專利名稱：：作為趨化因子受體調節劑的取代吡唑的制作方法作為趨化因子受體調節劑的取代吡唑
背景技術：
：本發明涉及可以用作趨化因子受體調節劑的取代吡唑化合物。趨化因子是具有有效趨化活性的小的(70-120個氨基酸)前炎性細胞因子家族。趨化因子是由多種細胞釋放的用于將多種細胞(例如單核細胞、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜44性粒細胞和嗜中性白細胞)吸引至炎性位置的趨化性細胞因子(綜述于Schall,Cytokine,3,165-183(1991)和Murphy,Rev.Immun.,12,593-633(1994)中)。這些分子最初通過四種保守的半胱氨酸進行限定并且基于第一半胱氨酸對的排布分為兩個亞家族。在CXC-趨化因子家族中，它包括IL-8、GROa、NAP-2和IP-IO，這兩種半胱氨酸被單一氨基酸分開，而在CC-趨化因子家族中，它包括RANTES、MCP畫1、MCP畫2、MCP畫3、MIP-1a、MIP畫1|3和嗜伊紅趨化原(eotaxin),這兩個殘基相鄰。oc-趨化因子，比如白細胞間介素-8(IL-8)、嗜中性白細胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對嗜中性白細胞具有趨化性，而P-趨化因子，比如RANTES、MIP-1oc、MIP-1|3、單核細胞趨化性蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒細胞活化趨化因子(eotaxin)對巨噬細胞、單核細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性白細胞具有趨化性(Deng等人，Nature.381,661-666(1996))。趨化因子通過多種細胞類型分泌并且結合在存在于白細胞和其它的細胞上的特異性G-蛋白偶聯受體(GPCRs)上(綜述于Horuk,TrendsPharm.Sci.,15,159陽165(1994)中)。這些趨化因子受體形成GPCRs的亞家族，目前，該亞家族由十五個特征成員和許多孤獨受體組成。與混雜趨化物，例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受體不同，趨化因子受體更選擇性地在白細胞亞型上表達。因此，特異性趨化因子的生成提供了補充特定白細胞亞型的機制。通過與它們的同源配體結合，趨化因子受體通過有關的三聚化G蛋白傳導胞內信號，導致細胞內鈣濃度迅速增加。至少有7種結合或者響應(3-趨化因子的人趨化因子受體，其具有以下特征形式CCR-1(或者"CKR-1"或者"CC-CKR畫1")[MIP-1oc、MIP陽1(3、MCP-3、RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995);Beote等，Cell,72,415-425(1993))、CCR-2A和CCR-2B(或者"CKR-2A，，/"CKR畫2A，，或者"CC誦CKR-2A，，/，，CC-CKR-2A，，)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4]、CCR-3(或者"CKR-3"或者"CC隱CKR-3")[Eotaxin、Eotaxin2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood,90,908-928(1997))、CCR-4(或者"CKR-4"或者"CC-CKR-4")[MIP-1oc、RANTES、MCP畫l](Rollins等,Blood，90,908-928(1997))、CCR-5(或者"CKR畫5"或者"CC-CKR畫5")[MIP-1oc、RANTES、MIP畫1P](Sanson等，Biochemistry,35，3362-3367(1996))和Duffy畫血-群抗原[RANTES、MCP畫l](Chaudhun等，J.Biol.Chem.,269,7835-7838(1994))。P-趨化因子包括eotaxin、MIP("巨噬細胞炎性蛋白")、MCP("單核細胞趨化蛋白")和RANTES("活化調節型，正常T表達和分泌")以及其它趨化因子。趨化因子受體，例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR畫3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作為參與炎性和免疫調節失常和疾病的重要介導物質，包括譯喘、鼻炎和變態反應性疾病以及自身免疫病理學，例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化癥。在CCR-5基因上缺失32-堿基對的同型結合人似乎對類風濕性關節炎不太敏感(Gomez等，Arthritis&Rheumatism,42,989-992(1999))。嗜酸性粒細胞在變應性炎癥中的作用的綜述由Kita,H等，J.Exp.Med.183,2421-2426(1996)提供。趨化因子在變應性炎癥中的作用的一般綜述由Lustger,A.D.，NewEnglandJ.Med.,338(7),426-445(1998)提供。趨化因子的亞型為單核細胞和巨噬細胞的有效趨化物。這些亞型中最特征的亞型為MCP-1(單核細胞化學誘導物蛋白-1)，其主要受體為CCR2。在各種物種(包括嚙齒動物和人類)，MCP-1在響應炎性刺激的多種細胞類型中產生，并且刺激單核細胞和淋巴細胞亞型中的趨化性。特別是，MCP-1的產生與炎性位置的單核細胞和巨噬細胞浸潤相關。通過在小鼠體內同源重組消除MCP-1或者CCR2，導致響應巰基乙酸注射和單核細胞增生利斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)感染的單核細胞募集的顯著減弱(Lu等，J.Exp.Med.187,601-608(1998);Kurihara等，J.Exp.Med.186,1757-1762(1997);Boring等，J.Clin.Invest,100,2552-2561(1997);Kuziel等.Proc.Natl.Acad.Sci.,94,12053-12058原注射誘導的肉芽腫性病變部位的浸潤減少(Boring等，J.Clin.Invest.,100,2552-2561(1997);Warmington等，Am丄Path.，154,1407-1416(1999))。這些數據表明，MCP-1誘導的CCR2活化在單核細胞對炎癥部位的單核細胞募集過程中起主要作用，并且對此活性的拮抗作用將產生足夠的免疫應答抑制作用，從而在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中產生治療學益處。據此，調節趨化因子受體(比如CCR-2受體)的試劑在所述病癥和疾病中將是有用的。另外，單核細胞向血管壁上炎性病灶的募集是致動脈粥樣化斑塊形成的主要原因。在高膽固醇血癥中血管壁損傷后，MCP-1通過內皮細胞和血管內膜平滑肌細胞產生和分泌。募集到創傷位置的單核細胞滲入血管壁并且響應釋放的MCP-1,分化成泡沫細胞。。目前幾個小組已證實，主動脈病變大小、巨噬細胞含量和壞死在逆代雜交成維持高脂肪飲食的APO-E-/-、LDL-R-A或者ApoB轉基因鼠的MCP-1-/-或者CCR-2-/-鼠中均得到了減弱(Boring等，Nature,394,894-897(1998);Gosling等，J.Clin.Invest.,103,773-778(1999))。因此，通過削弱單核細胞募集和動脈壁上的分化，CCR2拮抗劑可以抑制動脈粥樣硬化病變形成和病理學的發展。發明概述本發明涉及取代吡唑化合物，所述化合物由式I表示(I)(其中R1、R2、R3、R4、R5、n和X如本文中所述)。這些化合物可以用作CCR-2趨化因子受體的調節劑。本發明進一步涉及為趨化因子受體活性調節劑的化合物，它們可以用于預防或者治療某些炎性和免疫調節病癥和疾病、變應性疾病、特應性狀況(包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘)以及自身免疫病理學(比如風濕性關節炎和動脈粥樣硬化癥)。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，和這些化合物和組合物在所述涉及趨化因子受體的疾病的預防或者治療中的應用。發明詳述本發明涉及式(I)表示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1和R2各自獨立地選自-(Q)_6烷基)-W-(C"4芳基)、-(Co-6烷基)-W-雜環和-(C。-6烷基)-W-(Cw環烷基)；R3和R4各自獨立地選自-C。-6烷基、-(Cq_6烷基)-W-(d-6烷基)、-(C0_6烷基)-W-(Cw環烷基)、-(Co-6烷基)-W-(Cw4芳基)、-(0)-6烷基)-\^-雜環和-C(0)OR6;其中R1、R2、113和R"各自獨立地未被取代或者被1-7個取代基取代，其中所述l-7個取代基各自獨立地選自卣素、羥基、-O-Cw烷基、三氟曱基、-Cw烷基、-C02R6、畫CN、-N(R6)2、-NR6COR6、-NRS02R6*-CONR6、-(0)一6烷基)畫\￥-116;R5選自氫、-0)-6烷基、-(0)-6烷基)-(06-14芳基)、-(C"烷基)-雜環、-(C0-6烷基)-Cw環烷基和-(Co-6烷基)-C02R人R"獨立地選自Cw烷基和NR5C(N)NH2,或者兩個RS連接起來形成選自吡咯烷基、哌啶基和氮雜環庚烷基的環；X為CH2、N、O或者S;W選自單鍵、畫O-、-S-、-SO-、-so2-、-CO畫、-C02-、陽CONR6國和畫NR6-:n為0-6;及其藥學上可接受的鹽和單一非對映異構體。更特別而言，本發明化合物還包括那些式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地選自-(C6-14芳基)和-((36-14雜芳基)；R3和R4各自獨立地選自-Q)-6烷基、-(Q)-6烷基KCw4芳基)、-(C0-6烷基)-(Cw4雜芳基)，其中R1、R2、W和R"各自獨立地未被取代或者被1-7個取代基取代，其中所述1-7個取代基各自獨立地選自卣素、羥基、-O-Cw烷基、三氟曱基、-Cw烷基、-C02R6、-CN、-N(R6)2、-NR6COR6、-NRS02R6和-CONR6;RS為-Co-6烷基；116獨立地選自Cw烷基和NR5C(N)NH2,或者兩個116連接起來形成選自吡咯烷基、哌啶基和氮雜環庚烷基的環；X為CH2或者O;W選自單鍵、國O國、畫S國、畫SO畫、-S02-、國CO陽、-C02-、《€^116-和-NR6-;n為0-6;及其藥學上可接受的鹽和單一非對映異構體。學上可接受的鹽和單一非對映異構體。々''^本發明化合物在帶有基團R3和R4的碳原子上可以具有不對稱中心。取決于分子上多種取代基的本性，可以存在其它不對稱中心。各個所述不對稱中心將獨立地形成兩種光學異構體，意圖將所有為混合物或者純或部分純化合物形式的可能光學異構體和非對映異構體包括在本發明范圍內。如本領域技術人員所熟知，通過適當變型在此公開的方法，這些非對映異構體和對映異構體的獨立合成或者它們的色譜分離可以得到實現。它們的絕對立體化合物可以通過晶體產品或者晶體中間體的X-射線晶體衍射法進行確定，如果必要，使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑對其進行衍生化。術語"烷基"是指具有所示碳原子數目的直鏈或者支鏈結構及其組合。Co-6烷基是指在直鏈或者支鏈結構中具有0、1、2、3、4、5或者6個碳原子的基團，對于其它數目命名也是如此。Co，比如在Co烷基中的Co,當位于橋接位置時，是直接共價鍵，并且當位于末端位置時，是氫原子。Cw烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲和叔丁基、丁基、戊基、己基、1,1-二曱基乙基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基。術語"芳基"是指任何穩定的在各環中有高達7個成員的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。所述芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或者聯苯基。除非另有說明，在此使用的術語"雜芳基"表示穩定的5~7元單環或者穩定的含有芳環的9~IO元稠合二環雜環系統，其中各個環可以是飽和(比如哌i定基)、部分飽和或者不飽和環(比如吡咬基)，并且其由碳原子和1~4個選自N、O和S的雜原子組成，和其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，和其中氮雜原子可以任選季銨化，并且包括其中任何上述定義的雜環稠合至苯環上的任意二環基團。所述雜環可以連接在任何導致穩定結構形成的雜原子或者碳原子上。所述雜芳基的實例包括但不限于，苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異w惡唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并喝唑、咔啉、鄰二氮萘、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、異喹啉、異噻唑、異喝唑、二氮雜萘、喁二唑、-惡唑、酞p秦、蝶p定、噪呤、吡喃、吡，秦、吡唑、。達，秦、吡。定、嘧，定、吡咯、p奎哇淋、p奎啉、查鬼啉、四峻、p塞二峻、p塞哇、蓬吩、三口秦、三哇及其N-氧化物。術語"環烷基"是指任選與直鏈或者支鏈結構聯合的具有所示碳原子數目的單、二或者三環結構。環烷基的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基和環十二烷基甲基等等。在此使用的術語"雜環基"意圖包括以下基團苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嚙唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異喝唑基、萘吡啶基、嗜二唑基、嚅唑基、氧雜環丁基、吡喃基、他。秦基、他峻基、。達漆基、吡p定并吡。定基、。達"秦基、p比p定基、嘧口定基、p比p各基、p奎唑啉基、p套淋基、p奎鬼啉基、四氯吡喃基、四峻基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環丁烷基、1,4-二氧雜環己基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并哺唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異喝唑基、二氫異噻唑基、二氫嚅二唑基、二氫-惡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡咬基、二氫嘧咬基、二氫吡略基、二氫查淋基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、亞曱基二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。關于取代烷基、環烷基、苯基、雜環或者其它化學基團的術語"取代的"或者"取代基"意指包括所述取代基的單取代和多取代，直至所述單取代和多取代在所述化學基團上達到化學允許的程度。應當理解，取代基在分子具體位置上的定義與它在分子其它位置上的定義無關。由此，例如，當！^定義為-CONR^R10時，其中R"各自獨立地選自其可能值；即，各個R"可以與其它R"相同或者不同。術語"任選取代"是指包括取代或者未被取代。由此，例如，任選取代的烷基，其中卣素是任選的取代基，那么該術語可以表示丙基或者氟代丙基。如熟練的技術人員所理解，本文中使用的"卣"或者"卣素"包括氯、氟、溴和碘。在此使用的短語"藥學上可接受的，，是指在主流藥物判斷范圍內、適用于與人類或者動物組織接觸而無過度毒性、刺激、變應性反應或者其它問題或者并發癥、具有合理益處/危險比例的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。在此使用的"藥學上可接受的鹽"是指其中母體化合物通過形成其酸或者堿鹽而得到修飾的衍生物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于，堿性殘基(比如胺)的無機或者有機酸鹽；酸性殘基(比如羧酸)的堿金屬或者有機鹽；等等。藥學上可接受的鹽包括母體化合物形成的常規無毒鹽或者季銨鹽，例如，由無毒無機酸或者有機酸形成的鹽。例如，所述常規的無毒鹽包括由無機酸得到的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽等等；以及由有機酸制備的鹽，例如醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、^J旨酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、樸酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、苯基乙酸鹽、谷氨酸鹽、安息香酸鹽、水楊酸鹽、磺胺酸鹽、2-乙酰氧基-安息香酸鹽、富馬酸鹽、曱苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙基二磺酸鹽、草酸鹽和羥乙磺酸鹽等等。本發明化合物藥學上可接受的鹽，可以由含有堿性或者酸性部分的母體化合物利用常規化學方法進行制備。通常，所述鹽可以通過使這些化合物的游離酸或者堿形式與化學計量的適當堿或者酸在水或者有機溶劑或者二者混合物中反應得到制備；通常使用非水介質，比如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙基或者乙腈。適宜的鹽公開于，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985,p.1418中。本發明范圍內的具體化合物包括選自以下的化合物實施例中的標題化合物和其藥學上可接受的鹽及其單一非對映異構體。目標化合物可以用于在需要所述調節的患者中調節趨化因子受體活性的方法，包括給藥有效量的所述化合物。本發明涉及上述化合物作為趨化因子受體活性的調節劑的用途。特別是，這些化合物可以用作趨化因子受體(特別是CCR-2)調節劑。根據本發明的化合物作為趨化因子受體活性調節劑的用途可以通過本領域已知的方法得到證實，例如VanRiper等，J.Exp.Med.，177,851-856(1993)公開的可以輕易適用于測定CCR-2結合的趨化因子結合測定法。通過測量125I-MCP-1對各種細胞類型(包括單核細胞THP-1細胞在內)的內源性CCR-2受體的抑制作用，或者已克隆受體在真核細胞內的異種表達后，CCR-2結合測定中的受體親合性可以得到確定。把細胞懸浮于結合緩沖液(50mMHEPES，pH7.2,5mMMgCl2，lmMCaCl2,0.50%BSA或者0.5%人類血清)中并在室溫下加入到測試化合物或者DMSO及125I-MCP-1中，保持1小時以使其進行結合。然后在GFB濾膜上收集細胞，用25mM含500mMNaCl的HEPES緩沖液沖洗并對細胞結合的125I-MCP-1進行定量。在趨化性試驗中，采用分離自靜脈全血或者leukophoresed的血的排除了PMBC的T細胞進行趨化性并且通過Ficoll-Hypaque離心純化，隨后用神經氨酸酶處理的綿羊紅細胞進行玫瑰花結試驗。一旦分離后，用含O.lmg/mlBSA的HBSS沖洗細胞并以1x107個細胞/ml進行懸浮。在37。C下，在暗處用2juMCalcien國AM(MolecularProbes)熒光標記細胞30分鐘。把已標記的細胞沖洗兩次并以5xl06個細胞/ml將其懸浮在RPMI1640與含0.1mg/mlBSA的L-谷氨酰胺(無酚紅)中。把在相同介質中稀釋為10ng/ml的MCP-l(Peprotech)或者單獨介質加入到底部孔(27jul)中。用DMSO或者用各種濃度的測試化合物預溫育15分鐘后，將單核細胞(150000個細胞)加入到濾膜(30nl)的頂部。將等濃度的測試化合物或者DMSO加入到底部孔中，從而防止擴散稀釋。于37。C在5。/。C02下培養60分鐘后，除去濾膜并用含O.lmg/mlBSA的HBSS沖洗頂部以除去未遷移至濾膜上的細胞。在不存在化學引誘物下測量自發遷移(化學激活現象)。具體地i兌，在上述測定中，以下實施例的化合物具有結合CCR-2受體的活性，其IC5o通常約小于1nM。所述結果表明了這些化合物具有用作趨化因子受體活性調節劑的內在活性。哺乳動物趨化因子受體提供用于千擾或者促進哺乳動物(例如人類)嗜酸性粒細胞和/或淋白細胞功能的靶標。抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物特別可以用于調節治療目的的嗜酸性粒細胞和/或白細胞功能。據此，抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物將可以用于治療、預防、改善、控制或者降低多種炎性和免疫調節病癥和疾病、變應性疾病、特應性狀況(包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘)以及自身免疫病理學(例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化)和進一步慢性阻塞性肺病和多發性石更化癥的風險。例如，可以給藥抑制哺乳動物趨化因子受體(例如人趨化因子受體)一種或者多種功能的本發明化合物以抑制(即降低或者預防)炎癥。從而，一種或者多種炎癥過程，例如白細胞遷移、趨化、胞吐作用(例如，酶、組胺的胞吐作用)或者炎性介質釋放受到抑制。除靈長類動物以外，例如人類，多種其它哺乳動物可以根據本發明的方法進行治療。例如，可以治療哺乳動物，包括但不限于牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或者其它牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動物或者海洋動物物種。然而，這一方法也可在其它物種中實踐，例如禽類(例如，雞)。與炎癥和感染有關的疾病和狀況可以利用本發明化合物進行治療。在某一實施方案中，所述疾病或者狀況是一種為了調節炎性響應而意圖抑制或者促進白細胞作用的疾病或者狀況。可以用趨化因子受體功能抑制劑處理的人類或者其它物種疾病或者狀況包括但不限于炎性或變應性疾病和病征，包括呼吸道變應性疾病，比如哮喘，特別是支氣管。孝喘、過敏性鼻炎、過敏性肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如呂弗勒氏綜合征、慢性嗜酸性肺炎)、遲發型過敏、間隙肺疾病(ILD)(例如特發性肺纖維化、與類風濕性關節炎相關的ILD、系統性紅斑狼瘡、關節強硬性脊推炎、系統性硬化、斯耶革倫氏綜合征、多肌炎或皮膚肌炎)；全身性過敏反應或過敏性反應、藥物過敏(例如對盤尼西林、頭孢菌素過敏)、昆蟲蟄傷性過敏；自身免疫疾病，例如風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性腦硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病發作；腎小球性腎炎、自身免疫性曱狀腺炎、貝切特氏疾病；移植排斥(例如在移植術中)，包括同種異體移植物排斥或移才直物抗宿主疾病；炎性腸疾病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎；推關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮癬)和炎性皮膚病，例如皮炎、濕滲、特異反應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻滲；血管炎(例如引起壞死的、皮膚的和過敏性血管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和癌癥，包括具有皮膚或者器官白細胞浸潤的癌癥和其它癌癥。趨化因子受體功能抑制劑還可以用于治療或者預防中風(Hughes等人，JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism,22:308-317,2002,和Takami等人，JournalofCerebralBloodFlow&Metabolism,22:780-784,2002)、神經變性狀況(包括但不限于阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)和帕金森氏癥)、肥胖病、II型糖尿病、新陳代謝綜合癥、神經性和炎性疼痛和吉蘭巴雷綜合癥。可以治療的其中意欲對不期望的炎性反應進行抑制的其它疾病或者狀況，包括但不限于再灌注損傷、動脈粥樣硬化、某些血液學惡性病變、細胞因子誘導的毒性(例如膿毒性休克、嗜伊紅趨化原性休克)、多肌炎、皮膚肌炎、纖維癥和慢性阻塞性肺病。可用趨化因子受體功能調節劑治療的人類或其它物種疾病或狀況包括但不限于免疫抑制，例如在患有免疫缺陷綜合征(比如AIDS)或其它病毒感染的個體，經歷引起免疫抑制的放射療法、化學療法、用于自身免疫疾病的療法或藥物療法(例如皮質類固醇療法)的個體；由于先天性的受體功能缺陷或其它原因引起的免疫抑制；和傳染病，例如牛皮癬病，包括但不限于蠕蟲感染，例如線蟲(園線蟲)、(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(吸蟲)(血吸蟲病、華支睪吸蟲病)、絳蟲(絳蟲)(棘球蚴病、牛肉絳蟲病、嚢尾蚴病)、內臟蠕蟲、內臟蚴蟲偏頭痛(例如弓蛔蟲)、嗜酸性胃腸炎(例如異尖屬sp.、Phocanemasp.)和皮月夫幼蟲偏頭痛(巴西鉤口線蟲、犬鉤口線蟲)。此外，如果考慮遞送足夠的化合物，從而通過誘導趨化因子受體內在化而引起細胞上受體消失、或者以引起細胞移動方向出錯的方式遞送化合物，則上述炎性、變應性、傳染性和自身免疫疾病的治療還可以考慮趨化因子受體功能激動劑。據此，本發明化合物用于治療、預防、改善、控制或降低多種炎性和免疫調節病癥和疾病、變應性疾病、特應性疾病以及自身免疫病理學的風險。在具體的實施方案中，本發明涉及本發明化合物用于治療、預防、改善、控制或降低自身免疫疾病的風險的用途，例如類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎和多發性硬化癥。另一方面，本發明可用于評價趨化因子受體(包括CCR-2)的推定的具體激動劑或拮抗劑。因此，本發明涉及這些化合物在制備和實施調節趨化因子受體活性的化合物的篩選實驗中的用途。例如，本發明的化合物用于分離受體變種，所述受體變種是篩選更有效化合物的優良工具。另外，本發明的化合物用于建立或確定其它的化合物與趨化因子受體的結合位點，例如通過竟爭性抑制。本發明的化合物還可以用于評價趨化因子受體(包括CCR-2)的推定的具體調節劑。如本領域所理解，以上趨化因子受體的特異性激動劑和拮抗劑的充分評價因缺乏可利用的對這些受體具有高結合親和力的非肽基(代謝抗性)化合物而受到阻礙。由此，本發明化合物是基于這些目的出售的市售產品。的藥物的方法，包括聯合本發明化合物與藥物載體或者稀釋劑。本發明另外涉及本發明化合物在治療、預防、改善、控制或降低由逆轉錄病毒，特別是皰滲病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染的風險和治療及延遲隨后發生的病理疾病(例如AIDS)發作的用途。治療AIDS或者預防或治療由HIV引起的感染被定義為包括但不限于治療各種HIV感染狀態AIDS、ARC(AIDS相關復征)、有癥狀和無癥狀兩者、實際上或潛在地暴露于HIV。例如，本發明化合物可以用于治療或者預防通過比如輸血、器官移植、體液交換、咬、偶然針刺或者手術期間暴露于患者血液的方式懷疑暴露于HIV之后的HIV感染。在本發明的另一方面中，本發明化合物可用于抑制靶細胞的趨化因子結合于趨化因子受體(例如CCR-2)的方法中，所述方法包括使靶細胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結合的化合物接觸。在上述方法中治療的對象通常是哺乳動物，例如人類，男性或者女性，其中趨化因子受體活性期望進行調節。在此使用的"調節"意圖包括拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用、反向激動作用和/或部分激動作用。在本發明的一方面中，調節是指拮抗趨化因子受體活性。術語"治療有效量"是指將引起組織、系統、動物或者人類生物反應或者藥物反應的目標化合物的量，該量由研究人員、獸醫、醫療醫生或者其他臨床醫生進行探索。在此使用的術語"組合物"意指包括含有特定量的特定成分的產品，以及任何由指定量的指定成分組合直接或者間接得到的產品。"藥學上可接受的"意指載體、稀釋劑或者賦形劑必須與其它制劑成分相容并且對其受者無害。術語"給藥"化合物應當理解為將本發明化合物提供給需要治療的個體。在本文中使用的術語"治療，，兼指上述狀況的治療和預防或者防止性療法。調節趨化因子受體活性因而用于治療、預防、改善、控制或將炎性和免4殳調節病癥和疾病，包括哮喘和變應性疾病，以及自身免疫病理學(比如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化)和以上指出的那些病理學的風險的聯合療法通過本發明化合物和已知用于這些用途的其它化合物的結合進行說明。例如，在治療、預防、改善、控制或減少炎癥的風險中，本發明化合物可與抗炎或鎮痛藥例如阿片激動劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶的抑制劑、環加氧酶抑制劑如環加氧酶-2抑制劑、白介素抑制劑如白介素-l抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮抑制劑或氧化氮合成的抑制劑、非甾體抗炎藥或抑制細胞因子的抗炎藥一起使用，例如，與化合物如對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(embrel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體鎮痛藥、舒芬太尼、舒林酸、替尼達普等一起使用。相似地，本發明化合物可與疼痛緩解藥；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氧化鋁或氫氧化鎂；減充血藥如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥曱唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙君或左-脫氧-麻黃^f威；鎮咳藥如可待因、氬可酮、卡拉美芬、噴托維^木或右美沙芬(dextramethorphan);利尿藥和鎮靜性或非鎮靜性抗組胺藥一起給藥。同樣地，本發明化合物可以結合其它用于治療/預防/壓制或者改善其它藥物可以以其通常使用的途徑和劑量與本發明化合物同時或者順序給藥。當本發明化合物與一種或者多種其它藥物同時使用時，可以使用除了本發明化合物之外還含有所述其它藥物的組合物。據此，本發明藥物組合物包括，除了本發明化合物之外，還含有一種或者多種其它活性成分的那些藥物組合物。可以協同CCR2拮抗劑(比如本發明CCR2拮抗劑化合物)分離給藥或者在相同藥物組合物中給藥的其它活性成分的實例包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，比如描述在US5,510,332、W095/15973、WO96/01644、WO96/06108、WO96/20216、W〇96/22966、WO96/31206、WO96/40781、WO97/03094、WO97/02289、WO98/42656、W098/53814、W098/53817、W098/53818、WO98/54207和WO98/58902中的那些拮抗劑；(b)甾族化合物，比如倍氯米松、曱基強的松龍倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，比如環胞菌素、他克莫司、雷帕霉素、EDG受體激動劑(包括FTY-720)和其它的FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(Hl-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利咬、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥溱、曱地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉明、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利溱、非索非那定、去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾體抗哮喘藥，例如P2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸二鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005);(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯嚅洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、嚅丙溱、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫嚅洛芬)、乙酸衍生物(巧l哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒》木酸、石克平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、曱芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥保泰松、苯丁唑酮)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)其它趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3、CXCR-4和CCR-5拮抗劑；(j)降低膽固醇藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和其它的他汀類)、螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病試劑，比如胰島素、磺酰脲、雙胍(二甲雙胍)、a-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮(曲格列酮和吡格列酮)；(1)干擾素P制劑(干擾素P-1oc、干擾素卜lp);(m)醋酸格拉替雷制劑；(n)CTLA4Ig制劑；(o)羥氯查制劑；(p)Copaxone⑧和(q)其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前藥、抗代謝藥(例如硫唑噤呤、6-巰基嘌呤和曱氨蝶呤)來氟米特、teriflunomide以及細胞毒素和其它癌癥化學治療劑。本發明化合物與第二活性成分的重量比可以變化，這將取決于各種成分的有效劑量。通常將使用各種制劑的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與NSAID聯合時，本發明化合物與NSAID的重量比例通常將為約iooo:i-i:iooo，或為約200:i-i:200。本發明的化合物與其它活性成分的聯合通常也在上述范圍內，但是在每一種情況中，應使用每一種活性成分的有效劑量。在所述組合中，本發明化合物和其它活性劑可以單獨使用或者聯合使用。此外，一種組分的給藥可以在其它試劑給藥之前、同時或者之后進行。本發明化合物可通過口服、非腸道(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或灌輸、皮下注射或植入)，通過吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，并且可以單獨或一起配制在含有適合于各種給藥途徑的常規非毒性藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑的合適劑量單位制劑中。除了治療恒溫動物，比如鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、犬、貓、猴子等等之外，本發明化合物可以有效用于人類治療。用于給藥本發明的化合物的藥用組合物可合意地存在于劑量單元形式中并且可通過藥學領域熟知的任何方法制備。所有方法都包括將上述活性成分結合入與包括一種或者多種助劑成分的載體中的步驟。通常，藥物組合物通過以下方式進行制備將活性成分均勻和密切地與液體載體或者細碎的固體載體或者二者結合，隨后，如果必要，將所述產品成型為期望的制劑。在藥物組合物中，活性目標化合物以足以對疾病過程或者癥狀產生預期效果的量包含在其中。在本文中使用的術語"組合物，，意圖包括含有指定量的指定成分的產品，以及任何由指定量的指定成分的組合直接或者間接得到的產品。含有所述活性成分的藥物組合物可以為適用于口ill應用的形式，例如，為片劑、藥片、錠劑、水或者油混懸劑、可分散性粉劑或者粒劑、乳劑、硬或者軟膠嚢、或者糖漿劑或者酏劑。設計用于口服應用的藥物組合物可以根據本領域制造藥物組合物的任何已知方法進行制備，并且為了提供藥學上精美和可口的制劑，所述組合物可以含有一種或者多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有與適合制造片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合劑，例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無包衣或者它們可以通過已知的工藝進行包衣以延遲崩解和在胃腸道中的吸收，從而提供較長時間的持續作用。例如，可以使用延時物質(比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。它們也可通過美國專利4256108、4166452和4265874中描述的技術包衣，以形成用于控制釋》文的滲透治療片劑。用于口服應用的制劑還可以作為硬膠嚢存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鉤、磷酸鉤或者高呤土)進行混合，或者作為軟膠嚢存在，其中將活性成分與水或者油類介質(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)進行混合。含水混懸劑含有與適合制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質。所述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散或者潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或者氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七烯-氧基鯨蠟醇)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。所述水混懸劑還可以含有一種或者多種防腐劑，比如對羥基苯曱酸乙酯或者對羥基苯曱酸正丙酯；一種或者多種著色劑；一種或者多種增香劑；和一種或者多種甜味劑，比如蔗糖或者糖精。油混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中得到制備。所述油混懸劑可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。可以將比如如上所列舉的甜味劑和增香劑加入其中，從而提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑(比如抗壞血酸)進行保存。適用于通過加入水制備含水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑提供了與分散劑或者潤濕劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或者潤濕劑和助懸劑的例證如上所述。還可以存在其它賦形劑，比如甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為;tt物油(比如橄欖油或者花生油)、礦物油(比如液體石蠟)或者它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇單油酸酯；和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑還可以含有甜味劑和增香劑。糖漿劑和酏劑可以用^"味劑(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)進行配制。所述制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調味劑和著色劑。本發明化合物的藥物組合物可以為無菌可注射含水混懸劑或者無菌可注射油質混懸劑。所述混懸劑可以利用上述的適宜分散劑或者潤濕劑和助懸劑根據本領域已知的方法進行配制。所述可注射的無菌制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑中的可注射無菌溶液或者懸浮液，例如為1,3-丁二醇溶液。在可^妄受的賦形劑和溶劑中，可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常將無菌、固定油類用作溶劑或者懸浮介質。基于上述目的，任何無味的固定油都可以使用，包括合成單或者二甘油酯。此外，在可注射制劑中可以應用比如油酸的脂肪酸。本發明化合物還可以為用于直腸給藥藥物的栓劑形式。這些組合物可以通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為固體并且由此將在直腸中熔化從而釋放藥物的適宜無刺激性賦形劑混合得到制備。所述物質為可可脂和聚乙二醇。對于局部應用，可以使用含有本發明化合物的乳膏劑、膏劑、膠狀物、液劑或者混懸劑等等。(基于本發明的目的，局部應用應當包含漱口劑和含漱劑。)本發明藥物組合物和方法可以進一步含有在本文中指出的通常用于治療上述病理學癥狀的其它治療活性化合物。在治療、預防、改善、控制或者降低需要趨化因子受體調節的癥狀危險時，適當的劑量水平通常將是約0.0001~500毫克/kg患者體重/天，可以單劑量或者多個劑量給藥。在某些實施方案中，劑量水平將為約0.0005~約400mg/kg/天；或者約0.005~約300mg/千克/天；或者約0.01~約250mg/kg/天；或者約0.05~約100mg/kg/天；或者約0.5~約50mg/kg/天。在此范圍內的劑量可以為0.0001-0.005、0.005-0.05、0.05-0.5、0.55或者550mg/kg/天。對于口服給藥，所述組合物可以以片劑的形式提供，對于為了調節癥狀給予進行治療的患者的劑量，其中含有0.01~1000毫克活性成分，或者0.1~500、1.0~400、或者2.0~300或者3.0-200毫克活性成分，特別是O.Ol、0.05、0.1、1、4、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分。所述化合物可以按照每天給藥1~4次的方案給藥，或者可以每天給藥一次或者兩次。然而，應當立即，對于任何具體患者的具體劑量水平和劑量給藥頻率可以不同，并且這將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、所述化合物的新陳代謝穩定性和作用時間、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥模式和時間、排泄速率、藥物聯用、具體癥狀的嚴重程度和經受治療的客體。制備本發明化合物的數種方法圖解說明于以下方案和實施例中。原料可以市場購買到、可以用已知的方法制備得到或者如本文中圖解所示得到制備。一種用于制備本發明范圍內帶有碳取代的吡唑骨架的化合物i-io的主要路線說明于方案1中。根據該路線，使用乙酸，使適當取代的酮基酯1-1與肼l-2在高溫下反應，從而得到吡唑前體l-3。然后，利用三溴化磷將該化合物轉化為溴代吡唑1-4。用適宜的炔(1-5)經鈀催化交叉偶聯，對溴代吡唑l-4進行進一步處理，從而得到碳連接的吡唑1-6。然后，利用氫氣和催化劑鈀對該化合物進行還原，從而得到化合物1-7，利用吡咬镥重鉻酸鹽對其中的懸掛醇進行氧化，從而得到吡唑酸1-8。然后，利用標準方法使吡唑酸1-8與適當取代的胺1-9偶聯，從而得到期望的化合物1-10。胺l-9可以以立體異構體混合物的形式存在，在這種情形中，最終產品l-10獲得為立體異構體混合物的形式。這些立體異構體混合物可以通過多種方法進行分離，包括使用裝有手性固定相的HPLC柱。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另一種用于制備本發明范圍內帶有氧取代的吡唑骨架的化合物2-4的路線說明于方案2中。根據該路線，使中間體1-3與(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷和適當的堿反應，從而得到氧取代的吡唑2-1。然后，利用標準方法使這些化合物進一步反應，使甲硅烷基去保護，從而得到醇2-2,和利用適當的氧化劑(比如吡啶鏡重鉻酸鹽)進行氧化，從而得到酸2-3。然后，利用標準試劑(比如EDCI或者HATU)使上述化合物與適當取代的胺l-9偶聯，從而得到期望的化合物2-4。胺l-9可以以立體異構體混合物的形式存在，在這種情形中，最終產品2-4獲得為立體異構體混合物的形式。這些立體異構體混合物可以通過多種方法進4亍分離，包括使用手性固定相柱的HPLC。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>另一種用于制備本發明范圍內帶有氮取代的吡唑骨架的化合物3-5的路線說明于方案3中。根據該路線，使氰基酮3-1與肼l-2反應，從而得到氮取代的吡唑3-2。然后，使上述化合物與3-溴丙酸乙酯和適當的堿反應，從而得到中間體3-3。然后，使中間體3-3中的酯水解，從而得到酸3-4，隨后利用標準試劑(比如EDCI或者HATU)使酸3-4與適當取代的胺l-9偶聯，從而得到期望的化合物3-5。胺l-9可以以立體異構體混合物的形式存在，在這種情形中，最終產品3-5獲得為立體異構體混合物的形式。這些立體異構體混合物可以通過多種方法進行分離，包括使用手性固定相柱的HPLC。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>存在幾種合成式I化合物的更具體方法。這些路線詳述于試驗部分。在一些情形中，可以對進行上述反應方案的次序進行改變，從而促進反應或者避免不必要的反應產品。以下實施例僅僅基于進一步例證說明的目的進行提供，不應當將其視為是對本發明公開的限制。溶液的濃縮通常在旋轉蒸發器上在減壓下進行。快速色譜法在硅膠(230-400篩目)上進行。縮略語乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N,N-二異丙基乙胺(DIEA)、飽和水溶液(sat'd)、室溫(rt)、小時(h)、分鐘(min)。例中使用的不能市場購買到的化合物的化合物的代表性方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>中間體1CI將3-(3，5-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(500mg,1.9mmol)、2-萘肼鹽酸鹽(372mg,1.9mmol)和冰醋酸(19ml)的混合物回流過夜并且將其冷卻至室溫。利用l.ON氬氧化鈉水溶液將上述混合物調節為pH6，然后，用乙酸乙酯提取、用硫酸鈉干燥、進行過濾并且對其進行濃縮。在硅膠上通過快速色譜法(0-65%乙酸乙酯/己烷)對所得粗物質進行純化，從而得到為褐色固體的5-(3,5-二氯苯基)-2-(2-萘基)-2,4-二氫-3H-吡唑曙3-酉同(365mg,54%)。將5隱(3,5國二氯苯基)國2誦(2國萘基)-2,4-二氫畫3H畫吡唑-3國酮(360mg,1.0mmol)、三浹4匕石舞(3.0ml,32mmol)和無水乙腈(1.0ml)的混合物置于Smith微波管形瓶中，并且在100。C下在Smith微波裝置中將其加熱2分鐘，從而形成均相混合物，然后將其加熱至150。C,直至通過TLC觀察到沒有原料為止。反應通常在四十分鐘時間內完成。將上述混合物小心地傾倒入水中并且在室溫下對其進^f亍攪拌。用乙酸乙酯提取混合物、用硫酸鈉千燥、進行過濾并且對其進行濃縮，從而得到為褐色固體的5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑(425mg,100%)。將5-溴-3-(3,5-二氯苯基)-l誦(2-萘基)-lH-吡唑(441mg，l.lmmol)、3-丁炔-l-醇(0.24ml,3.14mmol)、脫氣三乙胺(10.2ml)、四(三苯基膦)化鈀(194mg,0.17mmol)和溴化銅(I)二甲石克醚(65mg，0.32mmo1)的混合物加熱至70。C,保持幾小時，直至通過TLC觀察到沒有原料為止。將混合物冷卻、濃縮、用鹽水洗滌并且用乙酸乙酯提取。將有機提取物合并、用硫酸鈉干燥、進行過濾并且對其進行濃縮，從而得到粗物質，在硅膠上經快速色譜法(0-75%乙酸乙西旨/己烷)對其進行進一步純化。由此得到為棕褐色固體的4-[3-(3,5-二氯苯基)-lH-吡唑-5-基]丁-3-炔-l-醇(318mg,74%)。在一個大氣壓的氫氣氣氛下，將4-[3-(3,5-二氯苯基)-lH-吡唑-5-基]丁-3-炔-l-醇(318mg，0.8mmol)、5%鉑/碳(200mg)和乙酸乙酯(20ml)攪拌過夜。將上述混合物濾過硅藻土墊片，用乙酸乙酯洗滌并且對濾液進行濃縮，從而得到為白色固體的4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁-l-醇(255mg,80%)。在室溫下，將4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁-l-醇(255mg,0.62mmo1)、p比咬镥重鉻酸鹽(816mg，2.17mmo1)和二甲基曱酰胺(3.1ml)混合物攪拌過夜。在硅膠上經快速色譜法(0-40%乙酸乙酯/己烷)對上述反應混合物進行純化，從而得到為白色固體的4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁酸(159mg,60%)。MS(ESI)426(M+).在(TC下，對4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁酸(29mg,0.07mmo1)、1-三苯曱基組胺酸曱酯鹽酸鹽(30mg，0.07mmol)、二曱基氨基吡啶(43mg,0.35mmo1)、EDCI鹽酸鹽(27mg,0.14mmo1)的二氯曱烷(3.5ml)混合物進行攪拌，并且將其升溫至室溫過夜。所得混合物用水洗滌、用乙酸乙酯提取、用硫酸鈉干燥、進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。將所得粗物質溶于二氯曱烷(2.0ml)中并且用三氟乙酸(0.2ml,2.5mmol)進行處理。在室溫下對上述混合物進行攪拌，直至通過LC/MS觀察沒有原料為止，然后在真空中對其進行濃縮。經反相制備HPLC對所得粗油進行純化，從而得到為油狀物的N-實施例1(4-[3-(3,S二氯苯基)-l-(2-萘基)-m-吡唑；基]丁酰基)組胺酸甲酯(19mg,34%)。MS(ESI)576(M+).在室溫下，在氮氣中，將4-[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑-5-基]丁酸(25mg,0.06mmo1)、二曱基甲酰胺(1.0ml)、2-氨基-5-二乙基氨基戊烷(0.01ml，0.06mmol)、二曱基氨基-吡啶(28mg,0.23mmol)和EDCI鹽酸鹽(22mg，0.12mmol)攪拌過夜。用鹽水洗滌上述混合物并且用乙酸乙酯進行提取。將有機提取物合并并且對其進行濃縮，從而得到粗油，通過反相制備HPLC對其進行純化，從而得到為油狀物的4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]丁酰胺(24mg,52%)。MS(ESI)567(M+).實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>使用4-(二甲胺)丁胺，按照與實施例2中所述方法類似的方法，得到為透明油的4-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N-[4-(二甲基氨基)丁基]丁酰胺。MS(ESI)524(M++H),523(M+).實施例4ci使用l-(4-氨基丁基)吡咯烷，按照與實施例2中所述方法類似的方法，得到為油狀物的4-[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑-5-基]^-(4-吡咯烷-l-基丁基)丁酰胺。MS(ESI)550(M++H),549(M+).實施例使用(3-氯苯曱酰基)乙酸乙酯，按照與對中間體1和實施例2所述方法類似的方法，得到為棕褐色固體的4-[3-(3-氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]丁酰胺。MS(ESI)534,533(M++2H).實施例6使用(4-氯苯曱酰基)乙酸曱酯，按照與對中間體1和實施例2中所述方法類似的方法，得到為無色油的4-[3-(4-氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]丁酰胺。MS(ESI)533(M++2H),531(M+).實施例7使用(3-甲氧基苯曱酰)乙酸乙酯，按照與對中間體1和實施例2所述方法類似的方法，得到為油狀物的N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]-4-[3-(3-曱氧基苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁酰胺。MS(ESI)528(M+).實施例8使用(3-氟苯曱酰基)乙酸乙酯，按照與對中間體1和實施例2所述方法類似的方法，得到為無色油的1^-[4-(二乙基氨基)-1-曱基丁基]-4-[3-(3-氟苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]丁酰胺。MS(ESI)516(M++2H),515(M+).實施例9CF3使用[3,5-二(三氟甲基)苯曱酰基]乙酸乙酯，按照與對中間體1和實施例2所述方法類似的方法，得到為油狀物的4-[3-[3,5-二(三氟曱基)苯基]-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]丁酰胺。MS(ESI)634(M++IH).實施例10使用曱基-3-三氟曱基苯曱酰基乙酸酯，按照與對中間體1和實施例2所述方法類似的方法，得到為油狀物的N-[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]-4曙{l國(2-萘基)鄰國(三氟曱基)苯基]-lH-吡唑-5-基}丁酰胺。MS(ESI)566(M++1H),565(M十).實施例11-13按照實施例2中所述的方法，系列類似的目標化合物得到了合成。它們的結構和MS特征概迷于下表中。表1實施例結構MS(ESI)名稱11MS595.44(M^+H).2-{4-3-(3,5-二氯笨基)-1-(2-萘基)-lH-吡唑-S-基l丁酰基}-L-精氨酸曱酯12MS543.57(M"+H).4-[3-(3，5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑-5-基-]\-(3-吡咬-4-基丙基)丁酰胺34實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在l小時時間內，向0。C的丁烷-l,4-二醇(9.00g,100.00mmol)和1H-咪哇(6.8g,100.00mmol)的150mlN,N-二甲基甲酰胺溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷。在室溫下將上述所得溶液攪拌12小時。用H20(100mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x100mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗涂。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:9/1~1/1),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到4-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}丁-1-醇。力NMR(CD3C13,500MHz)S7.69-7.66(m,4H),7.43-7.35(m,6H)，3.71-3.68(t，2H),3.65-3.63(t,2H)，2.33(d,1H),1.69-1.62(m,4H),1.05(s，9H).中間體3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向O'C的4-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}丁-1-醇(D.12g，40.00mmo1)、4-曱基嗎淋(5.14g,44.00mmo1)和5g4A分子篩的100mlCH2C12和CH3CN(V:V=1:3)混合溶劑的溶液中加入四丙基過釕酸(perruthenate)銨(100mg)。在室溫下將上述所得溶液攪拌12小時。在真空中對上述反應混合物進行濃縮，直接將其加載至硅膠上，在ISCO單路系統(己烷/EtOAc10/0:9/1)上對其進行純化，從而得到產品4-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基]丁醛。HNMR(CD3C13,500MHz)89.78(s,1H)，7.65-7.63(m,4H),7.42-7.25(m,6H),3.70-3.68(t,2H)，2.56-2.53(m，2H),1.91-1.86(rn^2H),1.04(s,9H).中間體4向Ot:的4-U叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基)丁醛(3.26g，lOmmol)的30mlTHF溶液中加入異丙基溴化鎂(12ml,12mmol)。將上述所得溶液攪拌2小時，然后使其升溫至室溫。用H20(30mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x30mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04千燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0-1/9),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品6-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-曱基己-3-醇。'HNMR(CD3C13,500MHz)57.68-7.63(m,4H),7.43-7.34(m,6H),3.71-3.69(t,2H),3.39-3.35(m,1H),1.92(S,Br,1H),1.66-1.63(m,4H),1.40-1.50(邁,1H),1.05(s,9H),0.92-0.卯(d，6H).中間體5向0。C的6-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}-2-曱基己-3-醇(1.85g，5mmo1)的5ml吡咬溶液中加入4-曱基苯磺酰氯。在室溫下將上述所得溶液攪拌12小時。用H20(100mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x100mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0-1/1),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品4-甲基苯磺酸4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基卜l-異丙基丁基酯。力NMR(CD3C13，500MHz)S7.77-7.75(d,2H)，7.65-7.60(m，4H),7.43-7.34(m,6H),7.27-7.25(d,1H),4.49>4.45(m，1H),3.57-3.54"2H),2.39(s,3H)，1.94-1.92(m,1H)，1.67-1.51(m，2H)，1.55-1.35(m,2H),1.03(s,9H),0.88-0.85(d，6H).在40'C下，將4-曱基苯磺酸4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-異丙基丁基酯U.075g，2.05mmo1)、疊氮化鈉(147mg,2.25mmo1)的5mlN,N-二曱基曱酰胺溶液攪拌12小時。用H20(30mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x30mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0~1/1),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到[(4-疊氮基-5-曱基己基)氧基](叔丁中間體6基)二苯基硅烷。用氫氣將[(4-疊氮基-5-曱基己基)氧基](叔丁基)二苯基硅烷(0.395g,lmmol)、20mg鈀/碳(10%W/W)的20ml曱醇和乙酸乙酯(V:V=1:1)混合溶劑溶液處理過夜。將上述反應混合物濾過硅藻土并且對其進行濃縮，從而得到產品(4-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}-1-異丙基丁基)胺。NMR(CD3C13,500MHz)87.68-7.66(m，4H),7.43-7.35(m，6H),3.70-3.64(m,2H),2.50-2.47(ra,1H),1.71-1.67(m,1H),1.58-1.53(m,3H),1.27-1.24(ra，1H),1.05(s,9H),0.89-0.84(m,6H).MS(ESI)370.72(M"+H).在6(TC下，將5-(3,5-二氯苯基)-2-(2-萘基)-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(200mg,0.565mg)、(3-溴丙氧基)-叔丁基二曱基硅烷(285mg,1.13mmo1)、碳酸鉀(156mg，1.13mmo1)的3mlN,N-二曱基曱酰胺溶液攪拌3小時。將上述反應混合物直接加載至二氧化硅上，并且利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0-1/1)，在硅膠上通過液相色譜法對其進行純化，從而得到產品5-(3-{[叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基}丙氧基)-3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑。'HNMR(CD3Cl3,500MHz)S8.19(s，lH),7.95-7.93(dd,1H),7.89-7.83(m，3H),7.745-7.742(m,2H),7.50-7.46(m,2H)，7.28-7.23(m,1H),6.01(s,1H),4.32-4.29(t^2H),3.78-3.76(t,2H),2.04-2,02(m,2H),0.86(s,9H),0-02(s,6H).中間體7中間體8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>用0.565ml四丁基氟化銨(1MTHF溶液)將5-(3-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}丙氧基)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑(0.206g,0.500mmol)的5mlTHF溶液處理5分鐘。用H20(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。用Na2S04對所得有機相進行干燥并且在真空中對其進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0~1/9)，在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品3-{[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-S基]氧基〉丙-l-醇。500MHz)58.174-8.171(d,1H)，7.94-7.91(dd,1H),7.89-7.83(ra,3H)，7.75-7.74(m,2H)，7.51-7,46(m,2H),7.30-7.29(m,1H),5.98(s,1H)，4.304.27(t,2H)，3.81-3.78(t,2H),2,08-2.03(m,2H).在室溫下，將3-U3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基)MS(ESI)413.0(M"+H).HNMR(CD3C1:中間體9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>丙-l-醇(152mg,0.369mg)、吡咬鏡重鉻酸鹽(485mg,1.29mmo1)的4mlN,N-二甲基甲酰胺溶液攪拌12小時。用H2〇(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:9/1~1/9)，在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品3-{[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-lH-吡唑巧-基]氧基〉丙酸。7.98-7.96(m,2H)，7.93-7.88(m，2H),7.79-7.78(m,2H)，7.56-7.50(貝，2H),7.3泰7.33(m,1H),6.06(s,1H),4.32-4.30(t，2H),2.62-2.59(t,2H),2.26~2.20(m,2H).MS(ESI)441.18(M^+Na).在4(TC下，將(4-{[叔丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}-1-異丙基丁基)胺(0.127g，0.3mmo1)、3-([3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基〗氧基}丙酸(0.111g,0.3mmo1)、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.0573g,0.3mmo1)、4-二曱基氨基吡啶(0.0369g，0.3mmo1)的2mlN,N-二曱基甲酰胺溶液攪拌12小時。用H20(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。用Na2S04對所得有機相進行干燥并且在真空中對其進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0~1/9)，在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品N-(4-([^又丁基(二苯基)曱硅烷基]氧基}-1-異丙基丁基)-3-{[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基)丙酰胺。HNMR(CD3C13,500MHz)58.22(s，1H):中間體10HNMR(CD3C13,500MHz)S8.139-8,136(d,1H),7.87-7.82(m,3H),7.79-7.78(m,1H),7.76-7.75(d,2H),7.62-7.60(m,4H),7.46-7.43(m,2H),7.40-7,38(m，2H),7.37-7.33(m,4H),7.314-7.307(m,1H)，6.05(s,1H)，5,2&5.24(d,1H),4.544.47(m，2H),3.78-3.75(m,1H),3.56-3.47(m,2H):2.67-2.65ft2H),1.56-1.53(m，2H),1.42-1.39(m,2H),U5-1.05(ra,1H)，1.01(s,9H),0.74-0.73(d,3H)，0.70-0.68(d,3H).將1^-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-異丙基丁基)-3-{[3-(3,5-二氯苯基H-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基)丙酰胺(87mg，0.112mmo1)的THF溶液加入到2ml四丁基氟化銨(1MTHF溶液)中。10分鐘之后，用H20(20mL)將反應混合物猝滅，然后，用EtOAc(3x20mL)EtOAc提取并且用鹽水洗滌合并的有機提取物。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:9/1-1/9),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品3-{[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-m-吡唑-5-基]氧基lN-(4-羥基-l-異丙基丁基)丙酰胺。7.766-7.762(m,2H),7.54-7.46(ra，2H),7.32-7.31(m,1H)，6.09(s,1H),5.37-5.35(d,1H),4.574.53(m:2H)，3.86-3.77(m,1H),3.48-3.46(m,2H),2.75-2.72(t^2H),1.56-1.37(m,4H),1.15-1.05(m，1H)，0.764-0.750(d,3H),0.717-0.703(d，3H).MS(ESI)540.56(JVT+H).中間體11'HNMR(CD3C13,500MHz)S8.17(s,IH)，7.91-7.85(m，4H):實施例14向3-([3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基)-N-(4-羥基-l-異丙基丁基)丙酰胺(48mg,0.089mmo1)的3ml二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin過硤烷(41.5mg，0.098mmo1)。在室溫下將上述反應攪拌4小時之后，LC-MS表明原料消耗完畢，除去溶劑，從而得到粗產品3-([3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基卜N-(l-異丙基-4-氧代丁基)丙酰胺，其不需要進一步純化即可用于下一步驟中。向粗產品3-([3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]氧基卜N-(l-異丙基-4-氧代丁基)丙酰胺的1mLTHF、0.2ml乙酸混合溶劑的溶液中加入二乙胺(0.707g,9,6mmo1)和氰化硼氬化鈉(20.0mg,0.3mmol)。在室溫下將上述所得溶液攪拌4小時。用H20(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。通過反相HPLC對所得粗產品進行純化，從而得到產品3-{[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-lH-吡唑-S基]氧基〉-N-W-(二乙基氨基)-l-異丙基丁基]丙酰胺。NMR(MeOD,500MHz)58.25(s,1H),7.98-7.95(m,3H),7.92-7.90(m,1H),7.87-7.83(m,2H)，7.57-7.51(m,2H),7.41-7.40(m，1H),6.45(s，1H),4.614.58(m,2H),3.64-3.62(m，1H),2.88-2.74(m,8H),1.59-1.56(m,1H),1.49-1.41(m，1H),1.40-1.20(m,4H),1.10-1.16(t,6H),0.786-0.752(m,6H).MS(ESI)595.68(M""+H).實施例15-22按照實施例2中所述的方法，利用中間體9，系列類似的目標化合物得到了合成。它們的結構和MS特征概述于下表中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>中間體12將2-萘肼鹽酸鹽(l,81g，9.33mmo1)、3-(3,5-二氯苯基)-3-氧代丙腈(2.44g,11.45mmo1)的50ml曱苯混合物加熱至130°C，保持12小時。用碳酸氬鈉水溶液(100mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3xl00mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04千燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0-1/9),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品3-(3，5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑巧-胺。'HNMR(CD3C13,500MHz)58.055-8,051(d,1H),8.00-7.98(d，1H),7.卯-7.88(m,2H),7.78-7.60(dd,1H)，7.726-7.722(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.29-7.28(t,1H),5.96(s,叫3.95(s'2H).MS(ESI)353.97(1Vf+H).中間體13在微波輻射下，將3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-胺(0.353g，lOmmol)、3國溴丙酸曱酯(3.30g，lOmmol)、碳酸鐘(0.276g，2.0mmo1)、硤化鈉(44.9mg,0.3mmo1)的5mlN,N-二曱基曱酰胺混合物加熱至200°C。用H20(20mL)將上述反應混合物摔滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:10/0-1/9),在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品1^-[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑-5-基]-P-丙氨酸甲酯。'HNMR(CD3C13,500MHz)S8.009-8.005(m,IH)，7.98-7.96(d,1H),7.89-7.88(叫2H),7.743-7.440(m，2H)，7.72-7.70(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.29-7.28(m,1H),5.88(s，1H),3.66(s,3H),3.48-3.46(t,2H),2.69-2.67(t2H).MS(ESI)440.17(M"+H).在7(TC下，將N-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-m-吡唑-5-基]-l3-丙氨酸乙酯(0.453g，l.Ommol)、氬氧化鋰(5ml1M溶液，5.0mmol)的中間體1410ml甲醇和THF(V:V=9:1)混合溶劑的溶液加熱2小時。用H20(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。用Na2S04對所得有機相進行干燥并且在真空中對其進行濃縮。利用ISCO單路系統(己烷/EtOAc:9/1~1/9)，在硅膠上通過液相色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到產品N-[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-111-吡唑-5-基]-p-丙氨酸。'HNMR(CD3C13,500MHz)57.967-7.964(m,1H),7.94-7.92(d，1H),7.87-7.82(m,2H),7.736-7.732(m,2H)，7.69-7.67(dd,1H),7.52-7.50(m,2H),7.29-7.28(m,1H)，5.87(s,1H),3.66(s,3H)，3.47-3.44(t，2H),2.70-2.68(t>2H).MS(ESI)428.05(M^+H).實施例23在4(TC下，將N-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-l3-丙氨酸(42.5mg,O.lOmmol)、L-精氨酸曱酯二鹽酸化物(52.2mg，0.2mmo1)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(38.3mg,0.2mmo1)、4-二曱基氨基他咬(73.3mg，0.6mmo1)的2mlN,N國二曱基甲酰胺混合物攪拌12小時。用H20(20mL)將上述反應混合物猝滅，然后用EtOAc(3x20mL)提取，并且用鹽水對合并的有機提取物進行洗滌。所得有機相用Na2S04干燥并且在真空中進行濃縮。經反相HPLC對所得粗油進行純化，從而得到產品]^-[3-(3,5-二氯苯基)-1-(2-萘基)-1^吡唑-5-基]-P-丙氨酰基-L-精氨酸曱酯。'HNMR(MD3OD),500MHz)S8.082-8.079(d,1H),8.04-8.02(d,1H),7.97-7.93(m,2H),7.797-7.794(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.57-7.54(in,2H),7.386-7.379(t,1H)，4.42-4.40(m,1H),3.60(s,3H),3.51-3.49ft2H),3.11-3.10(br,2H)，2.63-2.58(m,2H),1.86-1.84(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.60-1.55(m，,2H).MS(ESI)596.36(M"+H).實施例24使用2-氨基-5-二乙基氨基戊酸酯，按照類似于實施例23的方法，得到N3-[3-(3,5-二氯苯基)-l-(2-萘基)-lH-吡唑-5-基]-N、[4-(二乙基氨基)-l-曱基丁基]-P-丙胺酰胺。MS609.20(M+H-H).已經參考某些具體實施方案對本發明進行了描述和說明，但是本領域熟練技術人員應當理解，可以對所述方法和方案進行多種修改、改變、變型、替換、刪除或者添加，這并不背離本發明的精神和范圍。例如，由于本發明上述化合物治療任何癥狀時接受治療的哺乳動物響應發生了變化，因此可以應用不同于如上所述具體劑量的有效劑量。同樣，所觀察到的具體藥理學響應可以根據和取決于所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及所應用的制劑類型和給藥模式變化而變化，由此產生的預期變體或者差異被認為是與本發明的目的和實踐相一致。因此，本發明由以下權利要求書進行限定，而非由實施例進行限定。權利要求1、式(I)表示的化合物其中R1和R2各自獨立地選自-(C0-6烷基)-W-(C6-14芳基)、-(C0-6烷基)-W-雜環和-(C0-6烷基)-W-(C3-7環烷基)；R3和R4各自獨立地選自-C0-6烷基、-(C0-6烷基)-W-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-W-(C3-7環烷基)、-(C0-6烷基)-W-(C6-14芳基)、-(C0-6烷基)-W-雜環和-C(O)OR6；其中R1、R2、R3和R4各自獨立地未被取代或者被1-7個取代基取代，其中所述1-7個取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、-C1-3烷基、-CO2R6、-CN、-N(R6)2、-NR6COR6、-NRSO2R6和-CONR6；R5選自氫、-C0-6烷基、-(C0-6烷基)-(C6-14芳基)、-(C0-6烷基)-雜環、-(C0-6烷基)-C3-7環烷基和-(C0-6烷基)-CO2R6；R6獨立地選自C1-6烷基和NR5C(N)NH2，或者兩個R6連接起來形成選自吡咯烷基、哌啶基和氮雜環庚烷基的環；X為CH2、N、O或者S；W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR6-和-NR6-；n為0-6；及其藥學上可接受的鹽和單一非對映異構體。2、權利要求l的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自-(C6-14芳基)和-(C"4雜芳基)；R3和R4各自獨立地選自-C。-6烷基、-(C。-6烷基)-((:6-14芳基)、畫(C。-6烷基)-((:6-14雜芳基)，其中R1、R2、W和R"各自獨立地未被取代或者被l-7個取代基取代，其中所述1-7個取代基各自獨立地選自卣素、羥基、-O-Cw烷基、三氟甲基、-Cw烷基、-C02R6、畫CN、-N(R6)2、-NR6COR6、-NRS02R6和-CONR6;R5為-Co-6烷基；R、蟲立地選自Cw烷基和NR5C(N)NH2，或者兩個W連接起來形成選自吡咯烷基、哌啶基和氮雜環庚烷基的環；X為CH2或者0;W選自單鍵、-O-、-S垂、-SO-、-S02-、-CO-、-C02-、-CONR6-和-NR6-;n為0陽6;及其藥學上可接受的鹽和單一非對映異構體。或者其藥學上可接受的鹽或者其單一非對映異構體。3、選自以下的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>或者其藥學上可接受的鹽或者單一非對映異構體。4、一種藥物組合物，其包括惰性載體和權利要求1的化合物。5、一種在哺乳動物中調節趨化因子受體活性的方法，包括給藥有效量的權利要求1的化合物。6、一種治療、改善、控制或者降低炎性或者免疫調節病癥或者疾病危險的方法，包括給藥所述患者有效量的權利要求1化合物。7、根據權利要求1的方法，其中所述病癥或者疾病選自多發性腦硬化、風濕性關節炎、動脈粥樣硬化癥、慢性阻塞性肺病、肥胖病、II型糖尿病和新陳代謝綜合癥。全文摘要取代的吡唑化合物，所述化合物由式I表示它們可以用于調節CCR-2趨化因子受體，從而預防或者治療炎性和免疫調節失常和疾病、變態反應性疾病、特應性狀況(包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘)以及自身免疫病理學(比如風濕性關節炎和動脈粥樣硬化癥)；和含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物的用途。文檔編號C07D401/00GK101119724SQ200680004998公開日2008年2月6日申請日期2006年2月14日優先權日2005年2月16日發明者A·B·平克爾頓,J·-M·韋尼耶,J·哈欽森,R·庫布,沈東明,黃德華申請人:默克公司