專利名稱：趨化因子受體調節劑的制作方法
技術領域：
本發明提供化合物、藥物組合物和為趨化因子受體拮抗劑的一些化合物的使用 方法。化合物用于調節由趨化因子受體活性或信號傳導介導的醫學病況，諸如與減少的 造血干細胞動員關聯的疾病和病癥。化合物也可以用于治療或預防炎癥，治療或預防人 免疫缺陷病毒感染(HIV)，或診斷、預防和治療癌癥或癌癥相關病理和副作用。認為趨化因子在炎癥的起始和維持中是主要的調節劑。該小的分泌的細胞因 子超家族通過與G蛋白偶聯受體的相互作用誘導幾種細胞類型的細胞骨架重排和定向遷 移(Butcher 等(1999) Adv Immunol 72 209-253 ； Campbell 禾P Butcher (2000) Curr Opin Immunol 12 336-341 ； Zlotnik 和 Yoshie (2000) Imimmity 12 121-127)。也已經發現 它們在調節內皮細胞功能中起重要作用，包括在受傷后血管發生和再內皮化的過程中增 殖、遷移和分化(Gupta 等.(1998) J Biol Chem，7 4282-4287)。趨化因子受體，CXCR4,在病毒研究中已知為T細胞系嗜性HIV進入的主 要共同受體(Feng 等(1996) Science 272 872-877 ； Davis 等(1997) j Exp Med 186 1793-1798 ； Zaitseva 等(1997) Nat Med 3 1369-1375 ； Sanchez 等(1997) J Biol Chem 272 27529-27531)。 T基質細胞衍生的因子！ (SDF I)是天然存在的專門與CXCR l 相互作用的趨化因子。當SDF I結合CXCR4時，CXCR4激活G α「蛋白-介導的 信號傳導(百日咳毒素敏感的)(Chen,等(1998) Mol Pharmacol 53 177-181)，包 括淋巴細胞、巨核細胞和造血千細胞下游激酶途徑諸如Ras/MAP激酶和磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)/Akt (Bleul 等(1996) Nature 382 829-833 ； Deng 等(1997) Nature 388 296-300 ； Kijowski 等(2001) Stem Cells 19 453-466 ； Majka 等(2001)Folia.Histochem. Cytobiol.39 235-244 ； Sotsios 等(1999) J.Immunol. 163 5954-5963 ； Vlahakis 等(2002) .!.Immunol. 169 5546-5554)。在用人淋巴結移植的小鼠中，80 -1誘導€乂€尺4-陽性細 胞遷移進入移植的淋巴結(Blades等(2002) J.Immunol. 168 4308-4317)。這些結果暗示 SDF I和CXCR4之間的相互作用使細胞導向具有高水平的SDF ！的器官位點。研究已經顯示CXCR4相互作用可以調節轉移細胞的遷移。低氧，部分氧壓 力降低，是發生在大多數實體瘤中的微環境變化且是腫瘤血管發生和治療耐性的主要誘 導者。低氧提高CXCR4水平(Staller等(2003)Nature 425 307-311)。對來自具有升 高的轉移活性的骨轉移模型的細胞亞群的微點陣分析顯示，在轉移表型中增加的基因之 一是CXCR4。此外，分離細胞中的CXCR4的過表達顯著地增加了轉移活性(Kang等 (2003) Cancer Cell 3 537-549)。在從各種乳腺癌患者收集的樣品中，Muller等(Muller 等(2001)Nature 410 50-56)發現CXCR4表達水平在原發性腫瘤中相對于正常乳腺或上皮細胞中更高。這些結果顯示CXCR4在癌細胞表面的表達可以使癌細胞導向表達高水平 SDF-I的位點。與該假設一致，SDF-I在大多數普通的乳腺癌轉移的目的地(包括淋巴 結、肺、肝和骨髓)中高度表達。此外，CXCR4抗體治療已經顯示當與都轉移到淋巴結 和肺的對照同種型相比時抑制轉移至局部淋巴結(Miiller等(2001))。除了調節癌細胞的遷移，CXCR4-SDF-1相互作用可以調節轉移所需的血管化作 用。阻斷CXCRI SDF-I相互作用或Ga 1信號傳導抑制VEGF依賴性的新血管形成。 這些結果顯示SDF I CXCR!控制是內皮細胞形態發生和血管發生的調節劑的信號傳導 系統。許多研究已經顯示VEGF和MMP積極地促成癌癥發展和轉移。目前在發達國家癌癥是第二導致死亡的原因。在2008年，美國癌癥學會估計 僅在美國約1.43百萬的新病例被診斷，且約565,000例死亡由于癌癥而發生(American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2008)。轉移，腫瘤細胞向遠端器官的蔓延和生 長，是癌癥的最具破壞性的屬性。與一些癌癥類型諸如乳腺癌關聯的大多數發病率和死 亡率與由轉移細胞而不是原發性腫瘤導致的疾病關聯。對于轉移的治療目前依賴原發癌 癥的早期診斷和積極治療的組合。轉移在遠端位點的建立和生長被認為依賴于腫瘤細胞和宿主環境之間的相互作 用。雖然許多調節劑已經牽涉癌癥諸如乳腺癌的轉移，確定腫瘤細胞定向遷移和侵入特 定器官的準確機制仍待確定。潛轉移的分子和細胞機制的不完全的理解已經妨礙了可以 消除或減輕這一病況的有效治療的發展。已經發展了通過調節內皮細胞與抗體或粘附分子的粘附而降低惡性細胞的轉移 入侵的幾種策略，(參見，例如，PCT公布第WO 97/00956號，美國專利第5,993,817 號；第6,433,149號；第6,475,488號；和第6,358,915號)。然而，無商業化的策略已經
提供對預防轉移的有效治療。在2007年末期，世界范圍估計330萬人患有HIV/AIDS，且疾病控制和預防中心 (CDC)估計1,200,000美國居民患有HIV感染(UNAIDS/WHO AIDS流行資料，2008年 11.月；The Henry J.Kaiser Family Foundation HIV/AIDS Policy Fact Sheet, 2007 年 7 月)。
雖然新的感染在近幾年下降，估計26萬新的HIV感染在2007年在世界范圍內發生和約 40,000新的HIV感染每年在美國發生。HIV進入靶細胞涉及一系列分子事件。病毒進入細胞的三個主要步驟是(i)病 毒附著到宿主細胞上；Gi)病毒與共同受體相互作用；Gii)病毒和宿主細胞膜的融合。 考慮牽涉病毒感染的分子事件的復雜性，這三個步驟全部已經被考慮用于Hiv進入抑制 劑的藥物設計。T淋巴細胞表面蛋白CD4是牽涉與病毒糖蛋白gpl20的相互作用的首要 受體，但是對于病毒成功地進入細胞內的細胞共同受體也是必需的。這種共同受體的至 少兩種類型迄今已經被鑒定，其都是趨化因子受體。這些趨化因子受體因此是HIV進入 的入口，病毒嗜性和敏感度的決定子。靶向CXCR l的化合物已經被主要發展用于治療HIV,因為CXCR4是用于T-嗜 性HIV感染的主要共同受體。例如，Hisamitsu Pharmaceutical Co.的美國專利第6,429,308 號公開用作抗HIV劑的、抑制CXCR4蛋白表達的、CXCR4的反義寡核苷酸。Thomas Jefferson University的PCT公布第WO 01/56591號描述了病毒巨噬細胞炎癥蛋白Π的肽片 段，其被描述為在介導HIV-1的進入中選擇性防止CXCR4信號轉導和共同受體功能。
CXCR4受體的肽拮抗劑也已經被公開。Tamamura等(Tamamura,等(2000) Bioorg.Med.Chem丄ett. 10 2633-2637 ； Tamamura 等(2001)Bioorg.Med.Chem丄ett.ll 1897-1902)報道具體的基于肽的CXCR4抑制劑T140的鑒定。T140是CXCR4的所 有拮抗劑中具有高水平的抗HIV活性和T細胞系嗜性HIV 1進入拮抗作用的14 殘基 肽(Tamamura 等(1998) Biochem.Biophys.Res.Commun.253 877-882)。通過例如酰胺 化T-140的C-末端和通過用非堿性極性氨基酸取代堿性殘基來減少總的正電荷以產生 TN14003,改變了化合物以提高其效力和生物利用度，與T140相比具有較低細胞毒性且 在血漿中更穩定。在MT-4細胞中50%防護HIV-誘導的細胞病原性所需的TN14003濃 度是 0.6n:M:,而 410mM 導致 50%毒性。Progetrics Pharmaceuticals, Inc.的美國專利第 6,344,545號描述了用肽片段預防CD4+細胞HIV-l感染的方法。U.S.Department of Health & Human Services的美國專利第6,534,626號描述了用于治療HIV感染的一些肽趨化因子 變體。Emory University的PCT公布第WO 04/087068號描述了 CXCR4肽拮抗劑，具體 是TN14003,和它們用于治療轉移的方法。其它基于肽的拮抗劑也已經被公幵。例如，英國哥倫比亞大學的歐洲專利公布 第1286684號和第1061944號包含包括轉移的疾病治療方法，其使用衍生自天然SDF ！ 配體的改進的肽CXCR I拮抗劑。Takeda Chemical Industries, Ltd.的PCT公布第WO 04/020462號提供了用于治療和預防乳腺癌和慢性類風濕性關節炎的肽CXCR4拮抗劑。 U.S.Dept.of Health & Human Services的美國專利申請第2004/0132642號部分涵蓋用多肽 CXCR4抑制劑抑制腫瘤細胞轉移或生長的方法。幾個組現在也已經鑒定包括CXCR4的趨化因子作為用于治療轉移的癌癥的靶。 例如，Schering Corporation 的 PCT 公布第 WO 01/38352 號、Protein Design Labs, Inc.的 WO 04/059285和Burger的WO 04/024178大致描述了通過阻斷趨化因子受體信號傳導治雖然已經做出了進展，肽抑制劑不足的吸收、分布、代謝、排泄或毒性性質已 經限制了它們的臨床使用。小的非肽藥物依然是這--領域中藥物化學計劃的主要目標。目前，金屬螯合的1，4，8，11-四氮雜環十四烷(cyclams)和雙1，4，8， 11-四氮雜環十四烷代表報道的有效阻斷CXCRl的幾種非肽分子中的一種。(OnufTer 和 Horuk (2002) Trends Pharmacol Sci 23 459-467.36)。這些非肽分子中的一種是 AMD3100,其作為阻斷CXCR4介導的病毒進入的抗HIV藥物進入臨床試驗(Dcmzella 等(1998) Nat Med 4 72-77 ； Hatse 等(2002) FEBS Lett 527 255-262 ； Fujii 等(2003) Expert Opin Investig Drags 12 185—195 ； Schols 等(1997) Antiviral Res 35 147—156)。 然而，臨床研究顯示了 AMD3100的心臟相關的副作用，其部分導致其從臨床
權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體和／或酯
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、 體異構體和/或酯，其中所述化合物具有式IA-I或IA-3
3.
4.
5.根據權利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式IA-2S L1和L2獨立地是鍵或亞烷基；Y是H、NRaRb、-ORc,碳環基、雜環基、三唑基、 四唑基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基氨基羰基、雜環基酰基、氰 基、鹵素或CF3 ；且
6.根據權利要求5所述的化合物，其中
7.根據權利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式
8.
9.
10.根據權利要求9所述的化合物，其中 Q是氮，且或
11.根據權利要求9所述的化合物，其中R、是氫、烷基、鹵素、烷氧基、酰基、烷氧基羰基或CF，；凡是氫、烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、碳環基或雜環基；L，是亞烷基且X是任選地取代的碳環基、任選地取代的雜環基或NR。R、；或乙一X是
12.根據權利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式IG一2S工G一2S其中L、是鍵或亞烷基；且X是任選地取代的碳環基、任選地取代的雜環基或NR；L11址；或乙一X是
13.根據權利要求9所述的化合物，其中Q是氮；L。是鍵或亞烷基；Y是H、 NR；L鳳、 一OR。、碳環基、雜環基、四唑基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基一或二烷基氨基羰基、氰基、鹵素或CF，；且
14.根據權利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式IG一4S
15.根據權利要求9所述的化合物，其中 Q是氮；L2是鍵或亞烷基；
16.根據權利要求1、2或9任一項所述的化合物, 「X是
17.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體、 立體異構體和/或酯，其中所述化合物選自
18.--種藥物組合物，包含權利要求1、2、9或17的化合物或其藥學上可接受的鹽、 溶劑合物、互變異構體、立體異構體和/或酯以及藥學上可接受的賦形劑。
19.根據權利要求18所述的藥物組合物，還包含至少一種另外的藥學活性化合物。
20.一種在需要這種治療的患者中治療或預防與趨化因子受體激活關聯的病癥的方 法，包括向患者施用有效量的權利要求1、2、9或17的至少一種化合物。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述患者需要千細胞動員。
22.根據權利要求20所述的方法，其中所述患者罹患選自人類免疫缺陷病毒感染、黃 病毒感染、瘟病毒感染和癌癥的病癥。
23.根據權利要求20所述的方法，其中所述患者罹患或有風險罹患膀胱癌、乳腺癌、 結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌、 卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、宮頸癌、甲狀腺癌、胃癌、腦干膠質瘤、小腦星 形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、室管膜瘤、尤文氏肉瘤家族腫瘤、生殖細胞腫瘤、顱外癌 癥、霍奇金病、白血病、急性成淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、肝癌、成神經 管細胞瘤、成神經細胞瘤、一般性腦腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、骨惡性纖維組織 細胞瘤、視網膜成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、一般性軟組織肉瘤、幕上原始神經外胚層 腫瘤和松果體腫瘤、視通路和下丘腦膠質瘤、維爾姆斯腫瘤、急性淋巴細胞性白血病、 成人急性髓細胞性白血病、成年人非霍奇金細胞瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細 胞性白血病、食管癌、毛細胞性白血病、腎癌、多發性骨髓瘤、口腔癌、胰腺癌、原發 性中樞神經系統淋巴瘤、皮膚癌和小細胞肺癌。
24.根據權利要求20所述的方法，還包括組合或輪流向患者施用至少一種另外的藥學 活性化合物。
全文摘要
本發明提供式(I)的化合物和其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體、立體異構體和/或酯。這些化合物和包含這些化合物的藥物組合物用于治療或預防HIV感染和治療增殖病癥諸如抑制各種癌癥的轉移。
文檔編號C07D403/14GK102015717SQ200980115051
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月30日 優先權日2008年3月28日
發明者佛羅倫薩·F·瓦格納, 勞倫斯·威爾遜, 布蘭登·C·多洛, 特麗夏·L·約翰遜, 約翰·M·懷斯曼, 耶希姆·阿爾塔斯·塔希洛維克, 賈森·W·斯谷德拉瑞克, 邁克爾·G·納特楚斯, 邁克爾·P·克拉克, 馬克·A·洛克伍德 申請人:奧蒂瑞斯治療公司