專利名稱：趨化因子i－tac或sdf－1結合于ccxckr2受體的抑制劑的制作方法
相關申請本申請要求2002年12月20日遞交的美國臨時申請順序號60/434912號和2003年10月30日遞交的美國臨時申請順序號60/516151號的優先權。該優先申請的公開內容通過引用全文結合到本文中。
背景本發明涉及抑制SDF-1趨化因子(也稱作CXCL12趨化因子)或者I-TAC(也稱作CXCL11)結合于趨化因子受體CCXCKR2的新化合物和藥用組合物。這些化合物用于預防腫瘤細胞增殖、腫瘤形成和腫瘤轉移。
趨化因子屬于小的細胞因子樣蛋白超家族，其誘導細胞骨架重排牢固地貼附于上皮細胞和定向遷移，并且也影響細胞激活和增殖。趨化因子以與細胞表面蛋白特異性尋靶導引細胞的各種亞單位至特異性解剖位點一致的方式起作用。
多個小組的早期研究努力已指明趨化因子受體CXCR4在腫瘤轉移和腫瘤生長中的作用。Muller等“Involvement ofChemokineReceptors in Breast Cancer Metastasis”，Nature，41050-56(2001)證實乳腺癌細胞采用趨化因子介導的機制，例如那些腫瘤轉移過程中調節白細胞運輸的機制。腫瘤細胞表達獨特的、非隨機的功能活性趨化因子受體模式。通過CXCR4的信號傳導介導乳腺癌細胞中的肌動蛋白聚合作用和苔癬形成，并且誘導趨化反應和侵襲反應。另外，表示乳腺癌轉移的主要位點的器官(例如淋巴結、骨髓和肺)為CXCR4受體的配體的主要豐富來源。
采用免疫缺陷小鼠，Muller及同事通過用已知結合于CXCR4的抗體處理，成功減少注射人乳腺癌細胞的轉移。他們的發現提示通過用CXCR4拮抗劑治療患者可減少乳腺癌轉移。
Bertolini等，“CXCR4Neutralization，a Novel TherapeuticApproach for Non-Hodgkin’s Lymphoma”，Cancer Research，623106-3112(2002)證實注射抗-CXCR4抗體處理的人淋巴細胞減少腫瘤體積以及延長免疫缺陷小鼠的生存期。他們解釋他們的發現意味著通過用CXCR4拮抗劑治療患者可減少腫瘤體積。
最近的研究提示另一種趨化因子受體CCXCKR2在治療癌癥中也可為潛在的候選者。CCXCKR2優先表達在轉化細胞中而不是正常細胞，在多種人癌癥中可檢測出表達。體外研究指明通過CCXCKR2拮抗劑可抑制CCXCKR2表達的細胞的增殖。小鼠體內研究指明CCXCKR2拮抗劑可抑制腫瘤形成和腫瘤生長。
通過Bertolini及同事觀察到的腫瘤體積減少的另一種解釋闡明了CCXCKR2的潛在重要性。這種減少明顯是抗體介導的清除的結果，并且不是如早先相信的抗-CXCR4抗體的結果。在抗體介導的清除中，識別淋巴細胞的細胞表面蛋白的任何抗體應具有如抗-CXCR4抗體貢獻的那樣相同的作用。不幸地，Bertolini及同事的研究不確定所觀察到的腫瘤應答是由于抗體介導的清除還是與CXCR4的相互作用。
然而，目前已知Bertolini及同事使用的淋巴癌細胞表達CXCR4和CCXCKR2兩者。SDF-1為CXCR4的唯一配體。SDF-1和I-TAC兩者結合CCXCKR2。采用抗-SDF-1抗體，目前已顯示CCXCKR2拮抗劑擔負著腫瘤載荷的減少和增加存活率。由于SDF-1為CXCR4的唯一配體，人們應期待SDF-1與抗-SDF-1抗體的中和等價于CXCR4與抗-CXCR4抗體的中和。然而，采用抗-SDF-1抗體的實驗證實僅部分減少腫瘤載荷和增加存活率。這導致人們相信CCXCKR2是實際的靶標，因為持續的活性可能是由于第二種配體I-TAC與CCXCKR2相互作用的結果。
直到最近，腫瘤細胞增殖、腫瘤生長和腫瘤轉移中CCXCKR2的可能重要性是未知的。目前，借助于指明某些CCXCKR2拮抗劑預防癌癥的生長和擴散的能力的最近事實和指明CCXCKR2受體的有限的組織分布的表達模式，對提供能夠特異性結合于腫瘤細胞上CCXCKR2受體而只有潛在的極少的副作用的化合物是有益的。
概述本發明涉及新的化合物和含有結合于CCXCKR2受體的小分子調節劑的組合物。通常新化合物具有以下結構(I) 其中R3、R4、R5和R6、Y、Z、m和n如下定義。
在一個實施方案中，新化合物具有以下結構(II) 其中R3、R4、R5和R7以及Y如下定義。
在另一個實施方案中，組合物包含本發明的調節劑和藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案中，抑制SDF-1、I-TAC或兩者結合于CCXCKR2受體的方法被公開。
在另一個實施方案中，抑制癌癥的方法被公開。
以下將更詳細地討論這些和其它的實施方案。
詳細描述本發明提供包含藥學上可接受的載體和調節SDF-1和/或I-TAC趨化因子結合于癌癥細胞表達的CCXCKR2受體的活性化合物的組合物。優選地，這些活性化合物結合于腫瘤細胞上的CCXCKR2受體，但是明顯不與淋巴衍生的細胞或骨髓細胞結合。本發明的化合物和組合物用于治療癌癥，尤其用于減少乳腺癌轉移的發生率。
定義當描述本發明的化合物、組合物、方法和過程時，除非另外指明，如下定義以下術語。
“烷氧基”指-OR’基團。代表性的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
“烷基”獨自或者作為另外取代基的部分指其可為線形、環狀或分支的烴基團或者具有指定數目碳原子的它們的集合(例如C1-8意指1-8個碳原子)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環己基、環戊基、(環己基)甲基、環丙基甲基等。取代烷基的實例包括鹵代烷基、硫代烷基、氨基烷基等。
“亞烷基”獨自或者作為另外取代基的部分意指衍生于鏈烷的二價基團，如通過-CH2CH2CH2CH2-舉例說明的那樣。一般地，具有8個或更少碳原子的烷基(或亞烷基)在本發明中為優選。代表性的亞烷基包括例如亞甲基、乙-1，2-二基(“亞乙基”)、丙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基等。
“鏈烯基”指可為線形、環狀或分支的不飽和烴基團或者它們的集合。具有2-10個碳原子的鏈烯基為優選。鏈烯基可包含1、2或3個碳-碳雙鍵。鏈烯基的實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
“鏈炔基”指可為線形、環狀或分支的并且具有至少1個，一般為1、2或3個碳-碳叁鍵的一價不飽和烴基團。除非另外指明，這樣的鏈炔基一般含有2-10個碳原子。代表性的鏈炔基包括例如乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。
“芳基”指具有單環(例如苯基)或其稠合在一起(例如萘)或者共價連接在一起的多環的多不飽和芳族烴基團。除非另外指明，這樣的芳基一般含有6-10個碳環原子。代表性的芳基包括例如苯基和萘-1-基、萘-2-基、聯苯基等。
“亞芳基”指具有單環(例如亞苯基)或稠合環(例如萘二基)的二價芳族烴。除非另外指明，這樣的亞芳基一般含有6-10個碳環原子。代表性的亞芳基包括例如1，2-亞苯基、1，3-亞苯基、1，4-亞苯基、萘-1，5-二基、萘-2，7-二基等。
“芳烷基”指芳基取代的烷基。代表性的芳烷基包括芐基。
“化合物”指一種具體分子并且包括它的對映體、非對映體、多晶型物及其鹽。
“稠合”指其中兩種或更多種分子共價連接的反應。同樣，稠合產物為通過稠合反應形成的產物。
“環烷基”指具有單環或稠合環的一價飽和碳環烴基團。除非另外指明，這樣的環烷基一般含有3-10個碳原子。代表性的環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
“鹵代”或“鹵素”指氟-(-F)、氯-(-Cl)、溴-(-Br)和碘-(I)。
“雜原子”指氮、氧、硅或硫。
“雜環基”指含有至少一個雜原子的飽和或不飽和非芳族基團。
“雜芳基”指含有至少一個雜原子的芳族基團。每一個雜環基和雜芳基可被連接在任何可利用的環碳或雜原子上。每一個雜環基和雜芳基可具有一個或更多個環。當存在多環時，它們可稠合在一起或共價連接。每一個雜環基和雜芳基必須含有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子(一般1-5個雜原子)。優選地，這些基團含有0-3個氮原子、0-1個硫原子和0-1個氧原子。飽和和不飽和雜環基的實例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、1，4-二氧六環、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、3-吡咯啉等。不飽和和芳族雜環基的實例包括吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噁二唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并吡唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。雜環基和雜芳基可為未取代的或取代的。對于取代的基團，取代可發生在碳或雜原子上。例如，當取代為＝O時，生成的基團可具有羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N(O)-)。
對于取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基和取代的環烷基的合適的取代基包括-鹵素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN、氧代(＝O或-O-)和-NO2，取代基數目在0-(2m’+1)之間，其中m’為在這樣基團中的碳原子的總數。
對于取代的芳基和取代的雜芳基的合適的取代基包括-鹵素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的鏈炔基、未取代或取代的環烷基、-OR’、氧代(＝O或-O)、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”和-N3，取代基數目在O-芳族環系統上的開放(open)化合價的總數之間。
對于取代的雜環基的合適的取代基包括鹵素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的鏈炔基、未取代或取代的環烷基、-OR’、氧代(＝O或-O)、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”和-N3，取代基數目在0至芳族環系統上的開放化合價的總數之間。
如以上使用的，R’、R”和R每一個獨立指包括氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-6環烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基的多種基團。優選地，R’、R”和R獨立指選自氫、未取代的C1-8烷基、未取代的雜烷基、未取代的芳基、由1-3個鹵素取代的芳基、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基的多種基團。當R’和R”連接于相同的氮原子時，它們可與氮原子結合一起形成3-、4-、5-、6-或7-元環(例如，-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基)。
或者，芳基、雜芳基或雜環基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選由式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U獨立為-NR’-、-O-、-CH2-或單鍵，并且q為0-2的整數。或者，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選由式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B獨立為-CH2-、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，并且r為1-3的整數。因此形成的新環的單鍵之一可任選由雙鍵替代。或者，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可任選用式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t獨立為0-3的整數和X為-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’。在-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’選自氫或未取代的C1-6烷基。
“藥學上可接受的”載體、稀釋劑或賦形劑為與制劑的其它成分可適配并且對其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。
“藥學上可接受的鹽”指對給予的患者例如哺乳動物是可接受的鹽(例如對給定的劑量方案具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。這樣的鹽可衍生于藥學上可接受的無機或有機堿和衍生于藥學上可接受的無機或有機酸，依照在此描述的化合物發現的具體取代基而定。當本發明化合物包含相對酸性的官能團時，通過使這樣化合物的中性形式在無溶劑時或在合適的惰性溶劑中與足夠量所需的堿接觸，可得到堿加成鹽。衍生于藥學上可接受的無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、六價錳(manganic)、二價錳(manganous)、鉀、鈉、鋅等的鹽。衍生于藥學上可接受的有機堿的鹽包括伯、仲、叔和季胺的鹽，包括取代的胺、環胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組胺酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發明化合物包含相對堿性的官能團時，通過使這樣化合物的中性形式在無溶劑時或在合適的惰性溶劑中與足夠量所需的酸接觸，可得到酸加成鹽。衍生于藥學上可接受的酸的鹽包括乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、煙酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸鹽等。
“其鹽”指當酸的氫被陽離子例如金屬陽離子或有機陽離子替代時形成的化合物。優選地，所述鹽為藥學上可接受的鹽，盡管這一點對于中間體化合物的鹽不被要求，后者不打算給予患者。
“取代的”指結合于母體分子或基團的基團。因此，具有甲基取代基的苯環為甲基取代的苯。類似地，當結合于母體分子時，具有5個氫取代基的苯環為未取代的苯基。
“治療有效量”指當給予需要治療的患者時，治療癌癥的化合物、物質或包含本發明化合物的組合物有效產生所需治療作用的量。
“治療的”或者“治療”指給予患有疾病或醫學病癥(例如癌癥)的患者例如哺乳動物(特別是人或伴侶動物)組合物，包括(a)緩解疾病或醫療狀況，即通過預防癌前期癌細胞轉化為其侵潤配對物(counterparts)消除或引起患者疾病或醫學病癥的退化；(b)抑制疾病或醫學病癥，即減慢或抑制患者癌癥的擴散；或者(c)減輕患者疾病或醫學病癥的癥狀。
“構效關系”(SAR)指其中改變化合物的分子結構來改變其與受體的相互作用的方法。
調節劑本發明提供用于治療癌癥的調節劑。通過與CCXCKR2受體結合，這些化合物可用作SDF-1和I-TAC的調節劑。調節劑(I)也可用作對抗其它趨化因子受體的調節劑。在序列同源性基礎上和在保守的半胱氨酸序列變化存在下定義肽的趨化因子家族。Schall(1996)Cytokine3165-183和Oppenheim等(1991)Annu.Rev.Immunol.9617-648。趨化因子呈現在一定范圍的細胞類型上的促炎活性至增殖調節活性范圍內的體外和體內功能。迄今為止，幾種趨化因子受體已經得到描述。參見例如Neote等(1993)Cell 72415-425；Ponath等(1996)J.Exp.Med.1832437-2448和Power等(1995)J.Biol.Chem.27019495-19500。
在一個實施方案中，本發明的調節劑具有以下通式結構(I)
其中m為1-5的整數；每一個Y獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’(CO)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基；其中每一個R’、R”和R獨立為氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基；n為0、1、2或3；Z為-CHR1R2-、-OR1或-NR1R2；R1和R2每一個獨立為烷基或氫，或者Z與R1和R2結合形成包含至少一個氮和0-3個另外的雜原子的取代或未取代的5-至8-元環；R6為烷基、氫或鹵素；和R3、R4和R5每一個獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基和未取代或取代的3-至10-元雜環基；
或者R3、R4和R5中任何兩個與它們取代的原子一起形成未取代或取代的3-至10-元雜環基。
本發明的調節劑在1.1微摩爾(μM)或低于1.1微摩爾(μM)和更優選于在300納摩爾(nM)或低于300納摩爾(nM)的濃度下能夠替代至少50％趨化因子SDF-1或I-TAC與CCXCKR2受體的結合。目前，尤其優選的化合物在200納摩爾或低于200納摩爾的濃度下能夠替代至少50％的SDF-1或I-TAC與CCXCKR2受體的結合。
連接烯烴與取代的苯環的波狀鍵表示環相對于R6可以為順式或反式。在一個優選的實施方案中，n為1、2或3。在另一個優選的實施方案中，n為2或3。在另一個優選的實施方案中，n為3。
已知化合物以下化合物為已知的，但不為CCXCKR2調節劑

這些化合物被從本發明的調節劑(I)中排除。
或者，本發明的調節劑(I)可具有一個或更多個以下的限制性條件·如果Z為-NR1R2且R1和R2與Z一起形成嗎啉基，那么n為3并且R3、R4和R5中至少一個為羥基、烷氧基或芳氧基；或者·如果n為1和Z為-CHR1R2，那么R1和R2的結合不為-CH2CH2NCH2CH2-；或者·如果n為3和Z為-NR1R2，那么R1和R2的結合不為--CHNCHCH-；或者·如果R1和R2一起為-CH(CH3)(CH2)4-，那么Z為-CH-；或者·如果R5為叔丁基，那么R3為氫；或者
·如果R4和R5一起形成5-元環，那么至少一個鍵合于苯環的原子為碳。
·如果n＝1和Z為烷基-CHR1R2，其中R1和R2每一個為甲基，那么R3或R5都不能為烷基；或者R3、R4或R5每一個不能同時為氫；或者R4不能為甲基。
優選的取代基R6優選為氫、鹵素或者C1-8烷基，更優選為甲基。
R3、R4和R5優選每一個獨立選自氫、-OR’和取代或未取代的C1-8烷基。更優選地R3、R4和R5每一個獨立選自氫和-OR’，其中R’為取代的C1-8烷基。
在另一個優選的實施方案中，R4和R5與它們取代的原子一起可形成選自取代或未取代的3-至10-元雜環基的環。更優選地，R4和R5與它們取代的原子一起形成取代或未取代的包含1-2個氧原子的5-至6-元雜環基。
Z優選為-CHR1R2或-NR1R2。
在一個優選的實施方案中，Z為-CHR1R2，其中R1和R2與Z一起形成具有0-3個選自以下的取代基的C3-10環烷基鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
在另一個優選的實施方案中，R1和R2與Z一起形成具有0-3個選自以下的取代基的3-至10-元雜環基鹵素、-OR、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8鏈烯基、取代或未取代的C1-8鏈炔基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的3-至10-元雜環基。更優選地，Z與R1和R2結合選自取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基和取代或未取代的哌嗪基。
在另一個優選的實施方案中，Z為下式的取代或未取代的基團 更優選地，Z為下式的取代或未取代的基團 其中R7選自氫、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-SO2R’、未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C1-8烷氧基(包括例如C1-10烷氧基烷氧基，如-CH2-CH2OCH2-CH2-OCH3)、未取代或取代的C2-10鏈烯基、未取代或取代的C2-10鏈炔基、未取代或取代的C3-10環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
R7最優選為取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基或者取代或未取代的C3-10環烷基。
n優選為1、2或3。
m優選為0、1或2。
當存在時，Y優選為鹵素。
一種具有結構(II)的調節劑或者它的非對映體、對映體或藥學上可接受的鹽其中每一個Y獨立為氫或鹵素；R3、R4和R5每一個獨立選自氫、鹵素和-OR’；或者R3、R4和R5中任何兩個與它們取代的原子一起形成未取代或取代的3-至10-元雜環基；和R7選自氫、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-SO2R’、未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C1-8烷氧基烷氧基(包括例如C1-10烷氧基烷氧基，如-CH2-OCH2OCH3)、未取代或取代的C2-10鏈烯基、未取代或取代的C2-10鏈炔基、未取代或取代的C3-10環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
合成方法雖然本領域的普通技術人員已知的多種合成途徑可用于合成本發明的活性化合物時，但在以下流程I中給出通用合成方法。
流程1在流程I中，通過還原性氨基化，醛(2)與伯胺(3)經歷縮合反應。合適的伯胺例如可從Aldrich，Milwaukee，WI市售得到，或者可通過本領域普通技術人員已知的化學途徑合成。
在任何合適的溶劑中，包括(但不限于)四氫呋喃(THF)、二氯甲烷或甲醇，用還原劑可實施氨基化反應，形成中間體(4)。用于縮合反應的合適的還原劑包括(但不限于)氰基硼氫化鈉(如在Mattson等，J.Org.Chem.1990，55，2552和Barney等，Tetrahedron Lett.1990，31，5547中描述)、三乙酰氧基硼氫化鈉(如在Abdel-Magid等，Tetrahedron Lett.1990，31，5595中描述)、硼氫化鈉(如在Gribble；Nutaitis Synthesis.1987，709中描述)、五羰基鐵和KOH醇溶液(如在Watabane等，TetrahedronLett.1974，1879中描述)和BH3-吡啶(如在Pelter等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1984，717中描述)在堿存在下，在任何合適的溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，用適當取代的酰氯可實施中間體(4)轉化為化合物(5)。叔胺堿為優選。尤其優選的堿包括三乙胺和Hunnings堿。
或者，在催化劑例如4-N，N-二甲基氨基吡啶存在下，或者在羥基苯并三唑存在下(如在K.Horiki，Synth.Commun.，7，251中描述)，用合適的偶合試劑例如丙烷膦酸環酐(propane phosphonic acid cyclicanhydride)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲基丁基丙基)碳二亞胺或二環己基-碳二亞胺(如在BNeises和W.Steglich，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，17，522，1978中描述)也可得到中間體(4)轉化為化合物(5)。
藥用組合物用于給予要求保護的活性化合物(或其鹽)的藥用組合物可以以單位劑型呈現并且可通過藥學領域已知的任何方法制備。優選的方法包括把活性化合物、化合物或其鹽與包括一種或更多種輔助成分的一種或更多種載體混合的步驟。
在一個實施方案中，通過把活性化合物或其鹽與相關的液體載體、細分的固體載體或兩者混合制備藥用組合物。如果需要，然后可把組合物成型為所需的制劑產品。在藥用組合物中，包括以治療有效量存在的活性化合物。
包括(但不限于)藥學上可接受的鹽，包含活性化合物的藥用組合物可以以適合于口服用途的形式存在，例如作為片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑的形式存在。按照本領域已知用于制備藥用組合物的任何方法可制備打算用于口服用途的組合物并且這樣的組合物可包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥學上精致和適口的制劑。
片劑包含與適用于制備片劑的非毒性的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分，這些賦形劑可包括例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，制粒和崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣或通過已知技術包衣以延遲在胃腸道中崩解和吸收，并且因此提供在更長時間內的持續作用。例如，時間延遲物料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯可被使用。也可通過在美國專利第4256108、4166452和4265874號中描述的技術包衣片劑以形成用于控制釋放的滲透治療片劑。
用于口服使用的制劑也可為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土混合，或者為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油媒介物例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑也可包含與適用于制備水混懸劑的賦形劑混合的活性組合物。這樣的賦形劑通常稱作懸浮劑、分散劑或潤濕劑。優選的懸浮劑包括例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠。
優選的分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七碳乙氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)；環氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯或者環氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇脫水物的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。水混懸劑也可包含一種或更多種防腐劑例如乙基或正丙基對-羥基苯甲酸酯；一種或更多種著色劑、一種或更多種矯味劑和一種或更多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過把活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者懸浮于礦物油例如液體石蠟中可配制油狀混懸劑。油狀混懸劑可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可加入甜味劑，例如以上闡述的那些，和矯味劑以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸可把這些組合物防腐。
適用于通過加入水制備水混懸劑的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散或潤濕劑和懸浮劑通過以上已經提及的那些例子來說明。也可存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、酯類和衍生于脂肪酸的偏酯，己糖醇脫水物例如失水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可包含潤滑劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
本發明的藥用組合物也可與調節趨化因子受體活性的療法聯合使用，因此預防和治療炎性和免疫調節性紊亂和疾病，包括哮喘和變應性疾病以及自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、AIDS和動脈粥樣硬化等。例如在治療或預防炎癥中，本發明化合物可與抗炎或止痛藥例如阿片激動劑、脂氧化酶抑制劑如5-脂氧化酶抑制劑、環加氧酶抑制劑如環加氧酶-2抑制劑、白介素抑制劑如白介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非甾體抗炎藥或細胞因子抑制抗炎藥如以下的化合物聯合使用，包括例如對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體止痛藥、舒芬太尼、舒林酸、替尼達普等。類似地，本發明的化合物可與疼痛緩解劑。增效劑例如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂，減充血藥例如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-脫氧-麻黃堿，止嗽藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬，利尿藥和鎮靜或非鎮靜抗組胺藥一起給藥。
本發明的化合物可與用于治療/預防/抑制或緩解本發明的化合物對其是有用的疾病或病癥的其它藥物聯合使用。可以通過途徑和以通常使用的量，與本發明化合物同時或分開給予這樣的其它藥物。當本發明的化合物與一種或更多種其它藥物同時使用時，除本發明化合物外，還包含這樣其它藥物的藥用組合物為優選。因此，除本發明化合物外，本發明的藥用組合物包括還包含一種或更多種其它活性成分的那些藥用組合物。
藥用組合物可以以可注射水或油混懸劑的形式存在。按照已知技術，使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，包括以上提及的那些，可配制這種混懸劑。可注射制劑也可為在非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或混懸劑，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的、固定油常規用作溶劑或懸浮媒介物。為了這個目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，發現脂肪酸例如油酸在制備注射劑中具有用途。本發明的組合物可直接注射入實體腫瘤、實體腫瘤周圍的組織或使實體腫瘤血管化的血管中。
本發明的化合物也可以以直腸給藥的栓劑的形式給藥。通過把藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并因此在直腸熔化以釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合，可制備這些組合物。
對于局部用途，可使用包含一種或更多種本發明化合物的貼劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、混懸劑和分散劑。局部使用也包括漱口水和漱口劑。本發明的藥用組合物和方法可另外包括用于治療癌癥的其它治療活性化合物。
在用本發明調節劑治療癌癥中，拮抗劑的合適的劑量水平通常在每天每kg患者體重約0.01-500mg，其可以單或多劑量給藥。優選地，劑量水平為約0.1-250mg/kg每天，更優選為約0.5-100mg/kg每天。合適的劑量水平可為約0.01-250mg/kg每天，約0.05-100mg/kg每天，或約0.1-50mg/kg每天。在這個范圍內劑量可為0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg每天。
對于口服給藥，組合物優選以包含1.0-1000mg的活性成分，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分的調節全身癥狀的劑量的片劑的形式提供給待治療的患者。化合物可以以包括每天1-4次劑量，優選為每天1或2次的方案給藥。
然而，應理解對任何具體患者的特定劑量水平和給藥次數將依多種因素而定變化。這些因素包括所使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩定性和作用的時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數、排泄速率、聯合用藥情況、具體病癥的嚴重性和經歷療法的宿主。
阻斷CCXCKR2受體的方法盡管不希望受到任何具體理論的束縛，本發明的組合物被認為提供抑制SDF-1和/或I-TAC與CCXCKR2受體結合的方法。已知SDF-1提供干擾哺乳動物例如人的癌細胞發展或者擴散的靶標。如以下在實施例24-26中顯示的，抑制I-TAC與CCXCKR2受體結合可防止血管化的腫瘤形成。通過使上面描述的組合物接觸表達CCXCKR2受體的癌細胞，癌細胞中的另外引發的侵襲反應可被減少。因此，本發明也涉及用于預防和/或治療癌癥的方法，特別是實體瘤癌癥，更具體是乳腺癌。
如放射標記SDF-1結合和I-TAC置換法測定的那樣，CCXCKR2優先在人轉化細胞中表達。表2包括其中CCXCKR2被表達(CCXCKR2+)的那些組織類型以及其中CCXCKR2不被表達(CCXCKR2-)的那些組織類型。
表2
在一個實施方案中，抑制趨化因子SDF-1和/或I-TAC與CCXCKR2受體結合的優選方法包括使一種或者更多種先前提及的化合物與表達CCXCKR2受體的細胞接觸足夠的時間，以抑制這些趨化因子與CCXCKR2受體的結合。
治療癌癥的方法本發明也提供治療癌癥的方法。治療癌癥的優選方法包括在足以治療癌癥的時間內給予癌癥患者治療有效量的一種或者更多種先前提及的化合物(或者它們的鹽)。
為了治療，本發明的組合物可以口服、非腸道(例如肌內、腹腔內、靜脈、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或者植入)、通過吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或者局部給藥途徑給予，并且可以單獨或者以包含適合每一給予途徑的常規非毒性的藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物的合適的劑量單位配制。
除靈長類例如人以外，按照本發明的方法可治療各種其他的哺乳動物。例如，可治療哺乳動物包括(但不限于)牛、羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或者其它的牛、綿羊、馬、犬科、貓科、嚙齒或者鼠科動物。然而，也可在其它的種類例如鳥類(如小雞)體內實施該方法。
證實本發明的組合物用于治療癌癥的標準體內試驗包括在下面文獻中描述的那些，Bertolini，F.等，內皮素，一種抗血管生成藥，在人高等級非何杰金氏淋巴瘤的NOD/SCID小鼠模型中化療或者抗CD20療法后誘導腫瘤穩定性(Endostatin，an antiangiogenic drug，induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20therapy in aNOD/SCID mouse model ofhuman high-grade non-Hodgkin lymphoma).Blood，第1期，96卷，282-87頁(2000年7月1日)，Pengnian，L.，靶向于內皮特異性受體酪氨酸激酶Tie2的抗血管生成基因療法(Antiangiogenic gene therapy targeting the Endothelium-specific receptortyrosine kinase Tie2).Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第95卷，8829-34頁(1998年7月)和Pulaski，B.金黃葡萄球菌腸毒素B超級抗原、II類主要組織相容性復合物和CD80用于臨床有關的術后小鼠乳腺癌模型上的發展自發癌轉移的免疫療法的協同效應(Cooperativity ofStaphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen，MajorHistocompatibility Complex Class II，and CD80for immunotherapy ofadvanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevent PostoperativeMouse Breast Cancer Model).Cancer Research，60，2710-15(2000年5月15日)。
先前的描述不限制本發明所描述實施方案的范圍，而是使有機化學和藥理學領域普通技術人員能夠制備和使用本發明。類似地，下面的實施例不構成對所附的權利要求書的范圍或者它們的等價物的限制，并且提供僅僅用于說明的實施例。應理解可以對下面的組合物和方法進行各種修改，它們處于所附的權利要求書和它們的等價物的范圍內。
實施例實施例1(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺的合成 將0.5g的2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺(3.89mmol)和0.56g的2-甲基-3-苯基-丙烯醛在20ml無水二氯甲烷中合并。在氮氣下，于5g硫酸鎂上攪拌混合物。兩天后，使用9∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫劑的薄層層析法(TLC)顯示不存在起始原料。過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌收集的固體。然后真空濃縮生成的有機層。在氮氣下，向殘余的混合物中加入10ml干燥甲醇并把溶液冷卻至0℃。向這個混合物中加入0.14g硼氫化鈉。TLC顯示在約15分鐘后不存在起始原料。然后用丙酮(1ml)猝滅反應物，經蒸餾除去溶劑。在5ml水-氯仿之間分配混合物并分離各層。然后用30ml氯仿把水層提取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮，得到0.78g淡黃色固體。收率77％。
LC-MSD，m/z對C17H26N2[M+H]+259，[M+2H]+260
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4-1.6(m，2H)，1.67-1.82(m，3H)，1.9-2.0(m，3H)，2.02-2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.58-2.79(m，2，H)，3.02-3.08(m，1H)，3.39(s，2H)，7.16-7.39(m，5H).
實施例23，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺.
將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.48g(2.4mmol)加入到20ml無水四氫呋喃中。向這個攪拌著的溶液中加入無水三乙胺0.23ml(2.4mmol)。約15分鐘后，加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.52g(2.4mmol)。在氮氣下，于室溫下攪拌反應混合物1小時。然后加入1-羥基苯并三唑0.24g(1.76mmol)并于另外30分鐘后加入(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.42g(1.6mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用5ml水猝滅反應物并用20ml乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。經從硅膠上用9∶1二氯甲烷/甲醇洗脫純化混合物，得到0.38g的無色油。收率53％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+453.2，[M+2H]+454.2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-2.22(m，10H)，2.35(s，3H)，2.92-3.18(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.60-3.66(m，1H)，3.8-4.02(m，9H)，4.2-4.4(m，2H)，6.45(s，1H)，6.63-6.71(m，2H)，7.21-7.35(m，5H).
實施例33，4-雙-二氟甲氧基-3-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 將(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.4mmol)和3，4-雙-二氟甲氧基-苯甲酸0.11g(0.44mmol)的混合物溶于乙酸乙酯20ml中。向混合物中加入三乙胺0.16ml并在室溫下攪拌20分鐘。然后向混合物中加入1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.25ml(0.44mmol)，并在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液5ml并攪拌5分鐘。分離各層。用乙酸乙酯提取水層并與有機層合并。然后干燥有機層，濃縮并經硅膠柱層析，用二氯甲烷9.5∶甲醇0.5洗脫，得到游離的胺。
在氮氣氛下把化合物溶于二氯甲烷中并冷卻至0℃，用HCl-乙醚溶液轉化為HCl鹽，得到34mg白色、吸濕的化合物。收率7％。
LC-MSD，m/z對C26H30F4N2O3[M+H]+495.11H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.7(s，3H)，1.9-2.5(m，5H)，2.7-3.0(m，3H)，3.1-3.5(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)，3.6-4.0(m，6H)，6.2-6.4(m，1H)，6.5-6.8(m，2H)，7.1-7.5(m，8H).
實施例43，4，5-三乙氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基-苯甲酰胺.
采用與在實施例2中討論的類似方法，使用3，4，5-三乙氧基羧酸0.22g(0.8mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.418mmol)和三乙胺0.08ml。經制備型高效液相層析法純化生成的產物，流動相梯度包括20％-80％乙腈和0.1％三氟乙酸的水溶液。得到84.3mg(0.13mmol)為TFA鹽的白色粉末。收率30％。
LC-MSD，m/z對C30H42N2O4[M+H]+495.3，[M+2H]+496.3。
實施例54-二氟甲氧基-3-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 采用與實施例3類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.4mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸0.93g(0.44mmol)、1-丙烷膦酸環酐(50％乙酸乙酯)0.25ml(0.4mmol)和三乙胺0.16ml。將生成的游離胺轉化為38mg為HCl鹽的白色、吸濕固體。收率8％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在14.504分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C26H32N2O3F2[M+H]+459.1，[M+2H]+460.1，[M+3H]461.2實施例63，4-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基]-苯甲酰胺 采用與在實施例2中討論的類似方法，使用3，4-二甲氧基羧酸0.1g(0.38mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.41mmol)和三乙胺0.08ml，得到179mg淺黃色油。收率41％。
LC-MSD，m/z對C28H32N2O[M+H]+423.2.2，[M+2H]+424.2。
實施例73，5-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基]-苯甲酰胺 采用與在實施例2中討論的類似方法，使用3，5-二甲氧基羧酸0.1g(0.38mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.41mmol)和三乙胺0.08ml，得到140mg淺黃色油。收率33％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O3[M+H]+423.2.2，[M+2H]+424.2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-2.00(m，14H)，2.25(s，3H)，2.92-3.08(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(s，3H)，3.8(s，2H)，6.3-6.5(m，3H)，7.1-7.4(m，5H)實施例87-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺 采用與在實施例2中討論的類似方法，使用7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.07g(0.3mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.05g(0.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.56g(0.28mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.2mmol)和三乙胺0.04ml。經制備型高效液相層析法純化生成的產物，流動相梯度包括20％-70％乙腈和0.1％三氟乙酸的水溶液中。得到16.3mg(0.13mmol)為HCl鹽的白色粉末。收率4％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在15.196分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C28H36N2O4[M+H]+465.2，[M+2H]+466.2。
實施例93，5-二溴-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的方法，使用3，5-二溴-苯甲酸0.16g(0.38mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.41mmol)和三乙胺0.08ml。經梯度為20％-80％乙腈相進行反相制備型HPLC，得到153mg的TFA鹽。收率63％。
LC-MSD，m/z對C24H28N2OBr2[M+H]+519.3，[M+2H]+520.3，[M+3H]+521.3，[M+4H]+522.3，[M+5H]+523.3，[M+6H]+524.3。
實施例103，5-二甲基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的方法，使用3，5-二甲基-苯甲酸0.16g(0.38mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.41mmol)和三乙胺0.08ml。經含有0.1％三氟乙酸的梯度為20-80％乙腈相進行反相制備型HPLC，得到60mg的TFA鹽。收率32％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O[M+H]+391.5，[M+2H]+392.4。
實施例114-甲氧基-3，5-二甲基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的方法，使用4-甲氧基-3，5-二甲基-苯甲酸0.108g(0.58mmol)和(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.11g(0.57mmol)、1-羥基苯并三唑0.05g(0.41mmol)和三乙胺0.08ml。經含有0.1％三氟乙酸的梯度為20％-80％乙腈相進行反相制備型HPLC，得到45.4mg的TFA鹽。收率22％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O2[M+H]+421.2，[M+2H]+422.2。
實施例123，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英(dioxepine)-7-羧酸(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-2[-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-酰胺 在氮氣下，于0℃下，在5ml無水二氯甲烷中攪拌(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺0.1g(0.38mmol)和0.08ml(0.58mmol)三乙胺的混合物。向這個混合物中加入3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]二氧雜庚英-7-甲酰氯0.098g(0.456mmol)。向反應混合物中加入25ml乙酸乙酯和5ml水。把有機層與水分離，然后經硫酸鈉干燥。過濾有機層，真空蒸發。使用快速層析法純化，用乙酸乙酯9.5、甲醇0.5和氫氧化銨0.05洗脫，得到棕色的油。
LC-MSD，m/z對C27H34N2O3[M+H]+435.2，[M+2H]+436.2。
實施例133，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯甲酰胺 aBOC-酐，NaOH，乙腈，3小時，室溫b硼烷二甲硫，四氫呋喃，14小時，室溫c甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，4小時，室溫d氰化鈉，二甲基甲酰胺，5小時，室溫e蘭尼鎳，氨氣在甲醇中，H22.5kg壓力，14小時f1/1-甲基肉桂醛，二氯甲烷，16小時，室溫，N22/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下30分鐘流程12-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-乙基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制備向化合物2-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-乙基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(按照流程1從外消旋脯氨酸制備)0.6g(2mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.513g(2.4mmol)在干燥二氯甲烷10ml中的溶液中加入三乙胺0.2ml并在室溫下攪拌20分鐘。然后在0℃下加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.3g(4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。用DCM稀釋反應混合物并先后用10％NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，干燥，濃縮并經硅膠柱層析，使用CHCl3/MeOH作為洗脫劑，得到1g的2-{2-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
將這個化合物溶于10ml二噁烷中并向其中加入6N HCl 10ml。在室溫下攪拌反應混合物14小時，用10％NaOH溶液堿化，用乙酸乙酯(15ml)提取兩次。用水、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮并經硅膠柱層析純化，得到游離胺0.35g。使用在乙醚中的干燥HCl把游離胺100mg轉化為其鹽酸鹽，得到88mg白色固體。收率39％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O4[M+H]+439.31H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.6-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，4H)，2.25(m，1H)，3.2(m，3H)，3.5-3.8(m，12H)，4.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.2-7.5(m，5H)實施例14N-[2-(1-芐基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 將3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯甲酰胺0.11g(2.5mmol)和新鮮蒸餾的苯甲醛0.026g(2.5mmol)在10ml干燥甲醇中處理。在0℃下加入乙酸0.022ml(3.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘并在0℃下加入氰基硼氫化鈉0.023g(3.7mmol)。把反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌14小時。濃縮反應混合物，用水稀釋殘余物并用氯仿(3×20ml)提取。先后用10％NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮并經硅膠柱層析純化殘余物，得到純的所需化合物。使用在乙醚中的干燥HCl把它轉化為其鹽酸鹽，得到90mg產物。收率63％。
LC-MSD，m/z對C33H40N2O4[M+H]+529.3
1H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.8-2.2(m，10H)，2.5(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，3.7(m，1H)，3.8(m，9H)，4.0(s，3H)，4.2-4.5(m，2H)，4.7(d，1H)，6.25(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.6(m，10H).
實施例15N-[2-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 在0℃下，向3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-苯甲酰胺0.1g(2.28mmol)在干燥二氯甲烷5ml中的溶液中先后加入碳酸氫鈉0.01g(2.7mmol)和溴乙烷0.037g(3.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。濾除無機物并濃縮濾液。使粗品物料受到硅膠上的柱層析法，用氯仿-甲醇洗脫，得到為游離胺的所需化合物。把它轉化為呈黃色半固體的鹽酸鹽42mg。
LC-MSD，m/z對C28H38N2O4[M+H]+467.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.1-2.4(m，4H)，2.7(s，3H)，1.7-2.1(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.6-3.9(m，10H)，4.1-4.2(m，2H)，6.4-7.5(m，8H).
實施例163，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-(S)-吡咯烷-2-基-乙基)-苯甲酰胺
a硼烷二甲硫，四氫呋喃，14小時，室溫b甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，4小時，室溫c氰化鈉，二甲基甲酰胺，5小時，室溫d蘭尼鎳，氨氣在甲醇中，H22.5kg壓力，14小時e1/1-甲基肉桂醛，二氯甲烷，16小時，室溫，N22/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下30分鐘流程22-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-乙基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制備向在干燥二氯甲烷10ml中的化合物2-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-乙基-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(按照流程2從(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯制備)0.47g(1.3mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.3g(1.6mmol)中加入三乙胺0.1ml并在室溫下攪拌20分鐘。然后在0℃下加入1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.3g(2mmol)和1-羥基苯并三唑0.018g(0.13mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物并先后用10％NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌，干燥，濃縮并經柱層析(硅膠，正己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到0.57g的2-{2-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙基}-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(收率76％)。將化合物0.22g(0.4mmol)溶于5ml干燥乙醚中并在0℃下加入用HCl飽和的5ml干燥乙醚。在室溫下攪拌反應混合物10小時。濃縮乙醚并把殘余物用干燥乙醚洗滌3-4次，得到0.12g白色固體。收率30％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O4[M+H]+439.3
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6-1.8(m，4H)，2.0-2.25(m，6H)，3.3-3.5(m，3H)，3.2(m，3H)，3.5-4.0(m，12H)，4.1(s，1H)，6.5(s，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例173，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-(R)-吡咯烷-2-基-乙基)-苯甲酰胺 a硼烷二甲硫，四氫呋喃，14小時，室溫b甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，4小時，室溫c氰化鈉，二甲基甲酰胺，5小時，室溫d蘭尼鎳，氨氣在甲醇中，H22.5kg壓力，14小時e1/1-甲基肉桂醛，二氯甲烷，16小時，室溫，N22/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下30分鐘流程32-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-乙基-(R)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制備采用與實施例13類似的實驗條件，使用2-[2-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)]-乙基-(R)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(按照流程3從(R)-吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基酯制備)0.6g(2mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.51g(2.4mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.3g(4mmol)和三乙胺0.2ml。把中間體2-{2-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml二噁烷和5ml 6N HCl中，堿處理并純化后得到0.35g的化合物。收率39％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O4[M+H]+439.31H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.8(s，4H)，1.9-2.25(m，6H)，3.2(m，3H)，3.5-4.0(m，12H)，4.1(s，1H)，6.5(s，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例183，4，5-三甲氧基-N[2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程4[2-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備將3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.335g(1.58mmol)和亞硫酰氯0.35ml(2.64mmol)在80℃下回流3小時。濃縮反應混合物，得到相應的酰氯。用干燥二氯甲烷20ml處理[2-(2-(S)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(按照流程4從3-(S)-2-甲氧基-乙基吡咯烷制備)0.4g(1.32mmol)。在室溫下向其中加入三乙胺0.1ml，隨后在0℃下加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在干燥二氯甲烷15ml中的溶液。反應混合物逐漸溫熱至室溫，攪拌2小時并用二氯甲烷處理。經硅膠上的柱層析法純化得到純的產物，使用在乙醚中的HCl將其轉化為相應的鹽酸鹽，得到為白色固體的所需化合物90mg。收率13％。
LC-MSD，m/z對C29H40N2O5[M+H]+497.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.75(m，4H)，2.01.9-2.25(m，5H)，3.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.6-4(m，17H)，4.1(s，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例19N-[3-(R)-(2-乙氧基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程5[2-(2-(R)-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例13類似的實驗條件，使用[3-(R)-(乙氧基-吡咯烷-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(如在流程5中描述的那樣制備(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷)0.7g(2.3mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.611g(2.89mmol)、三乙胺0.5ml和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽0.893g(2.78mmol)。反應得到游離胺，使用在乙醚中的干燥HCl將其轉化為鹽酸鹽，得到固體化合物50mg。收率4％。
LC-MSD，m/z對C29H40N2O5[M+H]+497.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.75(m，4H)，2.01.9-2.25(m，5H)，3.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.6-4(m，17H)，4.1(s，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例203，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程6(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-胺的制備采用與實施例13類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-胺(如在流程6中描述的那樣從3-甲基-哌啶制備)1g(3.5mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.89g(4.2mmol)、三乙胺0.5ml和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.68g(5.7mmol)。反應得到游離胺，將其轉化為呈白色固體的鹽酸鹽0.9g(使用在乙醚中的干燥HCl)。收率49％。
LC-MSD，m/z對C29H40N2O4[M+H]+481.2，[M+2H]+482.2。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ0.8-1.1(m，4H)，1.1-1.3(m，1H)，1.3-1.4(s，1H)，1.6-2.0(m，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.0-.3.1(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，10H)，4.0-4.4(m，2H)，6.5(s，1H)，6.7-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例211-{3-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-羧酸二甲基酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程71-[3-(S)-2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-羧酸二甲基酰胺的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用1-[3-(S)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-羧酸二甲基酰胺(如在流程7中描述的那樣從(S)-吡咯烷-2-羧酸二甲基酰胺制備)0.15g(0.455mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.125g(0.58mmol)、三乙胺0.3ml和1-丙烷膦酸環酐溶液(50％在乙酸乙酯中)。反應得到55mg游離胺。
把化合物在氮氣氛下溶于干燥乙醚中并冷卻至0℃，得到為白色沉淀的HCl鹽。傾析乙醚層并真空干燥，得到55mg為白色泡沫的HCl鹽。
LC-MSD，m/z對C30H41N3O5[M+H]+524.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.1-1.3(m，1H)，1.75(m，3H)，1.75-2.2(m，6H)，2.5-2.75(m，1H)，2.9-3.1(m，7H)，3.2-3.4(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.7-3.9(m，9H)，4.0-4.1(m，3H)，4.6-4.89(m，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例22N-[3-(R)-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程81-(R)-[3-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-丙基]-吡咯烷-3-醇的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用在20ml乙酸乙酯中的1-(R)-[3-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-丙基]-吡咯烷-3-醇(如在流程8中描述的那樣從(R)-吡咯烷-3-醇制備)0.5g(1.845mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.46g(2.1mmol)、三乙胺0.3ml和1-丙烷膦酸環酐溶液(50％在乙酸乙酯中)0.34g。反應得到28mg游離胺。把化合物溶于干燥乙醚中并轉化為HCl鹽，得到30mg白色固體。收率3％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O5[M+H]+469.4實施例23N-[3-(2-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程9[3-(2-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用在20ml乙酸乙酯中的[3-(2-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(如在流程9中描述的那樣從2-芐基哌啶制備)0.2g(0.5mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.139g(0.65mmol)、三乙胺0.6ml和1-丙烷膦酸環酐溶液(50％在乙酸乙酯中)0.5g。把游離胺轉化為在乙醚中的HCl鹽，得到90mg灰白色固體。收率30％。
LC-MSD，m/z對C35H44N2O4[M+H]+557.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.05(t，1H)，1.3-1.8(m，10H)，2.0-2.2(m，2H)，2.7-2.8(m，1H)，2.8-3.9(m，20H)，4.4.2(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例243，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程10(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-胺的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用在10ml乙酸乙酯中的(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙基]-胺(如在流程10中描述的那樣從2-甲基-吡咯烷制備)0.14g(0.5mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.130g(0.65mmol)、三乙胺0.1ml和丙烷膦酸環酐溶液(50％在乙酸乙酯中)0.7g。把游離胺轉化為在乙醚中的HCl鹽，得到40mg棕色半固體。收率15％。
LC-MSD，m/z對C28H38N2O4[M+H]+467.21H NMR(300MHz，MeOD)δ1.0(m，1H)1.2(t，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.7-1.8(m，4H)，2.1-2.5(m，5H)，3.0-3.2(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.6-3.9(m，9H)，4.2(m，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例25N-(3-羥基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 在氮氣下，將3，4，5-三甲氧基苯甲酸6.1g(28mmol)和亞硫酰氯5.22g一起回流4.5小時。然后真空蒸發過量的亞硫酰氯并在高真空泵下干燥。然后把該干燥的酰氯溶于無水THF 5ml中并伴隨攪拌下加入到冰冷的10％的3-(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-丙-1-醇的NaOH溶液中。然后使反應混合物逐漸恢復到室溫。2小時后，反應完成。然后用二氯甲烷提取混合物并蒸發溶劑，隨后用硫酸鈉干燥。然后經硅膠上的柱層析法(9/1CHCl3/MeOH)純化粗品醇，得到為白色固體的純的醇8g。收率71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.8-2.0(m，5H)，3.5-4.0(m，16H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例26N-[3-(4-芐基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 在氮氣下，將N-(3-羥基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺1g(2.5mmol)溶于20ml干燥乙醚中。然后把溶液冷卻至0℃，伴隨攪拌下分批加入三溴化磷0.34g。使混合物逐漸溫熱至室溫并在室溫下攪拌1小時。然后向反應混合物中加入碎冰。用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉干燥有機層并濃縮，得到中間體N-(3-羥基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺。向1-芐基哌嗪0.26g(1.4mmol)和0.3g(1.5mmol)碳酸鉀在5ml DMF中的混合物中加入在5ml二甲基甲酰胺中的該溴代中間體0.6g(1.3mmol)。在室溫下溫熱反應混合物并攪拌17小時。向這個混合物中加入30ml水并用氯仿(3×30ml)提取。經硫酸鈉干燥有機層并蒸發，得到化合物的混合物。使用硅膠柱純化，用在氯仿中的5％甲醇洗脫，得到80mg游離胺。收率11％。然后把游離胺轉化為HCl鹽，得到白色粉末40mg。
LC-MSD，m/z對C34H43N3O4[M+H]+558.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.0(m，1H)，1.2(t，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.5(m，2H)，3.2(s，4H)，3.4-3.5(m，3H)，3.6-4.0(m，9H)，4.1(m，2H)，4.5(m，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.2-7.6(m，10H).
實施例27N-[3-(4-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例26類似的實驗條件，使用N-(3-羥基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺中間體(從N-(3-羥基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺制備)0.4g(0.8mmol)、4-芐基哌啶0.13g(0.74mmol)和0.4g碳酸鉀，得到80mg游離胺。把這個化合物轉化為HCl鹽，得到87mg棕色固體。收率19％。
LC-MSD，m/z對C35H44N2O4[M+H]+557.3實施例28N-[3-(S)-(3-芐基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a丙烯腈，70℃，14小時b蘭尼鎳，氨氣，甲醇，H23kg壓力c1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷，N2，18小時，室溫2/硼氫化鈉，甲醇，0℃，15分鐘流程11[3-(S)-(3-芐基-哌嗪-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例18類似的實驗條件，使用[3-(S)-(3-芐基-哌嗪-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(如在流程11中描述的那樣從(S)-2-芐基哌嗪制備)0.08g(0.24mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.05g(0.24mmol)、亞硫酰氯0.02ml(0.46mmol)和三乙胺。純化后把游離胺轉化為HCl鹽，得到45mg棕色半固體鹽。收率7％。
LC-MSD，m/z對C34H43N3O4[M+H]+558.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.2(t，2H)，1.7-1.9(m，3H)，2.3-1.4(m，1H)，3.0-4.2(m，24H)，6.5(s，1H)，6.8(s，2H)，7.1-7.4(m，10H).
實施例293，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(S)-吡咯烷-2-基-甲基-苯甲酰胺 流程122-(S)-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用在20ml乙酸乙酯中的2-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(按照流程12從2-(S)-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯制備)0.6g(1.8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.46g(2.1mmol)、三乙胺0.1ml和丙烷膦酸環酐溶液(50％在乙酸乙酯中)1.15g(3.63mmol)。反應得到0.13g的化合物。
將2-(S)-[2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯0.1g(0.24mmol)溶于5ml的二噁烷中。向這個混合物中加入4ml的6N HCl。在室溫下攪拌混合物過夜。向這個混合物中加入10％氫氧化鈉溶液。用氯仿提取混合物，用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，之后濃縮。把游離胺轉化為鹽酸鹽，得到80mg(0.18mmol)的白色粉末。
LC-MSD，m/z對C25H32N2O4[M+H]+425.31H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.2(s，1H)，1.7-1.9(m，4H)，2.0-2.2(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，3.2-3.5(m，3H)，3.5-4.0(m，10H)，4.1(s，1H)，(6.5(s，1H)，7.0(s，2H)，7.2-7.4(m，5H).
實施例30(S)-N-(1-芐基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺。
采用與實施例14類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.2g(0.4mmol)、苯甲醛0.14ml(1.4mmol)和乙酸0.04ml(0.7mmol)以及氰基硼氫化鈉0.04g(0.7mmol)，得到120mg白色粉末。收率50％。
LC-MSD，m/z對C32H38N2O4[M+H]+515.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.1(t，1H)，1.5-1.7(s，3H)，1.9-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.3-3.7(m，2H)，3.8(s，10H)，4.0-4.1(m，3H)，4.4(d，1H)，4.6(d，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.5(s，3H)，7.7(s，2H)
實施例313，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(S)-(1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.1g(0.23mmol)、低聚甲醛0.035g(0.11mmol)、乙酸0.021ml(0.35mmol)和氰基硼氫化鈉0.02g(0.35mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到65mg白色固體。收率54％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O4[M+H]+439.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.7(s，3H)，1.9-2.2(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，3.0(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.6-3.8(m，11H)，3.8-4.1(m，2H)，4.1-4.3(m，2H)，4.6(d，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例32N-(S)-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.2g(0.23mmol)、乙醛0.1g(2.3mmol)、乙酸0.04ml(0.7mmol)和氰基硼氫化鈉0.043g(0.7mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到40mg白色固體。收率35％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+453.41H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.3-1.5(m，3H)，1.5-1.7(s，3H)，1.9-2.2(m，4H)，2.4-2.5(m，1H)，3.1-3.4(m，3H)，3.5-3.6(s，1H)，3.7-3.8(m，9H)，3.7-4.0(m，2H)，4.0-4.2(m，1H)，4.2(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例33N-(S)-[1-(4-氟-芐基)-吡咯烷-2-基甲基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例30類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.2g(0.47mmol)、4-氟苯甲醛0.17g(1.41mmol)、乙酸0.04ml(0.7mmol)和氰基硼氫化鈉0.044g(0.7mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到80mg白色固體。收率35％。
LC-MSD，m/z對C32H37N2O4F[M+H]+533.31H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.6-1.8(s，3H)，2.0-2.3(m，3H)，2.4-2.6(m，1H)，3.1-3.4(m，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.7(s，9H)，4.0-4.2(m，4H)，4.5(dd，3H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.1-7.5(m，7H)，7.7(s，2H).
實施例34N-(S)-(1-異丙基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.15g(0.3mmol)、干燥丙酮0.07g(1mmol)、乙酸0.03ml(0.5mmol)和氰基硼氫化鈉0.033g(0.5mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到90mg灰白色固體。收率58％。
LC-MSD，m/z對C28H38N2O4[M+H]+467.4
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.4-1.6(m，5H)，1.9(s，3H)，2.0-2.2(m，3H)，2.4-2.5(m，1H)，3.3-3.5(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，3.7-3.9(m，12H)，4.0-4.2(m，2H)，4.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.0(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例34N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例30類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基-(S)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基-N-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺0.1g(0.23mmol)、環己烷甲醛0.037g(0.28mmol)、乙酸0.02ml(0.35mmol)和氰基硼氫化鈉0.022g(0.35mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到60mg淡黃色固體。收率46％。
LC-MSD，m/z對C32H44N2O4[M+H]+521.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.0-1.5(m，6H)，1.6-1.9(m，8H)，2.0-2.1(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，3.0-3.1-3.6(m，1H)，3.6-3.9(m，12H)，3.9-4.1(m，2H)，4.1-4.4(q，2H)，6.5(s，1H)，7.0(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例353，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺
流程132-(R)-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的制備采用與實施例22類似的實驗條件，使用在10ml DCM中的2-(R)-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(按照流程13制備)和使用于2-(R)-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯0.5g(1.51mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.38g(1.8mmol)、三乙胺0.1ml、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺0.43g(2.2mmol)和1-羥基苯并三唑0.2g(1.5mmol)。反應得到0.46g的2-(R){[2-甲基-3-苯基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基}-氨基}-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。類似于實施例13進行BOC脫保護后，把化合物轉化為HCl鹽，得到0.35g白色固體。收率50％。
LC-MSD，m/z對C25H32N2O4[M+H]+425.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.1-1.4(m，1H)，1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，3.2-3.5(m，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.7-3.10(m，10H)，4.1(s，3H)，6.5(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例36N-[3-(4-氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺 流程143-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙烯醛的制備采用與實施例2類似的實驗條件，使用在10ml DCM中的2-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和使用2-(S)-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙烯醛如在流程14中描述的)0.36g(1.03mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.26g(1.2mmol)、三乙胺0.2ml、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺0.29g(1.55mmol)和1-羥基苯并三唑0.014g(0.1mmol)。反應得到0.32g的2-(S)-{[3-(4-氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。類似于實施例13進行BOC脫保護，把化合物轉化為HCl鹽，得到69mg白色固體。收率14％。
LC-MSD，m/z對C25H31FN2O4[M+H]+443.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6-2.0(m，5H)，2.0-2.3(m，3H)，2.3-2.5(m，1H)，3.2-3.6(m，2H)，3.6-4.0(m，10H)，4.1-4.3(m，4H)，6.5(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2-7.4(m，4H).
實施例38N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用在10ml DCM中的2-(S)-{[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯用于2-(S)-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙烯醛如在流程15中描述的)0.4g(1mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.27g(1.3mmol)、三乙胺0.1ml、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺0.31g(1.63mmol)和1-羥基苯并三唑0.014g(0.1mmol)。反應得到0.49g的2-(S)-{[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。把化合物轉化為HCl鹽，得到45mg白色固體。收率14％。
LC-MSD，m/z對C25H30F2N2O4[M+H]+443.4
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6(s，2H)，1.7-2.0(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，2.2-2.5(m，1H)，3.2-3.5(m，3H)，3.5-4.0(m，10H)，4.1-4.3(m，4H)6.4(s，1H)，6.9-7.5(m，5H).
實施例39N-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.15g(0.32mmol)、環丁酮0.027g(0.39mmol)、乙酸0.027ml(0.48mmol)和氰基硼氫化鈉0.024g(0.48mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到90mg白色固體。收率46％。
LC-MSD，m/z對C29H36F2N2O4[M+H]+515.5實施例40N-(S)-(1-環戊基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.12g(0.26mmol)、環戊酮0.026g(0.313mmol)、乙酸0.023ml(0.39mmol)和氰基硼氫化鈉0.025g(0.391mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到90mg無色半固體。收率61％。
LC-MSD，m/z對C30H38F2N2O4[M+H]+529.5
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5-2.0(m，9H)，2.0-2.5(m，6H)，3.2-3.5(m，1H)，3.7-4.0(m，13H)，4.1-4.4(m，3H)6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，5H).
實施例41N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(S)-[1-(四氫-吡喃-4-基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.1g(0.2mmol)、吡喃-4-甲醛0.029g(0.26mmol)、乙酸0.018ml(0.32mmol)和氰基硼氫化鈉0.029g(0.32mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到40mg淡黃色固體。收率33％。
LC-MSD，m/z對C31H40F2N2O5[M+H]+559.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.7(m，4H)，2.0-2.5(m，7H)，3.2-3.5(m，3H)，3.6-4.0(m，16H)，4.0-4.4(q，1H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，5H).
實施例42N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(S)-[1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-基甲基]-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.13g(0.28mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮0.034g(0.33mmol)、乙酸0.026ml(0.42mmol)和氰基硼氫化鈉0.027g(0.43mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到70mg無色半固體。收率43％。
LC-MSD，m/z對C30H38F2N2O5[M+H]+545.61H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5-1.8(m，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.5(m，6H)，3.4-3.6(m，3H)，3.5-4.0(m，13H)，4.0-4.2(m，3H)，4.2-4.4(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，5H).
實施例43N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(S)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.15g(0.32mmol)、吡啶-4-甲醛0.041g(0.39mmol)、乙酸0.029ml(0.48mmol)和氰基硼氫化鈉0.03g(0.48mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到90mg白色固體。收率47％。
LC-MSD，m/z對C31H35F2N3O5[M+H]+552.4實施例44N-(S)-(1-環戊基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 在室溫，氮氣氛下，向N-(S)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.09g(0.19mmol)、干燥乙腈10ml的溶液中加入無水碳酸鉀0.07g(0.5mmol)、碘化鉀0.0032g(0.019mmol)和甲磺酸環戊基甲基酯0.1g(0.56mmol)。在70℃下加熱反應混合物40小時，然后傾入到冰冷的水20ml中并用氯仿(2×15ml)提取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥并濃縮。把粗品物料經硅膠柱(60-120，氯仿∶甲醇洗脫)純化，得到游離胺。把它轉化為其鹽酸鹽，得到15mg黃色固體。
LC-MSD，m/z對C31H40F2N2O4[M+H]+543.601H NMR(300MHz，MeOD)δ1.2-1.5(m，3H)，1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，3.1-3.4(m，3H)，3.5-4.0(m，11H)，4.0-4.4(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，5H).
實施例45N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(R)-(1-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(R)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.1g(0.21mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯0.051g(0.26mmol)、乙酸0.018ml(0.32mmol)和氰基硼氫化鈉0.016g(0.32mmol)。反應得到120mg 4-(2-(R)-{[[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。把化合物溶于5ml干燥乙醚中并在0℃下加入5ml用HCl飽和的干燥乙醚。在室溫下攪拌反應混合物10小時。濃縮乙醚并把殘余物用干燥乙醚洗滌3-4次，得到80mg黃色固體。
LC-MSD，m/z對C30H39F2N2O5[M+H]+544.61H NMR(300MHz，MeOD)δ1.1(t，1H)，1.6(s，1H)，1.7(s，2H)，2.0-2.4(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.5-2.6(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，6H)，3.7-3.8(3s，9H)，3.9-4.4(m，4H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，5H).
實施例46N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(R)-(1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(R)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.1g(0.21mmol)、吡啶-4-甲醛0.027g(0.26mmol)、乙酸0.018ml(0.32mmol)和氰基硼氫化鈉0.016g(0.32mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到80mg白色固體。收率47％。
LC-MSD，m/z對C31H35F2N3O5[M+H]+552.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6(s，3H)，2.1-2.4(s，3H)，2，5-2.6(s，1H)，3.2-3.5(m，1H)，3.6-3.9(m，10H)，4.1-4.4(m，5H)，5.4(d，1H)，6.4(s，1H)，7.0(s，5H)，7.4(m，1H)，8.5(s，2.H)，9.0(s，2H).
實施例47N-(R)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(R)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.1g(0.21mmol)、環己酮0.026g(0.26mmol)、乙酸0.018ml(0.32mmol)和氰基硼氫化鈉0.016g(0.32mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到100mg白色固體。收率47％。
LC-MSD，m/z對C31H40F2N2O4[M+H]+543.5
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.2-2.4(m，18H)，3.2-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，3.6-3.9(m，10H)，4.1-4.4(m，3H)，6.4(s，1H)，6.9(s，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.4-7.5(m，1H).
實施例48N-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-(R)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.1g(0.21mmol)、環丁酮0.019g(0.26mmol)、乙酸0.018ml(0.32mmol)和氰基硼氫化鈉0.016g(0.32mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到110mg白色固體。收率47％。
LC-MSD，m/z對C29H36F2N2O4[M+H]+515.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5(s，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，4H)，2.4-2.5(m，5H)，3.1-3.6(m，2H)，3.6-4.1(m，11H)，4.3(s，3H)，6.4(s，1H)，6.9(s，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.4-7.5(m，1H).
實施例493，5-二甲氧基-N-(S)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用在3ml四氫呋喃中的2-[(2-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-甲基]-(S)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯0.09g(0.27mmol)、3，5-二甲氧基苯甲酸0.075g(0.4mmol)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.078g(0.4mmol)、1-羥基苯并三唑0.04g(0.4mmol)和三乙胺0.05ml。反應得到88mg黃色的油。把該油溶于1ml二氯甲烷和0.14ml三氟乙酸中。使用反相HPLC純化混合物，在40分鐘內使用乙腈20-80％的梯度洗脫。把化合物轉化為HCl鹽，得到48mg淺黃色油。
LC-MSD，m/z對C24H30N2O3[M+H]+395.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.6-1.8(m，3H)，2.0-2.6(m，7H)，3.2-3.4(m，3H)，3.8(s，6H)，4.0-4.4(s，4H)，6.18(s，1H)，6.25(s，1H)，6.6-6.7(m，2H)，7.0-7.2(m，5H).
實施例50N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，5-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 在氮氣下，于室溫下攪拌3，5-二甲氧基-N-(S)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.04g(0.1mmol)、環己烷甲醛0.012g(0.11mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.04mg(0.2mmol)在1ml二氯甲烷中的混合物。使用與實施例14類似的處理條件。
使用反相HPLC純化混合物，在40分鐘內使用乙腈20-80％的梯度洗脫。把化合物轉化為HCl鹽，得到22mg白色粉末。
LC-MSD，m/z對C31H42N2O3[M+H]+491.3，[M+2H]492.3，[M+3H]493.3實施例51N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(4-氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例51類似的實驗條件，使用N-[3-(4-氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二甲氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.032g(0.07mmol)、環己烷甲醛0.008g(0.077mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉0.033mg(0.14mmol)。反應得到25.5mg為TFA鹽的吸濕白色化合物。收率58％。
LC-MSD，m/z對C31H41N2O3F[M+H]+509.2，[M+2H]510.2，[M+3H]511.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.4(m，5H)，1.6-1.8(m，5H)，1.9-2.6(m，8H)，2.8-3.3(m，5H)，3.8(s，6H)，3.9-4.2(m，4H)，6.22(s，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.15-7.25(m，3H).
實施例52N-(R)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺 流程15N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二甲氧基-N-(R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺的制備采用與實施例51類似的實驗條件，使用N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二甲氧基-N-(R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺(按照流程15制備)0.13g(0.32mmol)、環己烷甲醛0.039g(0.35mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.1g(0.48mmol)。使用反相HPLC純化化合物，用20-80％乙腈的梯度洗脫。把純化的化合物轉化為HCl鹽，得到80mg白色粉末。收率44％。
LC-MSD，m/z對C31H40N2O3F2[M+H]+527.2，[M+2H]528.2，[M+3H]529.2實施例53N-(R)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二乙氧基苯甲酰胺 采用與實施例51類似的實驗條件，使用N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二乙氧基-N-(R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.13g(0.29mmol)、環己烷甲醛0.037g(0.31mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.09g(0.43mmol)。使用反相HPLC純化化合物，用20-80％乙腈的梯度洗脫。把純化的化合物轉化為HCl鹽，得到30mg白色粉末。收率16％。
LC-MSD，m/z對C33H44N2O3F2[M+H]+555.2，[M+2H]556.3.2，[M+3H]557.2實施例54N-(R)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 采用與實施例51類似的實驗條件，使用N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.16g(0.35mmol)、環己烷甲醛0.041g(0.38mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.11g(0.52mmol)。使用反相HPLC純化化合物，用20-80％乙腈的梯度洗脫。把純化的化合物轉化為HCl鹽，得到100mg白色粉末。收率48％。
LC-MSD，m/z對C32H42N2O4F2[M+H]+557.2，[M+2H]558.2，[M+3H]559.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.4(m，7H)，1.5-2.0(m，7H)，2.0-2.6(m，8H)，3.6-3.9(s，9H)，4.0-4.5(m，4H)，6.22-6.7(m，6H)實施例55N-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二乙氧基苯甲酰胺 采用與實施例51類似的實驗條件，使用N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，5-二乙氧基-N-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺0.15g(0.35mmol)、環己烷甲醛0.043g(0.38mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.11g(0.52mmol)。使用反相HPLC純化化合物，用20-80％乙腈的梯度洗脫。把純化的化合物轉化為HCl鹽，得到50mg白色粉末。收率24％。
LC-MSD，m/z對C33H44N2O3F2[M+H]+555.2，[M+2H]556.2，[M+3H]557.2實施例57N-[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺
a氯代甲酸芐基酯，碳酸鈉，四氫呋喃，3小時，室溫b6N HCl，二噁烷，14小時，室溫c環己基甲基酮，甲醇，乙酸，氰基硼氫化鈉，0℃-室溫d10％Pd/炭，甲醇，H22.5kg壓力5小時e1/3-(3，5-二甲基-苯基)-丙烯醛2/硼氫化鈉甲醇，在0℃下15分鐘流程16[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺的制備采用與實施例18類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺(按照流程16制備)0.25g(0.66mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.16g(0.79mmol)、亞硫酰氯0.1ml(1.3mmol)和三乙胺0.1ml。純化反應物后得到游離堿，然后把它轉化為22mg呈白色半固體的HCl鹽。
LC-MSD，m/z對C33H44N2O4F2[M+H]+571.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.33(s，9H)，1.39-1.46(m，4H)，1.76-1.88(m，8H)，2.19(s，4H)，2.1-2.2(m，1H)，3.84-3.86(m，9H)，4.0-4.1(m，1H)，4.277(m，2H)6.2(s，1H)，6.95(s，2H)，7.03(m，2H)，7.2-7.5(m，1H).
實施例57N-[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-4-二氟甲氧基-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例3類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.13g(0.37mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸0.10g(0.40mmol)、三乙胺0.07ml和1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.49ml。純化后，反應得到游離胺，然后把它轉化為21mg呈白色固體的HCl鹽。收率10％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.00分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C32H40N2O3F4[M+H]+577.2，[M+2H]578.2，[M+3H]579.21H NMR(400MHz，MeOD)δ0.8-0.9(m，1H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-2.4(m，11H)，3.2-3.4(m，4H)，3.6-4.0(m，5H)，4.0-4.4(m，3H)，6.4(s，1H)，6.6-7.4(m，7H)實施例587-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸[1-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-2，4-二氟-苯基]-2-甲基-烯丙基]-酰胺 采用與實施例3類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.13g(0.37mmol)、7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.10g(0.40mmol)、三乙胺0.07ml和1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.49ml。純化后，反應得到游離胺，然后把它轉化為92mg呈白色固體的HCl鹽。收率40％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.92分鐘時洗脫。
LC-MSD，m/z對C34H44N2O4F4[M+H]+583.2，[M+2H]584.2，[M+3H]585.21H NMR(400MHz，MeOD)δ1.05-1.45(m，7H)，1.6-2.4(m，15H)，3.2-3.5(m m，8H)，3.6-4.0(m，4H)，4.2-4.4(m，2H)，6.4(s，1H)，6.7-7.4(m，7H)，6.8(d，2H)，6.9-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，1H).
實施例59N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 a氯代甲酸芐基酯，碳酸鈉，四氫呋喃，3小時，室溫b6N HCl，二噁烷，14小時，室溫c環己基甲醛，甲醇，乙酸，氰基硼氫化鈉，0℃-室溫d10％Pd/炭，甲醇，H22.5kg壓力5小時e1/3-(3，5-二甲基-苯基)-丙烯醛2/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下15分鐘流程17[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺的制備采用與實施例12類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺(按照流程17制備)0.18g(0.52mmol)、3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯0.14g(0.8mmol)、三乙胺0.13ml。純化后，反應得到游離胺，然后把它轉化為110mg為白色半固體的HCl鹽。收率36％。
LC-MSD，m/z對C32H42N2O4F2[M+H]+557.2，[M+2H]558.2，[M+3H]559.2
實施例60N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.05g(0.14mmol)和3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.037g(0.21mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.039g(0.21mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到40mg無色油，然后把它轉化為HCl鹽，得到22.8mg白色粉末。收率27％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.535分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C32H42N2O4F2[M+H]+527.2，[M+2H]528.2，[M+3H]529.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.5-2.1(m，20H)，2.4-2.6(m，1H)，2.7-3.7(m，4H)，3.8-4.5(m，4H)，6.2-6.5(m，1H)，6.4-6.9(m，2H)，7.0-7.5(m，4H).
實施例61N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-雙-二氟甲氧基-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.05g(0.14mmol)和3，4-雙-二氟甲氧基-苯甲酸0.053g(0.21mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.039g(0.21mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到8.3mg無色油，然后把它轉化為HCl鹽，得到4.8mg白色粉末。收率5％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在16.969分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C31H36N2O3F6[M+H]+599.2，[M+2H]600.2，[M+3H]601.2實施例627-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.05g(0.14mmol)和7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.049g(0.21mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.039g(0.21mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。把產物轉化為HCl鹽，得到27.4mg白色粉末。收率32％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.69分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H42N2O4F2[M+H]+569.2，[M+2H]570.2，[M+3H]571.2實施例63N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3-二氟甲氧基-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.055g(0.15mmol)、3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯甲酸0.05g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。把生成的游離胺轉化為HCl鹽，得到21mg非常吸濕的白色粉末。收率41％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.99分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C31H38N2O3F4[M+H]+563.2，[M+2H]564.2，[M+3H]565.2實施例64N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-二氟甲氧基-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用[1-(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-胺0.055g(0.15mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸0.05g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。把游離胺轉化為HCl鹽，得到21mg非常吸濕的白色粉末。收率41％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.81分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C31H38N2O3F4[M+H]+563.2，[M+2H]564.2，[M+3H]565.2
實施例65N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-3，4-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺 a氯代甲酸芐基酯，碳酸鈉，四氫呋喃，3小時，室溫b6N HCl，二噁烷，14小時，室溫c環己酮，甲醇，乙酸，氰基硼氫化鈉，0℃-室溫d10％Pd/炭，甲醇，H22.5kg壓力5小時e1/α-肉桂醛，DCM2/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下15分鐘流程18(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(按照流程18制備)0.050g(0.15mmol)、3，4-雙-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸0.073g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到50mg無色游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽。收率50％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.06分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H40N2O3F6[M+H]+627.2，[M+2H]628.2，[M+3H]629.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.0(m，16H)，2.0-2.4(m，4H)，2.6-3.0(m，2H)，3.2-3.4(m，1H)，3.8-4.5(m，8H)，6.4(s，1H)，6.9-7.4(m，8H)實施例672，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.15mmol)、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷-6-羧酸0.073g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到45mg無色游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽。收率60％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在16.71分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C31H40N2O3[M+H]+489.2，[M+2H]490.2，[M+3H]491.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.0(m，17H)，2.1-2.4(m，3H)，2.6-3.0(m，2H)，3.5(s，1H)，3.8-4.5(m，8H)，6.4(s，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.0-7.4(m，5H).
實施例68N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.15mmol)、3，4-二甲氧基苯甲酸0.042g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到34.7mg為無色油的游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽。收率47％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在16.33分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C31H42N2O3[M+H]+491.2，[M+2H]492.2，[M+3H]493.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.0(m，21H)，2.7-3.0(m，2H)，3.2-3.4(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.0-4.5(m，3H)，6.4(s，1H)，6.9-7.4(m，8H).
實施例69N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-二乙氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.15mmol)、3，4-二乙氧基苯甲酸0.048g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到40mg為無色油的游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽。收率51％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.91分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H46N2O3[M+H]+519.3，[M+2H]520.3，[M+3H]521.31H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.0(m，22H)，2.0-2.4(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，3.3(s，1H)，3.8-4.3(m，7H)，4.2(d，1H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，8H).
實施例70N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-二異丙氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.15mmol)、3，4-二異丙氧基苯甲酸0.055g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到為無色油的游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽22.3mg。收率25％。
LC-MSD，m/z對C35H50N2O3[M+H]+547.3，[M+2H]548.3，[M+3H]549.31H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.4(m，12H)，1.4-2.4(m，19H)，2.7-3.4(m，4H)，3.9-4.6(m，6H)，3.8-4.3(m，7H)，6.4(s，1H)，6.8-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，6H).
實施例717-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺
采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.15mmol)、7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.055g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到50mg為無色油的游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽。收率62％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在20.89分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H44N2O3[M+H]+533.3，[M+2H]534.3，[M+3H]535.31H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-1.4(m，6H)，1.4-1.9(m，15H)，2.0-2.2(m，4H)，2.6-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9-4.1(m，2H)，4.15-4.24(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，6.4(s，1H)，6.5-6.7(d，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例72N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3-二氟甲氧基-4-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.05g(0.15mmol)、3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯甲酸0.05g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到游離胺，把它轉化為呈黃色粉末的HCl鹽20.7mg。收率25％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.62分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H40N2O3F2[M+H]+527.2，[M+2H]528.2，[M+3H]529.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.5-2.2(m，19H)，2.4-2.6(m，1H)，2.8-3.2(m，2H)，3.3-3.7(m，2H)，3.8(s，3H)，3.9(s，1H)，4.15-4.24(m，2H)，4.4-4.5(m，1H)，6.3(s，1H)，6.4-7.4(m，8H).
實施例73N-(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-二氟甲氧基-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.05g(0.15mmol)、3-甲氧基-4-二氟甲氧基-苯甲酸0.05g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到游離胺，把它轉化為呈白色固體的HCl鹽20.7mg。收率25％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.42分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H40N2O3F2[M+H]+527.2，[M+2H]528.2，[M+3H]529.2實施例747-二氟甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(S)-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基甲基)-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.05g(0.15mmol)、7-二氟甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.06g(0.22mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.044g(0.22mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.16mmol)。反應得到游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽25mg。收率27％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.62分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C33H42N2O4F2[M+H]+569.2，[M+2H]570.2，[M+3H]571.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-1.4(m，6H)，1.8(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，1.9-2.4(m，3H)，2.6-3.3(m，6H)，3.8-4.4(m，5H)，6.4(s，1H)，6.6-7.4(m，7H).
實施例752，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺 a氯代甲酸芐基酯，碳酸鈉，四氫呋喃，3小時，室溫b6NHCl，二噁烷，14小時，室溫c環己酮，甲醇，乙酸，氰基硼氫化鈉，0℃-室溫d10％Pd/炭，甲醇，H22.5Kg壓力5小時e1/α-肉桂醛，DCM2/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下15分鐘流程19(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(按照流程19制備)0.050g(0.16mmol)、2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.042g(0.20mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.037g(0.24mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.19mmol)以及1ml THF。反應得到為無色油的游離胺，把它轉化為呈黃色粉末的HCl鹽32mg。收率37％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在20.25分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C29H34N2O3F2[M+H]+497.2，[M+2H]498.2，[M+3H]499.21H NMR(400MHz，MeOD)δ1.0-2.4(m，15H)，3.2-3.6(m，4H)，3.9(s，1H)，4.2(m，2H)，4.9(s，4H)，6.4(s，1H)，7.0-7.8(m，8H).
實施例76N-(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用(S)-(1-環己基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.050g(0.16mmol)、3，4-二氯苯甲酸0.037g(0.20mmol)、三乙胺0.03ml、1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺0.037g(0.24mmol)和1-羥基苯并三唑0.02g(0.19mmol)。反應得到為無色油的游離胺，把它轉化為呈白色粉末的HCl鹽20mg。收率38％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.76分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C30H40N2O3[M+H]+477.2，[M+2H]478.2，[M+3H]479.2實施例777-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺 a氯代甲酸芐基酯，碳酸鈉，四氫呋喃，3小時，室溫b6N HCl，二噁烷，14小時，室溫c環丁酮，甲醇，乙酸，氰基硼氫化鈉，0℃-室溫d10％Pd/炭，甲醇，H22.5Kg壓力5小時e1/α-肉桂醛，DCM2/硼氫化鈉，甲醇，在0℃下15分鐘流程20(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例3類似的實驗條件，使用1-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺(按照流程20制備)0.1g(0.37mmol)、7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸0.08g(0.40mmol)、三乙胺0.07ml和1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.49ml，純化后得到游離胺，然后把它轉化為28.2mg呈白色固體的HCl鹽。收率15％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.69分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C30H38N2O4[M+H]+491.2，[M+2H]492.2，[M+3H]493.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4-2.2(m，15H)，2.2-2.5(m，1H)，2.6-3.5(m m，5H)，3.8(s，3H)，4.2-4.4(m，2H)，6.4(s，1H)，6.6(d，2H)，7.3-7.5(m，5H).
實施例77N-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-4-二氟甲氧基-3-甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例3類似的實驗條件，使用1-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.1g(0.37mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸0.08g(0.40mmol)、三乙胺0.07ml和1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.49ml，純化后得到游離胺，然后把它轉化為26.2mg呈白色固體的HCl鹽。收率13％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在17.90分鐘時洗脫。
LC-MSD，m/z對C28H34N2O3F2[M+H]+485.2，[M+2H]486.2，[M+3H]487.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4-2.2(m，13H)，2.2-2.5(m，1H)，2.5-3.4(m，4H)，3.5(s，1H)，3.8(m，3H)，4.0-4.6(m，2H)，6.4(s，1H)，6.5-7.4(m，9H).
實施例78N-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4-二甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例12類似的實驗條件，使用1-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.1g(0.37mmol)、3，4-二甲氧基苯甲酰氯0.089g(0.44mmol)和三乙胺0.07ml，純化后得到游離胺，然后把它轉化為51mg呈白色固體的HCl鹽。收率28％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在16.55分鐘時洗脫。
LC-MSD，m/z對C28H36N2O3[M+H]+449.2，[M+2H]450.2，[M+3H]451.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4-2.4(m，13H)，2.3-2.5(m，1H)，2.7-3.6(m，5H)，3.8-4.0(m，6H)，4.2(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8-7.4(m，8H).
實施例79N-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-4-二氟甲氧基-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例3類似的實驗條件，使用在5ml二氯甲烷中的1-(S)-(1-環丁基-吡咯烷-2-基甲基)-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-氨基甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.11g(0.37mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸0.08g(0.40mmol)、三乙胺0.07ml和1-丙烷膦酸環酐(50％在乙酸乙酯中)0.49ml，純化后得到游離胺，然后把它轉化為44mg呈白色固體的HCl鹽。收率13％。
于20分鐘內使用20-95％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在16.79分鐘時洗脫。
LC-MSD，m/z對C28H32N2O3F4[M+H]+527.2，[M+2H]528.2，[M+3H]529.21H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.4(m，7H)，3.5-4.0(m，8H)，4.2(s，2H)，6.4(s，1H)，6.6-6.4(m，7H).
實施例80N-(1-乙基-哌啶-3-基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 a乙酸酐，室溫，然后50℃，4小時b碘乙烷，二甲基甲酰胺，65℃，3小時c硼氫化鈉，四氫呋喃，0℃-室溫，14小時d10％Pd/C，甲醇，H23Kg壓力，14小時eHCl，100℃，14小時f1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷2/硼氫化鈉，甲醇流程21(1-乙基-哌啶-3-基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺的制備采用與實施例18類似的實驗條件，使用在10ml二氯甲烷中的(1-乙基-哌啶-3-基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.35g(1.3mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.18g(0.86mmol)、亞硫酰氯0.39g和三乙胺0.19ml。反應得到35mg游離胺，把它轉化為呈灰白色固體的HCl鹽。收率9％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+453.3
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.2-1.5(m，3H)，1.7-2.4(m，7H)，3.0(t，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.6(d，2H)，3.6-3.9(m，10H)，4.1-4.3(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例813，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[3-(3-苯氧基-哌啶-1-基)-丙基]-苯甲酰胺 在0℃下，向N-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺0.2g(0.41mmol)和苯酚0.058g(0.62mmol)在10ml無水二氯甲烷中的溶液中先后加入三苯基膦0.16g(0.6mmol)和偶氮二羧酸二乙基酯0.16g(0.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，濃縮并經硅膠柱層析純化，用氯仿和甲醇洗脫，得到游離胺，然后把它轉化為HCl鹽，得到39mg的棕色半固體。收率17％。
LC-MSD，m/z對C34H42N2O5[M+H]+559.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.8-1.9(m，3H)，2.0-2.5(m，6H)，3.4(m，2H)，3.5-4.0(m，13H)，4.0-4.2(m，3H)，4.3-4.5(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.2-7.5(m，7H).
實施例82N-[3-(3-芐基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 將20ml無水二氯甲烷三乙胺0.2ml加入到N-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺0.5g(1.0mmol)的溶液中。之后，在0℃下加入甲磺酰氯0.14g(1.2mmol)。攪拌反應混合物6小時，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，得到為棕色固體的中間體氯化物0.4g(0.8mmol)。
向在乙腈中的這個中間體氯化物0.15g(0.29mmol)中加入碳酸鉀0.12g(0.8mmol)并在室溫下攪拌40分鐘。向這個混合物中加入芐基胺0.03g(0.29mmol)并在80℃下把混合物回流14小時。濾除碳酸鉀并濃縮濾液。用氯仿稀釋殘余物并用1.5N HCl洗滌。經無水硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。在硅膠上純化，用氯仿9和甲醇1洗脫，得到游離胺，把它轉化為呈黃色固體的HCl鹽36mg。收率5.9％。
LC-MSD，m/z對C35H45N3O4[M+H]+572.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5-1.7(m，3H)，2.0-2.5(m，6H)，3.2-3.7(m，5H)，3.5-4.0(m，12H)，4.0-4.2(m，4H)，4.3-4.5(m，2H)，6.4(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.6(m，10H).
實施例83N-[3-(3-異丙基氨基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例82類似的實驗條件，使用在無水乙腈中的氯化物中間體0.1g(0.19mmol)、碳酸鉀0.1g(0.79mmol)和異丙胺0.23g(3.9mmol)。反應得到45mg為棕色固體的HCl鹽。
LC-MSD，m/z對C31H45N3O4[M+H]+524.51H NMR(300MHz，MeOD)δ1.3-1.5(m，7H)，1.7-2.0(m，4H)，2.0-2.5(m，6H)，2.5-2.7(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.7-4.0(m，12H)，4.0-4.3(m，4H)，6.4(s，1H)，6.8(m，2H)，7.2-7.6(m，5H).
實施例843，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺 采用與實施例13類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺0.5g(1.9mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.49g(2.3mmol)、0.2ml三乙胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.2g(3.8mmol)。反應得到102mg為灰白色固體的HCl鹽。收率12％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+453.31H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5-1.6(m，3H)，1.7-2.0(m，6H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，3H)，3.6-3.9(m，9H)，3.9-4.0(m，3H)，4.2(m，2H)，6.5(s，1H)，6.8(m，2H)，7.3-7.5(m，5H).
實施例85N-[3-(3-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用在二氯甲烷中的[3-(3-芐基-哌啶-1-基)-丙基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-胺0.4g(1mmol)、1ml三乙胺、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.25g(1.2mmol)(用亞硫酰氯0.24g(2.2mmol)轉化為酰氯)。反應得到游離胺，把它轉化為HCl鹽，得到0.3g白色粉末。收率50％。
LC-MSD，m/z對C35H44N2O4[M+H]+557.7
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6-1.9(m，5H)，1.9-2.2(m，5H)，2.5-2.7(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.7-3.9(m，9H)，4.0-4.2(m，2H)，6.5(s，1H)，6.6-6.8(m，2H)，7.1-7.4(m，10H).
實施例86N-(3-二甲基氨基-丙基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例13類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.65g(3mmol)和N，N-二甲基-N’-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-丙烷-1，3-二胺0.6g(2.5mmol)以及O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.5g(5mmol)，得到130mg為白色固體的HCl鹽。收率13％。
LC-MSD，m/z對C25H34N2O4[M+H]+427.21H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6(s，3H)，2.1-2.3(m，3H)，2.7(m，1H)，3.8(s，6H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-3.7(m，2H)，3.4-3.8(m，9H)，4.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.8(m，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例873，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例2類似的實驗條件，使用3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.4g(1.9mmol)、(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺0.25g(1.9mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.44g(2.3mmol)、1-羥基苯并三唑0.26g(0.19mmol)和三乙胺0.3ml。反應得到187mg為白色固體的HCl鹽。收率20％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+452.271H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6-1.7(s，3H)，2.0-2.3(m，7H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.4(m，6H)，3.6-3.8(m，12H)，4.1-4.3(m，2H)，6.5(s，1H)，6.8(m，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例883，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基]-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基)-丙基-胺0.47g(1.5mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.31g(1.48mmol)、亞硫酰氯0.32g(2.7mmol)和三乙胺。反應得到游離胺，把它轉化為HCl鹽，得到106mg灰白色固體。收率12％。
LC-MSD，m/z對C34H42N2O4[M+H]+542.311H NMR(300MHz，MeOD)δ1.6-1.7(s，3H)，1.9-2.2(m，7H)，2.9-3.0(m，1H)，3.0-3.2(m，6H)，3.6-3.8(m，10H)，4.1-4.3(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9(s，2H)，7.1-7.5(m，10H).
實施例893，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3-哌啶-1-基-丙基)-胺0.65g(2.3mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.6g(2.87mmol)、亞硫酰氯0.5g(4.7mmol)和三乙胺0.93ml。反應得到游離胺，把它轉化為HCl鹽，得到110mg淡黃色吸濕固體。收率12％。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.4-1.5(m，2H)，1.7-2.0(m，5H)，2.1-2.3(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.7(m，5H)，3.7-3.9(m，10H)，4.0-4.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.8(s，2H)，7.1-7.4(m，5H).
實施例903，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3-嗎啉代-4-基-丙基)-胺0.72g(2.6mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.6g(2.87mmol)、亞硫酰氯0.6g(5.2mmol)和三乙胺0.93ml。反應得到游離胺，把它轉化為HCl鹽，得到80mg淡棕色吸濕固體。收率6.5％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O5[M+H]+4691H NMR(300MHz，MeOD)δ1.7(s，3H)，2.1-2.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.7-4.0(m，14H)，4.0-4.1(m，2H)，6.5(s，1H)，6.8(s，2H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例91N-(1-丁基-哌啶-4-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺
a1/α-甲基肉桂醛，二氯甲烷2硼氫化鈉，甲醇b3，4，5-三甲氧基苯甲酸，TBTUcHCl/二噁烷d溴丁烷，碳酸鉀，二甲基甲酰胺流程22N-(1-丁基-哌啶-4-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺的制備在0℃下，將溴丁烷0.15g(1.1mmol)加入到3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺(按照流程22制備)0.25g(0.5mmol)和碳酸鉀0.19g(1.4mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的混合物中。把反應物溫熱至室溫并攪拌3小時。濃縮反應混合物并經快速層析法純化，用氯仿∶甲醇9∶1洗脫，得到游離胺。把這個胺轉化為HCl鹽，得到72mg灰白色固體。收率13％。
LC-MSD，m/z對C30H42N2O4[M+H]+495.4
實施例923，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 采用與實施例13類似的實驗條件，使用(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-胺0.5g(1.8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.42g(1.7mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽1.16g(3.6mmol)和三乙胺0.2ml。反應得到游離胺，把它轉化為HCl鹽，得到157mg桃紅色固體。收率19％。
LC-MSD，m/z對C26H34N2O5S[M+H]+471.21H NMR(300MHz，MeOD)δ1.7(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.1-3.4(m，3H)，3.5-3.6(m，3H)，2.7-3.1(m，2H)，3.7-3.8(m，10H)，3.9-4.0(m，4H)，4.0-4.4(m，2H)，6.5(s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.2-7.4(m，5H).
實施例93N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-哌啶-3-基-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用3-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯0.35g(0.94mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.24g(1.13mmol)、亞硫酰氯0.15g(0.94mmol)和三乙胺0.1ml。反應得到380mg BOC保護的中間體。把這個中間體0.36g(0.64mmol)溶于5ml二噁烷中，加入6N HCl并在室溫下攪拌混合物14小時。堿處理得到319mg游離胺。把它轉化為HCl鹽，得到100mg黃色固體。收率33％。
LC-MSD，m/z對C25H30N2O4F2[M+H]+461.4
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.0-1.3(m，2H)，1.6-2.0(m，5H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，2.7-3.1(m，2H)，3.7-4.0(m，10H)，4.0-4.4(m，2H)，6.5(s，1H)，6.7(s，2H)，6.8-7.0(m，2H)，7.3-7.5(m，1H).
實施例94N-(1-環己基甲基-哌啶-3-基)-N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-哌啶-3-基-苯甲酰胺0.15g(0.22mmol)、環己基甲醛0.029g(0.26mmol)、乙酸0.021ml(0.35mmol)和氰基硼氫化鈉0.02g(0.35mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽，得到180mg白色固體。收率99％。
LC-MSD，m/z對C32H42N2O4F2[M+H]+557.41H NMR(300MHz，MeOD/D2O)δ1.0-1.4(m，5H)，1.5-1.9(m，10H)，2.0-2.3(m，3H)，2.9-3.0(m，3H)，3.4-3.6(m，2H)，3.7-4.0(m，10H)，4.0-4.2(m，2H)，4.9-4.6(m，1H)，6.5(s，1H)，6.7(s，2H)，6.8-7.0(m，2H)，7.2-7.5(m，1H).
實施例953，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺
a1/α-甲基肉桂醛，Et3N，二氯甲烷2/硼氫化鈉，甲醇b3，4，5-三甲氧基苯甲酸，Et3N，EDC，HOBTc丙二酸二甲酯，氫化鈉，(Ph3)4Pd流程233，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺的制備在氮氣下，將3-{[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸烯丙基酯(按照流程23制備)0.12g(0.24mmol)、丙二酸二甲酯0.09g(0.73mmol)、氫化鈉5mg和四重三苯基膦鈀5mg在3ml無水THF中的混合物在室溫下攪拌1小時。
濃縮反應混合物并經硅膠快速層析，氯仿9-甲醇1作為洗脫劑，得到游離胺。把游離胺轉化為它的HCl鹽，得到34mg淡黃色固體。收率30％。
LC-MSD，m/z對C25H32N2O4[M+H]+425.41H NMR(300MHz，MeOD)δ1.7-2.0(m，2H)，2.5-2.7(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.2-3.4(m，3H)，3.5-3.7(m，3H)，3.7-4.0(m，11H)，4.0-4.4(s，2H)，6.5(s，1H)，6.7(s，2H)，7.1-7.5(m，5H).
實施例967-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸[4-羥基-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-基甲基]-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺 采用與實施例14類似的實驗條件，使用7-甲氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸(4-羥基-吡咯烷-2-基甲基)-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-酰胺0.16g(0.35mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮0.042g(0.42mmol)、乙酸0.03ml(0.53mmol)和氰基硼氫化鈉0.026g(0.42mmol)。把游離堿轉化為HCl鹽后，得到130mg白色固體。收率65％。
LC-MSD，m/z對C31H40N2O6[M+H]+537.2，[M+2H]+538.21H NMR(300MHz，MeOD)δ1.5-2.0(m，12H)，2.0-2.4(m，4H)，2.4-2.5(m，1H)，3.2-3.5(m，3H)，3.5-3.9(m，4H)，3.9-4.1(m，4H)，4.2(s，2H)，4.4-4.5(s，1H)，4.6(s，1H)6.5(s，1H)，6.7(s，1H)，6.9(s，1H)，7.2-7.5(m，5H).
實施例97N-(1-環己-3-烯基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-苯甲酰胺 在室溫下，向二氯甲烷70ml和30ml三氟乙酸的溶液混合物中加入2-{[(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯1.2g(2.45mmol)并攪拌混合物1小時。向這個混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液直到呈堿性pH并用二氯甲烷提取三次。然后經硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空濃縮。把中間體游離胺溶于20ml含有一刮勺分子篩的二氯甲烷中。向這個混合物中加入1，2，3，6-四氫-苯甲醛0.29g(2.7mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉0.77g(3.67mmol)。過濾分子篩并加入碳酸氫鈉飽和溶液，水層用二氯甲烷提取三次。經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到游離胺，把它轉化為HCl鹽。得到500mg微桃紅色粉末。收率36％。
于20分鐘內使用20-80％乙腈梯度進行分析C18HPLC，在18.11分鐘時洗脫出化合物。
LC-MSD，m/z對C32H42N2O4[M+H]+519.2，[M+2H]520.2，[M+3H]521.2實施例98N-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基]-3，4-二甲氧基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺 采用與實施例18類似的實驗條件，使用3，4-二甲氧基苯甲酸0.12g(0.68mmol)、亞硫酰氯2ml(1.68mmol)。得到的酰氯與3-[3-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-烯丙基氨基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯0.2g(0.56mmol)、三乙胺0.2ml反應。反應得到游離胺，把它轉化為呈灰白色固體的HCl鹽90mg收率35％。
LC-MSD，m/z對C23H26N2O3F2[M+H]+417.61H NMR(300MHz，MeOD)δ1.7(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.6(m，3H)，3.6-4.0(m，8H)，4.1(s，2H)，4.4-4.5(s，1H)，6.5(s，1H)，6.9-7.5(m，6H)實施例99N-[2-溴-3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-N-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 采用與實施例12類似的實驗條件，使用[2-溴-3-(4-氟-苯基)-烯丙基]-(1-環己基甲基-吡咯烷-2-基甲基)-胺0.15g(0.36mmol)、3，4，5-三甲氧基-苯甲酰氯0.1g(0.47mmol)和三乙胺0.08ml。用20-80％乙腈相梯度的反相高效液相層析法得到120mg為TFA鹽的白色粉末。
LC-MSD，m/z對C31H40N2O4FBr[M+2H]+605.11H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-2.2(m，14H)，2.4-2.6(m，2H)，2.8-3.1(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.6-4.0(3s，9H)，4.3-4.5(m，4H)，6.5(s，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2(s，1H)，7.4-7.6(m，2H)實施例1023，4，5-三甲氧基-N-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺 在氮氣下，將(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺0.5g(1.9mmol)溶于10ml無水甲醇中。把溶液冷卻至0℃。向這個混合物中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸0.49g(2.3mmol)、0.2ml三乙胺和TBTU 1.2g(3.8mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。然后用氯仿稀釋反應混合物，用2×10ml水、2×10ml碳酸氫鈉提取并用2×10ml鹽水洗滌。經硫酸鈉干燥有機層并濃縮。然后在硅膠上純化化合物，使用在氯仿中的1.2％甲醇洗脫，得到102mg為灰白色HCl鹽的產物。收率12％。
LC-MSD，m/z對C27H36N2O4[M+H]+453.3實驗為證實以上描述的化合物為SDF-1和I-TAC趨化因子的有用的調節劑，體外篩選化合物以測定它們在多種濃度下替代SDF-1和/或I-TAC與CCXCKR2受體結合的能力。如在Determination of IC50values，Reagents and Cells中詳細描述的(參見以下)，在125I-標記的趨化因子存在下，化合物與乳腺細胞表達的CCXCKR2受體結合。然后用篩選方法測定化合物在多種濃度下替代標記的趨化因子與CCXCKR2受體位點結合的能力。
被認為是有效的調節劑的化合物在或低于1.1微摩爾(μM)和更優選在或低于300納摩爾(nM)的濃度下能夠替代至少50％趨化因子SDF-1或I-TAC與CCXCKR2受體的結合。目前，尤其優選的化合物在或低于200納摩爾的濃度下能夠替代至少50％的SDF-1或I-TAC與CCXCKR2受體的結合。滿足這些標準的舉例說明的化合物列于以下表1中。
表1





IC50值的測定試劑和細胞。125I-標記的SDF-1購自Perkin-Elmer Life Sciences公司(Boston，MA)。MCF-7(腺癌，乳腺)細胞系得自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas，VA)，并于37℃下，在5％CO2/空氣混合物的濕潤溫育器中，在用10％小牛血清(FBS)(HyClone Logan，UT)和牛胰島素(0.01mg/mL)(Sigma，St.Louis，MO)補充的DMEM(Mediatech，Herndon，VA)中培養。
結合分析。測試目標化合物以測定它們與MCF-7細胞上CCXCKR2位點的結合能力。采用如在Dairaghi DJ等，HHV8-encodedvMIP-I selectively engages chemokine receptor CCR5.Agonist andantagonist profiles of viral chemokines.，J.Biol.Chem.1999Jul 30；274(31)21569-74和Gosling J等，Cutting edgeidentification of a novelchemokine receptor that binds dendritic cell-and T cell-active chemokinesincluding ELC，SLC，and TECK.，J.Immunol.2000Mar 15；164(6)2851-6中描述的過濾方法，使用效力最大的放射配體結合。
在這些試驗中，MCF-7細胞與目標化合物相互結合并且采用在Dairaghi和Gosling中描述的方法，評價這些化合物置換放射性標記的SDF-1的能力。把目標化合物加入到板上以達到指定濃度，然后在下面的結合培養基(25mM HEPES，140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白，調至pH 7.1)中，通過加入放射標記的趨化因子(125I SDF-1)于4℃用細胞溫育3小時。然后，伴隨溫和的攪拌下，于4℃將所有試驗物溫育3小時。所有結合試驗物溫育后，采用細胞收獲器(Packard)在PEI處理的GF/B玻璃濾膜上渦旋反應液并沖洗兩次(25mM HEPES，500mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，調至pH 7.1)。混合閃爍劑(MicroScint 10，Packard)被加入到孔中，并且在Packard Topcount Scintillation counter上對濾膜計數。分析數據并采用Prism(Macintosh的GraphPad Prism 3.0a版，GraphPad軟件，www.graphpad.com)繪圖。
體外細胞增殖的抑制小分子量化合物對乳腺癌上表達的CCXCKR2的拮抗作用體外抑制細胞增殖。與未治療對照組比較，體外處理的細胞在一定時間內呈現減少的細胞生長。
體外細胞粘附的抑制作用體外靜止黏附試驗被用于建立白細胞遷移活動的模型，包括細胞粘附和隨后浸潤到給定的組織中。單層的血管內皮細胞在表面上生長，并且用熒光染料標記表達CCXCKR2的細胞以便能夠可視化。實驗顯示，與其中沒有表達CCXCKR2的對照組相比較，粘附于內皮層的表達CCXCKR2的細胞的存在促進另外表達CCXCKR2的細胞的粘附。另外，與媒介物處理的對照組相比較，加入CCXCKR2調節劑抑制粘附。
體內腫瘤形成的抑制作用用表達CCXCKR2的人B細胞淋巴癌細胞注射給予免疫缺陷小鼠。用能抑制血管化腫瘤形成的CCXCKR2調節劑治療那些小鼠。在一項研究中，用CCXCKR2拮抗劑治療的17只小鼠中只有1只發展成囊化的、血管化的腫瘤，而媒介物空白對照組中的17只小鼠中11只發展成囊化的、血管化的腫瘤。
體內腫瘤體積的減少用人乳腺癌注射給予免疫缺陷小鼠。每周測量腫瘤三次并測定腫瘤體積。與媒介物對照組治療的小鼠比較，用CCXCKR2調節劑治療小鼠呈現減少的腫瘤體積。
有機化學領域的任何普通技術人員應從所提供的說明書、圖和實施例意識到對本發明的優選的實施方案可做出改進和變化而不違背通過下面的權利要求和它們的等價物定義的本發明的范圍。
權利要求
1.一種以下結構(I)的調節劑或其鹽 其中m為1-5的整數；每一個Y獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’-C(O)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基；其中每一個R’、R”和R獨立為氫、鹵素、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基；n為0、1、2或3；Z為-CHR1R2-、-OR1或-NR1R2；R1和R2每一個獨立為取代或未取代的烷基或氫，或者Z與R1和R2結合形成包含至少1個氮和0-3個另外的雜原子的取代或未取代的5-至8-元環；R6為烷基、氫或鹵素；和R3、R4和R5每一個獨立選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’C(O)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基，或者其中R3、R4或R5中任何兩個與它們取代的原子一起形成取代或未取代的3-至10-元雜環基。
2.權利要求1的調節劑，其中R6為氫。
3.權利要求1的調節劑，其中R6為取代或未取代的C1-8烷基。
4.權利要求1的調節劑，其中R6為鹵素。
5.權利要求1的調節劑，其中R3、R4和R5每一個獨立選自氫、-OR’和取代或未取代的C1-8烷基。
6.權利要求1的調節劑，其中R3、R4和R5每一個獨立選自-OR’和氫。
7.權利要求1的調節劑，其中R3、R4和R5每一個為-OR’，其中R’為取代的C1-8烷基。
8.權利要求1的調節劑，其中R4和R5與它們取代的原子一起形成取代或未取代的包含1-2個氧原子的5-至6-元雜環基。
9.權利要求1的調節劑，其中Z為CHR1R2和其中R1和R2與Z一起形成具有0-3個選自以下的取代基的C3-10環烷基鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-O(CO)R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR’R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)2R”、-NR’SO2R”、-NR’(CO)NR”R、未取代或取代的C1-8烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
10.權利要求1的調節劑，其中R1和R2與Z一起形成具有0-3個選自以下的取代基的3-至10-元雜環基鹵素、-OR、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8鏈烯基、取代或未取代的C1-8鏈炔基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-至10-元雜芳基。
11.權利要求1的調節劑，其中Z為-CHR1R2-。
12.權利要求1的調節劑，其中Z為-NR1R2-。
13.權利要求1的調節劑，其中Z與R1和R2的結合選自取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基和取代或未取代的哌嗪基。
14.權利要求1的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團
15.權利要求1的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團
16.權利要求1的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團
17.權利要求1的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團
18.權利要求1的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團
19.權利要求16的調節劑，其中Z為取代或未取代的下式的基團 其中R7選自氫、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-SO2R’、未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C1-8烷氧基、未取代或取代的C2-10鏈烯基、未取代或取代的C2-10鏈炔基、未取代或取代的C3-10環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、C6-10芳氧基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
20.權利要求1的調節劑，其中R7為取代或未取代的C1-10烷基、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的芳氧基或者取代或未取代的C3-10環烷基。
21.權利要求1的調節劑，其中n為1、2或3。
22.權利要求1的調節劑，其中m為1或2并且每一個Y為鹵素。
23.權利要求1的調節劑，其中m為0。
24.權利要求1的調節劑，其中取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的鏈炔基和取代的環烷基可各自獨立地被鹵素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R、-NR”C(O)2R’、S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN、氧代(＝O或-O-)或-NO2取代1-3次，其中R’、R”和R每一個獨立為氫、鹵素、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-6環烷基、未取代的C2-8鏈烯基、未取代的C2-8鏈炔基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基。
25.權利要求1的調節劑，其中取代的芳基和取代的雜芳基可各自獨立地被以下取代基取代1-3次鹵素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的鏈炔基、未取代或取代的環烷基、-OR’、氧代(＝O或-O)、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”和-N3，其中R’、R”和R每一個獨立為氫、鹵素、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-6環烷基、未取代的C2-8鏈烯基、未取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的雜環基。
26.權利要求1的調節劑，其中取代的雜環基可用鹵素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的鏈炔基、未取代或取代的環烷基、-OR’、氧代(＝O或-O)、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-OC(O)HR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”和-N3取代1-3次，其中R’、R”和R每一個獨立為氫、鹵素、未取代的C1-8烷基、未取代的C3-6環烷基、未取代的C2-8鏈烯基、未取代的C2-8鏈炔基、未取代的芳基、未取代的雜芳基、未取代的雜環基。
27.一種具有以下結構(II)的調節劑 其中n＝0-4其中每一個Y獨立為氫或鹵素；R3、R4和R5每一個獨立選自氫、鹵素和-OR’；或者R3、R4和R5中任何兩個與它們取代的原子一起形成未取代或取代的3-至10-元雜環基；和R7選自氫、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-SO2R’、未取代或取代的C1-8烷基(任選為C1-8烷氧基烷氧基、CH2CH2OCH2CH2OMe)烷基、未取代或取代的C2-8鏈烯基、未取代或取代的C2-8鏈炔基、未取代或取代的C3-8環烷基、未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-至10-元雜芳基和未取代或取代的3-至10-元雜環基。
28.權利要求27的調節劑，其中R7為C1-8烷氧基烷氧基。
29.權利要求27的調節劑，其中n為1。
30.一種包含以下結構式之一的調節劑
31.一種藥用組合物，它包含權利要求1的調節劑和藥學上可接受的載體。
32.一種藥用組合物，它包含權利要求27的調節劑和藥學上可接受的載體。
33.一種藥用組合物，它包含權利要求28-30中任一項的調節劑和藥學上可接受的載體。
34.一種藥用組合物，它包含下式的化合物 或 和藥學上可接受的載體。
35.一種抑制趨化因子I-TAC和/或SDF-1與CCXCKR2受體結合的方法，它包括使權利要求32-34中任一項的組合物與表達CCXCKR2受體的細胞接觸足夠的時間以抑制趨化因子與CCXCKR2受體的結合。
36.一種抑制趨化因子I-TAC和/或SDF-1與CCXCKR2受體結合的方法，它包括使權利要求1的調節劑與表達CCXCKR2受體的細胞接觸足夠的時間以抑制趨化因子與CCXCKR2受體的結合。
37.一種治療癌癥的方法，它包括在足以治療癌癥的時間內給予癌癥患者治療有效量的權利要求32-34中任一項的組合物。
38.一種治療癌癥的方法，它包括在足以治療癌癥的時間內給予癌癥患者治療有效量的權利要求1的調節劑。
全文摘要
藥用組合物包含用作SDF－1或1－TAC趨化因子調節劑的式(I)的有機化合物或其鹽被公開。化合物和組合物用于治療癌癥，尤其是用于抑制癌癥增殖、生長和轉移。干擾SDF－1和/或1－TAC與CCXCKR2受體結合和使用本發明的化合物和藥用組合物治療癌癥的方法也被公開。
文檔編號C07D207/08GK1747929SQ200380109764
公開日2006年3月15日 申請日期2003年12月22日 優先權日2002年12月20日
發明者A·梅利基安, J·博恩斯, B·E·麥克馬斯特, T·沙爾, J·J·賴特 申請人:坎莫森特里克斯公司