專利名稱：作為趨化因子受體活性調節劑的哌啶基化合物的制作方法
作為趨化因子受體活性調節劑的哌啶基化合物
相關申請的交叉引用
本申請要求2010年6月16日提交的美國臨時申請61/355，225的權益，將其內容通過引用的方式并入本申請。技術領域
本發明大體上涉及趨化因子受體活性調節劑的哌啶基化合物，含有所述化合物的藥物組合物，及使用所述化合物作為藥物來治療與預防炎性疾病(inflammatory disease)、變應性疾病(allergic disease)及自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技術：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因子以在其它細胞類型中吸引及活化單細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸性細胞、 嗜堿性細胞及嗜中性細胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC) JXC趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)， 主要對嗜中性細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1 α、 MIP-1 β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細胞活化趨化因子_1與嗜酸性細胞活化趨化因子_2)，在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具有趨化性。
所述趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜功能域的蛋白質家族的特異性細胞表面受體相結合，其被稱為"趨化因子受體"。當結合其相關配體時，趨化因子受體通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這除其它響應外還導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀發生變化，增加細胞粘連分子表達，引起去顆粒(degranulation),及促進細胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子， 其具有下列特征型式CCR-1 (或者“CKR-1” 或者“CC-CKR-1”)[MIP-1 a、MCP-3、MCP-4、 RANTES] ； CCR-2A 和 CCR-2B (或者“ CKR-2A ” / ” CKR-2B ” 或者“ CC-CKR-2A ” / ” CC-CKR-2B ” ) [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ;CCR_3 (或者 “CKR-3” 或者 “CC-CKR-3”)[嗜酸性細胞活化趨化因子-1、嗜酸性細胞活化趨化因子_2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ;CCR_4(或者 “CKR-4” 或者“CC-CKR-4” )[TARC、MDC] ;CCR_5 (或者“CKR-5” 或者“CC-CKR-5”)[MIP-1 a、 RANTES、MIP-1 β ] ；CCR-6 (或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”) [LARC] ；CCR-7 (或者 “CKR-7” 或者 “CC-CKR-7”)[ELC] ;CCR-8(或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] ;CCR_10 (或者 “CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、MCP-3];以及 CCR-1l [MCP-1、MCP-2 和 MCP-4]。
除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細胞中表達蛋白質，其具有趨化因子受體的結合性質。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導致鈣經由病毒所編碼的這些受體而發生快速移動。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5 及CCR8，可作為共受體。
趨化因子及其相關受體是炎性、感染性及免疫調節性病癥與疾病的重要介質，這些病癥與疾病包括哮喘與變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎與動脈粥樣硬化(請參見 Carter, P. H.，Current Opinion in Chemical Bioogy 2002, 6, 510 ； Trivedi 等人,Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191 ；Saunders et al, Drug Disc. Today 1999, 4, 80 ；Premack et al, Nature Medicinel996, 2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞炎性蛋白-1 (MIP-1a)及其受體CC趨化因子受體I (CCR-1)就吸引淋巴細胞至發炎位置及隨后活化這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子ΜΙΡ-Ια與CCR-1結合時，其誘導胞內鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子表達，引起細胞去顆粒，及促進淋巴細胞遷移。
此外，已經以實驗方式展示了 MIP-1 α在人類中的趨化性質。人類受試對象，當以皮內方式注射MIP-1 α時，出現淋巴細胞向注射位置快速且顯著地流入(Brummet，Μ. Ε.，J. Tmmun. 2000, 164, 3392-3401)。
已知MIP-1 α在類風濕性關節炎患者的滑液與血液中是提高的。此外，數項研究已證實對MIP-1 a /CCRl相互作用的拮抗在治療類風濕性關節炎中具有潛在的治療價值。
還應該注意的是，CCR-1也是趨化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-1/HCC-2、HCC-4 及MPIF-1 的受體(Carter, P. H.，Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于假設本申請所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-1受體結合來拮抗MIP-1 α，故這些化合物也可有效地拮抗CCR-1所介導的上述配體的作用。因此，當本申請稱〃拮抗MIP-1 α 〃時，假定其等價于〃拮抗趨化因子對CCR-1的刺激作用"。
最近,多個研究小組已描述MIP-1 α的小分子拮抗劑的開發(請參見Carson, K. G. et al. , Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149-158)。發明內容
因此，本發明提供作為MIP-1 α或CCR-1受體活性的拮抗劑或部分激動劑/拮抗劑的哌啶基化合物，或其藥用鹽。
本發明提供包含藥用載體及治療有效量的本發明化合物或其藥用鹽形式的藥物組合物。
本發明提供治療類風濕性關節炎及移植排斥的方法，包括對需此治療的宿主給予治療有效量的本發明化合物或其藥用鹽形式。
本發明提供治療炎性疾病的方法，包括對需此治療的宿主給予治療有效量的本發明化合物或其藥用鹽形式。
本發明提供用于治療的化合物。
本發明提供化合物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
具體實施方式

在一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或其立體異構體或藥用鹽
權利要求
1.式(I)的化合物或其立體異構體或藥用鹽形式
2.藥物組合物，其包含藥用載體及治療有效量的權利要求1的化合物。
3.調節趨化因子或趨化因子受體活性的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量 的權利要求1的化合物。
4.權利要求3的方法，其中該趨化因子或趨化因子受體活性是CCR-1或CCR-1受體活性。
5.治療病癥的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物， 其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身 免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者 化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒 血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移 植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
6.治療炎性疾病的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物。
7.制備用于治療以下病癥的藥物的方法骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅 恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維 化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性 結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化或 類風濕性關節炎，包括配制權利要求1的化合物。
8.治療需要治療的患者的方法，包括對所述患者給予治療有效量的權利要求1的化合物。
9.調節趨化因子或趨化因子受體活性的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量 的權利要求2的組合物。
10.調節CCR-1受體活性的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求2 的組合物。
11.治療病癥的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求2的組合物， 其中所述病癥選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身 免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者 化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒 血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、再狹窄、器官移 植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
12.治療炎性疾病的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求2的組 合物。
13.制備用于治療以下病癥的藥物的方法骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理或者化學誘發的腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、齒槽炎、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化或類風濕性關節炎，包括將權利要求2的組合物配制成適用的藥物劑型。
14.治療需要治療的患者的方法,包括對所述患者給予治療有效量的權利要求2的組合物。
全文摘要
本發明描述式(I)的化合物或其立體異構體或藥用鹽。此外，披露利用本發明的化合物治療及預防諸如哮喘及變應性疾病的炎性疾病，及諸如類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化的自身免疫性病理的方法。
文檔編號C07D211/52GK103068800SQ201180039590
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月16日 優先權日2010年6月16日
發明者R.J.徹恩, J.V.鄧查, D.S.加德納, J.B.桑特拉, 王中玉 申請人:百時美施貴寶公司