083mmol)，HOBt(383mg，2.499mmol)，EDC(479mg，2.499mmol)和三乙胺(0.581mL，4.17mmol)混合于二氯甲烷(10mL)中并攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后混合物用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到灰白色固體。灰白色固體通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯和(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯的混合物(500mg，1.899mmol，91％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝264.24(M+H)+。
步驟2(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸和(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸的制備
在25℃將(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯和(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯的混合物(500mg，1.899mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，并向其中加入0.5N LiOH(7.60mL，3.80mmol)。加完后，將反應混合物攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入水，然后真空除去THF。堿性含水混合物用1N HCl酸化至pH＝3。將所得固體溶解并用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到油性白色固體。將固體攪拌于Et2O中，過濾，并在高真空下干燥，得到(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸和(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸(350mg，1.404mmol，73.9％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝250.23(M+H)+。
步驟3實施例18 在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(25mg，0.104mmol)，(3R，4R)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸和(3S，4S)-4-苯甲酰氨基四氫-2H-吡喃-3-甲酸的混合物(26.0mg，0.104mmol)，HOBt(19.16mg，0.125mmol)，EDC(23.99mg，0.125mmol)和三乙胺(0.029mL，0.209mmol)混合于二氯甲烷(3mL)中，并攪拌4天。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到無色油狀物。無色油狀物通過制備性HPLC純化，得到實施例18(34mg，0.058mmol，55.7％收率)，其為白色固體。MS(ESI+)＝471.09(M+H)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.76(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62-7.43(m，4H)，7.38-7.23(m，3H)，4.65-4.53(m，1H)，4.42-4.34(m，0.5H)，4.19-4.10(m，0.5H)，4.10-3.89(m，2.5H)，3.89-3.82(m，0.5H)，3.76-3.68(m，1H)，3.68-3.58(m，1.5H)，3.53-3.47(m，1H)，3.11(m，0.5H)，3.01(d，0.5H，J＝8Hz)，2.76(m，0.5H)，2.66-2.54(m，0.5H)，2.54-2.41(m，0.5H)，2.26-2.14(m，0.5H)，2.00-1.85(m，0.5H)，1.82-1.72(m，0.5H)，1.58-1.43(m，1H)，0.79(s，0.5×3H)，0.77(s，0.5×3H)，0.75(s，0.5×3H)，0.65(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.12分鐘]。
實施例19 (1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨基甲酸芐酯
將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(20mg，0.05mmol)以THF溶液的形式加到含有氯甲酸芐酯(18mg，0.11mmol)的容器中。向該混合物中加入THF(250μL)和50μL N’，N’-二異丙基乙胺。加完后，將反應混合物搖動20小時，然后無需后處理即通過制備性HPLC/MS進行純化，得到實施例19(27mg，0.05mmol，100％收率)。MS(ESI+)＝499.13(M+H)+。
實施例20 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)丙酰胺
在25℃將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(16mg，0.04mmol)，丙酸(41mg，0.55mmol)，HOBt(6.8mg，0.05mmol)，EDC(6.8mg，0.05mmol)和N’，N’-二異丙基乙胺(0.035mL，0.2mmol)混合于DMF(0.6mL)中。將反應混合物搖動20小時，然后無需后處理即通過制備性HPLC/MS純化，得到實施例20(10.6mg，0.025mmol，63％收率)。MS(ESI+)＝421.08(M+H)+。
實施例21 3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)苯甲酰胺
步驟12-(芐基氧基甲基)-2H-四唑
1H-四唑(2.0g，28.5mmol)和碳酸鉀(5.9g，42.7mmol)于DMF(30mL)中的混懸液用芐基氯甲基醚(5.36g，34.2mmol)處理，并將反應混合物攪拌4小時。此后，反應混合物通過LC/MS進行分析，其表明反應不完全。因此，反應混合物用芐基氯甲基醚(0.5g，3.19mmol)處理，并再攪拌約16小時。此后，將混合物過濾，并真空濃縮濾液，得到剩余物。剩余物用乙醚(200mL)稀釋，用水(50mL)洗滌五次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。所得剩余物通過6×20mm硅膠柱(先后用20％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脫)進行純化，得到2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑(2.39g，44％收率)和1-(芐基氧基甲基)-2H-四唑(2.56g，47％收率)。
步驟22-(芐基氧基甲基)-5-(三丁基甲錫烷基)-2H-四唑
在經火焰干燥的三頸燒瓶中將2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑(2.01g，10.57mmol)和四甲基乙二胺(3.16mL，21.4mmol)于乙醚(30mL)中的溶液冷卻至-78℃。達到規定溫度后，混合物通過滴加正丁基鋰(濃度為1.6M的己烷溶液，7.3mL，11.62mmol)來處理，這使溶液顏色變成深紅色。加完后，將混合物攪拌10分鐘，然后通過套管轉移到已預先冷卻至-78℃的三丁基氯化錫(2.9mL，10.57mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中。轉移完成后，將反應混合物攪拌45分鐘，然后用飽和氯化銨溶液淬滅。使混合物達到室溫，并分離水層和有機層。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到剩余物。剩余物通過硅膠(先后用1％、5％和10％乙酸乙酯/己烷洗脫)進行純化，得到2-(芐基氧基甲基)-5-(三丁基甲錫烷基)-2H-四唑(3.0g，60％收率)，其為無色油狀物。
步驟33-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯
將3-溴苯甲酸乙酯(0.47g，2.05mmol)和2-(芐基氧基甲基)-5-(三丁基甲錫烷基)-2H-四唑于甲苯(20mL)中的溶液在真空和氬氣下脫氣。向該溶液中加入碘化亞銅(I)(20mg，0.20mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(115mg，0.10mmol)。加完后，將混合物在真空和氬氣下再次脫氣。燒瓶和冷凝器用金屬箔包覆以避光，并將反應混合物在回流溫度加熱3小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾并真空濃縮濾液，得到剩余物。剩余物通過3.5×12cm硅膠柱(先后用5％、10％和15％乙酸乙酯/己烷洗脫)進行純化，得到3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯，其為無色油狀物，所述油狀物包含5％三丁基錫雜質。MS(ESI+)＝339.22(M+H)+。油狀物按原樣用于下一步驟。
步驟43-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸
3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸乙酯(653mg，1.93mmol)于THF(10mL)中的溶液用0.5M氫氧化鋰水溶液(5.8mL，2.9mmol)處理，并將反應混合物攪拌約16小時。此后，通過LC/MS進行的分析表明反應尚未完全。因此，混合物用另外的0.5M氫氧化鋰水溶液(1mL，0.5mmol)處理，并將反應混合物再攪拌6小時。此后，減壓除去THF，且水溶液用1NHCl(3.5mL，3.5mmol)處理。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸，其為無色粉末，所述粉末按原樣用于下一步驟。
步驟5實施例21 將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(63mg，0.157mmol)，3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸(53.6mg，0.173mmol)，HOBt(52.9mg，0.345mmol)和EDC(66.2mg，0.345mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物攪拌30分鐘，然后用三乙胺(0.109mL，0.785mmol)處理。將反應混合物在室溫攪拌1小時。然后反應混合物通過12g硅膠柱(以30mL/分鐘的流速先后用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫10分鐘、用40％乙酸乙酯/己烷洗脫5分鐘和用40-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫10分鐘)進行純化，得到實施例21(76mg，0.116mmol，73.7％收率)，其為無色粉末。MS(ESI+)＝657.0(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz，)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.52(s，0.5H)，8.51(s，0.5H)，8.33(d，0.5H，J＝7.8Hz)，8.29(d，0.5H，J＝7.8Hz)，7.91(t，1H，J＝8.7Hz)，7.66(m，1H)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37-7.22(m，7H)，7.15(d，1H，J＝8.7Hz)，6.07(s，2H)，4.75(s，1H)，4.73(s，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.48-4.40(m，0.25H)，4.22(ddd，J＝9.9，4.8，4.6Hz，0.25H)，4.08-3.97(m，0.75H)，3.69-3.56(m，1H)，3.51-3.35(m，1.5H)，3.19-3.00(m，1H)，2.74(td，J＝13.4，4.4Hz，0.5H)，2.61-2.43(m，1H)，2.29-2.17(m，0.5H)，2.12-2.02(m，0.5H)，1.99-1.90(m，0.5H)，1.87-1.65(m，3.5H)，1.63-1.41(m，3.5H)，0.78(s，1.5H)，0.76(s，1.5H)，0.74(s，1.5H)，0.68(s，1.5H)。
實施例22 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)-3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
實施例21(65mg，0.099mmol)于甲醇(5mL)中的溶液用6N HCl(1mL，6.00mmol)處理，并將混合物在50℃加熱約16小時。將混合物真空濃縮，得到剩余物。將剩余物吸收于異丙醇(5mL)中，然后濃縮，從而除去殘余的水和HCl。所得剩余物通過12g硅膠柱(以30mL/分鐘的流速用0-10％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫25分鐘)進行純化，得到實施例22(33mg，0.061mmol，62.1％收率)，其為無色玻璃狀物。MS(ESI+)＝537.3(M)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.43(s，0.5H)，8.38(s，0.5H)，8.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.94(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，0.5H)，7.67(t，J＝7.7Hz，0.5H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.48(寬單峰，0.5H)，4.29-4.19(m，0.5H)，4.06-3.97(m，1H)，3.70-3.56(m，1H)，3.46-3.36(m，1.5H)，3.10(t，J＝12.8Hz，0.5H)，3.03(d，J＝12.9Hz 0.5H)，2.80-2.70(m，0.5H)，2.58-2.42(m，1H)，2.23-2.13(m，0.5H)，2.12-2.03(m，0.5H)，1.99-1.90(m，0.5H)，1.84-1.41(m，7H)，1.34-1.21(m，0.5H)，0.91-0.86(m，0.5H)，0.78(s，1.5H)，0.76(s，1.5H)，0.74(s，1.5H)，0.69(s，1.5H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.65分鐘]。
實施例23 3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)苯甲酰胺
實施例23使用與實施例21中所述相似的條件由((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸來制備。MS(ESI+)＝643.2(M)+。1HNMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.49(s，0.3H)，8.46(s，0.7H)，8.28(d，J＝7.7Hz，0.3H)，8.23(d，J＝7.7Hz，0.7H)，7.87(d，J＝8.5Hz，0.3H)，7.82(d，J＝7.7Hz，0.7H)，7.64(t，J＝7.7Hz，0.3H)，7.58(t，J＝7.8Hz，0.7H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1.4H)，7.30-7.16(m，7H)，7.10(d，J＝8.8Hz，0.6H)，6.01(s，2H)，4.73(q，J＝7.4Hz，0.7H)，4.68(s，1.4H)，4.66(s，0.6H)，4.62-4.55(m，0.3H)，4.54-4.50(q，J＝7.4Hz，0.3H)，4.08-3.96(m，1.4H)，3.61-3.44(m，2.3H)，3.11-3.02(m，0.3H)，2.91(d，J＝12.9Hz，0.7H)，2.64(td，J＝13.5，4.5Hz，0.7H)，2.45(td，J＝13.5，4.5Hz，0.3H)，2.23-1.74(m，5H)，1.69-1.56(m，1H)，1.50-1.36(m，1H)，0.73(s，1H)，0.67-0.63(m，5H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝4.15分鐘]。
實施例24 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)-3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
實施例24使用與實施例22中所述相似的條件由3-(2-(芐基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)苯甲酰胺來制備。MS(ESI+)＝523(M)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)(NMR表明污染有0.5eq.(mol)芐醇-未報道污染物的化學位移)δ8.46(s，0.3H)，8.39(s，0.7H)，8.24(d，J＝8.0Hz，0.3H)，8.20(d，J＝8.0Hz，0.7H)，7.97(d，J＝8.3Hz，0.3H)，7.91(d，J＝8.3Hz，0.7H)，7.73(t，J＝7.8Hz，0.3H)，7.67(t，J＝7.7Hz，0.7H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1.4H)，7.33(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1.4H)，7.19(d，J＝8.5Hz，0.6H)，4.79(q，J＝7.4Hz，0.7H)，4.62-4.54(m，0.6H)，4.15-4.06(m，0.7H)，4.02(d，J＝12.7Hz，0.7H)，3.66-3.51(m，2.3H)，3.18-3.06(m，0.3H)，2.94(d，J＝12.4Hz，0.7H)，2.71(td，J＝13.5，4.7Hz，0.7H)，2.49(td，J＝13.3，4.4Hz，0.3H)，2.29-1.80(m，5H)，1.76-1.63(m，1H)，1.53(d，J＝14.0Hz，0.7H)，1.50-1.44(m，0.3H)，0.80(s，0.8H)，0.77-0.68(m，5.2H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Sunfire S5C184.6×30mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.90分鐘]。
實施例25 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)-3-(羥基甲基)苯甲酰胺
步驟13-(羥基甲基)苯甲酸甲酯
將3-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.05g，5.83mmol)于THF(25mL)中的溶液冷卻至0℃，然后通過滴加2.0M硼烷-二甲硫復合物(borane-methylsulfide complex)于THF中的溶液(14.57mL，29.1mmol)來處理，其中滴加速率使溫度不超過5℃。將混合物在0℃攪拌15分鐘，然后溫熱至室溫，并在室溫攪拌4小時。此后，將反應混合物冷卻至0℃，然后通過加入小冰塊來淬滅，這導致劇烈的氣體釋放。當氣體釋放停止時，混合物用鹽水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用經稀釋的漂白劑洗滌三次以除去殘余的二甲硫，用飽和碳酸鈉洗滌三次以除去任何未反應的酸，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，然后真空濃縮，得到3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(845mg，5.09mmol，87％收率)，其為無色油狀物。
步驟23-(羥基甲基)苯甲酸
3-(羥基甲基)苯甲酸甲酯(845mg，5.09mmol)于甲醇(15mL)中的溶液用1M NaOH(aq)(15.300mL，15.30mmol)處理，并將反應混合物在室溫攪拌約16小時。此后，減壓除去甲醇，且余下的水溶液用10mL乙醚洗滌三次。水相用濃HCl酸化至pH＝1，然后用20mL乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到3-(羥基甲基)苯甲酸(680mg，4.47mmol，88％收率)，其為無色粉末。MS(ESI+)＝153.10(M+H)+。
步驟3實施例25 實施例25使用與實施例21步驟5中所述相似的條件由((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和3-(羥基甲基)苯甲酸來制備。MS(ESI+)＝499.3(M)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.76(s，0.5H)，7.74(s，0.5H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.66(s，1H)，4.55(m，0.5H)，4.42-4.35(m，0.5H)，4.18(ddd，J＝9.4，4.5，4.3Hz，0.5H)，4.04-3.96(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.45-3.35(m，1.5H)，3.08(td，J＝12.9，3.0Hz，0.5H)，3.01(d，J＝12.7Hz，0.5H)，2.73(td，J＝13.4，4.5Hz，0.5H)，2.54-2.38(m，1H)，2.25-2.14(m，0.5H)，2.09-2.01(m，0.5H)，1.96-1.87(m，0.5H)，1.82-1.41(m，7H)，0.78(s，1.5H)，0.76(s，1.5H)，0.74(s，1.5H)，0.66(s，1.5H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.70分鐘]。
實施例26 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)-3-(羥基甲基)苯甲酰胺
實施例26使用與實施例21步驟5中所述相似的條件由((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和3-(羥基甲基)苯甲酸來制備。MS(ESI+)＝485.3(M)+。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.80(s，0.3H)，7.73(s，0.7H)，7.69(d，J＝7.5Hz，0.3H)，7.63(d，J＝7.5Hz，0.7H)，7.59-7.50(m，1H)，7.49-7.40(m，2.3H)，7.36-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，0.7H)，4.80-4.71(m，0.7H)，4.69(s，0.6H)，4.66(s，1.4H)，4.63-4.50(m，0.7H)，4.14-3.97(m，1.4H)，3.66-3.49(m，2.2H)，3.13(td，J＝12.9，3.0Hz，0.3H)，2.93(d，J＝12.5Hz，0.7H)，2.70(td，J＝13.5，4.6Hz，0.7H)，2.46(td，J＝13.6，4.7Hz，0.3H)，2.27-1.78(m，5H)，1.77-1.59(m，1H)，1.56-1.44(m，1H)，0.80(s，1H)，0.74(m，4H)，0.68(s，1H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.59分鐘]。
實施例27 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基)-順式-3，4-二羥基環戊基甲酰胺
步驟12，2，2-三氯亞氨代乙酸(2-苯基丙-2-基)酯(2-phenylpropan-2-yl2，2，2-trichloroacetimidate)
60％氫化鈉/礦物油(0.42g，10.50mmol)于乙醚(10mL)中的混懸液通過滴加2-苯基丙-2-醇(12.02mL，86mmol)于乙醚(30mL)中的溶液來處理。加完后，將混合物攪拌30分鐘，在此期間觀察到幾乎澄清的溶液。此后，將混合物冷卻至0℃，然后通過滴加三氯乙腈(8.18mL，82mmol)來處理，這導致混合物變成深棕色。歷時1小時將反應混合物溫熱至室溫，然后真空濃縮，得到剩余物。將剩余物溶于己烷(10mL)中并用甲醇(0.424mL，10.48mmol)處理，并將所得混合物劇烈攪拌5分鐘。所得黑色混懸液用纖維玻璃濾紙過濾，且所收集的固體用己烷洗滌三次。將合并的濾液真空濃縮，得到2，2，2-三氯亞氨代乙酸(2-苯基丙-2-基)酯(23.8g，85mmol，99％收率)，其為琥珀色油狀物，所述油狀物按原樣用于下一步驟。
步驟2環戊-3-烯基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯
2，2，2-三氯亞氨代乙酸(2-苯基丙-2-基)酯(23.85g，85mmol)于環己烷(85mL)中的溶液用環戊-3-烯基甲酸(4.77g，42.5mmol)于二氯甲烷(43mL)中的溶液處理，并將混合物在室溫攪拌約16小時，在此期間無色固體沉淀出來。過濾收集沉淀物并用己烷洗滌。將合并的濾液真空濃縮，得到剩余物。剩余物通過330g硅膠柱(以100mL/分鐘的流速先后用0-5％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫2個柱體積、用5％乙酸乙酯/己烷洗脫2個柱體積和用5-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫10個柱體積)進行純化，得到環戊-3-烯基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯(8.84g，38.4mmol，90％收率)，其為黃色油狀物。
步驟3順式-3，4-二羥基環戊基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯
將AD-Mixβ(1.3g)和甲磺酰胺(83mg，0.868mmol)于1∶1叔丁醇/水(8mL)中的混懸液冷卻至0℃，并用環戊-3-烯基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯(200mg，0.868mmol)處理。將混合物在0℃攪拌4小時，然后溫熱至室溫，并在室溫攪拌13天。所得黃色混懸液用亞硫酸鈉(3g)處理，并將混合物攪拌30分鐘，在此期間顏色褪去。30分鐘后，混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得剩余物通過40g硅膠柱(以40mL/分鐘的流速用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫15分鐘)進行純化，得到順式-3，4-二羥基環戊基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯(165mg，0.624mmol，71.9％收率)，其為無色油狀物。
步驟4順式-3，4-二羥基環戊基甲酸
3，4-二羥基環戊基甲酸(2-苯基丙-2-基)酯(165mg，0.624mmol)于6MHCl(1mL，6.00mmol)中的混懸液用幾滴THF處理以增加所述酯的溶解度。將混合物在室溫攪拌約16小時，然后用水(5mL)稀釋并用乙醚(5mL)洗滌三次。將水相真空濃縮，得到剩余物。將剩余物吸收于異丙醇中，然后濃縮，如此進行三次以除去殘余的水，得到順式-3，4-二羥基環戊基甲酸(89mg，0.609mmol，98％收率)，其為粘性琥珀色固體，所述固體按原樣用于下一步驟。
步驟5實施例27 實施例27使用與實施例21步驟5中所述相似的條件由((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和順式-3，4-二羥基環戊基甲酸來制備。MS(ESI+)＝493.3(M)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.53-7.42(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，4.58-4.49(m，0.4H)，4.36-4.25(m，0.6H)，4.11-4.05(m，2H)，4.01-3.90(m，1.6H)，3.63(td，J＝13.0，2.6Hz，0.6H)，3.56(d，J＝13.2Hz，0.4H)，3.26(q，J＝4.6Hz，0.4H)，3.19(ddd，J＝8.9，4.4，4.3Hz，0.6H)，3.12-2.94(m，2H)，2.71(td，J＝13.5，4.7Hz，0.6H)，2.56(td，J＝13.5，4.8Hz，0.4H)，2.37-2.20(m，0.4H)，1.99-1.26(m，13H)，0.69-0.83(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑 B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝3.48分鐘]。
實施例28 ((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)((1S，2R)-2-(間甲苯基氨基)環己基)甲酮
將((1S，2R)-2-氨基環己基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(38mg，0.095mmol)，間甲苯基硼酸(25.7mg，0.189mmol)，二乙酰氧基銅(diacetoxycopper)(17.2mg，0.095mmol)，許尼希堿(24.7mg，0.189mmol)和二氯甲烷(2mL)在室溫攪拌3天。此后，使反應混合物通過硅膠塞，并蒸發濾液，得到剩余物。剩余物通過制備性HPLC純化，得到實施例28，其為白色固體(8.2mg，19％收率)。MS(ESI+)＝455.29(M+H)+。1HNMR(CDCl3，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.30-7.51(m，5H)，7.21-7.28(m，3H)，4.68(d，0.5H，J＝16Hz)，4.14(d，0.5H，J＝16Hz)，3.55-3.80(m，2H)，3.04-3.38(m，2H)，2.57-2.75(m，1H)，2.40(s，3H)，2.06-2.30(m，2H)，1.76-1.92(兩組多重峰，2H)，1.32-1.76(m，6H)，0.68，0.76，0.85，0.86(4個單峰，6H)。[HPLC方法色譜柱＝Chromalith Speedrod 4.6×50mm；注入體積＝10μL；起始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝254nm；溶劑A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶劑B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4；保留時間＝3.51分鐘]。
實施例29 ((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)((1S，2R)-2-(間甲苯基氨基)環戊基)甲酮
將((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(35mg，0.090mmol)，間甲苯基硼酸(24.7mg，0.181mmol)，二乙酰氧基銅(16.4mg，0.091mmol)，許尼希堿(23.36mg，0.181mmol)和二氯甲烷(2mL)在室溫攪拌3天。此后，使反應混合物通過硅膠塞，并蒸發濾液，得到剩余物。剩余物通過制備性HPLC純化，得到實施例29，其為白色固體(14.9mg，21％收率)。MS(ESI+)＝441.18(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.20-7.25(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，4.65(d，0.5H，J＝16Hz)，4.05-4.22(m，1H)，3.41-3.85(m，3H)，3.17-3.23(m，2H)，2.56-2.73(m，1H)，2.39，2.40(2個單峰，旋轉異構體，3H)，2.14-2.34(m，1H)，1.98-2.14(m，1H)，1.81-1.97(m，2H)，1.62-1.79(m，1H)，1.48-1.57(m，1H)，0.82，0.86(2個單峰，3H)，0.69，0.78(2個單峰，3H)。[HPLC方法色譜柱＝Chromalith Speedrod 4.6×50mm；注入體積＝10μL；起始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝254nm；溶劑A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶劑B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4；保留時間＝3.73分鐘]。
實施例30 ((1S，2R)-2-(苯并[d]噁唑-2-基氨基)環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮
在密封管中將((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(38mg，0.098mmol)，2-氯苯并噁唑(22.6mg，0.147mmol)，許尼希堿(31.7mg，0.245mmol)和1-丁醇(0.5mL)用微波在150℃加熱1小時。然后反應混合物先后使用制備性HPLC和硅膠色譜(1∶1庚烷∶乙酸乙酯)來純化，得到實施例30，其為固體產物(14.2mg，35％收率)。MS(ESI+)＝468.26(M+H)+。1H NMR(CDCl3，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.21-7.38(m，6H)，7.13(t，1H，J＝8Hz)，7.00(t，1H，J＝8Hz)，6.62(d，0.5H，J＝8Hz)，6.35(d，0.5H，J＝8Hz)，4.70(dm，0.66H，J＝8Hz)，4.35-4.52(兩組多重峰，1H)，4.19(dd，0.33H，J＝12Hz)，3.90(dm，0.33H，J＝12Hz)，3.31-3.58(m，3H)，3.08(dt，0.66H，12Hz)，2.95(d，0.33H，J＝12Hz)，2.50-2.69(兩組雙三重峰，1H，J＝16Hz)，1.85-2.20(m，3H)，1.63-1.77(m，1H)，1.46-1.59(3個單峰，6H)。[HPLC方法色譜柱＝Chromalith Speedrod4.6×50mm；注入體積＝10μL；起始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝4分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝254nm；溶劑A＝10％MeOH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶劑B＝90％MeOH/10％H2O/0.2％H3PO4；保留時間＝3.11分鐘]。
實施例31-95 表1中所述的實施例31-95以與就制備實施例1-30所述相似的方法來制備。“質譜”列中的數據代表MS實驗中就(M+H)+離子而言的觀測值。
表1







實施例96 N-((順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)苯甲酰胺異構體2
步驟1(±)-(順式)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環丁基甲酸
將(±)-(順式)-2-(芐基氧基羰基氨基)環丁基甲酸(100mg，0.401mmol)，BOC-酸酐(0.102mL，0.441mmol)，1M氫氧化鉀水溶液(0.441mL，0.441mmol)和10％鈀/碳(42.7mg，0.401mmol)的混合物在45psi氫化3小時。此后，過濾除去催化劑，并用甲醇洗滌。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮，得到標題化合物(83mg，0.386mmol，96％收率)，其為無色膜狀物。LCMS(ESI+)＝238.3(M+Na)+。
步驟2(±)-(順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基氨基甲酸叔丁酯
(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(91mg，0.381mmol)，(±)-(順式)-2-(叔丁氧基羰基氨基)環丁基甲酸(82mg，0.381mmol)和三乙胺(0.186mL，1.333mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物用BOP(168mg，0.381mmol)處理，并將混合物在室溫攪拌過夜。此后，溶劑用氮氣氣流蒸發，并將所得剩余物吸收于乙酸乙酯中。所得混合物用飽和碳酸鈉洗滌三次，用1N HCl洗滌三次，用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，然后將有機相真空濃縮，得到標題化合物(160mg，96％收率)，其為無色玻璃狀物。所述物質無需進一步純化即按原樣使用。MS(ESI+)＝437.4(M+H)+。
步驟3((±)-(順式)-2-氨基環丁基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
將(±)-(順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.366mmol)于4M HCl/二氧雜環己烷(5mL，20.00毫摩爾HCl)中的溶液在室溫攪拌3小時。此后，將混合物真空濃縮，然后用二氯甲烷濃縮三次以除去殘余的HCl和二氧雜環己烷，得到標題化合物，其為無色固體，所述固體無需純化即用于下一步驟。MS(ESI+)＝327.3(M+H)+。
步驟4N-((順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)苯甲酰胺異構體2
((±)-(順式)-2-氨基環丁基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(19mg，0.051mmol)，苯甲酸(6.22mg，0.051mmol)和三乙胺(0.025mL，0.178mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物用BOP(22.51mg，0.051mmol)處理，并將所得混合物在室溫攪拌過夜。此后，溶劑用氮氣氣流蒸發，并將所得剩余物吸收于乙酸乙酯中。所得混合物用飽和碳酸鈉洗滌三次，用1N HCl洗滌三次，然后將有機相真空濃縮，得到剩余物。剩余物通過制備性HPLC純化，所述制備性HPLC使用下列條件A＝H2O+0.05％TFA，B＝乙腈+0.05％TFA；色譜柱Phenomenex Luna 5μC18(2)250×21.2mm；流速15mL/分鐘；梯度歷時5分鐘的0％B，歷時30分鐘的0-100％B，歷時5分鐘的100％B。分離到兩種非對映異構體。合并含有每種異構體的餾分并凍干，得到N-((順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)苯甲酰胺異構體1(3.6mg，8.16μmol，16.04％收率)，MS(ESI)＝441.3(M+H)+；及N-((順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)苯甲酰胺異構體2(4.2mg，9.52μmol，18.71％收率)，MS(ESI+)＝441.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD 500MHz，)(NMR顯示出多種旋轉異構體)δ7.83(d，J＝8.7Hz，0.5H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1.5H)，7.61-7.40(m，4.5H)，7.35(d，J＝8.7Hz，0.5H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1.5H)，7.25(d，J＝8.7Hz，0.5H)，5.00(q，J＝8.3Hz，0.75H)，4.09(dd，J＝12.4，1.8Hz，0.75H)，4.02-3.95(m，0.75H)，3.92-3.88(m，0.25H)，3.81-3.75(m，0.75H)，3.52(d，J＝13.3Hz，0.25H)，3.40-3.34(m，0.75H)，3.34-3.32(m，0.25H)，3.29-3.24(m，0.25H)，3.17-3.11(m，0.25H)，2.99(d，J＝12.4Hz，0.75H)，2.66(td，J＝13.4，4.8Hz，0.75H)，2.50(td，J＝13.6，4.8Hz，0.25H)，2.54-2.29(m，2.75H)，2.32-2.20(m，0.25H)，2.14-1.97(m，1H)，1.53-1.41(m，1H)，1.36-1.29(m，1H)，0.78(s，0.8H)，0.75(s，2.2H)，0.73(s，2.2H)，0.68(s，0.8H)。[HPLC方法注入體積＝5μL；初始％B＝10，12分鐘100％，15分鐘100％；波長1＝220nm；波長2＝254nm；溶劑 A＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(95∶5)；溶劑B＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(5∶95)；色譜柱1SunfireC183.5μm，4.6×150mm；保留時間＝10.48分鐘；色譜柱2XbridgePhenyl 3.5μm，4.6×150mm；保留時間＝9.41分鐘；就每種色譜柱而言的流速＝1.0mL/分鐘]。
實施例97 N-((順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)-3-氨磺酰基苯甲酰胺異構體2
實施例97使用實施例96中所述的方法由((±)-(順式)-2-氨基環丁基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和3-氨磺酰基苯甲酸來制備。在制備性HPLC過程中分離到兩種非對映異構體，但異構體1為50％純度并棄去。合并含有第二種異構體的餾分并凍干，得到實施例97，其為無色粉末。MS(ESI+)＝520.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出多種旋轉異構體)δ8.32(s，0.25H)，8.29(s，0.75H)，8.09(d，J＝7.2Hz，0.25H)，8.06(d，J＝7.7Hz，0.75H)，8.02(d，J＝6.6Hz，0.25H)，7.96(d，J＝7.7Hz，0.75H)，7.72-7.63(m，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1.5H)，7.38(d，J＝8.8Hz，0.5H)，7.31-7.23(m，2H)，5.00(q，J＝7.7Hz，0.75H)，4.09(d，J＝12.7Hz，0.75H)，4.04-3.97(m，0.75H)，3.96-3.89(m，0.25H)，3.79(d，J＝13.8Hz，0.75H)，3.53(d，J＝13.2Hz，0.25H)，3.39-3.32(m，1H)，3.18-3.10(m，0.5H)，2.99(d，J＝12.7Hz，1H)，2.67(td，J＝13.5，5.0Hz，0.75H)，2.58-2.49(m，0.25H)，2.48-2.30(m，3H)，2.26-2.16(m，0.25H)，2.14-2.03(m，1H)，1.50(d，J＝13.8Hz，0.25H)，1.45(d，J＝13.8Hz，0.75H)，0.78(s，0.8H)，0.75(s，1.2H)，0.73(s，1.2H)，0.67(s，0.8H)。[HPLC方法注入體積＝5μL；初始％B＝10，12分鐘100％，15分鐘100％；波長1＝220nm；波長2＝254nm；溶劑A＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(95∶5)；溶劑B＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(5∶95)；色譜柱1Sunfire C 183.5μm，4.6×150mm；保留時間＝8.94分鐘；色譜柱2Xbridge Phenyl 3.5μm，4.6×150mm；保留時間＝8.48分鐘；就每種色譜柱而言的流速＝1.0mL/分鐘]。
實施例98 N-((±)-(順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)環戊基甲酰胺
實施例98使用實施例96中所述的方法由((±)-(順式)-2-氨基環丁基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽和環戊基甲酸來制備。將實施例98分離為兩種順式-環丁烷非對映異構體的混合物。MS(ESI+)＝433.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出多種旋轉異構體)δ7.49-7.40(m，2H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，4.79-4.66(m，1H)，4.57(d，J＝12.7Hz，0.5H)，4.07(d，J＝12.1Hz，0.5H)，4.03(d，J＝12.7Hz，0.25H)，3.94-3.76(m，1.25H)，3.71(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.53-3.43(m，0.25H)，3.40-3.32(m，1H)，3.23(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.18-3.00(m，1H)，2.70-2.52(m，2H)，2.42-2.26(m，2H)，2.22-2.06(m，1H)，2.04-1.83(m，2.5H)，1.83-1.43(m，8H)，0.80-0.76(m，3H)，0.73(s，1H)，0.71(s，1.75H)，0.70(s，0.25H)。[HPLC方法注入體積＝5μL；初始％B＝10，12分鐘100％，15分鐘100％；波長1＝220nm；波長2＝254nm；溶劑A＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(95∶5)；溶劑B＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(5∶95)；色譜柱1Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm；保留時間＝10.11分鐘；色譜柱2Xbridge Phenyl 3.5μm，4.6×150mm；保留時間＝8.99和9.02分鐘；就每種色譜柱而言的流速＝1.0mL/分鐘]。
實施例99 (1R，3R)-N-((±)-(順式)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羰基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環丁基)-3-羥基環戊基甲酰胺
實施例99使用實施例96中所述的方法由((±)-(順式)-2-氨基環丁基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl和(1R，3R)-3-羥基環戊基甲酸鈉來制備。將實施例99分離為兩種順式-環丁烷非對映異構體的混合物。MS(ESI+)＝449.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD，500MHz)(NMR顯示出多種旋轉異構體)δ7.49-7.40(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，4.79-4.73(m，0.6H)，4.73-4.65(m，0.4H)，4.58(d，J＝13.2Hz，0.4H)，4.39-4.30(m，1H)，4.08(dd，J＝12.7，1.7Hz，0.4H)，4.03(dd，J＝12.7，1.7Hz，0.25H)，3.93-3.86(m，0.5H)，3.86-3.76(m，0.75H)，3.71(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.52-3.42(m，0.25H)，3.40-3.32(m，0.75H)，3.27-3.20(m，0.5H)，3.14-3.01(m，1H)，2.99-2.83(m，1H)，2.64(td，J＝13.5，4.4Hz，0.5H)，2.57(td，J＝13.5，5.0Hz，0.5H)，2.44-2.24(m，2H)，2.20-1.40(m，9.5H)，0.81-0.76(m，3H)，0.74(s，1H)，0.73-0.70(m，1.8H)，0.69(s，0.2H)。[HPLC方法注入體積＝5μL；初始％B＝10，12分鐘100％，15分鐘100％；波長1＝220nm；波長2＝254nm；溶劑A＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(95∶5)；溶劑B＝0.05％TFA/H2O∶MeCN(5∶95)；色譜柱1Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm；保留時間＝7.53分鐘；色譜柱2XbridgePhenyl 3.5μm，4.6×150mm；RT＝7.23分鐘；就每種色譜柱而言的流速＝1.0mL/分鐘]。
實施例100 3-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氰基苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)苯甲酸
在室溫向3-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羰基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環己基氨甲酰基)苯甲酸(來自實施例4)(35mg，0.068mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)和水(0.1ml)中的溶液中依次加入氰化鋅(8.81mg，0.075mmol)，Pd2(dba)3(3.12mg，3.41μmol)和S-Phos(2.80mg，6.82μmol)。加完后，反應混合物用氮氣吹洗，密封，然后在微波爐中在150℃加熱30分鐘。此后，反應混合物通過制備性HPLC/MS進行純化，得到實施例100(4.0mg，6.48μmol，9.49％收率)，其為白色固體。MS實測值(M+H)+＝504.18。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ8.30(d，1H，J＝8.0Hz)，8.11(d，0.5H，J＝8.0Hz)，8.07(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.89(t，1H，J＝8.0Hz)，7.61(約為二重峰(app.d)，1H，J＝8.0Hz)，7.57(約為二重峰，1H，J＝8.0Hz)，7.55-7.45(m，3H)，4.51(m，0.5H)，4.34(m，0.5H)，4.11(m，0.5H)，3.97-3.89(m，1H)，3.61-3.47(m，1H)，3.33(t，3H，J＝8Hz)，3.31-3.25(m，1H)，3.06-2.91(m，1H)，2.73(s，3H)，2.72-2.65(m，0.5H)，2.53-2.31(m，1H)，2.26(t，2H，J＝8Hz)，2.14-2-03(m，0.5H)，2.01-1.80(m，2H)，1.80-1.77(m，0.5H)，1.77-1.62(m，3.5H)，1.62-1.32(m，3.5H)，0.68(s，0.5×3H)，0.67(s，0.5×3H)，0.66(s，0.5×3H)，0.58(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.72分鐘]。
實施例101 表2中所述的實施例101以與就制備實施例100所述相似的方法來制備。“質譜”列中的數據代表MS實驗中就(M+H)+離子而言的觀測值。
表2
實施例102和103 N-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基)苯甲酰胺和N-((1S，2R)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基)苯甲酰胺
步驟1(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯和(1S，2R)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯
在25℃將(S)-4-(4-氯苯基)-3，3-二甲基哌啶-4-醇(246mg，1.028mmol)，順式-和反式-(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基環戊基甲酸(250mg，1.028mmol)，HOBt(189mg，1.233mmol)，EDC(236mg，1.233mmol)和三乙胺(0.286ml，2.055mmol)混合于二氯甲烷(20ml)中并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并縮小體積(strip)，得到琥珀色玻璃狀物。琥珀色玻璃狀物通過硅膠(使用9∶1至3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到450mg白色玻璃狀物，其為兩種順式-非對映異構體產物的混合物。所述兩種順式-非對映異構體通過超臨界流體色譜進行分離。峰1得到(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.452mmol，43.9％收率)，其為白色玻璃狀物，且將其標記為異構體A。MS實測值(M+H)+＝465.29。峰2得到(1S，2R)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.430mmol，41.9％收率)，其為白色玻璃狀物，且將其標記為異構體B。MS實測值(M+H)+＝465.29。
步驟2A((1S，2R)-2-氨基-2-甲基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽
在60℃和攪拌下將(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯(來自步驟1的異構體A)(205mg，0.441mmol)溶于二氧雜環己烷(4ml)中，然后加入4N HCl/二氧雜環己烷(0.551ml，2.204mmol)。加完后，將反應混合物攪拌3小時。此后，反應混合物通過LC/MS分析，其表明所需產物的(M+H)+為365.28。向反應混合物中加入二氯甲烷，然后反應混合物如下后處理用二氯甲烷使反應混合物縮小體積(5×)，得到標題化合物(160mg，0.399mmol，90％收率)，其為白色玻璃狀物。
步驟2B((1R，2S)-2-氨基-2-甲基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽
標題化合物以與上面步驟2A中所述相似的方法使用 (1S，2R)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)-1-甲基環戊基氨基甲酸叔丁酯(來自步驟1的異構體B)(195mg，0.419mmol)，二氧雜環己烷(4ml)和4N HCl/二氧雜環己烷(0.524ml，2.097mmol)來制備。得到標題化合物(150mg，0.374mmol，89％收率)，其為白色玻璃狀物。
步驟3A實施例102 在25℃將((1R，2S)-2-氨基-2-甲基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(來自上面步驟2A)(25mg，0.062mmol)，苯甲酸(7.61mg，0.062mmol)，HOBt(11.45mg，0.075mmol)，EDC(14.33mg，0.075mmol)和三乙胺(0.017ml，0.125mmol)混合于二氯甲烷(3ml)中，并攪拌20小時。反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并縮小體積，得到無色油狀物。無色油狀物通過制備性HPLC/MS純化，得到實施例102(18mg，0.031mmol，61.9％收率)，其為白色固體。MS實測值(M+H)+＝469.16。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ9.32(s，0.25H)，9.12(s，0.25H)，7.79(m，2H)，7.58-7.40(m，5H)，7.35-7.26(m，2H)，4.68(m，0.5H)，4.23-4.15(m，1H)，3.72-3.60(m，1.5H)，3.38-3.33(m，1H)，3.25-3.10(m，1.5H)，3.02-2.86(s，1H)，2.74-2.56(m，1H)，2.22-1.94(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.74-1.64(m，1H)，1.67(s，0.5×3H)，1.63-1.50(m，1H)，1.55(s，0.5×3H)，0.85(s，0.5×3H)，0.80(s，0.5×3H)，0.79(s，0.5×3H)，0.70(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C184.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.33分鐘]。
步驟3B實施例103 在25℃將((1S，2R)-2-氨基-2-甲基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(來自上述步驟2B)(25mg，0.069mmol)，苯甲酸(8.37mg，0.069mmol)，HOBt(12.59mg，0.082mmol)，EDC(15.76mg，0.082mmol)和三乙胺(0.019ml，0.137mmol)混合于二氯甲烷(3ml)中，并攪拌20小時。此后，反應混合物如下后處理加入二氯甲烷，然后用飽和碳酸鈉洗滌(1×)。二氯甲烷層用硫酸鈉干燥并縮小體積，得到無色油狀物。無色油狀物通過制備性HPLC/MS純化，得到實施例103(12mg，0.021mmol，37.0％收率)，其為白色固體。MS實測值(M+H)+＝469.14。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ10.15(s，0.25H)，9.30(s，0.25H)，7.83(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.56-7.42(m，5H)，7.35-7.29(m，2H)，4.65(m，0.5H)，4.22-4.15(m，1H)，3.68(m，0.5H)，3.59(s，1H)，3.20-3.04(m，2H)，3.04-2.94(s，0.5H)，2.78-2.60(m，1H)，2.24-2.07(m，1.5H)，1.99-1.75(m，2.5H)，1.72-1.65(m，2H)，1.56(s，0.5×3H)，1.55(s，0.5×3H)，0.86(s，0.5×3H)，0.85(s，0.5×3H)，0.82(s，0.5×3H)，0.76(s，0.5×3H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝4ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire C 18 4.6×50mm(4分鐘梯度)；保留時間＝2.35分鐘]。
實施例104 表3中所述的實施例104以與就制備實施例102和103述相似的方法來制備。“質譜”列中的數據代表MS實驗中就(M+H)+離子而言的觀測值。
表3
實施例105 1-((1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基)-3-((S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基)脲
步驟1(S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃通過加料漏斗歷時10分鐘向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(2.0g，9.84mmol)于THF(14mL)中的無色溶液中滴加3.0M CH3MgBr(甲基溴化鎂)(13.97mL，41.9mmol)，在此期間溶液變成黃色，然后變成無色并出現白色固體。加完后，將反應混合物溫熱至室溫，并在室溫攪拌過夜。此后，在氮氣氣氛下反應混合物如下小心后處理緩慢滴加飽和氯化銨(25mL)。觀察到氣體釋放和泡沫形成。加完后，所得混懸液變成溶液，所述溶液用二氯甲烷萃取(2×)。合并有機層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標題化合物(2.00g，9.84mmol，100％收率)，其為無色油狀物。MS實測值(M+H-叔丁基)+＝148.06。
步驟2(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇·HCl
在25℃和氮氣下將(S)-3-羥基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，9.84mmol)溶于二氧雜環己烷(5mL)中，同時攪拌，然后加入4N HCl/二氧雜環己烷(7.38mL，29.5mmol)，接著加入1ml叔丁醇。加完后，將反應混合物攪拌3小時，在此期間一些固體沉淀出來，且反應混合物的顏色變得更深。反應混合物通過LC/MS分析，其表明反應基本完全[判斷依據是缺少質量數為148的質譜峰(起始原料減去叔丁基)]。將Et2O(50ml)加到反應混合物中。加完后，將反應混合物攪拌10分鐘。過濾收集所得固體，然后迅速在高真空下濃縮，得到標題化合物(1.19g，8.52mmol，87％收率)，其為棕褐色固體。
步驟3(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基氨基甲酸苯酯
在25℃和攪拌下將((1S，2R)-2-氨基環戊基)((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-基)甲酮HCl鹽(參見實施例8步驟1)(90mg，0.232mmol)和三乙胺(0.032mL，0.232mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，然后冷卻至0℃。達到規定溫度后，滴加氯甲酸苯酯(36.4mg，0.232mmol)于2mL二氯甲烷中的溶液。加完后，將反應混合物攪拌30分鐘。此后，反應混合物如下后處理用1N HCl洗滌(1×)，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(1×)。有機層用硫酸鈉干燥并縮小體積，得到白色玻璃狀物。白色玻璃狀物通過硅膠(3∶1至1∶1己烷/EtOAc至100％EtOAc)進行純化，得到標題化合物(90mg，0.191mmol，82％收率)，其為白色玻璃狀物。MS實測值(M+H)+＝471.18。
步驟4實施例105 在室溫將(1R，2S)-2-((S)-4-(4-氯苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-1-羰基)環戊基氨基甲酸苯酯(30mg，0.064mmol)，(S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇·HCl(來自步驟2)(8.89mg，0.064mmol)和許尼希堿(0.011mL，0.064mmol)混合于乙腈(3mL)中，然后用微波在140℃加熱1小時。此后，將反應混合物濃縮，然后通過制備性HPLC/MS進行純化。使所得MeOH/水混合物縮小體積至干，然后加入二氯甲烷。加完后，混合物用硫酸鈉干燥，然后縮小體積，得到實施例105(20mg，0.042mmol，65.4％收率)，其為白色固體。MS實測值(M+H-叔丁基)＝480.17。1H NMR(CD3OD，400MHz)(NMR顯示出若干種旋轉異構體)δ7.46(d，1.5H，J＝8.0Hz)，7.42(d，0.5H，J＝8.0Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，4.57(m，0.5H)，4.42(q，0.75H，J＝8Hz)，4.26(q，0.25H，J＝8Hz)，4.06-3.97(m，2H)，3.66-3.32(m，3.5H)，3.14-3.00(m，1H)，2.70(m，0.75H)，2.52(m，0.25H)，2.18-2.06(m，1H)，2.06-1.72(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.20-1.13(m，6H)，1.12-1.06(m，3H)，0.82-0.70(m，6H)。[LCMS方法注入體積＝10μL；初始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝2分鐘；流速＝5ml/分鐘；波長＝220nm；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；色譜柱1＝Waters Sunfire S5 C184.6×50mm(2分鐘梯度)；保留時間＝1.78分鐘]。
實施例106 表4中所述的實施例106以與就制備實施例105所述相似的方法來制備。“質譜”列中的數據代表MS實驗中就(M+H)+離子而言的觀測值。
表4
實用性 一般地，本發明化合物，如前述實施例中公開的具體化合物，已被證實是趨化因子受體活性的調節劑。由于本發明化合物顯示出作為趨化因子受體活性調節劑的活性，所以預期本發明化合物可用于治療與趨化因子及其相關受體有關的人類疾病。
CCR1配體結合閃爍迫近測定 (CCR1 ligand binding scintillation proximity assay，SPA) 就放射性配體競爭研究而言，將最終濃度為1×105的THP-1單核白血病細胞(THP-1monocytic leukemia cell)與100μg LS WGA PS珠子(Amersham，Cat.#RPNQ 0260)混合于40μl測定緩沖液(不含酚磺酞的RPMI 1640，50mMHEPES，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.1％BSA)中。將THP-1細胞/珠子混合物加到384孔測定板(PerkinElmer，Cat.#6007899)的每個孔中，所述孔含有呈3倍連續稀釋的試驗化合物，其最終濃度的范圍為8μM至140pM。將最終濃度為0.1nM的[125I]-MIP-1α(PerkinElmer，Cat.#NEX298)于20μl測定緩沖液中的溶液加到反應混合物中。將密封的測定板在室溫培養12小時，然后通過LEADseekerTM進行分析。
將試驗化合物在濃度范圍內的競爭數據標繪成對不存在試驗化合物時放射性配體特異性結合的抑制百分比(占總信號的百分比)。校正非特異性結合后，確定IC50值。將IC50值定義為使[125I]-MIP-1α特異性結合降低50％所需要的試驗化合物濃度，并且使用四參數邏輯方程對經歸一化的數據進行擬合來計算。Ki值如下確定將Cheng-Prusoff方程用于IC50值，其中Ki＝IC50/(1+配體濃度/Kd)。[125I]-MIP-1α在THP-1細胞中的Kd為0.1nM。每項實驗一式兩份地進行。
在上面剛剛描述的測定中測試了本發明化合物，并得到了下表5中所示的結果。
表5 *各試驗測定的次數 哺乳動物趨化因子受體提供了用于干擾或者促進哺乳動物(諸如人類)中免疫細胞功能的靶標。抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物特別可用于調節免疫細胞功能以達到治療目的。
因此，本發明涉及可用于預防和/或者治療很多種炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的化合物，所述病癥與疾病包括哮喘與變應性疾病，致病微生物(其通過定義而包括病毒)所引起的感染，以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化。
例如，抑制哺乳動物趨化因子受體(例如人趨化因子受體)的一種或者多種功能的本發明化合物可被給藥以抑制(即減輕或者預防)炎性或者感染性疾病。因此抑制了一種或者多種炎癥過程，諸如淋巴細胞的遷移、粘附、趨化、胞吐作用(例如酶、組胺的胞吐作用)或者炎癥介質的釋放。
類似地，促進哺乳動物趨化因子受體(例如人趨化因子)的一種或者多種功能的本發明化合物被給藥以刺激(誘導或者增強)免疫或者炎癥應答，諸如淋巴細胞的遷移、粘附、趨化、胞吐作用(例如酶、組胺的胞吐作用)或者炎癥介質的釋放，這導致對炎癥過程的有利刺激。例如，可動員嗜酸性細胞以對抗寄生感染。此外，促進哺乳動物趨化因子受體的一種或者多種功能的本發明化合物也可用于治療上述炎性、變應性及自身免疫性疾病，條件是遞送足夠的化合物以通過誘導趨化因子受體的內陷(internalization)而導致受體在細胞上的表達缺失，或者以導致細胞遷移方向出現錯誤的方式遞送化合物。
除靈長類動物諸如人類外，多種其它哺乳動物可按照本發明方法來治療。例如，哺乳動物(包括但不限于奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或者其它牛類、羊類、馬類、犬類、貓類、嚙齒類或者鼠類物種)可被治療。然而，本發明方法也可用于其它物種，諸如鳥類物種。在上述方法中治療的受試對象為期望對趨化因子受體活性進行調節的雄性或者雌性哺乳動物。本申請所使用的″調節″意在涵蓋拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用和/或者部分激動作用。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人類或者其它物種的疾病或者癥狀包括但不限于炎性或者變應性疾病與癥狀，包括呼吸系統變應性疾病，諸如哮喘、變應性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸細胞性蜂窩織炎(例如Well綜合征)、嗜酸細胞性肺炎(例如Loeffler綜合征、慢性嗜酸細胞性肺炎)、嗜酸細胞性筋膜炎(例如Shulman綜合征)、遲發型超敏反應、間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)(例如特發性肺纖維化或者與以下疾病相關的ILD類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、系統性硬化、Sjogren綜合征、多肌炎或者皮肌炎)；全身性過敏反應或者超敏感性應答、藥物變態反應(例如對青霉素、頭孢菌素的變態反應)、由于攝入受污染的色氨酸所致的嗜酸性細胞增多(eosinophilia)-肌痛綜合征、昆蟲螫傷引起的變態反應；自身免疫性疾病，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年型糖尿病(juvenile onset diabetes)；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、Behcet疾病；移植排斥(例如在移植時)，包括同種異體移植物排斥或者移植物抗宿主病；炎性腸病，諸如克隆病與潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T細胞所介導的牛皮癬)與炎性皮膚病諸如皮炎、濕疹、特應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如壞死性、皮膚性及超敏感性脈管炎)；嗜酸細胞性肌炎(eosinophilicmyositis)、嗜酸細胞性筋膜炎；伴有淋巴細胞浸潤皮膚或者器官的癌癥。可治療其中不想要的炎癥應答欲被抑制的其它疾病或者癥狀，其包括但不限于再灌注傷害、動脈粥樣硬化、某些血液惡性腫瘤、細胞因子誘發的毒性(例如敗血性休克、內毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人類或者其它物種的感染性疾病或者癥狀包括但不限于HIV。
可用趨化因子受體功能促進劑治療的人類或者其它物種的疾病或者癥狀包括但不限于免疫抑制，諸如在患有免疫缺陷綜合征(諸如AIDS或者其它病毒感染)的個體中，在接受放射療法、化學療法、自身免疫性疾病療法或者藥物療法(例如皮質類固醇療法)的個體中，上述療法導致免疫壓抑；由于先天性缺乏受體功能或者其它原因所致的免疫抑制；及感染性疾病，諸如寄生疾病，包括但不限于蠕蟲感染，諸如線蟲(蛔蟲(round worm))；(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)；吸蟲(吸蟲)(血吸蟲病、華支睪吸蟲病)、絳蟲(絳蟲)(包蟲病、肥胖絳蟲病(taeniasis saginata)、囊尾蚴病)；內臟蠕蟲、內臟幼蟲移行癥(例如弓蛔蟲屬)、嗜酸細胞性胃腸炎(例如異尖屬種、鼠海豚線蟲屬種)、皮膚幼蟲移行癥(巴西鉤蟲、犬鉤蟲)。因此，本發明化合物可用于預防與治療很多種炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病。
此外，趨化因子受體功能的促進劑可用于治療上述炎性、變應性及自身免疫性疾病，條件是遞送足夠的化合物以通過誘導趨化因子受體的內陷而導致受體在細胞上的表達缺失，或者以導致細胞遷移方向出現錯誤的方式遞送化合物。
在另一方面，本發明可用于評估G蛋白偶聯受體的推斷特異性激動劑或者拮抗劑。本發明涉及這些化合物在調節趨化因子受體活性的化合物的制備與篩選測定中的用途。此外，本發明化合物可用于建立或者確定其它化合物與趨化因子受體的結合位點(例如通過競爭性抑制)，或者可在測定中用作參考物以將其已知活性與具有未知活性的化合物進行比較。當開發新的測定或者方案時，本發明化合物可用于測試其有效性。具體地，所述化合物可被提供在市售試劑盒中，例如用于涉及上述疾病的醫藥研究。本發明化合物也可用于評估趨化因子受體的推斷特異性調節劑。此外，可使用本發明化合物來檢驗對不被認為是趨化因子受體的G蛋白偶聯受體的特異性，所述化合物作為不發生結合的化合物的實例，或者作為對這些受體具有活性的化合物的結構變體，這可有助于定義相互作用的特異性位點。
本發明化合物用于治療或者預防選自以下的病癥類風濕性關節炎、骨關節炎、敗血性休克、動脈粥樣硬化、動脈瘤、熱病、心血管作用、血液動力學休克(haemodynamic shock)、膿毒病綜合征(sepsis syndrome)、缺血后再灌注傷害、瘧疾、克隆病、炎性腸病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植排斥、自身免疫性疾病、皮膚炎性疾病、多發性硬化、輻射損傷、高氧肺泡損傷(hyperoxic alveolar injure)、HIV、HIV癡呆、非胰島素依賴性糖尿病、哮喘、變應性鼻炎、異位性皮炎(atopic dermatitis)、特發性肺纖維化、大泡性類天皰瘡、蠕蟲寄生感染、變應性結腸炎、濕疹、結合膜炎、移植、家族性嗜酸性細胞增多、嗜酸細胞性蜂窩織炎、嗜酸細胞性肺炎、嗜酸細胞性筋膜炎、嗜酸細胞性胃腸炎、藥物誘導的嗜酸性細胞增多、膽囊纖維化、丘-施二氏綜合征(Churg-Strausssyndrome)、淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、結腸癌、費爾蒂綜合征(Felty’s syndrome)、結節病、葡萄膜炎、阿爾茨海默病、腎小球腎炎及系統性紅斑狼瘡。
在另一方面，本發明化合物用于治療或者預防選自以下的炎性病癥類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、炎性腸病、牛皮癬、充血性心力衰竭、多發性硬化、自身免疫性疾病及皮膚炎性疾病。
在另一方面，本發明化合物用于治療或者預防選自以下的炎性病癥；類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、克隆病、炎性腸病及多發性硬化。
聯合療法以預防與治療炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病，包括哮喘與變應性疾病，以及自身免疫性病理，諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化，及上文所指出的那些病理，通過本發明化合物與其它已知用于這些用途的化合物的組合來對上述聯合療法進行說明。例如，在炎癥的治療或者預防中，本發明化合物可與以下物質聯用抗炎劑或者止痛劑，諸如阿片制劑激動劑、脂肪氧化酶抑制劑、環氧化酶-2抑制劑、白細胞介素抑制劑(諸如白細胞介素-1抑制劑)、腫瘤壞死因子抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮的抑制劑或者氧化氮合成的抑制劑、非甾體抗炎劑、磷酸二酯酶抑制劑或者細胞因子抑制性抗炎劑，諸如對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、類固醇止痛劑、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、α-干擾素等。類似地，本發明化合物可與以下物質聯用疼痛緩解劑；增效劑，諸如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲硅油、氫氧化鋁或者氫氧化鎂；解充血劑，諸如苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉(oxymetazoline)、麻黃堿、萘甲唑啉(naphazoline)、丁芐唑啉、丙己君(propylhexedrine)或者左旋脫氧麻黃堿；及鎮咳藥，諸如可待因、二氫可待因酮、卡拉美芬(caramiphen)、噴托維林(carbetapentane)或者右美沙芬(dextramethorphan)；利尿劑；及鎮靜性或者非鎮靜性抗組胺藥。類似地，本發明化合物可與其它藥物聯用，所述其它藥物用于治療/預防/抑制或者改善本發明化合物對其有用的疾病或者癥狀。所述其它藥物可按其常用途徑及用量與本發明化合物同時或者先后給藥。當本發明化合物與一種或者多種其它藥物同時使用時，可使用除本發明化合物外還含有所述其它藥物的藥物組合物。因此，本發明藥物組合物包括以下藥物組合物，其除本發明化合物外還含有一種或者多種其它活性成份。
可與本發明化合物聯用的其它活性成份的實例，無論是分開給藥還是以同一藥物組合物給藥，包括但不限于(a)整聯蛋白拮抗劑，諸如選擇蛋白、ICAM與VLA-4；(b)類固醇，諸如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松及氫化可的松；(c)免疫抑制劑，諸如環孢菌素、他克莫司、雷帕霉素及其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)，諸如溴非尼拉敏(bromopheniramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑(astemizole)、特非那定、氯雷他定(loratadin)、西替利嗪、非索非那定、脫乙氧羰基氯雷他定等；(e)非類固醇抗哮喘劑，諸如β2-激動劑(特布他林、奧西那林(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、新異丙腎上腺素、沙丁胺醇(albuteral)、比托特羅(bitolterol)及吡布特羅(pirbuterol))、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、白三烯拮抗劑(扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、伊拉司特(iralukast)、泊比司特(pobilukast)、SKB-102，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎劑(NSAID)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬(benxaprofen)、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸(isoxepac)、奧昔平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸、托美丁(tolmetin)、齊多美辛及佐美酸(zomepirac))，滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸及托芬那酸)，聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳與氟苯柳(flufenisal))，昔康類(oxicam)(伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam))，水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))，及吡唑酮類(阿扎丙宗、芐哌吡酮、戊烯保泰松、莫非布宗(mofebutazone)、羥基保泰松、保泰松)；(g)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體的其它拮抗劑；(j)膽固醇降低劑，諸如HMG-COA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀類)，多價螯合劑(消膽胺及考來替泊)，煙酸，非諾貝酸衍生物(如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)，及普羅布考；(k)抗糖尿病劑，諸如胰島素、磺脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖(acarbose))及格列酮類(glitazone)(曲格列酮與吡格列酮)；(l)干擾素制劑(干擾素α-2a、干擾素-2B、干擾素α-N3、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，諸如依法韋侖、奈韋拉平、茚地那韋、更昔洛韋、拉米夫定、泛昔洛韋及扎西他濱；(n)其它化合物，諸如5-氨基水楊酸及其前藥，抗代謝劑，諸如咪唑硫嘌呤與6-巰基嘌呤，及細胞毒性癌癥化學治療劑。本發明化合物與第二活性成份的重量比可以改變，且取決于各成份的有效劑量。
通常使用各成份的有效劑量。因此，例如當本發明化合物與NSAID聯用時，本發明化合物與NSAID的重量比一般為約1000∶1至約1∶1000，或者為約200∶1至約1∶200。本發明化合物與其它活性成份的組合通常也在上述范圍內，但在各種情況下應該使用各種活性成份的有效劑量。
本發明化合物以治療有效量對哺乳動物給藥。″治療有效量″指式(I)化合物當單獨或者與其它治療劑聯用對哺乳動物給藥時有效預防或者改善上述疾病或者所述疾病進展的量。
劑量與制劑 本發明化合物可按口服劑型來給藥，如片劑、膠囊劑(所述每種劑型包括持續釋放或者定時釋放制劑)、丸劑、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿劑及乳劑。它們也可按靜脈內(推注或者輸注)、腹膜內、皮下或者肌內形式來給藥，所有這些形式均使用藥學領域技術人員所眾所周知的劑型。它們可單獨給藥，但通常與藥物載體一起給藥，所述藥物載體根據所選給藥途徑和標準藥學實踐來選擇。
當然，本發明化合物的給藥方案基于已知的因素而變化，如特定藥物的藥物動力學特征及其給藥方式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康、醫療狀況及體重；癥狀的性質和程度；并行治療的種類；治療的頻率；給藥的途徑；患者的腎功能和肝功能；及所期望的效果。醫生或者獸醫可確定預防、逆轉或者阻止上述疾病發展所需要的藥物有效量并開具處方。
根據一般指導，當將各活性成分用于所指出的效果時，各活性成分的每日口服劑量的范圍為約0.001-1000mg/kg體重，或者為約0.01-100mg/kg體重/天，或者為約1.0-20mg/kg/天。對于靜脈內給藥，在恒定速率輸注期間，劑量范圍為約1至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可按單一的每日劑量來給藥，或者將總的每日劑量以每日兩次、三次或者四次的分份劑量來給藥。
本發明化合物可通過局部使用合適的鼻內載體以鼻內形式來給藥，或者通過經皮途徑使用經皮的皮膚貼劑來給藥。當以經皮給藥系統的形式來給藥時，藥物給予在整個給藥方案中當然是連續而非間歇的。
化合物通常與合適的藥物稀釋劑、賦形劑或者載體(本申請統稱為藥物載體)混合而給藥，所述藥物載體根據預定的給藥形式(即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等)來適當地選擇并與常規藥學實踐相符。
例如，對于以片劑或者膠囊劑形式進行的口服給藥，活性藥物組分可與口服的無毒的可藥用惰性載體組合，所述載體有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等；對于以液體形式進行的口服給藥，口服的藥物組分可與任何口服的無毒的可藥用惰性載體組合，所述載體有乙醇、甘油、水等。此外，當期望或者需要時，還可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑引入混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍樹膠或者海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中所使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
本發明化合物也可按脂質體遞送系統的形式來給藥，如單層小泡、單層大泡及多層囊泡。脂質體可由各種磷脂如膽固醇、硬脂酰胺或者磷酸卵磷酯來形成。
本發明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或者取代有棕櫚酰基的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，本發明化合物可與可用于實現藥物受控釋放的一類生物可降解聚合物結合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯或者兩親性嵌段共聚物。
適于給藥的劑型(藥物組合物)在每個劑量單位中可包含約1毫克至約1000毫克的活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分按組合物的總重量計通常以約0.5-95％重量的量存在。
明膠膠囊劑可包含活性成分和粉末狀載體如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可使用類似的稀釋劑來制造壓制片。片劑和膠囊劑均可制成緩釋產品以在數小時內提供連續釋放的藥物。壓制片可以是糖衣或者覆膜的以掩飾任何令人不悅的味道并使片劑與空氣隔離；也可以是腸溶衣的以選擇性地在胃腸道中崩解。
口服給藥的液體劑型可包含著色劑和矯味劑以提高患者的接受性。
通常，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相關糖溶液和二醇如丙二醇或者聚乙二醇是注射液的合適載體。注射給藥的溶液可包含活性成分的水溶性鹽和合適的穩定劑，及當需要時可包含緩沖物質。抗氧化劑如單獨的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或者抗壞血酸或者它們的組合均為合適的穩定劑。也可使用枸櫞酸及其鹽和EDTA鈉鹽。此外，注射液可包含防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或者對羥基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
合適的藥物載體請參見本領域標準參考文獻即Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company。
以下舉例說明了可用于給藥本發明化合物的代表性藥物劑型。
膠囊劑 可通過用100毫克粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂填充每個標準的兩段式硬明膠膠囊來制備很多種單位膠囊劑。
軟明膠膠囊劑 可制備活性成分在可消化油(例如大豆油、棉籽油或者橄欖油)中的混合物，然后通過容積泵(positive displacement pump)將其注射到明膠中，從而形成含有100毫克活性成分的軟明膠膠囊劑。可對所述膠囊劑進行洗滌和干燥。
片劑 片劑可通過常規操作來制備，從而使劑量單位含有100毫克活性成分、0.2毫克膠狀二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可涂布合適的包衣以提高適口性或者延緩吸收。
注射劑 適于注射給藥的腸胃外組合物(parenteral composition)可如下制備在10體積％的丙二醇和水中對1.5重量％的活性成分進行攪拌。可用氯化鈉使溶液等滲，然后滅菌。
混懸劑 可制備用于口服給藥的水性混懸劑，從而使每5mL含有100mg細微分散的活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025mL香草醛。
例如，如果本發明化合物與其它活性藥物聯用，那么每日劑量可以是每千克患者體重約0.1至100毫克式(I)化合物與約1至7.5毫克第二活性藥物。就片劑劑型而言，本發明化合物通常可按每劑量單位約5至10毫克的量存在，而第二活性藥物可按每劑量單位約1至5毫克的量存在。
當兩種或者更多種前述第二治療劑與式(I)化合物聯用時，鑒于聯用時各治療劑的累加或者協同作用，各組分在典型日劑量和典型劑型中的量一般相對于其單用時的通常劑量可降低。特別當以單個劑量單位提供時，在所組合的活性成分之間潛在地存在化學相互作用。為此，當式(I)化合物和第二治療劑在單個劑量單位中組合時，對它們進行配制，從而盡管活性成分在單個劑量單位中組合，但活性成分之間的物理接觸是最小化的(即降低)。例如，一種活性成分可包覆有腸溶衣。通過用腸溶衣包覆活性成分之一，不僅可使所組合的活性成分之間的接觸最小化，而且可控制這些組分之一在胃腸道中的釋放，從而使這些組分之一不在胃中釋放而在腸中釋放。活性成分之一也可包覆有這樣的材料，所述材料影響在整個胃腸道中的持續釋放并且還可使所組合的活性成分之間的物理接觸最小化。此外，緩釋組分可額外包覆有腸溶衣，從而使所述組分的釋放僅發生在腸中。另一種方法可涉及組合產品的配制，其中一種組分包覆有緩釋和/或者腸釋聚合物，而另一種組分也包覆有聚合物如低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或者本領域已知的其它合適材料，從而使各活性組分進一步分開。聚合物包衣形成額外屏障以阻隔與其它組分的相互作用。
根據本發明所公開的內容，本領域技術人員容易明了這些及其它減小本發明組合產品各組分之間接觸的方法，無論是以單個劑型給藥還是以分開的形式但以同樣的方式同時給藥。
盡管本發明已詳細且參照其具體實施方案加以描述，但本領域技術人員可明了的是，可在不偏離其主旨與范圍的情況下對其進行各種改變與修飾。
權利要求
1.式(I)化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽
其中
Q為CH或者N；
Z為O或者S；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)，S(O)或者S(O)2；
T為化學鍵，
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；條件是當T為
時，R1不是未取代的苯基；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為氫，F，OH，CN或者-NH2；
R5為氫，鹵素，-CN或者-O烷基；
R5a為氫，鹵素，-CN或者炔基；
R5b為氫，鹵素，-CN或者-O烷基；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-C(＝NR14)NR9R9，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-C(＝NR14)NR14R14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；
r為0-5；
條件是
(1)當T為化學鍵且R4為H或者OH時，R5、R5a和R5b不全部為H；及
(2)當T為化學鍵且R4為H時，R1不為哌啶-4-基、吡啶-4-基或者嘧啶-4-基。
2.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中所述化合物為式(Ia)化合物
3.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O或者S；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)，S(O)或者S(O)2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；條件是當T為
時，R1不是未取代的苯基；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為氫，F，OH，CN或者-NH2；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素，-CN或者炔基；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-NHC(＝NR14)NR14R14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-4。
4.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O或者S；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)，C(＝O)或者
Z1為CH(R7)，CH2，O，S，N(R8)或者S(O)2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為氫，F，OH，CN或者-NH2；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素，-CN或者炔基；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-P(O)3H2，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-3。
5.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)或者C(＝O)；
Z1為CH(R7)，CH2，O，S或者N(R8)；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被O-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為氫，F，OH或者-NH2；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素，-CN或者炔基；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-S(O)3H，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-S(O)3H，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
6.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S，S(O)2，N(R8)或者C(＝O)；
Z1為CH(R7)，CH2，O或者N(R8)；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為氫，F，OH或者-NH2；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素或者-CN；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)N9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
7.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O，S或者S(O)2；
Z1為CH(R7)，CH2或者O；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；或者與同一碳原子相連的任意兩個R1a可形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為F，OH或者-NH2；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素或者-CN；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；或者任意兩個R9可一起形成3至6元環，其中所述環中的碳原子可任選被選自N、O和S的雜原子代替，且所述環中的N雜原子可任選被一個或者多個下列基團取代氫，烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-C(＝O)NR14R14，-S(O)2NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10或者芳基烷基；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
8.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2，O或者S；
Z1為CH(R7)或者CH2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時獨立為OH或者烷基；或者兩個R3與它們所連接的碳原子可一起形成3至6元環；
R4為F或者OH；
R5為氫，鹵素或者-CN；
R5a為鹵素或者-CN；
R5b為氫，鹵素或者-CN；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基或者雜芳基烷基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基，其中所述芳基，芳基烷基，雜環基或者雜環基烷基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基和雜環基烷基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，烯基，炔基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
9.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)，CH2或者O；
Z1為CH(R7)或者CH2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R3在每次出現時為烷基；
R4為OH；
R5為氫或者鹵素；
R5a為鹵素或者-CN；
R5b為氫或者鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9，芳基氧基或者芳基烷基，其中所述烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，芳基氧基和芳基烷基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，芳基氧基，芳基烷基或者芳基烷基氧基烷基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，環烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14，芳基氧基或者芳基烷基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
10.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為C(R8)；
Y為CH(R1a)或者CH2；
Z1為CH(R7)或者CH2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基，雜環基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基；
R3在每次出現時為烷基；
R4為OH；
R5為氫或者鹵素；
R5a為鹵素；
R5b為氫或者鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基；
R7在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，＝O，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R7b取代；
R7b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
11.權利要求1的化合物或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中
Z為O；
W為
或者
X為CH；
Y為CH2；
Z1為CH2；
T為
或者
R1為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基，所有這些基團可任選被0-5個R1a取代；
R1a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6，-OC(＝O)NR9R9或者芳基氧基，其中所述烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基和芳基氧基可任選被0-3個R1b取代；
R1b在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR10，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR10，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR10，-C(＝O)NR9R9，-NR9R9，-S(O)2NR9R9，-NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR9S(O)2R6，-S(O)2NR9C(＝O)OR6，-S(O)2NR9C(＝O)NR9R9，-C(＝O)NR9S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)H，-NR9C(＝O)(CR8R8)rR10，-OC(＝O)(CR8R8)rR10，-S(＝O)(CR8R8)rR10，-S(O)2(CR8R8)rR10，-NR9C(＝O)OR6，-NR9S(O)2R6或者芳基氧基；
R3在每次出現時為烷基；
R4為OH；
R5為氫或者鹵素；
R5a為氯；
R5b為氫或者鹵素；
R6在每次出現時獨立為烷基，環烷基，芳基或者雜芳基；
R8在每次出現時獨立為氫或者烷基；
R9在每次出現時獨立為氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基或者雜環基，其中所述芳基，雜芳基或者雜環基可任選被0-5個R9a取代，且所述雜芳基或者雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R9a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基；
R10在每次出現時獨立選自烷基，芳基或者雜環基，其中所述芳基或者雜環基可任選被0-3個R10a取代，且所述雜環基包含1-4個選自N、O和S的雜原子；
R10a在每次出現時獨立選自烷基，鹵代烷基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環基，鹵素，-CN，-NO2，-C(＝O)O(CR8R8)rR14，-O(CF2)rCF3，-O(CR8R8)rR14，-OH，-SH，-S(CR8R8)rR14，-C(＝O)NR14R14，-NR14R14，-S(O)2NR14R14，-NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)NR14S(O)2R6，-S(O)2NR14C(＝O)OR6，-S(O)2NR14C(＝O)NR14R14，-C(＝O)NR14S(O)2(CF2)rCF3，-C(＝O)(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)H，-NR14C(＝O)(CR8R8)rR14，-OC(＝O)(CR8R8)rR14，-S(＝O)(CR8R8)rR14，-S(O)2(CR8R8)rR14，-NR14C(＝O)OR6，-NR14S(O)2R6，-OC(＝O)NR14R14或者芳基氧基；
R14在每次出現時獨立選自氫，烷基，環烷基或者苯基；
m為0-2；及
r為0-2。
12.一種藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
13.一種調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物。
14.一種治療病癥的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物，其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、熱病、心血管作用、克隆病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、炎性腸病、齒槽炎、結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移植和癌癥。
15.一種治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權利要求1的至少一種化合物。
全文摘要
本申請描述了具有式(I)的MIP-1調節劑或者其立體異構體或者可藥用鹽，其中m、Q、T、W、Z、R1、R3、R4、R5、R5a和R5b如說明書中所述。此外，本申請還披露了使用所述調節劑來治療和預防炎性疾病諸如哮喘和變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎和移植排斥的方法。
文檔編號C07D211/52GK101808990SQ200880108518
公開日2010年8月18日 申請日期2008年7月23日 優先權日2007年7月24日
發明者約瑟夫·B·桑特拉, 約翰·海恩斯, 丹尼爾·S·加德納 申請人:百時美施貴寶公司