趨化因子受體活性調節劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供了含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑等：{在式(I)中，R1表示-NR1aR1b(其中R1a和R1b相同或不同，并各自表示氫原子、芳烷基等)等，R2表示式(II)，[在式(II)中，k和m各自表示0至2的整數，n表示0至2的整數，L表示單鍵等，R5表示鹵素等，R6表示芳基等，X表示-CR8(其中R8表示氫原子等)等，R7表示氫原子等]等，R3表示-SO2R13[其中R13是低級烷氧基、-NR13d(C＝O)R13e(其中R13d表示氫原子等，R13e表示低級烷基等)等]等，并且R4表示氫原子等}。
【專利說明】趨化因子受體活性調節劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑等.【背景技術】
[0002]趨化因子是具有強趨化活性的一系列小炎性細胞因子的家族，并由約70至120個氨基酸構成。它是由廣范圍細胞釋放的趨化性細胞因子，將各種細胞例如單核細胞、巨噬細胞、T細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、嗜中性粒細胞等導向炎性位點。趨化因子家族最初由氨基酸序列中的4個保守半胱氨酸殘基定義。也就是說，根據從N端一側起第一個半胱氨酸對(2個殘基)的序列將它分類成CXC-趨化因子家族和CC-趨化因子家族兩個亞家族。在包括 CXCLl、Mig、CX3CL1、IL-8、Gro- a、NAP-2、IP-1O 等的 CXC-趨化因子家族中，這兩個半胱氨酸殘基被與半胱氨酸不同的氨基酸殘基之一分開，而在另一方面，在包括RANTES(CCL5)、MCP-1(CCL2)、MCP—2(CCL8)、MCP—3(CCL7)、MCP—4(CCL13)、MIP-1 a (CCL3)、MIP-1 β (CCL4)、嗜酸性粒細胞趨化因子(CCL11)、嗜酸性粒細胞趨化因子_2 (CCL24)、嗜酸性粒細胞趨化因子 _3(CCL26)、PARC (CCL18)、TARC (CCL17)、MDC (CCL22)、LARC (CCL20)、ELC (CCL19)、SLC (CCL21)、1-309 (CCLl)、TECK (CCL25)、CTACK (CCL27)、MEC (CCL28)等的CC-趨化因子家族中，這兩個半胱氨酸殘基彼此相鄰。隨后，發現了在最初存在的4個半胱氨酸殘基中只具有對應于從N-端一側起第二和第四個殘基的兩個半胱氨酸殘基的C趨化因子家族，以及序列在從N-端一側起的前兩個半胱氨酸殘基之間具有3個不同于半胱氨酸的氨基酸殘基的CX3C趨化因子家族。
[0003]作為CC-趨化因子家族結合的趨化因子受體，已報道了 10種受體。也就是說，已知的是結合 MIP-1 a、MIP-1 β、MCP-3、RANTES 等的 CCRl (又稱為 CKRl 或 CC-CKR-1)，結合 MCP-1、MCP-2、MCP-3 和 MCP-4 等的 CCR2A (又稱為 CKR2A 或 CC-CKR-2A)和 CCR2B (又稱為CKR2B或CC-CKR-2B)，結合嗜酸性粒細胞趨化因子、嗜酸性粒細胞趨化因子_2、RANTES,MCP-2、MCP-3 等的 CCR3 (又稱為 CKR-3 或 CC-CKR-3)，結合 TARC、MDC 等的 CCR4 (又稱為 CKR4或 CC-CKR-4)，結合 MIP-1 a、RANTES、MIP_1 β 等的 CCR5 (又稱為 CKR-5 或 CC-CKR-5)，結合LARC等的CCR6 (又稱為GPRCY4)，結合ELC、SLC等的CCR7 (又稱為EB1-1)，結合1-309等的CCR8，結合TECK等的CCR9 (又稱為GPR9-6)和結合CTACK、MEC等的CCR10。
[0004]取決于受體的種類，趨化因子受體具有不同的表達細胞。例如，CCRl表達在各種細胞例如單核細胞、T細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞等中，CCR2表達在各種細胞例如樹突狀細胞、B細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、血小板、T細胞等中。另一方面，某些受體僅表達在某些細胞中，例如CCR3表達在嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞中，CCR9表達在T細胞中。
[0005]由于已報道趨化因子受體參與各種疾病，因此預期調節趨化因子受體活性的藥物將是各種疾病的治療藥物。已經將多種趨化因子受體活性調節劑用作治療藥物。例如，已闡明，當⑶4+T細胞被HIV感染時，HIV通過CCR5進入細胞。因此，CCR5拮抗劑被用作HIV感染的治療藥物。作為在患有非霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者中用于自體干細胞移植的干細胞動員的藥物，作為CXC-趨化因子家族受體的CXCR4的拮抗劑與G-CSF的組合使用已被批準。此外，CCR3拮抗劑、CCR9拮抗劑、針對CCR4的抗體等正在進行臨床試驗。
[0006]作為涉及趨化因子受體的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、變態反應性疾病等，免疫調節疾病和障礙，自體免疫疾病例如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、系統性硬皮病、干燥綜合征、乳糜瀉病等，等等。已報道，這些疾病的發作涉及趨化因子受體例如CCRl、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9 和 CCRlO 以及作為 CXC-趨化因子家族的受體的CXCR3和CXCR4等。最重要的是，作為涉及CCR4、CCR8、CCR9和CCRlO等的疾病，已知的有皮膚疾病等。
[0007]作為涉及趨化因子受體的皮膚疾病，已知的有尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、花粉病皮炎、蕁麻疹、銀屑病、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、斯-約綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅斑、玫瑰糠疹、扁平苔蘚、毛發苔蘚(毛發角化病)、單純性皰疹、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、疥瘡、全身性硬皮病和作為抗癌藥劑的副作用的皮炎等。在這些皮膚疾病中，各種趨化因子在皮膚中高表達。例如，在銀屑病中，在皮炎病損處趨化因子例如MCP-1、RANTES、TARC、MDC、CTACK、CXCL1、Gro-a、IL_8、Mig、IP_10、CX3CL1 等的表達增加，并且 T 細胞和嗜中性粒細胞通過CCR4、CCR6和CCRlO以及作為CXC-趨化因子家族的受體的CXCR1、CXCR2和CXCR3等浸潤到皮膚中(非專利文獻I)。并且在特應性皮炎中，在皮炎病損處趨化因子例如 1-309、MCP-1、MIP-1 a、MIP-1 β、RANTES、嗜酸性粒細胞趨化因子、MCP-4、PARC、LARC、MDC、嗜酸性粒細胞趨化因子-3、CTACK等的表達增加，并且T細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞通過 CCRl、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR8 和 CCRlO 以及作為 CX3C 趨化因子家族的受體的CX3CR1浸潤到皮膚中(非專利文獻2)。已報道，抗CTACK抗體在各種皮炎模型中抑制皮炎(例如非專利文獻3、4、5和6)。對于在涉及趨化因子受體的皮膚疾病等病中控制這些趨化因子受體的活性的新藥物，存在著需求。 [0008]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物已知可用作促腎上腺皮質激素釋放因子受體拮抗劑(專利文獻I和2)、腺苷增強劑(專利文獻3)、血管緊張素II拮抗劑(專利文獻4)、酪氨酸激酶抑制劑(專利文獻5和6)、HMG-CoA抑制劑(專利文獻7) ,NAD (H)氧化酶抑制劑(專利文獻8)、腺苷A2a受體激動劑(專利文獻9和10)、前列腺增生的治療藥物(專利文獻11)、腦循環障礙的治療藥物(專利文獻12)、抗肥胖癥藥物(專利文獻13)、抗炎性藥物(專利文獻14)和皮膚疾病的治療藥物(專利文獻15)。
[0009][現有技術文獻]
[0010][專利文獻]
[0011]專利文獻1:W000/59908
[0012]專利文獻2 JP-A-2000-38350
[0013]專利文獻3 JP-A-10-101672
[0014]專利文獻4 JP-A-7-157485
[0015]專利文獻5:W000/53605
[0016]專利文獻6:TO98/54093
[0017]專利文獻7 JP-A-4-270285
[0018]專利文獻8:W003/091256[0019]專利文獻9:TO02/40485
[0020]專利文獻10:W02004/110454
[0021]專利文獻11 JP-A-5-112571
[0022]專利文獻12:EP-A-0328700
[0023]專利文獻13:W000/44754
[0024]專利文獻14 JP-A-9-169762
[0025]專利文獻15:W02009/041663
[0026][非專利文獻]
[0027]非專利文獻1:Clinical Dermatology, 2008, vol.26, p.539
[0028]非專利 文獻 2:Journal of Allergy and ClinicalImmunology, 2006, vol.118, p.178
[0029]非專利文獻3 =Nature Medicine, 2002，vol.8，p.157-165
[0030]非專利文獻4:1nternat1nal Immunology, 2006, vol.18, p.1233-1242
[0031]非專利文獻5:European Journal of Immunology, 2008, vol.38, p.647-657
[0032]非專利文獻6 !Experimental Dermatology, 2007, vol.17, p.30-34
[0033]發明概述
[0034]本發明待解決的問題
[0035]本發明的目的是提供含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑等。
[0036]解決問題的手段
[0037]本發明涉及下列⑴至(48)。
[0038](1) 一種趨化因子受體活性調節劑，其含有由式⑴表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分，
[0039][化學式1]
[0040]
【權利要求】
1.一種趨化因子受體活性調節劑，其含有由式(I)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分， [化學式I]
2.一種趨化因子受體活性調節劑，其含有由式(IA)表示的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分，
3.權利要求2的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中L1是單鍵。
4.權利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Ria是任選地具有取代基的芳基。
5.權利要求2或3的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Ria是任選地具有取代基的苯基。
6.權利要求2至5任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Ria是氫原子。
7.權利要求2至6任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R13a是氫原子并且R13b是任選地具有取代基的低級烷基。
8.權利要求2至6任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Rm是氫原子并且R13b是COR13el,其中R13el具有與上述相同的定義。
9.權利要求2至6任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Rm是氫原子并且R13b是COR13'其中R13e2表示任選地具有取代基的低級烷基、任選地具有取代基的環烷基、任選地具有取代基的N-單-低級烷基氨基或任選地具有取代基的N-單-芳基氨基。
10.權利要求2至9任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R2a是 [化學式9]
11.權利要求10的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R6a是任選地具有取代基的苯基。
12.權利要求2至9任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R2a是
13.權利要求2至9任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R2a是 [化學式11]
14.權利要求13的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R93a和R9bA與各自相鄰的碳原子一起形成任選地具有取代基的苯環，并且Ya是-CHR1c13a-CHRicim-(其中，R1QaA和Ricim分別具有與上述相同的定義)、-CR10ca =CRicwa-(其中，R10ca和Ricwa分別具有與上述相同的定義)、-0-CRllaARllbA-(其中，RllaA和Riim分別具有與上述相同的定義)或-CR1、m0-(其中，Riw和RlldA*別具有與上述相同的定義)。
15.權利要求2至9任一項的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中R2a是 [化學式12]
16.權利要求15的含有吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分的趨化因子受體活性調節劑，其中Rza是任選地具有取代基的苯基。
17.權利要求1至16任一項的趨化因子受體活性調節劑，其中所述趨化因子受體活性調節劑是趨化因子受體拮抗劑。
18.權利要求1至17任一項的趨化因子受體活性調節劑，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
19.權利要求1至17任一項的趨化因子受體活性調節劑，其中所述趨化因子受體是CCRlO。
20.一種用于涉及趨化因子受體的疾病的預防和/或治療劑，其含有權利要求1至16任一項中所描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。
21.權利要求20的用于涉及趨化因子受體的疾病的預防和/或治療劑，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
22.權利要求20的用于涉及趨化因子受體的疾病的預防和/或治療劑，其中所述趨化因子受體是CCRlO。
23.權利要求20至22任一項的用于涉及趨化因子受體的疾病的預防和/或治療劑，其中所述涉及趨化因子受體的疾病是皮膚疾病。
24.權利要求23的預防和/或治療劑，其中所述皮膚疾病選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、鱗翅目昆蟲性皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、銀屑病、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、斯-約綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔蘚、毛發苔蘚(毛發角化病)、光過敏、日光性皮炎、痱子、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、黑-黑病、疥瘡和線狀皮炎。
25.權利要求23的預防和/或治療劑，其中所述皮膚疾病是皮炎。
26.權利要求23的預防和/或治療劑，其中所述皮膚疾病選自接觸性皮炎和特應性皮炎。
27.一種用于調節趨化因子受體活性的方法，所述方法包括給藥有效量的權利要求1至16任一項中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽。
28.權利要求27的調節趨化因子受體活性的方法，其中所述調節趨化因子受體的方法是拮抗趨化因子受體的方法。
29.權利要求27或28的調節趨化因子受體活性的方法，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
30.權利要求27或28的調節趨化因子受體活性的方法，其中所述趨化因子受體是CCRlO。
31.一種用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，所述方法包括給藥有效量的權利要求1至16任一項中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽。
32.權利要求31的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9和CCR10。
33.權利要求31的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述趨化因子受體是CCR10。
34.權利要求31至33任一項的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述涉及趨化因子受體的疾病是皮膚疾病。
35.權利要求34的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述皮膚疾病選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、鱗翅目昆蟲性皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、銀屑病、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疫、斯-約綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔蘚、毛發苔蘚(毛發角化病)、光過敏、日光性皮炎、痱子、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、黑-黑病、疥瘡和線狀皮炎。
36.權利要求34的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述皮膚疾病是皮炎。
37.權利要求34的用于預防和/或治療涉及趨化因子受體的疾病的方法，其中所述皮膚疾病選自接觸性皮炎和特應性皮炎。
38.權利要求1至16任一項中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其用于趨化因子受體活性的調節。
39.權利要求38的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述趨化因子受體活性的調節是趨化因子受體的拮抗。
40.權利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
41.權利要求38或39的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述趨化因子受體是CCRlO。
42.權利要求1至16任一項中描述的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其用于涉及趨化因子受體的疾病的預防和/或治療。
43.權利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述趨化因子受體選自CCR4、CCR8、CCR9 和 CCR10。
44.權利要求42的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述趨化因子受體是CCR10。
45.權利要求42至44任一項的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述涉及趨化因子受體的疾病是皮膚疾病。
46.權利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述皮膚疾病選自尋常痤瘡、藥疹、接觸性皮炎、鱗翅目昆蟲性皮炎、花粉性皮炎、蕁麻疹、銀屑病、特應性皮炎、念珠菌性皮炎、脂溢性皮炎、濕疹、斯-約綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅斑、結節性紅斑、環狀肉芽腫、玫瑰糠疹、紅斑痤瘡、扁平苔蘚、毛發苔蘚(毛發角化病)、光過敏、日光性皮炎、痱子、單純性皰疹、卡波西水痘樣疹、觸染性膿皰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、丹毒、傳染性紅斑、紅斑狼瘡、瘢痕瘤、黑-黑病、疥瘡和線狀皮炎。
47.權利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述皮膚疾病是皮炎。
48.權利要求45的吡唑并嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中所述皮膚疾病選自接觸性皮炎和特應性皮炎。
【文檔編號】A61P37/08GK104023729SQ201280052286
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年8月31日 優先權日:2011年9月2日
【發明者】山本圭介, 荒武誠士, 邊見和輝, 水谷未來, 瀨野裕子 申請人:協和發酵麒麟株式會社