專利名稱:作為趨化因子受體的調節劑的二氮雜*衍生物的制作方法
作為趨化因子受體的調節劑的二氮雜罩衍生物本發明涉及新的式(I)的雜環化合物,
權利要求
1.式⑴的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物,其中A是苯基或萘基,其中所述苯基和所述萘基任選地被一到三個取代基取代,所述取代基選自由下列各項組成的組中鹵素、鹵代Cu烷基和鹵代Cu烷氧基。
3.根據權利要求I和2中任一項所述的化合物,其中A是被一個或兩個取代基取代的苯基,所述取代基選自由鹵素原子、三氟甲基和三氟甲氧基組成的組中。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物,其中A是被一個或兩個取代基取代的苯基,所述取代基選自由氯、氟、三氟甲基和三氟甲氧基組成的組中。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物,其中A是3-氯-4-三氟甲基-苯基,4三氟甲基-苯基,3,4雙三氟甲基-苯基或3,4_ 二氯苯基。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物,其中R1和R2,與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一到三個取代基取代的雜環基,所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組中羥基,鹵素,CV6烷基Cu烷氧基Cp6烷基,-NH-C (0) -0 (Ch烷基),CV6烷基-羰氧基,咪唑基,苯基,吡啶基,吡唑基和羥基Cu烷基;和/或 由R1和R2形成的雜環基的環碳原子之一也是作為C3_7環烷基或雜環基的另一個環的環碳原子。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的化合物,其中R1和R2,與它們所連接的氮原子一起形成哌啶基或吡咯烷基,并且所述哌啶基和吡咯烷基任選地被一個或兩個取代基取代,所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組中羥基(V6烷基和羥基(V6烷基,和/或 由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環碳原子之一也由C3_7環烷基或雜環基共用。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物,其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成螺-雜環基如6-氮雜-螺[2,5]辛-6-基,5-氮雜螺[2. 5]辛_5_基,7-氮雜-螺[3. 5]壬_7_基,8_氣雜-螺[4. 5]癸_8_基,1,8_ 二氣雜-螺[4. 5]癸-8-基,1,3,8- 二氣雜-螺[4. 5]癸-8-基,2,8- 二氮雜-螺[4. 5]癸-8-基,I-氧雜-3,8- 二氮雜-螺[4. 5]癸-8-基,I-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基,2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基,.2-氧雜-7-氣雜_螺[3. 5]壬_7_基,I-氧雜-7-氣雜_螺[3. 5]壬-7-基,9-氣雜_螺[5. 5] i^一烷-9-基,I-氧雜-4,9- 二氮雜-螺[5. 5] i^一烷-9-基,三氮雜-螺[4. 5]癸燒_2,4_ 二麗,2-氧代-1-氧雜-3,8- 二氣雜_螺[4. 5]癸-8-基,2,8- 二氣雜_螺[4. 5]癸烷,氮雜-螺[4. 5]癸-8-基,其中所述螺-雜環基的環任選地被1-3個取代基取代,所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組中羥基,氧代,烷氧基,氟或CV6烷基。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物,其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成6-氮雜-螺[2,5]辛-6-基,其中所述螺-雜環基的環任選地被一個到兩個取代基取代,所述取代基獨立地選自由下列各項組成的組中羥基或CV6烷基。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的化合物,其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2,5]辛-6-基。
11.根據權利要求I所述的化合物,其中R1和R2是甲基。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的化合物,其中是單鍵。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的化合物,其中p是O。
14.根據權利要求1-13中任一項所述的化合物,其中n是0或l,m是I或2并且n+m是I或2。
15.根據權利要求1-14中任一項所述的化合物,其中R3和R4之一是氫,鹵素,羥基,CV4烷基,羥基-Cy烷基,Cy烷氧基-Cy烷基,羧基氨基甲酰基,單-Cy烷基取代的氨基甲酰基,或Cu燒氧基-擬基,且另一個是氧。
16.根據權利要求1-15中任一項所述的化合物,其中R3和R4之一是氫或羥基-Cy烷基,且另一個是氫。
17.根據權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中R5和R6之一是氫或CV4烷基,且另一個是氫。
18.根據權利要求1-17中任一項所述的化合物,其中R7,R8,R9和Rici獨立地是氫,CV6烷基或氨基甲酰基。
19.根據權利要求1-18中任一項所述的化合物,其中R9和Rw之一是氫或Cy烷基,且另一個是氫,以及R7和R8之一是氨基甲酰基,羧基或氫,且另一個是氫。
20.根據權利要求1-19中任一項所述的化合物,其中R9或Rltl之一是甲基,且另一個是氫,以及R7,R8是氫,最優選地R7,R8,R9和R10是氫。
21.根據權利要求1-20中任一項所述的化合物,其中L是鍵,NH-C(= 0)或CH =CH-C ( = 0)。
22.根據權利要求1-21中任一項所述的化合物,其中L是NH-C(= 0)或鍵,最優選地L 是 NH-C ( = 0)。
23.根據權利要求1-21中任一項所述的化合物,其中R5和R6之一是氫或甲基,且另一個是氫;R7,R8,R9和R10是氫,其中L是NHC( = O),并且R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2,5]辛-6-基。
24.根據權利要求I所述的式(I’)的化合物,
25.根據權利要求I所述的式(I”)的化合物,
26.根據權利要求I所述的化合物,其選自由下列各項組成的組中 (S) -4- [4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]_2_甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺 (S)-4-[(S)-4-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛 _6_ 基)-I-羥甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺 (S) -4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-1-[4-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]-3-甲基-哌嗪-2-酮 I-[(E)-3-(3,4- 二氯-苯基)_丙烯酰基]-4-[3-(4_羥基-4-甲基-哌啶-I-基)-3_氧代-丙基]-[I,4] 二氮雜罩-5-酮 4- [4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]_5_氧代-[I,4]二氮雜草-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺; 1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[(S)-4-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥甲基-4-氧代-丁基]_[1,4] 二氮雜草-5-酮; (R) -I- (3,4-雙-三氟甲基-苯基)-4- [ (S) -4- ((S) -4-羥基 _6_ 氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-[1,4] 二氮雜草-5-酮; (S) -4- [ (S 或 R) -3-氟-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-酰胺; (S)-4-[⑶-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-I-羥甲基-4-氧代-丁基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-I-甲酸(3,4_雙-三氟甲基-苯基)-酰胺; (3S,6S) -NI-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4- (4- ((S) -4-羥基 _6_ 氮雜螺[2. 5]辛-6-基)-4-氧代丁基)-6-甲基-5-氧代哌嗪-I,3-二甲酰胺; (35,65)-4-[4-((5)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛 _6_ 基)-4-氧代-丁基]-6-甲基-5-氧代-哌嗪-1,3- 二甲酸3-酰胺1-[(3,4_雙-三氟甲基-苯基)_酰胺]。
27.根據權利要求1-26中任一項所述的化合物,其用作治療活性物質。
28.根據權利要求1-26中任一項所述的化合物,其用作治療和/或預防下述疾病的治療活性物質周圍動脈閉塞性疾病、重癥肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑塊患者、不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注損傷、卒中、心肌病、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病和糖尿病性并發癥、糖尿病性腎病、腸易激綜合征、局限性回腸炎、多發性硬化、神經性疼痛、動脈粥樣硬化血栓形成和/或在糖尿病/重癥肢體缺血中的燒傷/潰瘍或哮喘。
29.用于制備式(Ia)的化合物的方法
30.用于制備式(Ia)的化合物的方法,
31.如前面所定義的發明,具體地關于新的化合物、中間體、藥劑、用途和方法。
全文摘要
本發明涉及新的式(I)的二環化合物及其藥用鹽,其中n,m,p,A,L,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R7,R8,R9,和R10如在說明書和權利要求書中定義。這些化合物是CCR2受體、CCR5受體和/或CCR3受體的拮抗劑,并且可以用作藥劑。
文檔編號A61P9/10GK102762541SQ201080047338
公開日2012年10月31日 申請日期2010年10月18日 優先權日2009年10月21日
發明者盧克·格林, 古伊多·哈特曼, 帕特里齊奧·馬太, 漢斯·P·梅爾基, 約翰尼斯·埃比, 阿爾弗雷德·賓格里 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司