專利名稱：甲酰胺化合物及其作為趨化因子受體激動劑的應用的制作方法
甲酰胺化合物及其作為趨化因子受體激動劑的應用相關申請本申請要求2007年12月11日提交的美國臨時專利申請順序號US61/012，819和 2008年3月14日提交的美國臨時專利申請順序號US61/036，675的優先權利益，將每篇文 獻的內容引入本文參考。領域本發明一般涉及趨化因子受體拮抗劑領域，特別是作為趨化因子CCR2受體拮抗 劑起作用的化合物，包括藥物組合物；及其在治療或預防與例如單核細胞蓄積、淋巴細胞蓄 積或白細胞蓄積相關的疾病中的應用。背景白細胞從血管遷移和轉運入患病組織表現為正常抵抗疾病的炎癥應答的關鍵要 素。該過程一白細胞募集一還涉及威脅生命的炎癥和虛弱性自身免疫病的發作和發展。這些疾病產生的病理學情況來源于身體免疫系統對正常組織的攻擊。因此，防止 和阻斷白細胞募集至炎癥和自身免疫病中的靶組織可以是治療干預的高效手段。牽連細胞免疫應答的不同類型白細胞包括單核細胞、淋巴細胞、中性白細胞、嗜酸 細胞和嗜堿細胞。在大部分情況中，淋巴細胞是引起、協調和維持慢性炎癥應答的白細胞類 型且由此一般是阻斷進入炎癥部位的最重要細胞類型。淋巴細胞將單核細胞吸引至組織部 位，其與淋巴細胞一起負責出現在炎癥疾病中的大部分的實際上組織損害。已知淋巴細胞 和/或單核細胞浸潤導致廣泛的慢性自身免疫病，且還有器官移植排斥。這些疾病包括類 風濕性關節炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸病、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、動脈粥樣 硬化、銀屑病、結節病、特發性非纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關疾病(例如尋常型天 庖瘡、落葉性天庖瘡、紅斑性天庖瘡)、腎小球腎炎、血管炎病、肝炎、糖尿病、同種異體移植 物排斥和移植物抗宿主病。白細胞離開血流和蓄積在炎癥部位并且引起疾病的過程具有至少三個步驟，它們 被描述為(1)滾動、(2)活化/牢固粘附和(3)跨內皮遷移。第二步由化學引誘物受體在 分子水平上介導。白細胞表面上的化學引誘物受體然后結合由受損或感染部位上的細胞分 泌的化學引誘物細胞因子。受體結合使白細胞活化、增加介導跨內皮遷移的粘附分子的粘附性并且促進細胞 朝化學引誘物細胞因子源的定向遷移。趨化性細胞因子(白細胞化學引誘物/活化因子也稱作趨化因子、內泌素和SIS 細胞因子)是一組6_15kDa炎癥/免疫調節多肽因子，它們由炎癥部位上的各種細胞釋放 例如巨噬細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、平滑肌 細胞和肥大細胞。趨化因子具有刺激經定向的細胞遷移即稱作趨化作用的過程的能力。每種細胞因 子包含4個半胱氨酸殘基(C)和2個內部二硫鍵。可以基于兩個氨基末端半胱氨酸殘基是 否緊密相鄰(“CC”)或被氨基酸分隔開(“CXC”)將趨化因子分類成兩個亞族。這些差異 與兩個亞族組合成單點的基因簇相關。在每一基因簇內，趨化因子典型地顯示25-60%的序
13列相似性。CXC趨化因子例如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒細胞-活化蛋白-2(NAP-2)和 黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對中性白細胞和T淋巴細胞具有趨化性。CC趨化因 子例如 RANTES、MIP-la、MIP-lp、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP_2、MCP-3、MCP_4 和 MCP-5) 和嗜酸細胞活化趨化因子(-1和-2)在巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、樹突細胞和 嗜堿性粒細胞等其他細胞類型中具有趨化性。未進入主要趨化因子亞族的趨化因子包括淋 巴細胞趨化蛋白-1、淋巴細胞趨化蛋白_2(均為C趨化因子)和趨化因子(CXXXC趨化因 子)。MCP-I (也稱作MCAF (巨噬細胞趨化和活化因子)或JE)是單核細胞/巨噬細胞、 平滑肌細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生的CC趨化因子。它導致細胞遷移和單核細 胞、記憶T淋巴細胞、T淋巴細胞和天然殺傷細胞粘附并且介導嗜堿性粒細胞的組胺釋放。 在認為單核細胞/巨噬細胞和/或T細胞蓄積在疾病發生或發展中是重要的疾病中報道了 MCP-I高表達，所述疾病例如動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、腎炎、腎病、肺纖維化、肺結節 病、哮喘、多發性硬化、銀屑病、炎性腸病、心肌炎、子宮內膜異位癥、腹膜內粘連、充血性心 力衰竭、慢性肝病、病毒性腦膜炎、川崎病和膿毒癥。此外，據報道抗-MCP-I抗體顯示在類風濕性關節炎、多發性硬化、腎炎、哮喘、動 脈粥樣硬化、遲發型超敏反應、肺動脈高壓和腹膜內粘連動物模型中的抑制效果或治療效 果。還報道了 MCP-I的肽拮抗劑MCP-I (9-76)在小鼠模型中抑制關節炎，且在MCP-I-缺乏 小鼠中的研究顯示MCP-I是體內單核細胞募集必不可少的。公布的文獻顯示趨化因子例如MCP-I和MIP-Ia將單核細胞和淋巴細胞吸引至疾 病部位且介導其活化且由此認為與深度牽連單核細胞和淋巴細胞的疾病的發生、發展和維 持緊密相關，所述疾病例如動脈粥樣硬化、再狹窄、類風濕性關節炎、銀屑病、哮喘、潰瘍性 結腸炎、腎炎(腎病)、多發性硬化、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、結節病、克羅恩病、子 宮內膜異位癥、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經病、川崎病和膿毒癥。趨化因 子結合到特異性細胞表面受體，它屬于稱作“趨化因子受體”的G蛋白偶聯七跨膜結構域蛋 白家族。在結合其關連配體時，趨化因子受體通過相關三聚化G蛋白轉導胞內信號，導致 胞內鈣濃度快速增加、細胞形狀改變、細胞粘附分子的表達增加、脫粒和促進細胞遷移等響 應。已經克隆了特異性趨化因子的基因編碼受體，且目前已知這些受體是各種白細胞 群上存在的G蛋白偶聯七跨膜受體。迄今為止，已經鑒定了至少5種CXC趨化因子受體 (CXCR1 CXCR5)和8種CC趨化因子受體(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCRl和CXCR2的配體； MIP-Ia是CCRl和CCR5的配體，且MCP-I是CCR2A和CCR2B的配體。已經報道肺部炎癥和肉 芽腫(granuroma)形成在CCRl-缺乏小鼠中得到抑制，且巨噬細胞募集和粥樣硬化病變形 成在CCR2-缺乏小鼠中減少。例如，參見Murdoch等人，“Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases，，，Blood 95(10) :3032_3043 (2000)，將 該文獻引入本文參考。CCR2(也稱作CKR-2、MCP-IRA或MClRB)主要在單核細胞和巨噬細胞上表達并且 對巨噬細胞依賴性炎癥而言是必不可少的(Bruhl等人1970)。CCR2是G蛋白偶聯受體 (GPCR)，它以高度親和力結合(InMKd)到趨化因子MCP家族中的幾個成員(CCL2、CCL7、CCL8 等)，從而引起導致具有受體的細胞定向遷移的趨化信號(Dimzendorfer等人2001)。
14 CCR2牽連幾種炎癥疾病例如類風濕性關節炎、多發性硬化和動脈粥樣硬化的發病 機制(Rodriguez-Frade等人2005)。CCL2-CCR2途徑作為單核細胞組織流入調節劑的關鍵 作用在受體CCR2或配體CCL2缺乏小鼠中得以證實，這些小鼠的表現型正常，但在巨噬細胞 遷移至炎癥部位中顯示選擇性缺陷(Boring等人1997 ；Lu等人1998)。目前還證實CCR2的mRNA水平隨大鼠佐劑誘導的關節炎(AIA)即類風濕性關節炎 模型中的峰值炎癥增加(Shahrara等人2003)。此外，證實對小鼠CCR2受體具有高度親和 力的小分子CCR2拮抗劑減輕傾向于實驗性自身免疫性腦脊髓炎的小鼠即多發性硬化模型 和炎癥關節炎大鼠模型的疾病(Brodmerkel等人2005)。還參見deBoer，“Perspectives for Cytokine Antagonist therapy in COPD",Drug Discov. Today,10 (2) :93_106(2005)， 將該文獻引入本文參考。這些結果一起支持了使用CCR2化學拮抗劑治療慢性炎癥疾病的 能力。發明_既述認為抑制趨化因子結合其受體的化合物例如趨化因子受體拮抗劑用作抑制趨化 因子對其靶細胞的作用的藥物活性劑。調節CCR2功能的化合物的鑒定代表了用于研發藥 理學活性劑的極佳藥物設計手段，所述藥理學活性劑用于治療與CCR2活化相關的炎癥病 癥和疾病例如類風濕性關節炎、狼瘡和其他炎癥疾病。本發明提供了趨化因子受體調節劑，例如拮抗劑及其作為藥物活性劑的應用。本 發明還提供了治療炎癥和尤其是與淋巴細胞或單核細胞蓄積相關這樣的其它疾病的新化 合物和醫學方法，所述疾病例如動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、狼瘡、移植物抗宿主病和/ 或移植排斥。本發明還提供了治療代謝綜合征、例如與骨關節炎或類風濕性關節炎相關這 樣的疼痛、非胰島素依賴性II型糖尿病(NIDDM)和肥胖以及本文公開的其他疾病或病癥的 新化合物和醫學方法。更具體地說，本發明提供了式I-A的化合物 或其藥學可接受的鹽，其中R1是氫；烷基、烷氧基烷基、烷氧基苯基、烷硫基烷基、烷氨基、-SO2 (烷基)、C3_6環 烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，它們各任選被1、2或3個&取代基 取代；或R1是任選取代的(C1-C6亞烷基)-Rla，其中Rla是C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、芳基或 雜芳基，它們各任選被1、2或3個R5取代基取代；Y 是直接鍵或是 CO、SO2、-N(H) CO, -N(H) SO2、C( = NH)，C1^4 亞烷基、C2_4 亞烯基、 c2_4亞炔基、C3_6環亞烷基、亞芳基、雜環亞烷基、雜亞芳基、-C(O)亞烷基、-N (H) C(O)亞烷基 或-0-亞烷基；它們各任選被1、2或3個R5取代基取代；R3是氫；烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或-N(R6) (R7)；它們各
任選被1、2或3個R5取代基取代；或R3是它是包含至少一個氮原子的任選
15取代的稠合芳族或部分芳族雙環或三環；R4是氫；鹵素；任選被氧或硫打斷的CV8烷基、烯基或炔基；環烷基；燒氧基；芳基 烷氧基；或雜芳基烷氧基；R5存在時獨立地表示每次出現的氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、氧代、-CF3, -O-CF3, -O-CH2F, -O-CHF2, -0-芳基、-N(H)烷基、-N (H) SO2-烷基、-N (H) C(O)烷基、-SO2N(H)烷基、-SO2N (烷 基)C (0)烷基或-C (0) N (H) SO2烷基；R6是氫，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R7是氫或Cp3烷基；η 是 0、1、2 或 3;ρ 是 1 或 2 ；A1, A2, A3和A4獨立地是N或C-R5,條件是至少兩個H A3或A4是C-R5 ；且
'B、
是任選包含選自0、S、SO、SO2, N-H、N-烷基和N_C0_烷基的任選取代的5，6
或7-元單或雙環，其中B是C1-C2亞烷基或C2-C4亞烯基，且其中所述環是任選被1或2個 鹵素、甲基乙基取代或成對地被取代成環丙基環。本發明還提供了包含式I化合物例如式Ι-Α、I-Al、I-A2、I-A3,1-A4、I-A5、I-A6、 I-A7、I-A8、I-Bl和I-B2的藥物組合物和這些化合物和組合物在預防或治療涉及CCR2趨 化因子受體的疾病中的應用。本發明還提供了在哺乳動物中治療炎癥、疼痛、類風濕性關節炎、狼瘡、系統性紅 斑狼瘡、動脈粥樣硬化、再狹窄、免疫病變和移植排斥的方法，包括對有此需要的哺乳動物 給予治療有效量的包含式I的化合物與藥學可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的組 合物。本發明還提供了包含本發明化合物和藥學可接受載體的組合物。本發明還提供了調節趨化因子受體活性的方法，包括使所述趨化因子受體接觸本 發明的化合物。本發明還提供了治療與患者趨化因子受體表達或活性相關的疾病的方法，包括對 該患者給予治療有效量的本發明化合物。本發明還提供了式I化合物在療法中的應用。本發明還提供了式I化合物在制備治療與趨化因子受體表達或活性相關的疾病 的藥物中的應用。本發明還提供了本發明的化合物在制備治療或預防炎癥相關疾病的藥物中的應 用，所述炎癥相關疾病包括器官移植排斥、類風濕性關節炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸病、 狼瘡、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、動脈粥樣硬化、銀屑病、結節病、特發性非纖維化、皮肌 炎、皮膚類天皰瘡和相關疾病、腎小球腎炎、血管炎病、肝炎、同種異體移植物排斥、移植物 抗宿主病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病、疼痛或肥胖。本文還關注公開的化合物在疼痛中的應用，所述疼痛或者與炎癥相關，例如與上 述疾病之一相關、或任意內臟、身體或神經性疼痛包括慢性痛。更具體地說，本發明提供了新的抗炎和免疫調節化合物及其藥物組合物，它們通過拮抗CCR2受體、由此導致MCP-I抑制起作用。本發明還提供了用于組合物的新化合物、 其制備方法、用于其制備的中間體和使用所述化合物作為治療劑的使用方法。本發明的趨化因子受體調節劑/拮抗劑可以有效地作為治療劑和/或預防劑用 于下述疾病例如動脈粥樣硬化、哮喘、肺纖維化、心肌炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病、哮喘、潰瘍 性結腸炎、腎炎(腎病)、多發性硬化、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、肝炎、胰腺炎、結節病、器官移 植、克羅恩病、子宮內膜異位癥、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經病、川崎病和 膿毒癥，其中血白細胞例如單核細胞和淋巴細胞的組織浸潤在疾病發生、發展或維持中起 主要作用。詳細描述現在更具體地描述本發明的特征和其他詳細內容。將要被理解的是本文所述的具 體實施方案作為示例顯示并且不作為對本發明的限定。可以在不脫離本發明范圍的情況下 以不同實施方案使用本發明的主要特征。除非另做陳述，否則所有份數和百分比均按重量 計。如果變量與定義不符，則由在先的變量定義控制。定義為方便起見，在此收集了用于本說明書、實施例和待批權利要求的一些術語。"CCR2受體調節劑”或“CCR2調節劑”包括對CCR2受體具有效果的化合物包括主 要對CCR2具有調節效果這樣的化合物。“治療”包括任意的效果例如減輕、減少、調節或消除，從而導致病癥、疾病、障礙等改善。符號“ 表示連接點。“烷基”包括飽和脂族基團，例如直鏈烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基和癸基；支鏈烷基(例如異丙基、叔丁基和異丁基)；環烷基(脂環族)基 團如環丙基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基)；低級烷基_取代的環烷基；和環烷基_取 代的烷基。在一個實施方案中，脂環族環不包括橋連環。在一個實施方案中，烷基被取代。“烷基”還可以任選包括雜原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一個或多個烴骨 架碳原子，特別是其中取代不會對得到化合物的功效產生不良影響。直鏈或支鏈烷基可以在其骨架上具有6個以下碳原子(例如C1-C6直鏈、C3-C6支 鏈)，且更優選4個以下。優選的環烷基在其環結構上具有3-8個碳原子，且更優選在環結 構上具有5或6個碳原子。"C1-C/包括包含1-6個碳原子的烷基。“取代的烷基”意指在烴骨架的一個或多個碳上具有替代氫的取代基的烷基部分。 這種取代基可以包括烷基、烯基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯(鹽)、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、 酰氨基、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺 酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基或雜環基。除非另有指示，否則“亞烷基”意指具有所示碳原子數的直鏈或支鏈飽和脂族二價 基團(例如(C1J亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-) 等。亞烷基可以如烷基所示的那樣任選被取代，否則如其它所示的任選被取代。除非另有指示，否則“亞烯基”意指包含雙鍵和所示碳原子數的直鏈或支鏈二價基團；例如亞乙基和亞丙基。亞烷基可以如烷基所示的那樣的任選被取代，否則如其它所示的 任選被取代。除非另有指示，否則“亞炔基”意指包含三鍵和所示碳原子數的直鏈或支鏈不飽和 的二價基團；例如亞乙炔基和亞丙炔基。亞炔基可以如烷基所示的那樣的任選被取代，否則 如其它所示的任選被取代。“芳基”包括具有芳香性的基團，包括可以包括0-4個雜原子的5-和6-元未 共軛的(即單環)芳族基團以及具有至少一個是芳族的環的共軛(即多環)系統。芳 基的實例包括苯、苯基、甲苯基等。多環芳基包括三環和雙環系統，例如萘、苯并哦唑、苯 并二喊唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、 苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮雜嘌呤(deazapurine)、吲嗪、四氫萘和亞甲二氧基苯基 (methylenedioxyphenyl) 0在環結構上具有雜原子的芳基還可以稱作“芳基雜環”、“雜環”、“雜芳基”或“雜 芳族化合物”；例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、批唑、噁唑、異噁唑、批 啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶。芳族環可以在一個或多個環位置上被如下基團取代例如鹵素、羥 基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷 基羰基、烷氨基羰基、芳烷氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基 羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨 磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分.除非另有指示，否則“亞芳基”意指芳族二價基團。芳族基團包括可以包括0-4個 雜原子的5-和6-元未共軛(即單環)芳族部分和具有至少一個是芳族的環的共軛(即多 環)系統。亞芳基可以如對芳基所示的那樣任選被取代，否則如其它所示的任選被取代。除非另有指示，否則“雜亞芳基”意指雜芳族二價基團。雜亞芳基可以如芳基所示 的那樣任選被取代，否則如其它所示的任選被取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(芐基))。“烯基芳基”或“芳烯基”部分是被芳基取代的烯基。“烷基雜芳基”或“雜芳烷基”部分是被雜芳基取代的烷基(例如苯基甲基(芐 基))。“烯基雜芳基”或“雜芳烯基”部分是被雜芳基取代的烯基。“烯基”包括在長度和可能的取代方面與上述烷基類似、但包含至少一個雙鍵的不 飽和脂族基團。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基)、支鏈烯基、環烯基例如環丙烯基、環戊烯基、環己 烯基、環庚烯基和環辛烯基；烷基或烯基_取代的環烯基和環烷基或環烯基_取代的烯基。“烯基”還可以任選包括雜原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一個或多個烴骨 架碳原子，特別是其中取代對得到化合物的功效沒有不良影響。直鏈或支鏈烯基可以在其骨架上具有6個以下碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支 鏈)。優選的環烯基在其環結構上具有3-8個碳原子，且更優選在環結構上具有5或6個碳 原子。術語"C2-C6”包括包含2-6個碳原子的烯基。“取代的烯基”意指在一個或多個烴骨架碳原子上具有替代氫的取代基的烯基部
18分。這種取代基可以包括烷基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、 氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基或雜環基。“炔基”包括在長度和可能的取代方面與上述烷基類似、但包含至少一個三鍵的不 飽和脂族基團。例如，術語“炔基”包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己 炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基)、支鏈炔基和環烷基或環烯基取代的炔基。“炔基”還可以任選包括雜原子，即其中氧、氮、硫或磷原子替代了一個或多個烴骨 架碳原子，特別是其中取代對得到化合物的功效沒有不良影響。直鏈或支鏈炔基可以在其骨架上具有6個以下碳原子(例如C2-C6直鏈、C3-C6支 鏈)。“c2-c6”包括包含2-6個碳原子的炔基.“取代的炔基”意指在一個或多個烴骨架碳原子上具有替代氫的取代基的炔基部
分。這種取代基可以包括烷基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰 基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰 基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基(包括 烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫 酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基或雜環 基。除非在碳數量方面另有規定，否則“低級烷基”包括如上述所定義的烷基，但在其 骨架結構上具有1-10個、更優選1-6個碳原子。“低級烯基”和“低級炔基”具有相應的鏈 長例如2-5個碳原子。“酰基”包括包含酰基基團(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。“取代的酰基”包括 酰基，其中一個或多個氫原子被如下基團替代例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、 芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基 羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦 酸酯基、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨 基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫 基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟 甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。“酰氨基”包括其中酰基部分與氨基鍵合的部分。例如，該術語包括烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。“烷氨基”包括烷基部分與氨基鍵合的部分；類似地命名 “二烷氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”和“烷基芳基氨基”。在一些實施方案中，“氨基”可 以包括酰氨基和/或烷氨基。“烷氧基烷基”包括其中烷氧基與烷基鍵合的部分；類似地命名“烷氧基芳基”、“硫 代烷氧基烷基”、“烷氨基烷基”和“烷硫基烷基”。“烷氧基”或“烷氧基”包括與氧原子共價連接的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧 基的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。在一個實施方案中，烷氧基或烷氧基被取代。取代烷氧基或取代烷氧基的實例包括商代烷氧基。取代的烷氧 基可以包括烯基、炔基、商素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧 基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰 基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨基、脒基、亞氨基、 硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基或雜環基取代基。鹵代烷氧基的實例包括氟甲氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。術語“雜環烷基”、“雜環基”或“雜環基”包括閉環結構，例如3-至10-或4-至 7-元環，其包括一個或多個雜原子。雜環基可以是飽和或不飽和的并且包括吡咯烷、氧戊 環、硫戊環、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯類、內酰胺類例如氮雜環丁酮類和吡咯烷酮類、磺內酰胺 類、磺內酯類等。雜環基可以具有芳香性例如吡咯和呋喃。雜環基包括稠合環結構例如喹 啉和異喹啉。雜環基的其他實例包括吡啶和嘌呤。雜環基還可以在一個或多個組成原子上 被如下基團取代例如鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、低 級烷基羧基、硝基、羥基、_CF3、-CN等。雜環烷基、雜環基或雜環基包括螺環基團。雜環可以在一個或多個位置上被如上所述這樣的取代基取代，例如鹵素、羥基、 烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷 氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、氨基、酰氨 基、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰 氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基或芳族或雜芳族部分。在一個實施方案中，雜環 不包括橋連環。除非另有指示，否則術語“雜環亞烷基”意指閉環結構的二價基團例如包括一個或 多個雜原子的3-至10-或4-至7-元環。雜環亞烷基可以任選如雜環基中所述的那樣被 取代。術語“硫羰基”或“硫代羧基”包括包含與鍵合硫原子的雙鍵連接的碳的化合物和 部分。術語“醚”包括包含與兩個不同碳原子或雜原子鍵合的氧的化合物或部分。例如， 術語包括“烷氧基烷基”意指與共價鍵合另一個烷基的氧原子共價鍵合的烷基、烯基或炔基。術語“酯”包括包含與鍵合羰基碳的氧原子鍵合的碳或雜原子的化合物和部分。術 語“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰 基等。烷基、烯基或炔基如上述所定義。術語“硫醚”包括包含與兩個不同碳或雜原子鍵合的硫原子的化合物和部分。硫 醚的實例包括、但不限于烷硫烷基、烷硫烯基和烷硫炔基。術語“烷硫烷基”包括具有與鍵 合烷基的硫原子鍵合的烷基、烯基或炔基的化合物。類似地，術語“烷硫烯基”和烷硫炔基” 意指化合物或部分，其中烷基、烯基或炔基與共價鍵合炔基的硫原子鍵合。術語“羥基”或“羥基”包括具有-OH或_0_的基團。術語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術語“全鹵代”一般意指其中所有氫被鹵原子 替代的部分。“雜原子”包括非碳或氫的任意元素的原子。雜原子的實例包括氮、氧、硫和磷。
20
“至少部分芳族雙環系統”意指雙環環系，其中形成雙環的任一或兩個環均為芳族 的。注意本發明一些化合物的結構包括不對稱碳原子。因此，應理解除非另有指示劑， 否則來源于這種不對稱性的異構體(例如所有對映體和非對映異構體)均包括在本發明范 圍內。可以通過傳統分離技術和通過立體化學控制的合成得到基本上純的這種異構體。此 外，本申請中討論的結構和其他化合物和部分還包括其所有互變體。如果適合，烯類可以包 括E-或Z-幾何異構體。“接觸”意指所示部分一起在體外或體內系統中接觸。例如，使趨化因子受體“接 觸”本發明的化合物包括對具有趨化因子受體的個體或患者例如人給予本發明的化合物， 并且例如將本發明的化合物導入含有包含趨化因子受體的細胞或純化制品的樣品。“選擇性”意指與至少一種其他趨化因子受體或優選與相同類型的所有其他趨化 因子受體(例如所有CC-型受體)相比化合物分別以更大的親和力或效力結合或抑制趨化 因子受體。在一些實施方案中，本發明的化合物對CCR2具有超過任意其他趨化因子受體 的結合或抑制選擇性。選擇性可以是至少約10-倍、至少約20-倍、至少約50-倍、至少約 100-倍、至少約200-倍、至少約500-倍或至少約1000-倍。可以根據本領域的常規方法測 定結合親和力和抑制劑效力。本文所用的“陰離子基團”意指在生理pH下帶負電荷的基團。優選的陰離子基 團包括羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽、氨基磺酸鹽、四唑基、磷酸鹽、膦酸鹽、次膦酸鹽 或硫代磷酸鹽或其功能等效部分。陰離子基團的“功能等效部分”意指包括生物電子等 排體例如羧酸鹽的生物電子等排體。生物電子等排體包括典型生物電子等排體等效物和 不典型生物電子等排體等效物。典型和不典型生物電子等排體為本領域公知的(例如參
見 Silverman, R. B. The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press,Inc. :San Diego, Calif.，1992, pp. 19-23)。本發明的化合物本發明的一個方面提供了趨化因子受體調節劑例如拮抗劑及其作為藥物活性劑 的應用，以式I-A化合物為代表。
R1的具體值是氫。R1的另一個具體值是烷基。R1的其他具體值包括烷氧基烷基、 烷氧基-CHF2、烷氧基_CH2F、烷氧基-CF3、C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基或(C1-C6 亞烷基)_Rla，其中Rla是C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各獨立地任選被1、 2 或 3 個 R5 取代基取代。典型的 R1 部分是-CH2-0-CH3、CH2-O-CF3> CH2-O-CHF2, CH2-O-CH2F, -CH2-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH-(CH3) 2 或-CH2-CN。 R1的另一個具體值是 .其中 R1的另一個具體值是甲基 ζ 是 1、2 或 3;y 是 1、2、3 或 4;且叉是0、朋、〇扎、〇卩2或則(1_8烷基)。
R6是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或SO2R8 ;R8是烷基、脂環族基團、芳 基、雜環或雜芳基。R1的另一個具體值是I^r7其中R7和R8可以與所連接的氮一起形成3，4，5或
6-元環，其自身可以任選被1、2或3個&取代；或R7是氫或Cp3烷基；且R8是烷基、脂環族基團、芳基、雜環或雜芳基。Y的另一個具體值是CH2。Y的另一個具體值是丨Y的另一個具體值是
是0，1或2。
R3的具體值包括
或 它們中的任一個可以任選在碳上被1、2或3個&取代，其中
其中
R11是氫或是Cp6烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基或雜芳烷基，它們中的任一個可以 任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、Ci_3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、雜芳 基、-CF3, -O-CF3, -O-CH2F 或-O-CHF2 取代； R3的另一個具體值是」R
》其中m是1、2或3 ；R"在每次出現時獨立地
表示羥基、鹵素、烷氧基、鹵素_烷氧基、C"烷基-S (O)2-NH-,-CO2H,C1^3烷基-C(O) -NH-、烷 基-S02NHC0-、芳基、鹵素-取代的芳基或雜芳基；或其中兩個R"與所連接的相鄰碳原子一
的其他具體值包括Et」
或
其中R11是氫；低級烷基；羥基；
氨基；烷氧基；SO2-低級烷基；或未取代的脂環族、芳族、雜環或雜芳族環；R12是氫或Cu烷
基。
的具體值包括 其中W1H W4 或 W5 獨立地是 C、N、C = 0、C-OH、C-OR10 或 C-R10 ；R10是氫、Cp6烷基、Cp5烷硫基、Cp5烷氧基、鹵素、羥基、氰基、鹵素_取代的Cp6燒 基或鹵素-取代的Ci_5烷氧基；R11是氫或是Cp6烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基、雜芳烷基，它們中的任-
可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、CV3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、雜 芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代；R12a是H、鹵素、烷氧基或烷基；且 R'是烷基、鹵代烷基或環烷基。R5的具體值是氟。R5的另一個具體值是氯。R5的其他具體值包括甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。當2個&基團與同一碳連接時，它們可以一起形成3， 4，5或6-元環或氧代(即C = O)基團。
其中R12在每次出現時獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷 ，
氧基或氰基；且R13a和R13b各獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或如果R13a和 R13b與同一碳連接，則它們可以與所連接的碳一起形成C = 0。R12的具體值是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基。更具體地說，R12是氟、氯、甲基、乙基或
三氟甲基。R13a和R13b的具體值各自獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基。 更具體地說，R13a和R13b各自獨立地是氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。η的具體值是1。η的另一個具體值是2。ρ的具體值是1。ρ的另一個具體值是 2。在一些實施方案中，ρ是1，η是1或2。在一些實施方案中，ρ是2，η是1。本發明的一組具體的化合物是式I-Al的化合物 本發明的另一種具體的化合物是式I-A2的化合物
本發明的另一種具體的化合物是式I-A3的化合物
R廣、Nvc X -N' -[f ^A3
R4 ^ ν、tA2 (I-A3)
本發明的另一種具體的化合物是式I-A4的化合物
26 其中R3a和R3b各獨立地是氫、鹵素，羥基、低級烷基、低級烯基、環烷基、Cp3烷氧基、 本發明的另一種具體的化合物是式I-A5的化合物 其中
是芳族或不飽和環，其可以任選被1或2個基團取代，所述基團選自鹵
素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3, _0 -CF3, -O-CH2F, -O-CHF2, -N(H)烷基、-N(H) SO2-烷基、-N(H) C (0)烷基或-SO2N (H)烷基；R12a 選自H、鹵素、烷基或烷氧基。本發明的另一種具體的化合物是式I-A6的化合物 其中R14和R15各獨立地是任選取代的烷基或與所連接的碳一起形成3，4，5或6-元 環，其任選包含一個選自0、S、NH和N-烷基的基團，該環任選被1、2或3個基團取代，該基 團選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基；R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。本發明的另一種具體的化合物是式I-A7的化合物 其中R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。本發明的另一種具體的化合物是式I-A8的化合物 其中R16是H或是烷基、環烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基、雜芳烷基，它們中 的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C"烷氧基、-CO2H,-CO2C1^3烷基、氰基、 芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代；R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。在一些實施方案中，本發明提供了上述化合物之一，其中ρ是1。在一些其他實施 方案中，P是2。在一些其他實施方案中，P是2，η是1。本發明的另一種具體的化合物是式I-Bl的化合物 其中Cy是任選具有部分芳香性和任選具有一個或多個雜原子的未取代的環或雙 環；或其藥學可接受的鹽；Y可以是直接鍵或烷基。Cy的具體值包括
^zv R11 ..其中R11是氫或是Cp6烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷
\或\ ；
基或雜芳烷基，它們中的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、(V3烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch 烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。本發明的另一種具體的化合物是式I-B2的化合物
Y-N
Rl2a
R1 L 丄(I-B2)其中是任選被1或2個選自鹵素、烷基和氧代的基團取代的不飽和雜環；Y是
C1-C3亞烷基氓是烷氧基烷基或烷基；R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。本發明的另一種具體的化合物是式I-B3的化合物
(I-B3) 其中Cy是任選具有部分芳香性和任選具有一個或多個雜原子的未取代的環或雙
28環；或其藥學可接受的鹽；Y可以是直接鍵或烷基。Cy的具體值包括
基或雜芳烷基，它們中的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、(V3烷氧 基、-CO2H, -CO2Ch 烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。本發明的另一種具體的化合物是式I-B4的化合物 其中⑶是任選被1或2個選自鹵素、烷基和氧代的基團取代的不飽和雜環；Y是
C1-C3亞烷基氓是烷氧基烷基或烷基；R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。在一些實施方案中，本發明提供了上述化合物之一，其中ρ是1。在一些其他實施 方案中，P是2。在一些其他實施方案中，η是1或2。在一些其他實施方案中，P是2，η是 1。在一些實施方案中，化合物是(1-(4_羥基-3-甲氧基芐基)-4_異丁基哌 啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；7_((4_異丁 基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)-1-甲基 喹啉-2 (IH)-酮；(3-(環丙基甲基)-1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；7-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； ⑶-7-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；(R) -7- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； 3-(環丙基甲基)-1-(3-氟-4-羥基芐基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1， 6_萘啶-6(5Η)_基)甲酮；(3-(環丙基甲基)-1-((四氫-2Η-吡喃-4-基)甲基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5Η)_基)甲酮；或其藥學可接受的 在一些其他實施方案中，化合物是(3_(環丙基甲基)-1-((2，2_ 二甲基四 氫-2Η-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘
啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(環丙基甲基)-1-((5_甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋 喃-6-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲 酮；5-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；5-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑_2(3H)_酮； 3-(環丙基甲基)-1-(4-羥基-4-(6_甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(環丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基 chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3-(三氟甲基)-7，8-二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；7-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)喹啉_2(1!1)-酮；5-(1-(3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-IH-苯并[d]咪 唑_2 (3H)-酮；(1- ((1H-吲唑-5-基)甲基)-3-(環丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲 基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(環丙基甲基)-1_ (4-羥基-4-(6-甲氧基 吡啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；6-((3-(環丁基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；6-((3_異戊基-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮； 6- ((3-芐基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲 基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；6-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；5-((3-(環丙基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲 基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；5-((3-異丁基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氧_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；7-((3-(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1_甲 基喹啉-2(1H)-酮；(S)-7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1， 6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；(R) -7- ((3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)甲 基喹啉-2(1H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噻唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基 甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-(4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)環己 基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-4_甲基-2H-苯并[b]l，4]碌嗪-3(4H)_酮；6-(1-(3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-I-基)乙基)_4_甲 基-2H-苯并[b] [1,4]嚙嗪-3(4H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6， 7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮； (1-(4-環丙基-4-羥基環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-三氟甲基)-7，8-二 氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-氯-7-((3-(甲氧基甲基)_3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮； 6-氯-5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1，3-二甲基-IH-苯 并[d]咪唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M嚙唑-2(3H)_酮；(R)-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基) 甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮和⑶-6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M喊 唑-2(3H)_酮；3-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-溴-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲 基)-3_甲基苯并[d]喊唑-2(3H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3，5- 二甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；
5-((3-(乙氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M嗝唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三 氟甲基)-1，2，3，4_四氫異喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]碌 唑-2(3H)_酮；5-((3_異丙基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并[d]嚙唑-2 (3H)-酮；2- (1- ((3-甲基-2-氧代_2， 3- 二氫苯并[d]螺唑-5-基)甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-3-基)乙腈；5-((3-(羥基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；(3-(甲氧基 甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二 氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(1-(4-羥基-4-(嘧啶-5-基)環己基)_3_(甲氧基甲 基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧 基甲基)-1-(4-(嘧啶-5-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，
6-萘啶_6(5H)-基)甲酮；(1- (4- (4-氟苯基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((4-異丁基-4-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)_3_甲基苯并[d]噻 唑-2 (3H)-酮；6- ((4-異丁基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基) 哌啶-1-基)甲基)-3_甲基苯并M喊唑-2(3H)_酮；2-(3-(甲氧基甲基)-1-((3_甲 基-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]碟唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-7-(三氟甲基)-1， 2,3,4-四氫異喹啉-5-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4_四氫異喹 啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮；6- (3-(甲氧基甲 基)-1- ((3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫苯并M嚙唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-5， 6，7，8_四氫-1，6-萘啶-3-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(1，2，3，4_四氫異喹啉-2-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]碟唑-2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-6，7_ 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲基苯并[d]碌唑-2(3H)_酮；5-(2-(3-(甲氧基甲基)_3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3_甲基苯并M嚙唑-2(3H)_酮； 5-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)環丙基)-3-甲基苯并M噴唑_2 (3H)-酮；6- (1- (3-(乙氧基甲基)_3_ (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_4_甲基-2H-苯 并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮；7-((3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四 氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹喔啉-2 (IH)-酮；7- (1- (3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙 基)-1-甲基喹喔啉-2(1H)_酮；5-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四 氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)-3_甲基-3，5，6，7-四氫-2H-茚并[5，6_d]嚙 唑-2-酮；6- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)-1_甲基_7，8-二氫-IH-茚并[4，5-d]哦唑-2(6H)_酮；6_((3_(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1_甲 基二氫吲哚-2-酮；6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-甲基二氫吲哚-2-酮；(1- (4- (5-氟吡啶-2-基)環 己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基) 甲酮；(1-(4-氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧基甲基)_1_(4-(嘧 啶-2-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基) 甲酮；或其藥學可接受的鹽。本發明還提供了包含選自式I組的化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物 在預防或治療其中牽連CCR2趨化因子受體的疾病中的應用。本發明還提供了在有此需要哺乳動物中治療炎癥、類風濕性關節炎、狼瘡、系統性 紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化、再狹窄、免疫病癥或移植排斥的方法，包括對有此需要的哺乳動 物給予治療有效量的包含式I化合物與藥學可接受賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的藥物 組合物。本發明還提供了包含本發明化合物和可接受載體的組合物。本發明還提供了調節趨化因子受體活性的方法，包括使所述趨化因子受體接觸本 發明的化合物。本發明還提供了治療與患者趨化因子受體表達或活性相關的疾病的方法，包括對 該患者給予治療有效量的本發明化合物。本發明還提供了式I化合物在療法中的應用。本發明還提供了式I的化合物在制備治療與趨化因子受體表達或活性相關的疾 病的藥物中的應用。可以使用適當的篩選(例如高流通量試驗)測定本發明化合物拮抗CCR2功能的 能力。例如，可以在胞外酸化試驗、鈣流量試驗、配體結合試驗或趨化試驗中測試活性劑 (例如，參見 Hesselgesser 等人，J Biol. Chem. 273(25) 15687-15692 (1998)、W0 00/05265 和 W 98/02151)。本發明式I的化合物及其組合物用于調節趨化因子受體活性，特別是CCR2。因此，本發明的化合物抑制至少一種哺乳動物CCR2蛋白例如人CCR2蛋白的功能或特征。可以在 結合試驗(例如配體結合或促進劑結合)、信號傳導試驗(例如哺乳動物G蛋白活化、胞質 游離鈣的快速和瞬間升高的誘導)和/或細胞響應功能(例如刺激白細胞的趨化、胞吐或 炎癥介體釋放)中證實化合物抑制這種功能的能力。“前體藥物”包括在體內轉化成式(I)的化合物或化合物的藥學可接受的鹽、水合 物或溶劑合物的化合物。轉化可以通過各種機制進行，例如通過在血液中水解。例如，如果 式(I)的化合物或化合物的藥學可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團，則前體 藥物可以包含通過用例如如下這樣的基團替代酸性基團的氫原子形成的酯=(C1-C8)烷基、 (C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的 1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原 子的1_(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙 基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(Ν-(烷氧基 羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰丁內酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁內酯-4-基、 二-N，N-(CfC2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷 基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基_、吡咯烷-(pyrrolidine))或 嗎啉代(C2-C3)烷基。類似地，如果式(I)的化合物包含醇官能團，則可以通過用如下這樣的基團替代 醇基的氫原子形成前體藥物例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、I-GC1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲 基-l-( (C1-C6)烷酰氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲 基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰、α -氨基(C1-C4)烷酰、芳基酰基和α -氨基酰基或α -氨基酰 基_ α -氨基酰基，其中α -氨基酰基獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P (0) (OH)2, -P (0) (O(C1-C6)烷基)2或糖基(因除去碳水化合物半縮醛形式的羥基得到的基團)。如果式⑴的化合物摻入了胺官能團，則可以通過用如下這樣的基團替代胺基上 的氫原子來形成前體藥物例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R和R'各自獨立地 是(C1-Cltl)烷基、(C3-C7)環烷基、芐基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰 基-天然α _氨基酰基、"C (OH) C (0) OY1 (其中Y1是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C (0Υ2) Y3 (其 中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一 -N-或 二 -N，N- (C「C6)烷氨基烷基)、-C (Y4) Y5 (其中 Y4 是 H 或甲基且 Y5 是一 -N-或二 -N，N- (C「C6) 烷氨基、嗎啉代、哌啶-ι-基或吡咯烷-ι-基)。式(I)的化合物可以包含不對稱或手性中心，且由此以不同立體異構體形式存 在。預計式(I)的化合物的所有立體異構體形式及其混合物(包括外消旋混合物)構成本 發明的組成部分。此外，本發明包括所有幾何和位置異構體。例如，如果式(I)的化合物摻 入了雙鍵或稠合環，則順式-和反式-形式和混合物包括在本發明范圍內。可以通過本領域技術人員眾所周知的方法，例如通過色譜法和/或分級結晶，將 立體異構體混合物基于其理化差異分離成各非對映異構體。可以通過將對映體混合物轉化 成非對映異構體混合物分離對映體通過與適宜的旋光化合物(例如手性助劑例如手性醇 或Mosher' s酰氯)反應、分離非對映異構體和將各非對映異構體轉化(例如水解)成相 應的純對映體來進行。還可以通過使用手性HPLC柱分離對映體。式(I)的化合物可以以非溶劑化和與藥學可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在化合物，并且預計本發明包括溶劑化和非溶劑化形式。本發明還包括本發明化合物的同位素標記的化合物，除了一個或多個原子被具有 原子量或原子數不同于實際通常發現的原子量或原子數的原子替代之外，它們與本文所述 這樣的化合物相同。可以并入本發明化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯 的同位素，例如分別為 2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和 36Cl0式(I)的一些同位素標記的化合物(例如被3H和14C標記這樣的化合物)用于化 合物和/或基質組織分布試驗。特別優選氚標記的(即3H)和碳-14 (即14C)同位素，因為 它們易于制備和可檢測。此外，用重同位素例如氘(即2H)取代因較高的代謝穩定性而可 以提供一些治療優勢(例如體內半衰期增加或劑量需求降低)，且由此在一些情況中可以 優選。同位素標記的式(I)的化合物一般可以通過下列與下文合成路線和/或實施例中公 開這樣類似的方法，通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑制備。本發明的化合物是有用的MCP-I拮抗劑；因此，本發明的另一個實施方案是包含 本發明化合物和藥學可接受賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發明的另一個方面是治療或預防與單核細胞和/或淋巴細胞蓄積相關的疾病 的方法，包括對有此需要的動物給予治療有效量的本發明化合物。已經證實CCR2受體拮抗 劑抑制MCP-I結合其受體。本發明的化合物由此用作治療動物(優選人)的炎癥疾病的 活性劑，尤其是那些與單核細胞蓄積相關的疾病，包括、但不限于動脈粥樣硬化、再狹窄、牙 齦炎、腎小球腎炎、銀屑病、結腸炎、多發性硬化、肺纖維化、克羅恩病、腦脊髓炎、膿毒癥、腎 炎、哮喘、類風濕性關節炎、傷口愈合和組織移植物排斥。因此，本發明的化合物(包括其中 所述的藥物組合物和方法)可以用于制備用于本文所述治療應用的藥物(例如治療或預防 與單核細胞和/或淋巴細胞蓄積相關的疾病/病癥)。一種或多種其他藥物活性劑例如抗病毒藥、抗體、抗炎藥、免疫抑制劑、化療劑可 以與本發明的化合物聯合用于治療趨化因子受體相關疾病、障礙或病癥。這些活性劑可以 與本發明的化合物合并在單一劑型中或可以將這些活性劑作為單獨的劑型同時或相繼給予。關注的與本發明化合物聯用的適宜抗病毒藥可以包括核苷和核苷酸逆轉錄酶抑 制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑和其他抗病毒藥。適宜的實例NRTIs包括齊多夫定(AZT)；去羥肌苷；扎西他濱；司他夫定；拉米 夫定；阿巴卡韋；阿德福韋和洛德腺苷。典型的適宜NNRTIs包括奈韋拉平；地位韋啶 (delaviradine)；依法韋侖；和(+) _紅厚殼屬植物提取物((+)-calandide) A和B。適宜的 蛋白酶抑制劑包括利托那韋；茚地那韋；奈非那韋(nelfnavir)；氨普那韋；和拉西那韋。其 他抗病毒藥包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12和噴他夫西。在一些實施方案中，關注的與本發明化合物聯用的抗炎藥或止痛藥可以包括，例 如阿片激動劑；脂氧合酶抑制劑例如5-脂氧合酶抑制劑；環加氧酶抑制劑例如環加氧酶_2 抑制劑；白細胞介素抑制劑例如白細胞介素-I抑制劑；NNMA拮抗劑；一氧化氮抑制劑或 一氧化氮合成抑制劑；非類固醇抗炎藥或細胞因子抑制抗炎藥，例如對乙酰氨基酚、阿司匹 林、可待因、布洛芬、吲哚美辛、嗎啡、萘普生等。類似地，可以將本發明的化合物與如下藥物 一起給予疼痛緩解劑；增效劑例如咖啡因；H2拮抗劑、西甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減 充血劑例如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素(印hinephrine)、萘甲唑林、賽洛唑啉、丙己君(propylhexedfine)或左旋-去氧麻黃堿；鎮咳藥例如可待因、氫 可酮、卡拉美芬、咳必清或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿藥；和鎮靜或非鎮靜抗組胺藥。“個體”、“患者”或“受試者”可以互換使用并且包括任意的動物，包括哺乳動物， 優選小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類，且最優選人。可以將本 發明的化合物對哺乳動物例如人給藥，但也可以是其他哺乳動物例如有獸醫治療需要的動 物，例如家養動物(例如狗、貓等)、農場動物(例如牛、綿羊、豬、馬等)和實驗室動物(例 如大鼠、小鼠、豚鼠等)。用本發明方法治療的哺乳動物期望是哺乳動物，其中趨化因子受體 活性調節是期望的。“調節”包括拮抗(例如抑制)、激動、部分拮抗和/或部分激動。在一 些實施方案中，本發明的化合物是趨化因子受體拮抗劑(例如抑制劑)。在本說明書中，術語“治療有效量”意指研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師尋找 的引起組織、系統、動物或人的生物或醫學響應的受試化合物的用量。可以以治療有效量給 予本發明的化合物以治療疾病例如類風濕性關節炎。化合物的治療有效量是導致趨化因子 結合具有與異常白細胞募集和/或活化相關的疾病的受試者的受體例如CCR2介導的一個 或多個過程抑制的用量。這種過程的典型實例包括白細胞遷移、整聯蛋白活化、胞內游離鈣 濃度短暫升高和促炎介質的顆粒釋放。或者，化合物的治療有效量是實現期望的治療和/ 或預防效果的用量，例如預防或減輕與涉及異常白細胞募集和/或活化相關的疾病相關的 癥狀的用量。可以用本發明的趨化因子受體功能抑制劑或調節劑治療的人類或其他種類的其 它疾病或病癥包括、但不限于炎癥或過敏性疾病和病癥包括呼吸道過敏性疾病例如哮喘、 過敏性鼻炎、超敏反應肺病、過敏性肺炎、嗜酸性蜂窩織炎(例如Well綜合征)、嗜酸細胞 性肺炎(例如勒夫勒綜合征、慢性嗜酸粒細胞性肺炎)、嗜酸細胞性筋膜炎(例如舒爾曼綜 合征)、遲發型超敏反應、間質性肺疾病(ILD)(例如特發性非纖維化或與類風濕性關節炎、 系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、系統性硬化病、斯耶格侖綜合征、多肌炎或皮肌炎相關的 ILD)；全身性過敏反應或超敏反應響應、藥物過敏(例如對青霉素、頭孢菌素類過敏)、因攝 入污染的色氨酸導致的嗜酸細胞增多性肌痛綜合征、昆蟲叮咬過敏；自身免疫疾病例如類 風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病； 腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特病；移植物排斥(例如在移植中)包括同種異體 移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性腸病例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬 皮病；銀屑病(包括T-細胞介導的銀屑病)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過 敏性接觸性皮炎、蕁麻疹；血管炎(例如壞死性、皮膚性和超敏感性血管炎)；嗜酸性肌炎、 嗜酸細胞性筋膜炎；具有皮膚或器官的白細胞浸潤的癌癥。可以治療不期望的炎癥應答被 抑制的其他疾病或病癥，包括、但不限于再灌注損傷、動脈粥樣硬化、再狹窄、一些惡性血液 病、細胞因子誘導的毒性(例如膿毒性休克、內毒素性休克)、多肌炎和皮肌炎。病毒感染的 實例包括HIV感染。可以與本發明化合物聯用的適宜藥物活性劑包括營養制品、膽固醇吸收抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、HMG-CoA合酶抑制劑、HMG-CoA還原酶轉錄 抑制劑、HMG-CoA還原酶翻譯抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧酶抑制 劑、角鯊烯環化酶抑制劑、合并的角鯊烯環氧酶/角鯊烯環化酶抑制劑、ACAT抑制劑、脂酶
35抑制劑(包括胰脂酶抑制劑和胃脂肪酶抑制劑)和過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR) 激動劑(優選PPAR α激動劑)。可以將起減低血漿膽固醇水平的任意天然存在的化合物與本發明的化合物聯合 給予。這些天然存在的化合物在本文中稱作“營養制品”并且包括例如大蒜提取物和煙酸。任意的膽固醇吸收抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。術語 “膽固醇吸收抑制”意指化合物防止腸腔內包含的膽固醇進入腸細胞和/或從腸細胞內通過 血流的能力。這種膽固醇吸收抑制活性易于由本領域技術人員根據標準試驗測定(例如參 見J. LipidRes. 34,377-395(1993))。適合的膽固醇吸收抑制劑是本領域技術人員眾所周知 的并且包括描述在WO 94/00480中例如留體糖糖苷類這樣的化合物。任意的HMG-CoA還原酶抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。 術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”意指抑制由HMG-CoA還原酶催化的羥甲基戊二酰輔酶A生物 轉化成甲羥戊酸的化合物。這種抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測定(例如參見 Meth. Enzymol.，71，455-509 (1981)和其中引述的參考文獻)。適合的HMG-CoA還原酶抑制 劑包括他汀類藥物例如洛伐他汀；辛伐他汀；氟伐他汀；普伐他汀；rivastatin ；阿托伐他 汀及其半鈣鹽；伊伐他汀(itavostatin) (aka nisvastatin、匹伐他汀、NK-104)和瑞舒伐 他汀。任意的MTP/Apo B分泌(微粒體甘油三酯轉移蛋白和/或載脂蛋白B分泌)抑制 劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。術語“MTP/Apo B分泌抑制劑”意指抑 制甘油三酯、膽固醇酯和磷脂的化合物。這種抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測 定(例如 ffetterau, J. R.，Science, 258，999 (1992))。適合的 MTP/Apo B 分泌抑制劑包括聯 苯-2-甲酸-四氫-異喹啉-6-基酰胺衍生物例如如美國專利US 5，919，795和6，121，283 中所述。 任意的HMG-CoA合酶抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。術 語“HMG-CoA合酶抑制劑”意指抑制HMG-CoA合酶催化的羥甲基戊二酰輔酶A從乙酰輔酶 A和乙酰乙酰輔酶A生物合成的化合物。這種抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測 定(例如 Meth Enzymol.，35，155-160(1975) :Meth. Enzymol. 110，19-26 (1985)和其中引 述的參考文獻)。HMG-CoA合酶抑制劑是本領域技術人員公知的，例如描述在美國專利US 5，120，729 ( β -內酰胺衍生物)；5, 064，856 (螺內酯衍生物)；和4，847，271 (環氧丙烷化合 物例如11- (3-羥基甲基-4-氧代-2-環氧丙烷基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一-二烯酸衍 生物)中。 減少HMG-CoA還原酶基因表達的任何化合物可以用作本發明聯合用藥方面中的 第二種化合物。這些活性劑可以是阻斷或減少DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑或 防止或減少編碼HMG-CoA還原酶的mRNA翻譯成蛋白質的翻譯抑制劑。這種化合物可以直 接影響轉錄或翻譯或可以通過膽固醇生物合成級聯中的一種或多種酶生物轉化成具有上 述活性的化合物或可以導致具有上述活性的異戊二烯代謝物蓄積。這種調節易于由本領 域技術人員根據標準試驗測定(例如參見Meth. Enzymol.，110，9-19 (1985))。HMG-CoA還 原酶基因表達抑制劑是本領域技術人員眾所周知的，例如美國專利US 5，041，432 (15-取 代的羊毛留醇衍生物)；和抑制HMG-CoA還原酶合成的氧合固醇(Prog. Lip. Res.，32、 357-416(1993))。
具有作為CETP抑制劑活性的任意化合物可以用作本發明聯合療法方面中的第 二種化合物。術語“CETP抑制劑”意指抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導的各種膽固醇 酯和甘油三酯從HDL至LDL和VLDL轉運的化合物。這種CETP抑制活性易于由本領域技 術人員根據標準試驗測定(例如美國專利US6，140，343)。各種CETP抑制劑是本領域技 術人員公知的；例如美國專利US6，140，343(4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹 啉)；5，512，548 (多肽衍生物)和CETP-抑制性玫瑰酮內酯衍生物和包含磷酸酯的膽固 醇酯類似物(分別在 J. Antibiot.，49 (8)，815-816 (1996)；和 Bioorg. Med. Chem. Lett.，6， 1951-1954(1996)中)。任意的角鯊烯合成酶抑制劑可以用作本發明的第二種化合物。術語“角鯊烯合 成酶抑制劑”意指抑制角鯊烯合成酶催化的法尼基焦磷酸酯的2個分子縮合成角鯊烯的 化合物。所述抑制抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測定(例如Meth.Enzymol， 15,393-454(1969)和 Meth. Enzymol, 110，359-373 (1985))。各種這些化合物是本領域技 術人員公知的，例如在美國專利US 5，026，554中，公開了微生物的發酵產物MF5465 (ATCC 74011)包括zaragozic acid。已經編輯了其他角鯊烯合成酶抑制劑的綜述(Curr. Op.Ther.Patents,3，861—4(1993))。任意的鯊烯環氧酶抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。術 語“鯊烯環氧酶抑制劑”意指抑制鯊烯環氧酶催化的角鯊烯和分子氧生物轉化成角鯊烯-2， 3_環氧化物的化合物。這種抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測定(例如Biochim Biophys Acta，794，466-471 (1984))。各種這些化合物是本領域技術人員公知的，例如在美 國專利US 5，011，859和5，064，864 (角鯊烯的氟類似物)；EP公開號395，768 A(取代的烯 丙胺衍生物)；PCT公開號WO 9312069 (氨基醇衍生物)；和美國專利US 5，051，534(環丙 基氧基_角鯊烯衍生物)。任意的角鯊烯環化酶抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的第二種化合物。 術語“角鯊烯環化酶抑制劑”意指抑制角鯊烯環化酶催化的角鯊烯_2，3-環氧化物生物轉 化成羊毛留醇的化合物。所述抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測定(例如FEBS Lett.，244，347-350 (1989))。角鯊烯環化酶抑制劑是本領域技術人員公知的，例如美國專 利 US 5，580，881(l，2，3，5，6，7，8，8a-八氫 _5，5，8a_ 三甲基-(8a β )-6-異喹啉胺衍生 物)。任意合并的鯊烯環氧酶/鯊烯環化酶抑制劑可以用作本發明聯合用藥方面中的 第二種化合物。術語“合并的鯊烯環氧酶/鯊烯環化酶抑制劑”意指抑制羊毛留醇生物轉 化成角鯊烯_2，3-環氧化物的化合物。在一些試驗中，不能夠區別鯊烯環氧酶抑制劑與鯊 烯環化酶抑制劑。然而，這些試驗是本領域技術人員認可的。因此，合并的鯊烯環氧酶/ 鯊烯環化酶抑制劑的抑制作用易于由本領域技術人員根據上述用于鯊烯環氧酶或鯊烯環 化酶抑制劑的標準試驗測定。各種鯊烯環氧酶/鯊烯環化酶抑制劑是本領域技術人員眾 所周知的，例如美國專利US5, 084，461和5，278，171 (氮雜十氫化萘衍生物)；EP公開號 468，434 (哌啶基醚和硫醚衍生物例如2-(1-哌啶基)戊基異戊基亞砜和2_(1_哌啶基) 乙基乙基硫化物)；PCT公開號WO 94/01404 (酰基-哌啶類例如1_(1_氧代戊基_5_苯基 硫)-4-(2_羥基-1-甲基)_乙基)哌啶；和美國專利US5，102，915 (環丙基氧基-角鯊烯 衍生物)。
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任意的ACAT抑制劑可以用作本發明聯合療法方面中的第二種化合物。術語“ACAT 抑制劑”意指通過酶酰基CoA 膽固醇酰基轉移酶抑制膳食膽固醇胞內酯化的化合物。這 種抑制易于由本領域技術人員根據標準試驗測定，例如Heider等人，Journal of Lipid Research. ,24,1127(1983)所述的方法。各種這些化合物是本領域技術人員眾所周知的， 例如美國專利US5, 510, 379 (羧基磺酸酯類)、WO 96/26948和WO 96/10559 (具有ACAT抑 制活性的脲衍生物)；DL-甲亞油脂酰胺(GB專利號1，123，004和Japan. J. Pharmacol.， 42,517-523(1986) ；2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺(美國專利 US4, 716, 175)；和N_[2，6_雙(1-甲基乙基)苯基]-N' -[[1_(4_ 二甲基氨基苯基)環戊 基]-甲基]脲(美國專利US 5，015，644)。任意的脂酶抑制劑可以與本發明的化合物聯用。術語“脂酶抑制劑”意指抑制膳 食甘油三酯代謝裂解成游離脂肪酸和單酸甘油酯類的化合物。在正常生理條件下，脂解通 過兩步過程發生，所述兩步過程涉及脂酶的活化絲氨酸部分酰化。這導致脂肪酸_脂酶半 縮醛中間體產生，然后裂解以釋放二脂酰甘油酯。在進一步脫酰化后，脂酶-脂肪酸中間體 被裂解，得到游離脂酶、單酸甘油酯和脂肪酸。得到的游離脂肪酸和單酸甘油酯類被摻入膽 汁酸_磷脂膠束，然后在小腸刷狀緣水平被吸收。這些膠束最終作為乳糜微粒進入外周循 環。這種脂酶抑制活性易于由本領域技術人員根據標準試驗測定。胰脂肪酶介導脂肪酸從1-和3-碳位置代謝裂解。攝入脂肪被胰脂肪酶代謝的基 本位點在十二指腸和近端空腸，所述胰脂肪酶通常以上端小腸內脂肪分解所必不可少的明 顯過量分泌。因為胰脂肪酶是膳食甘油三酯類吸收所需的主要酶，所以抑制劑具有治療肥 胖和其他相關疾病的應用。這種胰脂肪酶抑制活性易于由本領域技術人員根據標準試驗測 定(例如 Methods Enzymol，286，190-231 (1997))。胃脂肪酶是負責約10-40%膳食脂肪消化的免疫學不同的脂酶。胃脂肪酶被分泌 以響應機械刺激、食物攝入、脂肪膳食的存在或交感神經試劑。攝入的脂肪的胃脂解在提供 引起腸中胰脂肪酶活性所必需的脂肪酸方面具有生理學重要性，并且還對與胰腺功能不全 相關的各種生理和病理情況中的脂肪吸收而言具有重要性。胃脂肪酶抑制活性易于由本領 域技術人員根據標準試驗測定(例如Methods Enzymol，286，190-231 (1997))。各種胃和/或胰脂酶抑制劑是本領域技術人員眾所周知的，例如泥泊司它汀、 四氫泥泊司它汀(奧利司他)、valilactone、脂酶素、抑脂酶免疫酮A和抑脂酶免疫 酮B;N-3-三氟甲基苯基-N' -3-氯-4'-三氟甲基苯基脲及其衍生物(美國專利 US4, 405, 644) ；esteracin ；環-0，0' -[(1,6-己二基)_ 雙 _ (亞氨基羰基)]二肟；和雙 (亞氨基羰基)二肟類。(2S，3S，5S)-5-[(S)_2-甲酰氨基_4_甲基-戊酰氧基]_2_己基_3_羥 基_十六烷1，3酸內酯和各種取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物及其立體異構體(U. S. Pat. No. 4，598，089)四氫泥泊司它汀(tetrabydrolipstatin)(美國專利 US 5，274，143 ； 5, 420, 305 ；5, 540,917 ；和 5, 643, 874) ；FL_386、l-[4-(2-甲基丙基)環己基]_2_[(苯基 磺酰基)氧基]-乙酮和與之相關的取代的磺酸酯衍生物(美國專利US 4，452，813)；和 WAY-121898、4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯和氨基甲酸酯衍生物及其藥學可 接受的鹽(美國專利 US 5，512，565 ；5，391，571 和 5，602，151) ；valilactone (Kitahara 等 人)。
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銷售用于高脂血癥的其他化合物也可以與本發明的化合物聯用，包括銷售用于 高膽固醇血癥的指定用于輔助預防或治療動脈粥樣硬化這樣的化合物，例如膽汁酸多價 螯合劑，例如Welchol 、Colestid 、LoCholest 和Questran ；和纖維酸衍生物例如 Atromid 、Lopid 和Tricor 。膽汁酸多價螯合劑的實例還討論在下列文獻中美國專利 US 3，692，895 和 3，803，237 (考來替泊)；美國專利 US 3，383，281 (考來烯胺)和 Casdorph R.Lipid Pharmacology, 1976；2 222~256,Paoletti C.,Glueck J. ,eds.Academic Press, N. Y。任意的過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)激動劑(優選PPAR激動劑)可以 與本發明的化合物聯用。適合的PPAR激動劑包括貝特類(例如苯扎貝特、環丙貝特、氯 貝丁酯、非諾貝特和吉非貝齊，它們均為商購的)和格列酮類(例如吡格列酮和羅格列酮， 兩者均為商購的)。吉非貝齊描述在美國專利US3，674，836中；苯扎貝特描述在美國專利 US3, 781，328中；氯貝丁酯描述在美國專利US3, 262，850中；且非諾貝特描述在美國專利 US4, 058，552 中。可以與本發明化合物聯用的其他化合物包括NSAIDs、C0X-2抑制劑和抗變態反 應藥。適合的非類固醇抗炎藥(NSAIDS)包括如下這樣的化合物例如布洛芬(Motrin ， Advil )、萘普生(Naprosyn )、舒林酸(Clinori )、雙氯芬酸(Voltare )、吡羅昔康 (Feldene )、酮洛芬(Orudis )、二氟尼柳(Dolobid )、萘丁美酮(Relafen )、依托度酸 (Lodine )、奧沙普秦(Daypr )和吲哚美辛(Indocin )。適合的C0X-2抑制劑(環加氧酶 抑制劑)包括例如塞來昔布(Celebrex )和羅非昔布(Vioxx )這樣的化合物。“聯合療法”(或“共同-療法”)包括給予作為具體治療方案的組成部分的本發明 的5-HT調節劑和至少第二種活性劑，目的在于從這些治療劑的共同作用中提供有益效果。 這種聯合用藥的有益效果包括、但不限于因聯用治療劑產生的藥代動力學或藥效學共同作 用。以聯用方式給予這些治療劑典型地在確定時間期限內進行(根據選擇的組合的不同通 常是分鐘、小時、天或周的時間期限)。“聯合療法”可以、但一般并非指定包括給予兩種或 多種這些治療劑作為單獨的單一療法方案的組成部分(這些方案隨機和任意地產生本發 明的聯合用藥)。“聯合療法”的目的在于以依次方式給予這些治療劑，即在不同時間給予 各治療劑，以及以基本上同時的方式給予這些治療劑或至少兩種治療劑。例如，可以通過對 受試者給予具有固定比例的各治療劑的單粒膠囊或多個各治療劑的單粒膠囊進行基本上 同時的給藥。可以通過任意適合的途徑依次或基本上同時給予各治療劑，包括、但不限于口 服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑和直接通過粘膜組織吸收。治療劑可以通過相同途徑或不同 途徑給予。例如，可以通過靜脈內注射給予選擇組合中的第一種治療劑，而通過口服給予組 合中的另一種治療劑。或者，可以通過口服給予全部治療劑，或通過靜脈內注射給予全部治 療劑。對給予治療劑的次序沒有明確限定。“聯合療法”還可以包括給予如上所述的治療劑 與其他生物活性成分和非藥物療法(例如手術或放射治療)的進一步組合。如果聯合療法 還包括非藥物治療，則在任意適合的時間進行非藥物治療，條件是從治療劑和非藥物治療 組合的共同作用中得到有益效果。例如，在適當的情況中，當暫時脫離給予治療劑、可能是 數天乃至數周時，仍然獲得有益效果。可以同時、依次或以組合方式對患者給予本發明的化合物和另一種藥理學活性 劑。喜歡的是當使用本發明的組合，本發明的化合物和另一種藥理學活性劑可以在同一藥
39學可接受的載體中且由此同時給藥。它們可以在單獨的藥用載體例如常規的口服劑型中被 同時攝入。術語“組合”進一步意指將化合物提供在分別的劑型并且依次給予的情況。可以將本發明的化合物對有這種治療需要的患者(動物和人)以提供最佳藥學功 效的劑量給予。將要被理解的是，用于任何特定應用所需的劑量根據患者與患者的不同改 變，不僅取決于選擇的具體化合物或組合、而且取決于給藥途徑、所治療疾病的性質、患者 年齡和病情、同時應用的藥物或隨后由患者攝入的特定膳食以及本領域技術人員公認的其 他因素，其中適宜的劑量最終由巡診醫生決定。可以以約0. 01-約IOOmg/天的劑量水平對患者給予本發明的化合物。本文所用 的術語“單位劑量”或“單元劑量”意指包含為產生期望治療效果計算的本發明化合物預定 量的物理分散單位。所給予的劑量可以根據患者身體特征、患者癥狀的嚴重性和用于給藥 的方式的不同改變。用于指定患者的具體劑量通常根據主治醫師的判定設定。還應注意本 發明的化合物可以以緩釋、控釋和延遲釋放制劑形式使用，這些劑型也是本領域技術人員 眾所周知的。可以將本發明的組合物和組合與各種藥物賦形劑聯用，包括如本文所述的穩定 劑、載體和/或包膠囊制品。本發明的含水組合物包含有效量的本發明肽類，其溶于或分散于藥學可接受的載 體或含水介質中。“藥學或藥理學可接受的”包括對動物或人給予時(如果適合)不產生不良、過敏 或其他不需要的反應的分子本體和組合物。“藥學可接受的載體”包括任意和所有的溶劑、 分散介質、包衣衣料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延緩吸收劑等。這種介質和用于藥物活 性物質的試劑的應用時本領域眾所周知的。除任何與活性成分不相容的常用介質或試劑 外，關注其在治療組合物中的應用。還可以將補充的活性成分摻入組合物。為了對人體給藥，制劑應滿足FDA Office of Biologies標準所要求的無菌性、致 熱原性、一般安全性和純度標準。本發明的藥物組合物可以以藥物制劑形式使用，例如固體、半固體或液體形式，其 包含作為活性成分的一種或多種本發明的化合物與適合于體外、腸或胃腸外施用的有機或 無機載體或賦形劑的混合物。例如，可以將活性成分與常用無毒性藥學可接受的載體混合 成片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑、混懸液和任意其他適用形式。可以使用的載體是水、 葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、高嶺土、 膠態二氧化硅、馬鈴薯淀粉、脲和其他適用于制備制劑的載體，它們可以是固體、半固體或 液體形式，此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑和著色劑和香料。藥物組合物中包括活性成 分化合物的量在疾病過程或情況下足以產生期望的效果。為了制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥用載體混合，例如常用壓片 成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和其 他藥用稀釋劑例如水，以形成包含本發明化合物或其無毒性藥學可接受的鹽的均勻混合物 的固體預配制組合物。當意指這些預配制組合物為均勻時，其含義是活性成分均勻分散在 組合物中，使得該組合物易于以等效單位劑型再分，例如片劑、丸劑和顆粒。然后將這種固 體預配制組合物再分成上述類型的單位劑型，其包含約0. 1-約500mg的本發明活性成分。 可以給新組合物的片劑或丸劑包衣，否則就將其混合成產生延長作用優點的劑型。例如，片
40劑或丸劑可以包含內部劑量和外部劑量成分，后者是前者外部的包封形式。兩種成分可以 被腸溶衣層隔開，所述腸溶衣用于防止在胃中崩解并且允許內部成分完整通過十二指腸或 延緩釋放。各種材料可以用于這種腸溶衣或包衣層，這種測量包括許多聚合酸和聚合酸與 例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素這樣材料的混合物。可以為口服給藥或通過注射給藥摻入本發明組合物的液體劑型包括水溶液、適當 矯味的糖漿劑、水或油混懸液和使用可接受油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油或適合 于靜脈內應用的增溶劑或乳化劑的乳劑以及酏劑和類似藥物介質。用于含水混懸液的適宜 分散劑或助懸劑包括合成和天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。用于吸入或吹入的組合物包括在藥學可接受水或有機溶劑或其混合物中的溶液 和混懸液和粉末。液體或固體組合物可以包含適宜的如上所述的藥學可接受的賦形劑。優 選通過口服或鼻呼吸途徑給予組合物以達到局部或全身效果。可以通過使用惰性氣體噴霧 在優選無菌藥學可接受溶劑中的組合物。噴霧溶液可以直接從噴霧裝置吸入或可以將噴霧 裝置與面罩、帳篷或間歇正壓呼吸機連接。可以優選通過口服或鼻部從以適當方式遞送制 劑的裝置中給予溶液、混懸液或粉末組合物。為了治療上述臨床病癥和疾病，可以通過口服、局部、胃腸外、通過吸入噴霧劑或 直腸以單位制劑的形式給予本發明的化合物，所述單位劑型包含常用的無毒性藥學可接受 的載體、佐劑和介質。本文所用的術語胃腸外包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸 注技術。包含本發明組合物或活性成分或組分的含水組合物的制備是本領域技術人員根 據本發明公開的內容公知的。典型地，可以將這種組合物制備成作為溶液或混懸液的注射 劑；還可以制備適用于制備溶液或混懸液的在注射前通過添加液體的固體形式；且還可以 將制劑乳化。適合于注射應用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液；制劑包括芝麻油、花生油 或含水丙二醇；和用于當時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況中，劑型必 須是無菌的并且必須可流動至易于具有注射能力的程度。它在制備和貯存條件下必須穩定 并且必須防微生物例如細菌和真菌的污染作用。可以用適當含有表面活性劑例如羥丙基纖維素的水制備作為游離堿或藥學可接 受鹽的活性化合物的溶液。還可以在甘油、液體聚乙二醇和其混合物和油中制備分散液。在 通常的貯存和應用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長。藥學可接受的鹽包括酸加成鹽并且與無機酸或有機酸形成，所述無機酸例如鹽 酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸或磷酸，所述有機酸例如乙酸、草酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、 檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、扁桃酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘 油磷酸、葡糖-ι-磷酸等。與游離羧基形成的鹽還可以衍生自無機堿和有機堿，所述無機堿 例如鈉、鉀、銨、鈣、鎂或鐵的氫氧化物，所述有機堿例如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因 等。藥學可接受的鹽的其他實例包括式I化合物的季化衍生物，例如被化合物Rx-T季化的 化合物，其中艮是(^6烷基、苯基-Cp6烷基或C5_7環烷基，T是相當于酸的陰離子的基團。Rx 的適合的實例包括甲基、乙基和正-和異_丙基；和芐基和苯乙基。T的適合的實施例包括 鹵化物，例如氯化物、溴化物或碘化物。藥學可接受的鹽的其他實例還包括內鹽例如N-氧化物。關注本文所述的化合物可以以鹽形式存在。本發明的治療或藥理學組合物一般包含有效量的溶于或分散于藥學可接受的介 質的聯合療法的成分。藥學可接受的介質或載體包括任意和所有溶劑、分散介質、包衣衣 料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延緩吸收劑等。這種介質和用于藥物活性物質的試劑的應 用是本領域眾所周知的。除任何與活性成分不相容的常用介質或試劑外，關注其在治療組 合物中的應用。還可以將補充的活性成分摻入本發明的治療組合物。藥物或藥理學組合物的制備是是本領域技術人員根據本發明公開的內容公知的。 典型地，可以將這種組合物制備成作為溶液或混懸液的注射劑；適合于在注射前在液體中 的溶液或混懸液的固體形式；口服給藥用片劑或其他固體；定時釋放膠囊；或目前使用的 任意其他形式，包括霜劑、水劑、漱口劑、吸入劑等。通過下列步驟制備無菌注射溶液將活性化合物以所需量摻入按需要含有上述其 他成分的適宜溶劑，然后無菌過濾。一般而言，通過下列步驟制備分散液將各種無菌活性 成分摻入包含堿性分散介質和所需的來自上述的其他成分的無菌介質。就制備無菌注射溶 液的無菌粉末而言，優選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，這些技術會從其先前的 無菌過濾的溶液得到活性成分與任意其他期望成分的粉末。還關注用于直接注射的更高濃溶液的制備，其中關注將DMSO用作溶劑以產生極 其快速的透入，從而將高濃度的活性劑遞送至小區域。在配制時，以與劑型相容的方式給予溶液，且這種用量是治療有效的。易于以各種 劑型給予制劑，例如上述的注射溶液類型，但還可以使用藥物釋放膠囊等。為了以水溶液進行胃腸外給藥，例如，如果必要，應適當緩沖溶液，并且液體稀釋 劑首先賦予與足夠的鹽水或葡萄糖等滲。這些具體的水溶液尤其適合于靜脈內、肌內、皮下 和腹膜內給藥。在這方面，可以使用的無菌含水介質是本領域技術人員根據本說明書公開 的內容已知的。除為胃腸外給藥配制的化合物外，例如靜脈內或肌內注射，其他藥學可接受的劑 型還包括，例如用于口服給藥的片劑或其他固體；脂質體制劑；定時釋放膠囊；和目前使用 的任意其他劑型，包括霜劑。外科醫師、臨床醫師或醫護人員為清潔手術區特定區域應用的無菌制劑例如基于 鹽水的洗劑也是特別有用的。本發明的治療制劑還可以再溶解成漱口液形式或與抗真菌試 劑結合。還關注吸入劑型。還可以制備適合于局部給藥的劑型例如霜劑和水劑的本發明治 療制劑。用于這種溶液的適宜防腐劑包括苯扎氯銨、芐索氯銨、氯丁醇、硫柳汞等。適合的 緩沖劑包括硼酸、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀、硼酸鈉和硼酸鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、乙酸鈉、磷酸氫 鈉等，其用量足以維持pH在約pH 6和pH 8，優選約pH 7和pH 7.5。適合的張度劑包括右 旋糖酐40、右旋糖酐70、葡萄糖、甘油、氯化鉀、丙二醇、氯化鈉等，使得眼用溶液的氯化鈉 當量在0. 9士0. 2%的范圍。適合的抗氧化劑和穩定劑包括亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代 亞硫酸氫鈉、硫脲等。適合的濕潤劑和澄清劑包括聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆 282和泰洛沙泊。適合的增粘劑包括右旋糖酐40、右旋糖酐70、明膠、甘油、羥乙基纖維素、 羥甲基丙基纖維素、羊毛脂、甲基纖維素、凡士林油、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纖維素等。
在配制時，以與劑型相容的方式給予治療劑，且這種用量是藥理學有效的。易于以 各種劑型給予制劑，例如上述的注射溶液類型，但還可以使用釋放藥物的膠囊等。在上下文中，所給予的活性成分的量和組合物的體積依賴于所治療的宿主動物。 給藥所需的活性化合物確切用量依賴于從業醫師的判斷并且對每一個體是特定的。典型地使用分散活性化合物所需的最小體積的組合物。適當的給藥方案也是可 變的，但以最初給予化合物并且監測結果、然后在進而的間隔給予額外的受控劑量為典型。 例如，為了胃腸外給藥，可以制備適當緩沖的且如果必要等滲的水溶液并且用于靜脈內、肌 內、皮下乃至腹膜內給藥。可以將一個劑量溶于ImL等滲NaCl溶液并且或者加入到IOOOmL 皮下輸液流體中或在指定輸注部位注射(例如，參見Remington' s Pharmaceutical Sciences 第 15 版，1035-1038 和 1570-1580 頁)。在一些實施方案中，可以通過口服給予活性化合物。對一般產生抗性或因消化酶 導致的蛋白水解被賦予抗性的活性劑而言關注這一情況。關注這種化合物包括經化學設計 或修飾的活性劑；右旋肽類；和為避免肽酶和脂酶降解的在定時釋放膠囊中的肽和脂質體 制劑。載體還可以是溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇 和液體聚乙二醇等)、其適當的混合物和植物油。例如，可以通過使用包衣衣料例如卵磷脂、 就分散液而言通過維持所需的粒度和通過使用表面活性劑維持適當的流動性。可以用各種 抗菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等預防微生物的作用。 在許多情況中，優選包括等滲劑，例如糖類或氯化鈉。可以通過在組合物中使用延緩吸收的 試劑例如單硬脂酸鋁和明膠延長可注射組合物的吸收。適合于其他給藥方式的其他制劑包括栓劑。就栓劑而言，傳統的粘合劑和載體 可以包括，例如聚亞烷基二醇類或甘油三酯類；這種栓劑可以由包含0.5% -10%、優選 1% 的活性成分的混合物形成。口服制劑包括這種常用的賦形劑，例如藥用級甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖 精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這些組合物采用溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、緩釋制劑或粉末 的形式。在一些確定的實施方案中，口服藥物組合物包含惰性稀釋劑或可同化的可食用載 體，或將它們包封在硬或軟殼膠囊中，或可以將它們壓制成片劑，或可以將它們直接摻入膳 食。就口服治療給藥而言，可以將活性化合物與賦形劑摻合并且以可攝入片劑、口含片、藥 片、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等形式使用。這種組合物和制劑應包含至少 0. 的活性化合物。當然，組合物和制劑的百分比可變，并且可以便利地在約2-約75%重 量的單位或優選25-60%。活性化合物在這種治療有用組合物中的量是將得到適合的劑量 的量。片劑、藥片、丸劑、膠囊等還可以包含如下成分粘合劑如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉 米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑 例如硬脂酸鎂；并且可以加入甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精或矯味劑例如薄荷、冬青油或櫻 桃矯味劑。當單位劑型是膠囊時，它除上述類型的物質外還可以包含液體載體。各種其他 物質可利用作為包衣衣料存在，否則就用來改變劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、 糖或它們兩者給片劑、丸劑或膠囊包衣。酏劑的糖漿可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗
43糖和作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、染料和矯味劑例如櫻桃或橙矯 味劑。有利的是，本發明還提供了由具有與單核細胞、淋巴細胞或白血病蓄積相關的可 以用CCR2拮抗劑改善的疾病或病癥或處于其風險中的消費者使用的試劑盒。這種試劑盒 包括例如如上所述這樣適合的劑型和描述這種調節、減輕或預防炎癥的劑型的使用方法的 說明書。該說明書可以指導消費者或醫務人員根據本領域技術人員公知的給藥方式給予所 述劑型。可以有利地包裝這種試劑盒并且以單一或多試劑盒單元的形式銷售。由于本發明具有涉及使用可以單獨給予的各活性成分的聯合用藥治療本文所述 疾病/病癥的方面，所以本發明還涉及將分別的藥物組合物合并在試劑盒形式中。該試劑 盒包含兩種分別的藥物組合物本發明的化合物和如上所述的第二種藥物活性劑。該試劑 盒包括容器(例如分開的瓶或分開的箔袋)。典型地，該試劑盒包含分別的各成分的給藥說 明書。該試劑盒形式在優選在不同劑型(例如口服和胃腸外)中給予單獨成分時、在不同 劑量間隔給藥時或在開處方的臨床醫師期望遞增組合中的各成分時特別有利。這種試劑盒的實例是所謂的泡罩包。泡罩包是包裝工業眾所周知的并且廣泛應用 于藥物單位劑型(片劑、膠囊等)的包裝。泡罩包一般由相對硬的材料片組成，上面覆蓋有 優選透明塑料的箔。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹陷。這些凹陷的具有所包裝的片劑 或膠囊的大小和形狀。接下來，將片劑或膠囊放入這些凹陷并且在箔表面上面對塑料箔密 封相對硬的材料片，所述箔的表面面對形成凹陷的方向。結果，片劑或膠囊被密封在塑料箔 與片之間的凹陷中。優選片的強度使得可以用手施加壓力在凹陷上、由此在片上凹陷位置 形成開口從泡罩包中取出片劑或膠囊。然后可以通過所述開口取出片劑或膠囊。期望在試劑盒上提供記憶輔助器例如緊鄰片劑或膠囊的號碼形式，由此這些號碼 相當于應如此具體地攝入片劑或膠囊的方案的天數。這種記憶輔助器的另一個實例是印刷 在卡片上的日歷例如如下“第一周、周一、周二、...等...第二周、周一、周二、... “等。 記憶輔助器的其他變化形式易于顯而易見。“每日劑量”可以是在指定天攝取的單片或單粒 膠囊或幾粒丸劑或膠囊。此外，第一種化合物的每日劑量可以由一片或一粒膠囊組成，而第 二種化合物的每日劑量可以由幾片或幾粒膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助器應反映出這 一情況。化合物的生物活性可以通過本領域公知的方法和試驗測定本文所述化合物在本文所述應用中的適 合性。發現下列試驗特別有利。為了測定化合物影響趨化性的能力，可以使用兩種方式的試驗使用博伊登室(Boyden chambers)的方法用含有0. 1 % BSA的RPMI將細胞洗滌 兩次，在37°C、5% CO2下在RPMI 0. 1 % BSA中饑餓2小時。饑餓后，將細胞以IxlO6個細 胞/mL重新混懸(在一些情況中，改變細胞密度以研究可以用于試驗的最佳細胞數量)于 RPMI 0. 1 % BSA。將約1χ105/100 μ L細胞加入配有8 μ m孔徑濾膜的博伊登室裝置的上部 孔。用RPMI 0. BSA將趨化因子稀釋至所示濃度，并且將200 μ L混合物加入到博伊登室 裝置的下部孔。在37°C、5%C02T2小時后，取出上部室內剩余的細胞。用甲醇固定濾膜 在下表面的遷移細胞并且用15%吉耶姆薩染色。在10高倍視野中計數細胞。使用神經探針的方法用含有0. 1 % BSA的RPMI將細胞洗滌兩次，在37°C、5% CO2
44下在RPMI 0. 1 % BSA中饑餓2小時。饑餓后，將細胞以IxlO6個細胞/mL重新混懸于RPMI 0. 1% BSA并且在37°C、5% CO2下用1 μ g/mL鈣黃綠素AM染色30min。用PBS將染色的細 胞洗滌兩次并且以IxlO6個細胞/mL重新混懸于RPMI 0. 1 % BSA。將約25 μ L細胞加入到 配有8μπι孔徑濾膜的96-孔神經探針培養板的上部室。用RPMI 0. 1 % BSA將趨化因子稀 釋至所示濃度并且將30 μ L該混合物加入到96-孔神經探針培養板的下部室。在37°C、5% CO2下2小時后，取出上部室內剩余的細胞并且用PBS沖洗一次。將濾膜下表面和下部室內 的遷移細胞測定為用Cytofluor在λ 450-530測定的熒光值。為了測定化合物結合CCR2和阻斷MCP-I結合的能力，下列試驗是有用的。為了 使可靠性和可再現性最大化，在本試驗中使用超表達CCR2的人重組CHO-Kl細胞。將增加 濃度的拮抗劑與細胞在 DMS0、25mM HEPES pH:7. 4、lmM CaCl2,0. 5% BSA,5mM MgCl2, 0.1%疊氮化鈉的存在下一起溫育。將化合物的效力計算為125I-標記的MCP-I (InM)結 合受體的能力的量減少的函數。將參比標準品作為每一試驗的完整組成部分運行以確 保得到結果的有效性。當表示時，通過非線性最小二乘法回歸分析、使用Data Analysis Toolbox (MDLInformation Systems, San Leandro，CA，USA)測定 IC5tl 值。如果提供抑制常 數 Ki，則使用 Cheng 和 Prusoff 方程(Cheng，Y.，Prusoff, W. H.，Biochem. Pharmacol. 22 3099-3108，1973)、應用觀察到的測試化合物的IC5tl、在本試驗中使用的放射性配體濃度和 該配體的Kd歷史值(在MDS Pharma Services以實驗方式得到)計算Ki值。如果提供，則 使用Data Analysis Toolbox計算定義競爭性結合取曲線斜率的希爾系數(nH)。明顯不同 于1. O的希爾系數啟示結合替代不遵循使用單一結合位點的質量作用定律。如果提供無平 均值標準誤差(SEM)的IC5c^Ki和/或&數據，則數據不足以定量，并且由此應解釋提供的 值(κ”κ:5(1、ηΗ)。可以使用(GTPyS)試驗進一步測定本發明化合物的效力，其中根據在放射性標 記的GTP結合細胞膜或完整細胞中觀察到的抑制評價指定拮抗劑的效力。以幾種濃度一式 兩份測試化合物(η = 2)，以得到劑量響應曲線并且估計IC5tl值。試驗緩沖劑是20mM HEPES pH 7. 4、IOOmMNaClUO μ g/mL皂苷、ImM MgCl2。本試驗對在冰上融化的膜進行并且用試驗 緩沖液稀釋得到250 μ g/mL (5 μ g/20 μ L)，保持在冰上20 μ L 5 μ M GDP (最終1 μ Μ)。將增 加濃度的 ο μ L拮抗劑與20 μ L膜(5 μ g) 一起依次加入到Optiplate (Perkin Elmer)的 各孔中，在室溫預溫育15min。向其中加入10 μ L試驗緩沖液或在EC8tl (IOx)的參比激動劑 (MCP-1 R&D Systems, 279-MC) ,20 μ L GTPg35S (最終 0. InM) ,20 μ L PVT-WGA珠(Amersham， RPNQ001)。用試驗緩沖液稀釋的對照拮抗劑RS 102895 (Tocris，2089)用于每一試驗作 為參比物。用頂蓋密封覆蓋培養板，放置在定軌振蕩器上2min.，在室溫溫育30min，以 2000rpm 離心 lOmin，在室溫孵育 2h，用 TopCount(Packard)計數 lmin。給出下列合成路線、實施例和生物學數據的目的在于示例本發明，但不用來限定 本發明的范圍或精神。化合物的制備可以如下列合成路線中所述制備本發明的化合物。原料是商購的或可以通過文獻 中報道的或如示例的制備。本發明提供了制備如上述所定義的式I的化合物的制備方法， 包括以不同順序裝配式(II)、式(III)、式(IV)、式(VII)和式(VIII)的中間體。 其中B和R1如式I所定義，X和Y可以是C或NR' , R'是H或烷基，R表示氫或保護基。將通過使用中間體II、III、IV、V、VI、VII和VIII制備靶分子Ia和Ib的一般方 法概括在合成路線1和合成路線2中。使用活化試劑例如HOBt/EDCI、PyBr0p/EDCI與或不 與催化劑DMAP在標準酰胺鍵形成條件下偶合酸(III)和胺(IV)得到中間體Va和Vb。除 去Boc保護基，得到胺類(VI)。使用醛類或酮類(VII)在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉 和氰基硼氫化鈉的存在下進行還原氨基化，最終得到化合物I。在合并有機堿例如DIEA或 TEA的堿例如K2CO3或Cs2CO3W存在下、在升溫下使用烷基鹵或芳基鹵(VIII)對胺(VI)進 行烷基化也得到式I的化合物。可以通過手性鹽技術、使用正相、反相或手性柱的色譜法、 根據分離性質的不同將得自該方法的對映體、非對映異構體、順式/反式異構體的混合物 分離成其單一成分。合成路線1 合成路線2

(X = CI1 Bi或 I) (R = H1烷基)中間體Villa、VIIIb的制備方法示例在合成路線3中。通過下列文獻方法制備 中間體(Vila)，即 7-(溴甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮(Bioorg. Med. Chem. Lett.，17 (4)， 874-878 ；2007)。合成路線3 3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6_萘啶(IVa)的合成報道在文獻中(WO 2005/105092)。靶分子實施例1和3的制備方法示例在合成路線4和5中。使用活化試劑 例如HOBt/EDCI在標準酰胺鍵形成條件下偶合酸(III)和胺(IV)無法成功地得到期望的 中間體Va和Vb。可替代方法是使用亞硫酰氯將酸(III)轉化成酰氯(IX)，然后與胺(IV) 在三乙胺的存在下進行偶合反應。使用20% TFA的DCM溶液除去Boc保護基，得到胺類 (VI)。使用中間體(VIII)在K2CO3和DIEA的存在下對胺(VI)在110°C、在微波儀器中進 行烷基化，得到實施例1和3。合成路線4
實施例1合成路線5
Bod °°2Η SOCI2T 或(CO)CI2 Boc-N
HN
DCM
,CF3 2HCI
COCI
TEA1 DCM
Boc-N^vX N
Vb
,CF3
20% TFA/DCM
ΗΝ、入 N
O tjJ -CF3Villa
XXT “
K2CO3, DIEA1 DMF 微波，11trC
-CF3
實施例3合成路線6
CO2H SOCI2,或(CO)CI2
HN
.CF3 2HCI
Mlc
DCM
/~/COCI Boc-NsvXv
IVa
Boc-N、入 N
XF3
TEA, DCM
IXc
0\ ν N
Vc
20%TFA/DCM
HN、々 N 0、
οΚ
XF3
Vll
Ti(OiPr)4l THF
微波， 100°C,30min; NaBH(OAc)3
Vlc
0《W、呎入 K ▽O、
實施例29
,CF3合成路線7
48 合成路線10 實驗部分下面提供了式Ia和Ib包括的化合物的有代表性的制備方法 A 酯烷基化的一般方法(合成路線1或合成路線2的步驟1)向在-78°C冷卻的Boc-保護的哌啶_4_羧酸酯或吡咯烷_3_甲酸酯(leq.)在四 氫呋喃(THF)中的溶液中進入新近制備的二異丙基酰胺鋰(LDA)溶液(leq.)。將該溶液 在-78°C攪拌15min，在0°C攪拌45min。加入適宜的烷基鹵，持續攪拌過夜。通過使用ISCO 系統(5-10% EtOAc/己烷)的硅膠色譜法純化粗產物，收集式IIa或IIb的化合物，50-75% 收率。B 皂化的一般方法(合成路線1或合成路線2的步驟2)在90 "C 將酯 IIa 或 IIb(leq.)與 LiOH 或 K0H(10eq.) — 起在 Me0H/H20/ THF(2. 5/2. 5/1.0)混合物中加熱2_16h。真空除去溶劑。用乙酸乙酯洗滌殘余物以除去未 反應的酯。用IM HCl將分離的水層酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(χ 3)萃取。除去溶劑和 /或通過使用5% MeOH/DCM的硅膠色譜法純化后收集式IIIa或IIIb的產物。C 酰胺形成的一般方法(合成路線4和5中的步驟1和2)向在二氯甲烷(DCM)中的酸IIa或IIb(leq.)中加入2M草酰氯或SOCl2的DCM溶 液(3eq.)和幾滴二甲基甲酰胺(DMF)。將該混合物在RT攪拌2h，減壓濃縮。在0°C將產 物加入到IVa(leq.)在DCM和三乙胺(2. 6eq.)中的溶液中。將該混合物在0°C攪拌lh，用 DCM稀釋，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用硫酸鈉干燥該溶液，通過硅膠色譜法純化，收集期望 產物。
D 除去Boc基團的一般方法(合成路線1或合成路線2的步驟4)將Boc-保護的胺Va或Vb (leq.)在DCM、在0°C攪拌，緩慢加入三氟乙酸(TFA)。 在添加三氟乙酸(TFA)后即刻除去冰浴。將得到的溶液在室溫攪拌1.5h，然后加入少量異 丙醇。減壓濃縮該溶液，得到未保護的胺VIa或VIb，為三氟乙酸鹽，將其不經進一步純化用 于下一步。可以通過堿(碳酸氫鈉溶液)后處理將化合物VIa或VIb轉化成游離堿。E 還原氨基化的一般方法(合成路線1或合成路線2的步驟5)將酸或酮￥11(169.)、乙酸(1.569.)和胺￥1(1.2_1.569.)在0〇1/]^0!1(1 2)中 的混合物在室溫攪拌lh。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2_3eq.)，將該反應混合物在室溫攪拌 16h。減壓濃縮溶劑后，將得到的殘余物溶于乙酸乙酯，然后用水和鹽水洗滌。干燥有機萃 取物，過濾，濃縮。通過使用ISCO系統的硅膠色譜法或反相制備型HPLC純化粗產物，得到 期望的終產物I，具有的純度大于95%。F 使用烷基或芐基鹵烷基化的一般方法(合成路線1或合成路線2的步驟5)將哌啶或吡咯烷中間體VI (leq.)、烷基/芐基鹵VIII (1. 2eq. )、二異丙基乙 胺(1.5eq.)和碳酸鉀(2.5eq.)在DMF中的混合物在微波儀器中、在110°C照射大致 20-30min (Personal Chemistry Emrys Optimizer微波反應器)。冷卻該反應混合物，用乙 酸乙酯稀釋。用鹽水(x3)洗滌合并的有機層，然后用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。通過使 用ISCO系統的柱色譜法(終產物為游離堿)或反相制備型HPLC純化粗產物，得到期望的 終產物I，為三氟乙酸鹽，具有的純度大于95%。G 芐型溴化的一般方法(合成路線3)向1，7-二甲基喹啉-2 (IH)-酮(5eq.)在2OmL CCl4中的溶液中加入偶氮雙(異 丁腈)(AIBN) (leq.)和N-溴琥珀酸酰胺(leq.)的溶液。將該溶液在80°C攪拌6h。用DCM 萃取產物，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發產物至干，通過硅膠色譜法純化，得到期望產物。H 還原氨基化的一般方法(合成路線6的步驟4)在100°C 向在 THF 中的 VIc (leq·)、適宜酮(leq.)和 Ti (OiPr) 4 (1. 25eq.)中用微 波儀器照射30min (Personal Chemistry EmrySTM0ptimiZer微波反應器)。冷卻該反應混合 物，加入NaBH(0Ac)3(3eq.)。將該混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑。將殘余物溶于 乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉洗滌。用鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。 通過反相制備型HPLC純化粗產物，得到期望的終產物三氟乙酸鹽，具有的純度大于95%。中間體IIb1-叔丁基3-甲基3_(環丙基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯 根據涉及合成路線2所述的一般方法A制備標題化合物。1H NMR (400MHz，⑶Cl3) δ 3. 93-3. 77 (m, 1H)，3. 72 (s, 3H)，3. 45-3. 22 (m, 3H)，2. 45-2. 32 (m, 1H)，1. 89-1. 79 (m, 1H)， 1. 65-1. 59 (m, 2H)，1. 48 (s,9H)，0. 67-0. 57 (m, 1H)，0. 48-0. 42 (m, 2H)，0. 06-0. 01 (m, 2H)； MS (ESI) m/z =C15H25NO4 的計算值283. 2 ；測定值306(M+Na)+。中間體 IIIb
51 1_(叔-丁氧羰基)-3_(環丙基甲基)吡咯烷-3-甲酸 根據涉及合成路線2所述的一般方法B制備標題化合物。將1-叔-丁基3-甲 基3-(環丙基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯(1.00g，3.5mmol·)溶于2mL MeOH，加入 KOH(0. 59g，10. 6mmol.)的2mL H2O溶液。將該反應混合物在130°C微波照射30min。蒸發甲 醇，向殘余物中加入IOmL 10%KHS04溶液。用Et0AC(2X20mL)萃取酸。用Na2SO4干燥合并的 有機級分；蒸發溶劑，得到0. 98g期望的產物，為橙色油狀物，在靜置時結晶(定量收率)。 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3. 81-3. 93 (m, 1H)，3. 36-3. 44 (m, 2H), 2. 28 (d, 1H)，2. 33-2. 46 (m, 1H)，1. 83-1. 91 (m, 1H)，1. 60-1. 70 (m, 2H)，1. 45 (s,9H)，0. 62-0. 75 (m, 1H)，0. 42-0. 50 (m, 2H), 0. 05-0. 12(m，2H) ；MS (ESI) m/z =C14H23NO4 的計算值269. 2 ；測定值292(M+Na)+。中間體Vb 叔丁基3_(環丙基甲基)-3-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6_萘啶_6_羰 基)吡咯烷-ι-甲酸酯根據涉及合成路線5所述的一般方法C制備標題化合物。向1_(叔-丁氧羰 基)-3_(環丙基甲基)吡咯烷-3-甲酸IIIb (300mg，l. Ilmmol)在16mL CH2Cl2中的溶液中 加入亞硫酰氯(0. 24mL，3. 34mmol)和2滴DMF。將該混合物在室溫攪拌大致l_2h。除去溶 劑后，將殘余物再溶于CH2Cl2 (13mL)，然后添加3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶 鹽酸鹽(IVa) (320mg, 1. 16mmol)和三乙胺(0. 78mL, 5. 5mmol)。LC-MS 分析顯示在 RT 攪拌 1 小時后反應完成。用水(x2)和鹽水(x3)洗滌該混合物。濃縮溶劑后，通過硅膠快速色譜 法純化粗殘余物，得到300mg(60%收率)期望的產物。MS(ESI)m/z =C23H30F3N3O3的計算值 453. 2 ；測定值453. 7(M+Na)+。中間體VIb(3-(環丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)-7，8_ 二氫_1，6_萘 啶-6(5H)_基)甲酮 根據涉及合成路線5所述的一般方法D制備標題化合物。將叔丁基3_(環丙基 甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酯溶于SmL CH2Cl2,然后在RT將2mL TFA加入到該溶液中。將該反應混合物攪拌4h，蒸發溶劑。得到 期望的產物，為TFA鹽，不經進一步處理應用于下一步。1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ 8. 78 (s, 1H)，7. 82-7. 78 (m, 1H)，6. 86 (br s，1H)，4. 88 (dd, 2H)，3. 98 (m, 3H)，3. 42 (d, 1H)，3. 33 (m, 1H)，3. 22 (br s，2H)，2. 63 (m, 1H)，2. 20 (m, 1H)，2. 01-1. 73 (m, 3H)，0. 68 (s, 1H)，0. 53 (br s, 2H), 0. 066 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z 的 C18H22F3N3O 計算值353. 2 ；測定值 354. 1 (M+H)+。中間體 VIIIa7-(溴甲基)-1_甲基喹啉-2 (IH)-酮 根據涉及合成路線3所述的一般方法G制備標題化合物。將7-甲基喹啉(3g， 20. 95mmol)溶于20mL碘甲烷，在RT攪拌3h。將該反應混合物溶于30mL乙腈，逐步加入 KMn04(6 . 62g，41.90mmOl)。將該反應混合物攪拌lh，同時紫色變成棕色。謹慎加入偏亞硫 酸氫鈉飽和溶液。然后加入10% HC1，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥溶劑，通過旋轉蒸發 器蒸發。通過ISCO快速色譜法純化粗產物(1-4% CH2C12/CH30H))，得到2. 75g(76% )純產 物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 63 (d，1H)，7. 43 (d，1H)，7. 20 (s，1H)，7. 12 (d，1H)，6. 61 (d， 1H)，3· 75(s，3H)，2· 57(s，3H) ；MS (ESI) m/z :CnHnN0 的計算值:173· 21 ；測定值173· 2(Μ)+。向1，7-二甲基喹啉_2(1!1)-酮(1.28，6.92讓01)在201^ 014中的溶液中加入 AIBN(0. 227g，1. 38mmol)和 N-溴琥珀酸酰胺(1. 23g，6. 92mmol)。將該溶液在 80°C攪拌 6h。 用二氯甲烷萃取產物，用水洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發產物至干，通過ISCO系統純化(1-4% CH2C12/CH30H)，得到 1. 25g(72 % )。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 64 (d, 1H)，7· 53 (d, 1H)， 7. 38 (s，1H)，7· 27 (d, 1H)，6· 73 (d, 1H)，4· 60(s，2H)，3· 73(s，3H) ；MS (ESI) m/z =C11H10BrNO 的 計算值252. 11 ；測定值:252· 1(M)+。基于上述方法合成一系列化合物。如果可得到，則將化合物的結構和MS-特征概 括在表1中表 1 實施例17-((4_異丁基_4-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)哌 啶-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (IH)-酮 根據合成路線4中所述的一般方法制備標題化合物將(4-異丁基哌啶-4-基) (3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 Via (56mg，0. 094mmol)、中間體 Villa(25mg，0. 098mmol)、二異丙基乙胺(70 μ L，0. 39mmol)和碳酸鉀(33mg，0. 235mmol) 在DMF(2mL)中的混合物在微波儀器中、在110°C照射30min(PersonalChemistry Emrys Optimizer微波反應器)。冷卻該混合物，用乙酸乙酯稀釋。用鹽水(x3)洗滌有機層，然后用 Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。通過反相制備型HPLC純化粗產物，得到期望的終產物，為三氟 乙酸鹽，具有的純度大于 95% (36. 2mg，71%收率)=1H NMR(400MHz，CD3OD) δ 8. 72 (br s， 1H)，8. 07 (s，1H)，7. 94 (d, 1H)，7. 79 (d, 1H)，7. 72 (s, 1H)，7. 39 (d, 1H)，6. 74 (d, 1H)，4. 96 (m, 2H), 4. 41 (s，2H)，4. 04(s，2H)，3. 75(s，3H)，3. 46(d，2H)，3. 11 (m，4H) ,2. 69-2. 65 (m, 2H)， 1. 70(m，5H)，0. 81(m，6H) ；MS (ESI)m/z =C30H35F3N4O2 的計算值540. 3 ；測定值541· 2 (M+H)+。實施例2(1-(4_羥基-3-甲氧基芐基)-4-異丁基哌啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8-二 氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線4中所述的一般方法制備標題化合物(2.0mg，4%收率)=1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8. 72 (s，1H)，8· 08 (s, 1H)，7· 02 (s，1Η)，6· 48 (d, 1Η)，6· 90-6. 81 (m, 2Η)，4. 13 (s，2Η)，4. 02 (d, 2Η)，3. 89 (d, 2H)，3. 86 (s, 3H)，3. 40 (d, 2H)，3. 10 (m, 2H)，3. 02 (m,2H), 2. 65(d，2H)，1. 67 (m, 5H), 0. 82(m，6H) ；MS (ESI) m/z =C27H34F3N3O3 的計算值505. 3 ；測定 值506. 1(M+H)+。實施例37- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (IH)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(9. lmg，39%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 71 (s, 1H)，8· 05 (s，1H)，7· 95 (d, 1H)，7· 82 (d, 1H)，7· 79 (s，1Η)， 7. 46 (d, 1H)，6. 75 (d, 1H)，4. 85 (m, 2H)，4. 57 (q, 2H)，3. 96 (br s，2H)，3. 78 (s,3H)，3. 60 (br s, 1H) ,3. 44 (br s, 1H)，3. 12(s，2H)，2. 55(m，2H)，2. 00(s，2H)，1. 84(m，2H) ,0. 54 (s，1H)， 0. 42(s，2H)，0. 05(m，2H) ；MS (ESI) m/z =Q9H31F3N4O2 的計算值524. 2 ；測定值525. 2 (M+H)+。實施例4和5(S) -7- ((3-(環丙基甲基)-3- (3_ (三氟甲基)_5，6，7，8_ 四氫 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮和(R) -7- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_1_甲基喹 啉-2 (IH)-酮 通過正相制備型HPLC、使用手性柱將外消旋混合物(約1 1之比)分離成兩種 對映體，得到對映體I ( > 95% ee ；在4. 79min洗脫)和對映體II ( > 95% ee ；在8. 03min 洗脫)。實施例6(1-(4_羥基-3-甲氧基芐基)-3_(環丙基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲 基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(5.6mg，7%收率)=1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8. 71 (s, 1H)，8· . 05 (s，1H)，7· 08 (s，1H)，6· 95 (d, 1H)，6· 86 (d, 1Η)，4. 82 (m, 2Η)，4. 59 (d, 1H)，4. 28 (q, 2H)，3. 97-3. 92 (m, 2H)，3. 89 (s,3H)，3. 54 (m, 2H)， 3. 18-3. 12 (m, 3H)，2. 49 (m, 2H)，2. 00 (m, 1H)，1. 80 (dd, 2H)，0. 53 (d, 1H)，0. 433 (d, 2H)，0. 02(m，2H) ；MS (ESI) m/z ^26H30F3N3O3 的計算值489. 2 ；測定值490. 1 (M+H)+。實施例7(3-(環丙基甲基)-1-(3-氟-4-羥基芐基)吡咯烷_3_基)(3_ (三氟甲基)_7， 8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(4.0mg，5%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 08 (s，1H) , 7. 27 (d, 1H) , 7. 15 (d, 1Η) ,7. 00 (t，1Η) ,4. 49 (d, 1Η)，4. 29 (q, 2H)，3. 98 (s,2H)，3. 54 (m, 2H)，3. 32 (s,3H)，3. 22-3. 15 (m, 2H)，2. 51 (s，1H)， 1. 83 (m, 2H)，1. 31 (m, 2H)，0. 53-0. 44 (m, 3H)，0. 05 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z C25H27F4N3O2 的計算 值477. 2 ；測定值478. 1 (M+H)+。實施例8(3-(環丙基甲基)-1-((四氫_2!1-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_ (三氟 甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮
根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(5.6mg，4%收率)=1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8. 72 (s，1H)，8· 06 (m, 1H)，4· 84 (s，1Η)，4· 71 (d, 1Η)，3· 98-3. 94 (m, 4Η)，3· 64 (m, 1Η)，3· 48 (m，2Η)，3· 12(m，6H)，2· 48 (s, 1Η)，2· 13(s，2H)，1. 86-1. 80 (dd, 2Η)， 1. 68(d，2H)，1. 49-1. 29(m，3H)，0· 58-0. 47(m，3H)，0· 05 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z C24H32F3N3O2 的 計算值=451. 2 ；測定值452. 2(M+H)+。實施例9(3_(環丙基甲基)-l-((2，2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷_3_基) (3-(三氟甲基)-7,8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮
根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(36.5!1^，29.6%收率)。1H NMR (400MHz, MeOH_d4) δ 9. 04 (s，1H)，8· 55 (s，1Η)，4· 66 (d, 1Η)，3· 99 (m，2Η)，3· 75 (m, 3Η)，3. 12 (m, 4Η)，2. 80 (m, 1Η)，2. 48 (m, 1H)，2. 32 (m, 2H)，2. 04 (d, 1H)，1. 75 (m, 4H)，1. 24 (m, 10H)，0. 55(m，3H)，0. 10(d，2H) ；MS (ESI) m/z =C26H36F3N3O2 的計算值479· 3 ；測定值480. 2(M+H)+。實施例10(3-(環丙基甲基)-1_( (5-甲氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(30.5!1^，22.5%收率)。 NMR(400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H), 8. 06 (s, 1H)，7. 02 (s, 1H)，6. 76 (s, 1H)，4. 47 (d, 1H)， 4. 32 (bs,2H)，3. 87 (m, 4H)，3. 55 (m, 2H)，3. 34 (m, 2H)，3. 19 (d, 1H)，3. 11 (m, 2H)，2. 85 (m, 2H)，2. 46 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H)，1. 78 (m, 2H)，1. 40 (d, 3H)，0. 44 (m, 3H)，0. 10 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z :C29H34F3N303 的計算值529. 3 ；測定值530. 2 (M+H)+。實施例115- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(42.0!1^，35.5%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 71 (s, 1H) ,7. 69 (s，1H)，7. 35 (d, 1H)，7. 12(m，2H)，4. 79 (m, 1H)， 3. 83 (d, 2H)，3. 66 (q, 2H)，3. 47 (m, 3H)，3. 27 (d, 1H)，3. 13 (q, 2H)，2. 97 (s, 1H)，2. 69 (m, 2H)， 2. 59 (m, 1H)，2. 42 (m, 1H)，1. 96 (m, 1H)，1. 82 (m, 1H)，1. 68 (m, 2H)，0. 59 (m, 2H)，0. 41 (m, 2H)； MS (ESI)m/z :C27H29F3N402S 的計算值530. 2 ；測定值531. 1(M+H)+。實施例125- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑_2(3H)_酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(73.9!1^，56.4%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 8. 71 (s, 1H) ,7. 69 (s，1H)，7. 30 (d, 1H)，7. 17 (s，1H) ,7. 09 (d, 1H)， 4. 79 (m, 2H)，3. 92 (m, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 62 (q, 2H)，3. 26 (d, 1H)，3. 11 (q, 2H)，2. 71 (m, 2H)， 2. 59 (m, 1H)，2. 42 (m, 1H)，2. 08 (s, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 81 (m, 1H)，1. 67 (m, 1H)，0. 59 (m, 1H)，0. 40(m，2H)，-0. 07 (m，2H) ；MS (ESI) m/z :C26H27F3N402S 的計算值=516. 2 ；測定值 實施例133-(環丙基甲基)-1_ (4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷_3_基) (3-(三氟甲基)-7,8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根據與實施例30所述相同的方法制備標題化合物(70.0!1^，73.7%收率)。 NMR(300MHz, CD3C13) 6 8. 72 (s，1H) ,8. 29 (d, 1H) ,8. 06 (s, 1H) ,7. 97 (dd, 1H) ,6. 93 (d, 1H)， 4. 60 (m, 2H)，3. 96 (m, 7H)，3. 72 (m, 1H) 3. 38 (m, 1H)，3. 13 (m, 4H)，2. 50 (m, 4H)，2. 20 (m, 1H)， 2. 0. 7(bs, 1H)，1. 95-1. 82(m，5H)，1. 69 (m, 1H) ,0. 60 (bs, 1H) ,0. 46(bs，2H)，0. 02(bs，2H)； MS (ESI)m/z :C3QH37F3N403 的計算值558. 3 ；測定值559. 2 (M+H)+。實施例14(3_(環丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(35mg，16%收率)。 NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 73 (s, 1H) ,8. . 08 (s, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 25-7. 19 (m, 1H) ,6. 80 (d, 1H)，4. 60-3. 90 (m, 6H)，3. 62-3. 01 (m, 4H)，2. 90-2. 20 (m, 8H)，1. 80 (d, 2H)，1. 36 (s,6H)， 0. 61-0. 02(m，5H) ；MS (ESI)m/z :C3(lH36F3N302 的計算值527. 3 ；測定值528. 1 (M+H)+。實施例157- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)喹啉_2(1H)_酮使用下述方法、通過下列中間體制備標題化合物。N-間-甲苯基肉桂酰胺將間-甲苯胺(5g，46. 64mmol)和吡啶(3. 77mL，46. 64mmol)溶于干二氯甲烷 (25mL)。向該反應混合物中加入肉桂酰氯(7. 72g，46.64mmol)，在0°C攪拌3h。用二氯甲烷 萃取該反應混合物，用水和2N HC1洗滌。除去溶劑，將粗產物不經進一步純化用于下一步。7-甲基喹啉_2 (1H)-酮
65 將N-間-甲苯基肉桂酰胺(2g,0. 834mmol)和 A1C13(1. 12g,0. 834mmol)在 100°C 加熱lh。加入水，過濾固體，得到1.2g粗產物。7_(溴甲基)喹啉-2(1H)_酮 根據合成路線3中所述的一般方法制備標題化合物(90mg，24%收率)。 NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 64 (d, 1H) ,7. 55 (d, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 28 (d, 1H) ,6. 73 (d, 1H)， 4. 60(s，2H) ；MS (ESI)m/z :C10H8BrNO 的計算值236. 9 ；測定值238. 1 (M+H)+。 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(20mg，27%收率)。 NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 76 (s，1H)，8. . 07 (s, 1H)，8. 01 (d, 1H)，7. 80 (s，1H)，7. 51 (s, 1H)，7. 40 (d, 1H)，6. 78 (d, 1H)，4. 70-4. 40 (m, 6H)，4. 00-3. 01 (m, 4H)，2. 60-2. 55 (m, 2H)， 1. 96-1. 91 (m，2H)，1. 80 (d，2H)，0.60-0. 02 (m，5H) ；MS (ESI)m/z :C28H29F3N402 的計算值 510. 2 ；測定值511. 2(M+H)+。實施例165- (1- (3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮使用下述方法通過如下所示的中間體制備標題化合物。5-乙酰基-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑_2(3H)_酮 將 5-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮(lg，5. 67mmol)、碘甲烷(3. 22g, 22. 71mmol)和碳酸銫(4. 62g，14. 19mmol)溶于DMF(2mL)。在100°C用微波將該反應混合 物照射30分鐘。除去溶劑，用二氯甲烷萃取。通過硅膠色譜法純化(ISC0)，得到5-乙酰 基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_ 酮(0. 95g,82% ) NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 79 (d, 1H), 7. 61 (s, 1H) ,7. 00 (d, 1H)，3. 50(s，6H)，2. 62(s，3H) ；MS (ESI)m/z :CnH12N202 的計算值=204. 1 ；測定值205. 2(M+H)+。 根據合成路線6中所述的一般方法、使用1當量11((^^)4制備標題化合物 (14mg，4 % 收率)。NMR(300MHz，CDC13) S 8. 79(s，1H)，7. 78(s，1H)，7. 40-6. 90(m， 3H)，4. 90-4. 65 (m, 4H)，4. 20-3. 80 (m, 3H)，3. 44 (s, 3H)，3. 40 (s,3H)，3. 20-3. 15 (m, 2H)， 2. 95-2. 36 (m,4H) ,2. 01-1. 82(m，2H)，1. 80(d，3H) ,0. 60-0. 02 (m, 5H) ；MS(ESI)m/z C29H34F3N502 的計算值:541. 3 ；測定值:542. 4_)+。實施例17(1-((1H_吲唑-5-基)甲基)-3_(環丙基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲 基)_7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(38mg，16 %收率)。 NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 13. 28(bs，2H) ,9. 94 (bs, 1H) ,9. 77 (bs, 1H) ,8. 78 (d, 1H)， 8. 19(m，2H)，7. 94 (s，1H) ,7. 63 (m, 1H) ,7. 48 (d, 1H) ,4. 85-1. 78 (m, 16H) ,0. 49-0. 32 (m, 3H)，-0. 01 (m，2H)，MS (ESI)m/z :C26H28F3N50 的計算值483. 2 ；測定值:484_)+。實施例18(3_(環丙基甲基)-1-(4_羥基-4-(6_甲氧基吡啶_3_基)環己基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮根據實施例30中所述的方法制備標題化合物(15mg，8 %收率)。 NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 63 (s，1H) ,8. 15 (s，1H)，7. 96 (s, 1H)，7. 65 (d, 1H) ,6. 74 (d，1H)， 4. 73 (s,2H)，3. 88-3. 60 (m, 6H)，3. 24-3. 04 (m, 6H)，2. 42-1. 56 (m, 12H)，0. 59-0. 37 (m, 3H)，-0. 04-0. 23(m，2H) ；MS (ESI)m/z :C3(lH37F3N403 的計算值558. 3，測定值559(M+H)+。實施例196- ((3-(環丁基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(7. lmg TFA-鹽，4%收率): NMR (400MHz, MeOH_d4) S 8. 71 (s，1H)，8. 05 (m，1H)，7. 95 (d，1H)，7. 81 (d，1H)，7. 76 (s，
1H)，7. 44 (d, 1H)，6. 75 (d, 2H)，4. 56 (m, 4H)，3. 98 (m, 2H)，3. 77 (s,3H)，3. 62-3. 35 (m, 3H)，3. 12 (m, 2H)，2. 65 (s, 1H)，2. 48 (m, 1H)，2. 16 (m, 1H)，1. 93 (m, 2H)，1. 82-1. 5 (m, 5H)， 1. 3-0. 7 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C3。H33F3N402 的計算值538. 3 ；測定值 539. 4(M+H)+。實施例206-((3-異戊基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2 (1H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(9. Omg TFA-鹽，2. 4%收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) S 8. 71 (s，1H)，8. 07 (m，1H)，7. 95 (d，1H)，7. 82 (d，1H)，7. 77 (s，
1H)，7. 44 (d, 1H)，6. 75 (dd, 2H)，4. 55 (m, 4H)，3. 98-3. 39 (m, 4H)，3. 78 (s,3H)，3. 10 (m, 4H)， 2. 63-1. 20 (m, 3H)，1. 10-0. 50 (m, 9H) ；MS (ESI)m/z :C3。H35F3N402 的計算值540. 3 ；測定值 541. 4(M+H)+。實施例216-((3_芐基-3-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6_萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2 (1H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(17. OmgTFA-鹽，3%收率) NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 8. 81 (s, 1H), 8. 17 (m，1H)，7. 94 (dd，1H)，7. 79 (m，1H)，7. 77 (s，
1H)，7. 38 (m, 1H)，7. 10 (m, 5H)，6. 69 (d, 1H)，4. 85 (m, 2H)，4. 53 (m, 2H)，3. 91 (m, 3H)，3. 37 (s, 3H), 3. 12(m，6H)，2. 97 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H), 2. 3 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C32H31F3N402 的計算值 560. 2 ；測定值 561. 3(M+H)+。實施例226- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮
根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(21. OmgTFA-鹽，15%收率) NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 8. 82(s, 1H) ,8. 20 (m, 1H)，7. 96 (m, 1H) ,7. 87 (s, 1H)，7. 78 (m,
1H)，7. 67 (d, 1H)，6. 71 (d, 1H)，4. 80 (m, 2H)，4. 48 (s, 2H)，4. 35-3. 77 (m, 3H)，3. 67 (s,3H)， 3. 51-3. 27(m，5H)，3. 03(m，2H)，1. 85(m，2H)，0. 58-0. 00(m，5H) ；MS (ESI)m/z :C29H31F3N402 的 計算值524. 2 ；測定值525. 1 _)+。實施例235- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(5.2mg TFA-鹽，收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H), 8. 04 (s, 1H), 7. 33 (m, 3H), 4. 80 (m, 2H), 4. 45 (m,
2H)，4. 15-3. 50 (m, 3H)，3. 43 (s,3H)，3. 45-3. 32 (m, 1H)，3. 31-3. 18 (m, 1H)，3. 12 (m, 2H)， 2. 65 (s, 1H)，2. 51 (m, 1H)，2. 32-1. 88 (m, 1H)，1. 84 (m, 2H)，0. 6- (-0. 16) (m, 5H) ；MS (ESI) m/ z :C27H29F3N403 的計算值514. 2 ；測定值 515. 1 _)+。實施例245-((3-異丁基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑-2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(21mg TFA-鹽，19%收率) NMR (400MHz, MeOH_d4) 8 8. 71 (s, 1H) ,8. 11-8. 00 (m, 1H) ,7. 37-7. 23(m，3H)，4. 85 (m,
2H)，4. 49-4. 43 (m, 4H)，4. 15-3. 90 (m, 4H)，3. 60-3. 47 (m, 2H)，3. 43 (s,3H)，3. 25-3. 12 (m, 2H)，2. 48-1. 36(m，2H)，0. 89-0. 60 (m, 7H) ；MS (ESI)m/z :C27H31F3N403 的計算值516. 2 ；測定 值 517. 2_)+。實施例257- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉_2 (1H)-酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。
1-叔丁基3-甲基3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯 根據涉及合成路線2中所述的一般方法A制備標題化合物。在氬氣氣氛中將1-叔 丁基 3-甲基吡咯烷-1，3-二 甲酸酯(7. 27g，31. 7mmol)溶于 80mL THF。在 _78°C至 _68°C在 30min內加入2M LDA的庚烷/THF/乙基苯(19mL，38mmol)溶液。將該反應混合物在_78°C 攪拌45min。在_78°C在llmin內加入凈溴(甲氧基)甲烷(5. 25g，41. 2mmol)。將該反應 體系緩慢溫至RT，攪拌20h。將該反應混合物冷卻至_20°C，用50mL 10% NH4C1猝滅。用 50mL EtOAc萃取水層。用50mL鹽水洗滌有機層，然后用Na2S04干燥。蒸發溶劑，通過2次使 用己烷/EtOAc 10 1-2 1和1/3的硅膠快速色譜法純化得到的殘余物，得到4. 5g(52% 收率)期望的產物。MS(ESI)m/z :C13H23N05的計算值273. 2 ；測定值:295_a)+。1_(叔-丁氧羰基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸，IIIc根據涉及合成路線2中所述的一般方法B制備標題化合物。將1-叔丁基3-甲基 3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1，3-二甲酸酯(4. 5g，16. 5mmol)溶于30mL MeOH。加入20mL LiOH 溶液(0. 79g,33mmol)。將該反應混合物在130°C在5支小瓶中進行微波照射攪拌25min。 蒸發甲醇，用KHS04固體將殘余物酸化至pHl-2。用EtOAc (3x50mL)萃取酸。用IN KHS04和 鹽水洗滌合并的有機級分，然后用Na2S04干燥。蒸發溶劑，得到7. 09g期望的酸(91%粗收 率)。它 NMR(400MHz, CDC13) 8 10. 70 (bs，1H)，3. 76 (d，1H)，3. 62-3. 41 (m，5H)，3. 35 (s，3H)， 2. 34-2. 25 (m, 1H)，1. 98-1. 93 (m, 1H)，1. 45(s，9H) ；MS (ESI)m/z :C12H21N05 的計算值259. 1 ； 測定值260(M+1)+。3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯Vc 根據涉及合成路線2中所述的一般方法C制備標題化合物。在室溫向1_(叔_ 丁 氧羰基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-甲酸(3g，11.6mm0l)在二氯甲烷(30mL)中的溶液 中加入2M草酰氯的二氯甲烷溶液(17mL，34mmole)和幾滴DMF。將該混合物在RT攪拌2 小時，減壓濃縮至干。在0°C將在30 二氯甲烷和三乙胺(3. lg，30mmole)中的3_(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶二氯化物(3. 19g，11.6mm0le)加入到上述殘余物中。將該 混合物在0°C攪拌lh，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(2x50mL)和水(3xl00mL)
洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠色譜法純化，使用2. 5% MeOH的CH2C12溶液作為洗脫液，得 到產物(1.7§，33%收率)。NMR(400MHz，CD30D) 8 8. 70 (s, 1H), 7. 68 (m, 1H), 4. 80 (s, 2H), 4. 10-2. 95 (m, 13H) ,2. 40-2. 15(m，2H)，1. 48(s，9H) ；MS (ESI)m/z :C21H28F3N304 的計算 值443. 2 ；測定值466(M+Na)+。(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)_7，8_ 二氫_1，6_萘 啶-6(5H)_基)甲酮2，2，2-三氟乙酸鹽Vic使用下述方法、通過下列中間體制備標題化合物。
根據涉及合成路線2中所述的一般方法D制備標題化合物。將3_(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷甲酸叔丁酯(1. 7g， 3. 84mmole)溶于50mL CH2C12，在RT加入16mL TFA。將該反應混合物攪拌17h，蒸發溶劑。 將殘余物溶于CH2C12，用50mL飽和NaHC03將有機層洗滌兩次，然后用Na2S04干燥。蒸發溶 劑，得到產物(1.3g，定量收率)，為期望的產物。咕NMR(400MHz, CDC13) 8 8. 71 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H)，4. 81 (s，2H)，4. 13-3. 89 (m, 2H)，3. 52-3. 43 (m, 3H)，3. 29 (s, 3H)，3. 12-2. 97 (m, 5H)，2. 22-2. 18 (m，1H)，2. 04-1. 97 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C16H20F3N302 的計算值(游離堿) 343. 2 ；測定值344(M+H)+。根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物。將(3_(甲氧基甲基)吡 咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮2，2，2_三氟乙酸 鹽(128. 5mg，0. 505mmole)、7_(溴甲基)_1_ 甲基喹啉-2(1H)-酮(289mg，0. 505mmole)、 K2C03(139mg, lmmole)和 DIEA(130mg，lmmole)在 DMF(3mL)中的混合物在 100°C微波照射 30min，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，通過反相制備型HPLC純化， 得到期望的終產物，具有的純度大于98% (32mg TFA-鹽，8.5%收率)。NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 10. 11 (s, 1H)，10. 05 (s，1H) ,8. 79 (s，1H) ,8. 17 (s，1H)，7. 95 (d, 1H)，7. 81 (d, 1H)，7. 72 (d, 1H)，7. 39 (d, 1H)，6. 69 (d, 1H)，4. 8-4. 28 (m, 4H)，，3. 87-2. 21 (m, 18H) ；MS (ESI) m/z :C27H29F3N403 的計算值514. 2 ；測定值515(M+H)+。實施例26和27(S) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3_ (三氟甲基)_5，6，7，8_ 四氫 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (1H)-酮和(R) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹 啉-2(1H)_ 酮
對映體，得到對映體I ( > 95% ee ；在6. 38min洗脫)和對映體II ( > 95% ee ；在9. Olmin 洗脫)。實施例285- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(44. 6mg,58.7% 收率)。屮 NMR (400MHz, CD3C13) 6 8. 74 (s, 1H), 7. 74 (s, 1H), 7. 45 (d, 1H), 7. 39 (s, 1H), 7. 16 (d, 1H)，4. 78 (m, 2H)，4. 31 (dd, 2H)，3. 90 (m, 4H)，3. 75-3. 60 (m, 4H)，3. 45 (m, 3H)， 3. 24 (m, 1H), 3. 15(m，2H)，2. 67(s，3H)，2. 46 (s, 1H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N403S 的計算值 520. 2 ；測定值521. 1(M+H)+。實施例295- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮 根據合成路線6中所述的一般方法制備標題化合物將(3_(甲氧基甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)_7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮VIc(50mg， 0. 146mmol)、5-乙酰基-1，3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑 _2(3H)_ 酮(30mg，0. 146mmol)和
182mmol)在 THF(2. 5mL)中的混合物在 100°C微波照射 30min(Personal Chemistry Emrys Optimizer 微波反應器)。冷卻該混合物，加入 NaBH(OAc) 3 (93mg, 0. 438mmol)。將該混合物在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑。將殘余物溶于30mL乙酸乙酯，用 飽和NaHC03洗滌。用鹽水(x3)洗滌有機層，然后用Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。通過反相制 備型HPLC純化粗產物，得到期望的終產物，為三氟乙酸鹽，具有的純度大于95% (18. Omg, 23. 2%收率)^ NMR(300MHz，CD3C13) S 8. 71 (s，1H)，7. 72 (s，1H)，7. 29 (bs，1H)，7. 01 (bs， 1H) ,6. 92 (s，1H) ,5. 23(m，2H)，4. 87 (m, 1H) ,4. 73 (m, 1H) ,4. 10-3. 86(m，4H)，3. 71 (m, 1H)， 3. 40 (m, 3H)，3. 32-3. 24 (m, 6H)，3. 12 (m, 3H)，2. 91 (bs，1H)，2. 66 (d, 1H)，2. 42 (s, 1H)， 2. 30 (s, 1H)，1. 81(m，2H) ；MS (ESI)m/z :(;7H32F3N503 的計算值531. 3 ；測定值532. 0 (M+H)+。
實施例30和314-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己酮 基于國際專利申請公開號W0 2004/050024中所述的方法制備標題化合物，將該 文獻引入本文參考。(1-(4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯 烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 根據合成路線2中所述的一般方法制備標題化合物將4-羥基-4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)環己酮(71mg，0. 32mmol)、(3-(甲氧基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲基)_7， 8-二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮 VIc(100mg，0. 29mmol)和乙酸(20u L,0. 34mmol)在二 氯乙烷(3mL)中的混合物在室溫攪拌0. 5h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(123mg，0. 576mmol)， 將該反應混合物在室溫攪拌2h。減壓濃縮溶劑后，將得到的殘余物溶于乙酸乙酯，然后用 NaHC03、水和鹽水洗滌。干燥有機萃取物，過濾，濃縮。得到粗產物，為異構體混合物，通過反 相制備型HPLC進一步分離，得到異構體A (在10. 092min洗脫)和異構體B (在11. 269min 洗脫)。異構體1(10. 2mg) "H WR(300MHz，MeOH_d4) S 8.71 (s，lH)，8.30 (s，lH)， 8. 04 (s, 1H)，7. 98 (d, 1H)，6. 93 (d, 1H)，4. 87 (m, 2H)，3. 94 (m, 5H)，3. 90 (s, 1H) 3. 66 (m, 3H)，3. 36 (m, 1H)，3. 10 (bs,2H)，2. 65 (s, 7H)，2. 36-2. 33 (m, 5H)，1. 82 (m, 2H)，1. 68 (m, 2H)； MS (ESI)m/z :C28H35F3N404 的計算值548. 3 ；測定值:549. 2 (M+H)+。異構# 11(4. 4mg) ^ NMR (300MHz, MeOH-d4) 8 8. 72 (s, 1H) , 8. 25 (d, 1H)，8. 05 (s，1H) ,7. 88 (dd, 1H) ,6. 86 (d, 1H) ,4. 87 (m, 2H)，4. 00(t，2H)，3. 92 (s,4H)， 3. 70-3. 65 (m, 3H)，3. 36 (m, 1H)，3. 12 (t,2H)，2. 65 (s, 7H)，2. 37-2. 30 (m, 1H)，2. 16 (m, 1H)， 2. 06(m，3H)，1. 94(m，4H) ；MS (ESI)m/z :C28H35F3N404 的計算值548. 3 ；測定值:549. 2 (M+H)+。實施例326- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)_4_甲基-2H-苯并[b]l，4]哦嗪_3(4H)_酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。4-甲基-3-氧代-3，4_ 二氫-2H-苯并[b] [1,4]略嗪 _6_ 醛
O N 將 3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]喊嗪 _6_ 醛(0. 5g，2. 82mmol)、碘甲烷 (0. 6g，4. 23mmol)和碳酸銫(1. 37g，4. 23mmol)溶于干二甲基甲酰胺(2mL)。在100°C用微波 將該反應混合物照射30分鐘。除去溶劑，用水洗滌殘余物，用二氯甲烷萃取。通過硅膠色譜 法純化(ISC0)，得到4-甲基-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [1,4]喊嗪-6-醛(0. 46g， 85 % )。屯 NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 9. 95 (s, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 59 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)， 4. 80(s，2H)，3. 34(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C10H9N03 的計算值191. 1 ；測定值192. 1(M+H)+。
根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(20mg，22%收 率)"H NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 8. 80 (s, 1H) ,8. 10 (s, 1H), 7. 30 (br s，1H)，7. 20-7. 00 (m， 2H), 4. 80(s，2H)，4. 70(s，2H)，4. 33(s，2H)，3. 90(s，2H)，3. 50-3. 01 (m, 10H) ,3. 52(s，3H)， 3. 31(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的計算值518. 2 ；測定值519. 3 (M+H)+。實施例336- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-3 (4H)-酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。6-乙酰基-4-甲基-2H-苯并[b] [1,4]嚙嗪_3 (4H)-酮
將 6-乙酰基-2H-苯并[b] [1,4]翻 _3(4H)_ 酮(lg，5. 23mmol)、碘甲烷(1. 13g， 7. 84mmol)和碳酸銫(2. 55g，7. 84mmol)溶于DMF(2mL)。在100°C用微波將該反應混合物照 射30分鐘。除去溶劑，用二氯甲烷萃取。通過硅膠色譜法純化(ISC0)，得到6-乙酰基-4-甲 基-2H-苯并[b] [1,4]碟嗪 _3(4H)_ 酮(0. 9g,84% )。它 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 63 (s, 1H)，7. 60 (d, 1H)，7. 01 (d, 1H)，4. 70 (s, 2H)，3. 42 (s, 3H)，2. 60 (s, 3H) ；MS (ESI)m/z :CnHnN03 的計算值=205. 1 ；測定值206. 1(M+H)+。
根據合成路線6中所述的一般方法、使用1當量的Ti (0iPr)4制備標題化合物 (5mg，4% 收率)^ NMR (300MHz, CDC13) 6 8. 79 (s, 1H), 7. 80 (s, 1H), 7. 48-7. 22 (m, 1H),7. 12-6. 98 (m, 2H)，5. 01-4. 50 (m, 5H)，4. 22-3. 70 (m, 6H)，3. 40-3. 22 (m, 8H)，2. 61-2. 30 (m, 4H)，1. 80(d，3H) ；MS (ESI)m/z :C27H31F3N404 的計算值532. 2 ；測定值533. 2 (M+H)+。實施例345- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫_1，6_萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)乙基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。5-乙酰基-3-甲基苯并[d]嚙唑-2 (3H)-酮
將 5-乙酰基苯并[d]螺唑 _2(3H)_ 酮(0. 5g，2. 82mmol)、碘甲烷(0. 6g，4. 23mmol) 和碳酸銫(1. 37g，4. 23mmol)溶于DMF(2mL)。在10(TC用微波將該反應混合物照射30分 鐘。除去溶劑，用二氯甲烷萃取。通過硅膠色譜法純化(ISC0)，得到5-乙酰基-3-甲基 苯并[d]碟唑-2(3H)-酮(0.4g，74% )。NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 89 (d, 1H), 7. 80 (s, 1H)，7. 00 (d, 1H)，3. 48(s，3H)，2. 60(s，3H) ；MS (ESI)m/z :C10H9N03 的計算值191. 1 ；測定 值192. 1(M+H)+。 根據合成路線6中所述的一般方法、使用1當量的Ti(0iPr)4制備標題化合 物(9mg，7 % 收率)"H NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 70 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H), 7. 50-7. 48 (m, 2H)，7. 01 (m, 1H)，4. 80-4. 70 (m, 2H)，4. 20-4. 03 (m, 2H)，3. 90-3. 81 (m, 3H)，3. 40 (s,6H)， 3. 31-3. 05 (m, 6H)，2. 60-2. 48 (m, 2H) 1. 80 (d, 3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的計算值 518. 2 ；測定值519. 2(M+H)+。實施例35(l-(4_環丙基-4-羥基環己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-三氟甲 基)_7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。8-環丙基-1，4- 二氧雜螺[4. 5]癸-8-醇 將1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-酮(2g，12. 80mmol)溶于干四氫呋喃(20mL)。將該 混合物冷卻至_78°C。在lOmin期限內滴加溴化環丙基鎂(51. 2mL，25. 61mmol)。將該反應 混合物攪拌4h，用飽和NH4C1猝滅，用乙酸乙酯萃取。蒸發溶劑，將粗產物不經進一步純化
用于下一步。
4-環丙基-4-羥基環己酮 將8-環丙基-1，4- 二氧雜螺[4. 5]癸-8-醇(1. 8g)溶于丙酮(30mL)。加 入水(15mL)和濃HC1溶液。將該反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物溶于乙酸乙 酯，用飽和NaHC03洗滌。通過硅膠色譜法純化，得到4-環丙基-4-羥基環己酮(0. 5g， 27 % )。力 NMR (400MHz, CDC13) 6 2. 80-2. 69 (m, 2H), 2. 50-2. 42 (m, 2H), 1. 99-1. 78 (m, 4H)，1. 01-0. 99 (m, 1H)，0. 50-0. 47(m，4H) ；MS (ESI)m/z :C9H1402 的計算值154. 1 ；測定值 155. 1(M+H)+。根據合成路線8中所述的一般方法制備標題化合物(12mg，6%收率) NMR (300MHz, CDC13) 6 11. 50 (br s, 1H) ,8. 80 (s，1H) ,7. 82 (s，1H) ,4. 90-4. 68(m，4H)， 3. 99-3. 03 (m, 8H)，3. 35 (s,3H)，2. 77-2. 72 (m, 1H)，2. 60-1. 50 (m, 10H)，0. 05-0. 01 (m, 5H)； MS (ESI)m/z 的計算值 C25H34F3N303 :481. 3 ；測定值482. 2 (M+H)+。實施例366-氯-7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (1H)-酮使用下述方法、通過如下所示的中間體制備標題化合物。N- (4-氯-3-甲基苯基)肉桂酰胺 在0°C向在二氯甲烷(100mL)和吡啶(20mL)中的4_氯_3_甲基苯胺(3. 33g， 19. 98mmole)中加入肉桂酰氯(2. 83g，19. 98mmole)。將該混合物在室溫攪拌2h。通過旋轉 蒸發器減壓除去溶劑和吡啶。用乙酸乙酯稀釋殘余物，用IN HCl(2xl00mL)、水(2xl00mL)、 碳酸氫鈉溶液(2xl00mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，回收白色固體(5.38g，99%收 率)。將產物不經進一步純化用于下一步。NMR(400MHz,DMS0-d6) 8 7. 76-7. 24(m, 10H)， 6. 58(d，lH)，2. 55(s，3H) ；MS(ESI)m/z :C16H14C1N0 的計算值271. 1 ；測定值:272_)+。6-氯-7-甲基喹啉-2 (1H)-酮 將N-(4-氯-3-甲基苯基)肉桂酰胺(2. 75g，10. 15mmole)和氯化鋁(1. 35g，6-氯-1，7-二甲基喹啉-2 (1H)-酮 將6-氯-7-甲基喹啉-2 (1H)-酮，6-氯-5-甲基喹啉_2 (1H)-酮、Cs2C03和碘甲 烷在DMF中的混合物在微波反應器中、在100°C加熱30min。用二氯甲烷稀釋該混合物，用 水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，將粗產物(600mg)不經純化用于下一步。MS(ESI)m/ z :CnH10ClNO 的計算值207. 1 ；測定值:208(M+H)+。7_(溴甲基)-6_氯-1-甲基喹啉-2 (1H)-酮 將溶于四氯化碳(30ml)的粗6_氯-1，7_ 二甲基喹啉_2 (1H)-酮(600mg)加入到 NBS(515. 9mg,2. 9mmole)和AIBN(23. 8mg，0. 145mmole)中。將該混合物在回流狀態下加熱 3h，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，通過硅膠色譜法純化(用 二氯甲烷洗脫)，得到兩種異構體的混合物(550mg)。將該混合物不經進一步純化用于下一 步。MS(ESI)m/z :CnH9BrClN0 的計算值285 ；測定值:286(M+H).根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(5mg，l%收率)。咕 NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 10. 12 (bs, 1H)，10. 05 (bs, 1H) ,8. 79 (s, 1H) ,8. 42 (d, 1H) ,8. 17 (s， 1H)，7. 82 (m, 1H)，7. 42 (s, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 80-2. 21 (m, 20H) ；MS (ESI) m/z :C27H28C1F3N403 的計算值=548. 2 ；測定值:549_)+。實施例376-氯-5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(10mg，6%收率)。 NMR (400MHz，CD30D) S 8. 61 (s，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 45 (s，1H)，7. 35 (s，1H)，4. 53 (s，2H)，
3. 88-2. 47 (m, 18H)，2. 49-2. 47 (m, 2H) ；MS (ESI)m/z :C25H26C1F3N404 的計算值538. 2 ；測定 值539(M+H)+。實施例385- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1，3_ 二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(15mg，8%收率)。 NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 61 (s, 1H) , 7. 93 (s, 1H) , 7. 20-7. 15(m，3H) ,4. 56(s，2H)， 3. 86-2. 24 (m, 23H) ；MS (ESI)m/z :C26H30F3N503 的計算值517. 2，測定值:518(M+H)+。實施例395- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮 根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(15. 3mg TFA-鹽， 17% 收率)^ NMR (400MHz，MeOH-d4) 8 8. 70 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 7. 33 (m, 3H), 4. 84 (m, 2H)，4. 45 (m, 4H)，3. 95 (m, 4H)，3. 78-3. 52 (m, 4H)，3. 43 (s, 3H)，3. 40-3. 20 (m, 1H)，3. 09 (m, 2H)，2. 65(s，2H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N404 的計算值504. 2 ；測定值 505. 1 _)+。實施例40和41 (R) -6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫 _1，6_ 萘啶 _6_ 羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M噴唑_2(3H)_酮和⑶-6-((3-(甲氧基甲 基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲 基苯并[d]碟唑_2(3H)_酮 通過正相制備型HPLC、使用手性柱將外消旋混合物(約1 1之比)分離成兩種 對映體，得到對映體I (在6. 98min洗脫)和對映體II (在14. 47min洗脫)。對映體I > 99% ee ；1H 匪R(300MHz，CDC13) 8 8. 69 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 12 (m, 3H)，7. 06 (d, 1H)，6. 98 (s, 1H)，4. 82 (m, 2H)，4. 04-3. 99 (m, 2H)，3. 98-3. 62 (m, 4H)，3. 23 (m,3H)，3. 08-2. 96 (m, 3H)，2. 78-2. 74 (m, 2H)，2. 51 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 06-2. 00 (m, 1H)， 1. 63 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C25H27F3N404 的計算值504. 54 ；測定值 505. 1 _)+。對映體II > 98. 6 % ee ；1H NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 69 (s, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 12 (d, 1H)，7. 06 (d, 1H)，6. 98 (s, 1H)，4. 83 (m, 2H)，4. 06-3. 74 (m, 2H)，3. 64-3. 57 (m, 4H)， 3. 23 (m, 3H)，3. 08 (m, 2H)，3. 06 (m, 2H)，2. 97 (m, 1H)，2. 78-2. 71 (m, 2H)，2. 52 (m, 1H) 2. 30 (m, lH)，2.06(m，lH)，1.62(m，lH) ；MS(ESI)m/z :C25H27F3N404 的計算值504. 54 ；測定值 505. 1 (M+H)+。實施例423-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3_(三氟甲基)_5，6，7，8_四氫_1，6_萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(9. Omg TFA-鹽， 3 % 收率)咕 NMR(400MHz，MeOH-d4) 8 8. 61 (s, 1H), 7. 94 (s, 1H), 7. 25 (m, 3H), 4. 75 (m, 2H)，4. 35 (m, 2H)，3. 86 (m, 4H)，3. 56 (m, 4H)，3. 43 (s, 3H)，3. 15 (m, 2H)，2. 99 (m, 2H)，2. 30 (m, 2H)，1. 28(t，3H) ；1H NMR(400MHz，DMS0_d6) 8 8. 79 (s, 1H) , 8. 16 (s, 1H), 7. 45 (m, 2H), 7. 28 (m, 1H)，4. 79 (m, 2H)，4. 42 (m, 2H)，3. 85 (m, 5H)，3. 75-3. 35 (m, 4H)，3. 34-2. 92 (m, 7H), 2. 30-2. 05 (m，1H)，1. 28(t，3H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N404 的計算值518. 2 ；測定值 519. 2(M+H)+。實施例43 5-溴-6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(45. Omg TFA-鹽， 3 % 收率)"H NMR (300MHz, MeOH_d4) S 8. 61 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 36 (s， 1H)，4. 76 (m, 2H)，4. 54 (m, 2H)，3. 86 (m, 2H)，3. 60 (m, 3H)，3. 45 (m, 3H)，3. 33 (s, 3H)，3. 25 (m, 3H)，3.01(m，2H)，2.54(m，2H) ；1H NMR(300MHz，DMS0_d6) 8 8. 79 (s, 1H), 8. 17 (s, 1H), 7. 86 (s, 1H)，7. 58 (s, 1H)，4. 81 (m, 2H)，4. 70-4. 30 (m, 3H)，3. 88 (m, 3H)，3. 80-3. 50 (m, 4H)， 3. 34 (m, 3H)，3. 30-3. 10 (m, 3H)，3. 01 (m, 2H)，2. 60-2. 20 (m, 2H) ；MS (ESI) m/z :C25H26BrF3N404 的計算值=582. 1 ；測定值583. 2(M+H)+。實施例446- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3，5-二甲基苯并[d]喊唑_2(3H)_酮 在氮氣氣氛中、在微波試管內將5-溴-6-((3_(甲氧基甲基)-3-(3_(三氟甲 基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并[d]碌 唑-2(3H)_ 酮(30mg，0. 04mmol)溶于 THF。加入氯化甲基鋅(0. 06mL 的 2M 溶液，0. 12mmol) 和Pd(PtBu3)2(lmg，0. 002mmol)。用氮氣將該反應混合物凈化5min，然后在100°C、在微波 照射中(Personal Chemistry Emrys Optimizer)加熱30min。在反應完成時，用乙酸 乙酯稀釋該混合物，用IN HC1水溶液、鹽水洗滌，通過C鹽過濾。用Na2S04干燥濾液。濃 縮。通過制備型HPLC純化殘余物，得到純產物(lmg TFA-鹽，19%收率)^ NMR(400MHz, MeOH-d4) 8 8. 72 (s, 1H)，8. 05 (s, 1H)，7. 28 (m, 2H)，4. 52 (m, 4H)，3. 97 (m, 4H)，3. 70 (m, 4H), 3. 53-3. 50 (m，5H)，3. 20-3. 10(m，3H)，2. 70-2. 50 (m，2H)2. 51 (s，3H) ；MS(ESI)m/z C26H29F3N404 的計算值518. 2 ；測定值 519. 2 _)+。實施例455- ((3-(乙氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_6_羰基) 吡咯烷-I-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(110. Omg) ^ NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 69 (s，1H) ,7. 64 (s，1H)，7. 58 (s，1H)，7. 13-6. 94(m，3H) ,4. 60-4. 03(m，2H)， 3. 83-3. 78 (m, 1H)，3. 62 (s,3H)，3. 58-3. 55 (m, 2H)，3. 40-3. 26 (m, 5H)，3. 10-3. 03 (m, 2H)， 2. 96-2. 93 (m, 1H)，2. 78-2. 73 (m, 2H)，2. 55-2. 46 (m, 1H)，2. 30-2. 23 (m, 1H)，2. 09-2. 02 (m, 1H)，1. 02-0. 98 (m, 3H) ；MS (ESI)m/z 的計算值 C26H29F3N404 518. 53 ；測定值 519. 2(M+H)+。實施例465- ((3-(甲氧基甲基)-3- (7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_2_羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]碌唑_2 (3H)_酮的鹽酸鹽 根據合成路線5中所述的一般方法、使用Vic制備標題化合物(lOO.Omg) NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 7. 69-7. 61 (m，2H)，7. 55-7. 51 (m，2H)，7. 00-6. 92(m，2H)， 4. 80-4. 63 (m, 2H)，4. 40-4. 32 (m, 2H)，3. 80-3. 60 (m, 4H)，3. 50-3. 40 (m, 2H)，3. 38 (s,3H)， 3. 36 (s,3H)，3. 20-3. 01 (m, 2H)，2. 95-2. 88 (m, 1H)，2. 77-2. 74 (m, 1H)，2. 44-2. 41 (m, 1H)，
2. 30-2. 20 (m, 1H) ；MS (ESI)m/z :C26H28F3N304 的計算值503. 51 ；測定值 504. 2(M+H)+。實施例475_((3_異丙基_3-(3-(三氟甲基)_5，6，7，8_四氫-1，6_萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]哦唑_2 (3H)_酮的鹽酸鹽
根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(48. 5mg) ^ NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 76 (s, 1H)，8. 16 (s, 1H)，7. 47-7. 32 (m, 3H)，4. 82-4. 79 (m, 2H)，4. 45-4. 19 (m, 2H)，3. 83-3. 79 (m, 2H)，3. 40-3. 35 (m, 2H)，3. 54 (s,3H)，3. 00-2. 85 (m, 4H)，2. 59-2. 56 (m, 2H)，2. 22-2. 03 (m, 1H)，0. 98 (d, 6H) ；MS (ESI)m/z :C26H29F3N403 的計算值502. 53 ；測定值 503. 1 (M+H)+。實施例482-(1-((3_甲基-2-氧代-2，3_ 二氫苯并[d]喊唑-5-基)甲基)-3_(3_(三氟
甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-3-基)乙腈的鹽酸鹽 根據合成路線5中所述的一般方法制備標題化合物(480. Omg) ^ NMR(400MHz, DMS0-d6) 8 8. 80 (s, 1H)，8. 20 (s, 1H)，7. 61-7. 61-7. 30 (m, 3H)，4. 81-4. 79 (m, 2H)， 4. 50-4. 39 (m, 2H)，3. 90-3. 80 (m, 2H)，3. 60-3. 44 (m, 2H)，3. 39 (s,3H)，3. 20-3. 00 (m, 2H)， 2. 85-2. 79 (m, 3H)，2. 45-2. 25 (m, 1H)，2. 35-2. 20 (m, 1H)，2. 30-2. 20 (m, 1H) ；MS (ESI) m/z C25H24F3N503 的計算值499. 48 ；測定值 500. 3_)+。實施例495-((3-(羥基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]哦唑-2 (3H)-酮 在-78°C向來自實施例39的化合物(770mg，1. 52mmol)在14mLDCM中的攪拌溶液 中加入BBr3 (4. 58mmol)的DCM溶液。1小時后，將該反應混合物溫至_25°C，通過TLC監測 該反應體系。完成后，用飽和NaHC03使該混合物猝滅。分離有機層，用乙酸乙酯(3xl00mL) 萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用18504干燥，濃縮，得到粗產物，通過閃蒸塔色譜 法純化，得到 172mg 標題化合物(0. 351mmol,23% ) ^ NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 63 (s, 1H)，7. 89 (s，1H)，7. 20-7. 15 (m, 3H)，4. 83-4. 79 (m, 2H)，4. 15-3. 85 (m, 2H)，3. 81-3. 60 (m, 2H)，3. 40 (s，2H)，3. 35 (s,3H)，3. 30-3. 00 (m, 3H)，2. 80-2. 60 (m, 3H)，2. 32-2. 20 (m, 1H)， 2. 10-1. 99 (m，1H) ；MS (ESI)m/z :C24H25F3N404 的計算值490. 47 ；測定值 491. 1 _)+。實施例50和51(3-(甲氧基甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線8(步驟2)中所述的方法、使用來自實施例52和53的化合物制備 標題化合物。得到粗產物，為異構體混合物，再通過反相制備型HPLC純化，得到異構體I和 異構體II。異構體I(1.3mg)^ NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 70 (s, 1H), 8. 00 (s, 1H), 7. 67 (s, 1H)，7. 42 (m, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 89 (m, 2H)，3. 91 (m, 2H)，3. 50 (m, 3H)，3. 26 (s, 3H)，3. 11 (s， 3H)，2. 75(m，3H)，2. 258(m，8H)，1. 50(m，6H) ；MS (ESI)m/z 的計算值 C28H35F3N403 :532. 60 ；測 定值533. 4(M+H)+。異構體11(16. lmg) "H NMR(300MHz, CDC13) 8 8. 70 (s, 1H), 8. 00 (s, 1H), 7. 67 (s, 1H)，7. 42 (m, 1H)，6. 68 (d, 1H)，4. 89 (m, 2H)，3. 91 (m, 2H)，3. 50 (m, 3H)，3. 26 (s, 3H)，3. 11 (s， 3H)，2. 75 (m, 3H)，2. 258 (m, 8H)，1. 50 (m, 6H) ；MS (ESI)m/z :C28H35F3N403 的計算值532. 60 ；測 定值533. 2(M+H)+。實施例52和53(1-(4-羥基-4-(嘧啶-5-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據實施例30和31合成路線8的方法制備標題化合物。得到粗產物，為異構體 混合物，再通過反相制備型HPLC純化，得到異構體I和異構體II。異構體I :MS(ESI)m/z :C26H32F3N503 的計算值519. 56 ；測定值:520_)+。異構體II :MS(ESI)m/z :C26H32F3N503 的計算值519. 56 ；測定值:520_)+。實施例54和55(3-(甲氧基甲基)-1_(4-(嘧啶-5-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲 基)_7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮
根據合成路線8 (步驟2)中所述的方法、使用來自實施例52和53的化合物制備 標題化合物。得到粗產物，為異構體混合物，再通過反相制備型HPLC純化，得到異構體I和 異構體II。 異構# 1(33. 8mg) ^ NMR(400MHz, CD30D) 8 8. 89 (s, 1H), 8. 74-8. 70 (m, 2H)，8. 69 (s, 1H)，8. 10 (s, 1H)，4. 85-4. 82 (m, 2H)，4. 10-3. 90 (m, 2H)，3. 70-3. 57 (m, 2H)， 3. 40 (s,3H)，3. 00-2. 70 (m, 4H)，2. 55-2. 12 (m, 3H)，2. 10-1. 90 (m, 5H)，1. 80-1. 65 (m, 4H)， 1. 40-1. 25(m，2H) ；MS (ESI)m/z :C26H32F3N502 的計算值503. 55 ；測定值504(M+H)+。異構體II 屯 WR(400MHz，CD30D) S 8.99 (s，lH)，8.71 (s，2H)，8.68 (s，lH)， 8. 01 (s, 1H)，4. 90 (m, 2H)，4. 05 (m, 1H)，3. 94 (m, 1H)，3. 60 (m, 2H)，3. 30-1. 35 (m, 23H)； MS(ESI)m/z :C26H32F3N502 的計算值503. 56 ；測定值:504_)+。實施例56和57(1-(4-(4_氟苯基)環己基)-3_(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3_(三氟甲基)_7， 8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮 根據合成路線8中所述的一般方法制備標題化合物。得到粗產物，為異構體混合 物，再通過反相制備型HPLC純化，得到異構體I和異構體II。異構體I (60mg) ^ NMR (400MHz, CD30D) 8 8. 95 (d, 1H), 8. 43 (d, 1H), 7. 41 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，4. 90 (m, 2H)，4. 65 (m, 1H)，4. 05 (m, 3H)，3. 72 (m, 4H)，3. 45-1. 70 (m, 17H)； MS(ESI)m/z :C28H33F4N302 的計算值519. 57 ；測定值:520(M+H)+。異構體II:(30mg) ^ NMR(400MHz，CD30D) 8 8. 83 (s, 1H), 8. 24 (s, 1H), 7. 23 (m, 2H)，7. 01 (m, 2H)，4. 90 (m, 2H)，4. 61 (m, 1H)，4. 00 (m, 3H)，3. 72 (m, 4H)，3. 45-1. 60 (m, 17H)； MS(ESI)m/z :C28H33F4N302 的計算值519. 57 ；測定值:520(M+H)+。實施例586-((4_異丁基-4-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6_萘啶-6-羰基)哌 啶-1-基)甲基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2 (3H)-酮二 -TFA鹽 根據合成路線4中所述的一般方法制備標題化合物(15mg，4.5%收率) NMR(400MHz, DMS0_d6) 8 9. 56 (b s，2H)，8. 77 (s, 1H) ,8. 22 (s，1H) ,7. 79-7. 73 (m, 1H)，7. 43 (s，1H)，7. 30 (d, 1H)，5. 00-4. 84 (m, 2H)，4. 31-4. 30 (m, 2H)，4. 02-3. 90 (m, 2H)，3. 48 (s, 3H), 3. 34-2. 80 (m, 6H), 2. 20-1. 31 (m, 7H), 0. 90-0. 80 (m, 6H) ；MS (ESI)m/z :C28H33F3N402S 的 計算值546. 65 ；測定值547(M+H)+。實施例596-((4_異丁基-4-(3_(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)哌 啶-I-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮根據合成路線4中所述的一般方法制備標題化合物(48mg) 'HNMR (400MHz， DMS0-d6) 8 8. 62 (s, 1H)，7. 97 (s, 1H)，7. 24-7. 13 (m, 3H)，4. 80 (m, 2H)，4. 20 (s,2H)， 3. 94(s，2H)，3. 32(m，5H)，3. 10(m，4H)，2. 56(d，2H)，1. 59(m，4H)，0. 713(m，6H) ；MS (ESI) m/ z :C28H33F3N403 的計算值530. 58 ；測定值 531. 2(M+H)+。實施例60可以使用本領域公知的試驗例如AequoScreen 試驗評價本文所述化合物的生物 活性。用于AequoScreen 試驗的一般方法用PBS-EDTA使在不含抗生素的培養基中生長至對數中期的AequoScreen CCR2b (FAST-060A)細胞分離、離心并且以lxlO6細胞/mL的濃度重新混懸于試驗緩沖液 中(含有HEPES的DMEM/HAM' sF12，不含酚紅+0. 不含蛋白酶的BSA)。將細胞在室溫 與coelenterazine h—起孵育至少4小時。在測試前完成劑量響應曲線。參比激動劑是 MCP-1。為了進行激動劑測試，在96-孔培養板上將50 ii L細胞混懸液與50 y L測試化合 i^ffi H￡im￡im￡itsu Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000) i己iH
到的光發射。在第一次注射后孵育15分鐘后，將100 u L包含測試化合物的細胞混懸液與 100 u L參比激動劑在96孔測試培養板上混合。使用與激動劑測試相同的發光計記錄得到 的光發射。為了標準化通過培養板和標題實驗的記錄的光發射(測定“100%信號”)，一些孔 包含100yM洋地黃皂苷、飽和濃度的ATP(20yM)和與測試確認過程中得到的EC5(1相當的 濃度的參比激動劑。可以將測試化合物的激動劑活性表示為在其EC1(I(I濃度下參比激動劑活性的百分 比。可以將測試化合物的拮抗劑活性表示為在其EC8(i濃度下參比激動劑活性的抑制百分 比。結果將使用上述方法采集的幾種化合物的生物學數據提供在表2中。表 2. d.當 IC50 > 1000nM 時命名為 “ + ” ；當 lOOOnM > IC50 > 200nM 時；命名為 “++” ； 當 IC5Q < 200nM 時，命名為 “+++，，。等效方案本領域技術人員公認或能夠使用不超過常規的實驗確定與本文所述具體方法等 效的大量方案。認為這種等效方案屬于本發明的范圍。可以在不脫離本發明精神和范圍的 情況下對本發明進行各種替代、改變和變型。其他方面、優點和變型屬于本發明的范圍。為 所有目的將本申請上下文中的所有參考文獻、授權專利和公布的專利申請的內容引入本文 參考。可以為本發明及其實施方案選擇那些專利、申請和其他對比文件的適宜的成分、工藝 和方法。
權利要求
式I A的化合物或其藥學可接受的鹽，其中R1是氫；烷基、烷氧基烷基、烷氧基苯基、烷硫基烷基、烷氨基、 SO2(烷基)，C3 6環烷基、C3 6雜環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，它們各任選被1、2或3個R5取代基取代；或R1是任選取代的(C1 C6亞烷基) R1a，其中R1a是C3 6環烷基、C3 6雜環烷基、芳基或雜芳基，它們各任選被1、2或3個R5取代基取代；Y是直接鍵或是CO、SO2、 N(H)CO、 N(H)SO2、C(＝NH)，C1 4亞烷基、C2 4亞烯基、C2 4亞炔基、C3 6環亞烷基、亞芳基、雜環亞烷基、雜亞芳基、 C(O)亞烷基、 N(H)C(O)亞烷基或 O 亞烷基；它們可以各任選被1、2或3個R5取代基取代；R3是氫；烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或 N(R6)(R7)；它們各任選被1、2或3個R5取代基取代；或R3是其為包含至少一個氮原子的任選取代的稠合芳族或部分芳族雙環或三環；R4是氫；鹵素；任選被氧或硫插入的C1 8烷基、烯基或炔基；環烷基；烷氧基；芳基烷氧基；或雜芳基烷氧基；R5存在時獨立地表示每次出現的氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、烷氧基、 CO2H、 CO2C1 3烷基、氰基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、氧代、 CF3， O CF3、 O CHF2、 O CH2F、 O 芳基、 N(H)烷基、 N(H)SO2 烷基、 N(H)C(O)烷基、 SO2N(H)烷基、 SO2N(烷基)C(O)烷基或 C(O)N(H)SO2烷基；R6是氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R7是氫或C1 3烷基；n是0、1、2或3；p是1或2；A1、A2、A3和A4獨立地是N或C R5，條件是至少兩個A1、A2、A3或A4是C R5；且是任選包含一個選自O、S、SO、SO2、N H、N 烷基和N CO 烷基的雜原子的任選取代的5，6或7 元單 或雙環，其中B是C1 C2亞烷基或C2 C4亞烯基，且其中該環任選被1或2個鹵素、甲基或乙基取代或成對地被取代成環丙基環。FPA000011.tif,FPA000012.tif,FPA000021.tif
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫；烷基、烷氧基烷基、烷氧基-CHF2、烷氧基-CH2F、 烷氧基-CF3、C3_6環烷基、C3_6雜環烷基、芳基、雜芳基或(C「C6亞烷基)-Rla ；其中Rla是C3_6 環烷基、C3_6雜環烷基、芳基或雜芳基，它們可以各自獨立地任選被1、2或3個&取代基取 代。
3.權利要求1的化合物，其中R1是 其中 Z是1、2或3 ；y是1、2、3或4;且χ 是 0、NH、CH2, CF2 或 N (C1^8 烷基)。
4.權利要求1 的化合物，其中 R1 是-CH2-0-CH3、CH2-0-CF3、CH2-0_CHF2、CH2-O-CH2F、-CH ,-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH-(CH3) 2 或-CH2-CN。
5.權利要求1的化合物，其中R1是甲基 其中R7和R8可以與所連接的氮一起 形成任選取代的3，4，5或6-元環，它們中的任一個可以任選在碳上被1、2或3個R5取代; 或R6每次出現時獨立地表示氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R7每次出現時獨立地表示或CV3烷基；且 R8是烷基、脂環族、芳族、雜環或雜芳族基團。
6.權利要求1-5任一項的化合物，其中Y是CH2、 其中n是0、1或2
7.權利要求1-6任一項的化合物，其中 表示如下 其中 W” W2, W3> W4 或 W5 獨立地是 C、N、C = 0、C-OH、C-OR10 或 C-Rltl ； R10是氫、Cp6烷基、Cp5烷硫基、Cp5烷氧基、鹵素、羥基、氰基、鹵素-取代的Cp6烷基或 鹵素-取代的Cp5烷氧基；R11每次出現時獨立地是氫或是Cp6烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基、雜芳烷基，它 們中的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2Ch烷基、 氰基、芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代； R12a是H，鹵素，烷基或烷氧基；且 R'是烷基、商代烷基或環烷基。接的兩個R 〃一起形成 <〇 丨
8.權利要求1-6任一項的化合物，其中R3是 I R11是氫或是Cp6烷基、環烷基、雜芳基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基或雜芳烷基，它們中 的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C"烷氧基、-CO2I-CO2Ch烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。
9.權利要求1-6任一項的化合物，其中R3是 (R”)"^其中m是1、2或3;且R" 在每次出現時獨立地表示羥基、鹵素、烷氧基、鹵素-烷氧基、Ci_3烷基-S(O)2-NH-、-CO2H, Ci_,烷基-C (0) -NH-、烷基-S02NHC0-、芳基、鹵素-取代的芳基或雜芳基；或其中與相鄰碳連
10.權利要求1-6任一項的化合物，其中R3是 其中R11是氫或是C1^6烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基、雜芳烷基，它們中的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、(V3 烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3> -O-CF3> -O-CH2F或-O-CHF2取代；且R12是氫或C"烷基。
11.權利要求1-10任一項的化合物，其中 是 其中R12每次出現時獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、商代烷氧基、烷氧基或氰基；且R13a和R13b各自獨立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或如果R13a和 R13b連接在同一碳上，則它們可以與所連接的碳一起形成C = 0。
12.權利要求1的化合物，其為式I-Al的化合物
13.權利要求1的化合物，其為式I-A2的化合物
14.權利要求1的化合物，其為式I-A3的化合物
15.權利要求1的化合物，其為式I-A4的化合物 其中R3a和R3b各自獨立地是氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烯基、環烷基、C1^3烷氧基、氰基或-CF3 ；或R3a和R3b —起形成
16.權利要求1的化合物，其為式I-A5的化合物A或 其中W是可以任選被1或2個基團取代的芳族或部分芳族環，所述基團選自鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳基、雜芳基、- )烷基、-N(H) SO2-烷基、-N(H) C (0)烷基、和-SO2N(H)烷基；且 R12a 選自H、鹵素、烷基或烷氧基。
17.權利要求1的化合物，其為式I—A6的化合物 其中R14和R15各自獨立地是任選取代的烷基或與所連接的碳一起形成3，4，5或6-元 環，其任選包含一個選自0、S、NH和N-烷基的雜原子，該環任選被1、2或3個基團取代，所 述基團選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵代烷氧基；且R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。
18.權利要求1的化合物，其為式I-A7的化合物 其中R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。
19.權利要求1的化合物，其為式I-A8的化合物 其中R16是H或是烷基、環烷基、(C1-C6亞烷基)環烷基、芳烷基、雜芳烷基，它們中的任 一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、C1^3烷氧基、-CO2H, -CO2CV3烷基、氰基、芳 基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F或-O-CHF2取代；且R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。
20.權利要求1的化合物，其為式I-Bl的化合物 其中Cy是任選具有部分芳香性和任選具有一個或多個雜原子的不飽和環或雙環；或 其藥學可接受的鹽；且Y選自直接鍵或烷基。
21.權利要求20的化合物，其中Cy是 其中R11是氫或是Cp6烷基、(C1-C6亞烷基) 環烷基、芳烷基或雜芳烷基，它們中的任一個可以任選被鹵素、羥基、烷基、烯基、環烷基、 CV3 烷氧基、-C02H、-CO2Ch 烷基、氰基、芳基、雜芳基、-CF3、-O-CF3、-O-CH2F 或-O-CHF2 取代。
22.權利要求1的化合物，其為式I-B2的化合物 其中是任選被1或2個選自鹵素、烷基和氧代的基團取代的不飽和雜環；Y是C1-C3亞烷基氓是烷氧基烷基；且R12a選自H、鹵素、烷基或烷氧基。
23.權利要求1-22任一項的化合物，其中A1是N或C-R5；且A2、A3和A4是C-R5。
24.權利要求1的化合物，其為 (1-(4-羥基-3-甲氧基芐基)-4-異丁基哌啶-4-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1， 6_萘啶_6 (5H)-基)甲酮；7-((4_異丁基-4-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘 啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(3-(環丙基甲基)-1-(4_羥 基-3-甲氧基芐基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基) 甲酮；7-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；⑶-7- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； (R) -7- ((3-(環丙基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(3-(環丙基甲基)-1-(3_氟-4-羥基芐基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(環丙基甲 基)-1_((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1， 6_萘啶_6 (5H)-基)甲酮；或其藥學可接受的鹽。
25.權利要求1的化合物，其為(3-(環丙基甲基)-1-((2，2_ 二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(環丙基甲基)-1-((5-甲 氧基-2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7， 8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；5-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮； 5-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；3-(環丙基甲基)-1_ (4-羥基-4-(6-甲氧基吡 啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲 酮；(3_(環丙基甲基)-1-(2，2_ 二甲基chromoa-6-基)甲基)吡咯烷_3_基)(3_(三氟甲 基)-7，8_二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；7-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)喹啉_2 (IH)-酮；5_(1_(3_(環丙 基甲基)-3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)乙基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-((IH-吲唑-5-基)甲基)-3-(環丙基甲基) 吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(環丙基甲 基)-1-(4-羥基-4-(6_甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7， 8- 二氫-1,6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮；6- ((3-(環丁基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2 (IH)-酮；6- ((3-異戊 基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)甲 基喹啉-2 (IH)-酮；6- ((3-芐基-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；6-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； 5-((3-(環丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M哦唑-2(3H)_酮；5-((3-異丁基-3-(3-(三氟甲基)-5， 6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]略唑-2 (3H)-酮； 7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1_甲基喹啉-2(1H)_酮；(S)-7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉_2 (IH)-酮； (R) -7- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6， 7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]噻唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-1，3_ 二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2 (3H)-酮；(1-(4-羥基-4-(6-甲氧 基吡啶-3-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1， 6_萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4_甲基-2H-苯并[b]l，4]噁嗪-3(4H)_酮；6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-4_甲基-2H-苯并[b][l，4]喊嗪-3(4H)_酮；5-(1-(3-(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_3_甲 基苯并M喘唑-2(3H)_酮；(1-(4_環丙基-4-羥基環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯 烷-3-基)(3-三氟甲基)-7，8_二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-氯_7-((3_(甲氧基甲 基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)甲 基喹啉-2 (IH)-酮；6-氯-5-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧 基甲基)-3_(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_1， 3-二甲基-IH-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)_3-(3_(三氟甲基)_5，6，10·7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2 (3H)-酮； (R) -6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M礎唑_2 (3H)-酮和⑶-6- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)_3_甲基苯并M嚙 唑-2(3H)_酮；3-乙基_6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1， 6_萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-溴-6-((3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，·6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)甲 基)-3_甲基苯并[d]喊唑-2(3H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7， 8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3，5- 二甲基苯并[d]噁唑-2 (3H)-酮；·5-((3-(乙氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三 氟甲基)-1，2，·3，4_四氫異喹啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并[d]礎 唑-2(3H)_酮；5-((3_異丙基-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶-6-羰基) 吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；2-(1-((3_甲基-2-氧代-2， 3_ 二氫苯并[d]哦唑-5-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-3-基)乙腈；5-((3-(羥基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，·6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M噁唑_2(3H)-酮；(3-(甲氧基 甲基)-1-(4-(6_甲氧基吡啶-3-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二 氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(1-(4-羥基-4-(嘧啶-5-基)環己基)_3_(甲氧基甲 基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3_(甲氧 基甲基)-1-(4-(嘧啶-5-基)環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1， 6-萘啶_6 (5H)-基)甲酮；(1- (4- (4-氟苯基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基) (3_(三氟甲基)-7，8_ 二氫-·1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；6-((4-異丁基-4-(3-(三氟 甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)哌啶-1-基)甲基)_3_甲基苯并M噻 唑-2 (3H)-酮；6- ((4-異丁基-4- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基) 哌啶-1-基)甲基)-3_甲基苯并M哦唑-2(3H)_酮；2-(3-(甲氧基甲基)-1-((3_甲 基-2-氧代-2，3-二氫苯并M嚙唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-7-(三氟甲基)-1， 2,3,4-四氫異喹啉-5-腈；5-((3-(甲氧基甲基)-3-(7-(三氟甲基)-1，2，3，4_四氫異喹 啉-2-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-3_甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；6-(3-(甲氧基甲 基)-1- ((3-甲基-2-氧代-2，3- 二氫苯并[d]碟唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-羰基)-5，6， 7，8-四氫-1，6-萘啶-3-腈；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (1，2，3，4-四氫異喹啉-2-羰基)吡 咯烷-1-基)甲基)-3-甲基苯并M嚙唑_2 (3H)-酮；5- ((3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟 甲基)-6，7_ 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷基)甲基)_3_甲基苯并 [d]碌唑-2(3H)_酮；5-(2-(3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘 啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)-3-甲基苯并M噁唑-2(3H)_酮；5-(1-(3-(甲 氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷基)環 丙基)-3-甲基苯并[d] φ坐-2 (3Η)-酮；6- (1- (3-(乙氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5， 6，7，8-四氫-·1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)-4_甲基-2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮；7-((3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基喹喔啉_2 (IH)-酮；7- (1- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三 氟甲基)-5，6，7，8_四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)乙基)_1_甲基喹喔 啉-2 (IH)-酮；5- (3-(甲氧基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰 基)吡咯烷-1-基)-3_甲基-3，5，6，7-四氫-2H-茚并[5，6_d]喊唑_2_酮；6-(3-(甲氧 基甲基)-3- (3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲 基-7，8-二氫-IH-茚并[4,5-d]碌唑-2(6H)_酮；6-((3-(甲氧基甲基)_3_ (3-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-6-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-1-甲基二氫吲哚_2_酮； 6-(1-(3-(甲氧基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-5，6，7，8_四氫_1，6-萘啶-6-羰基)吡咯 烷-1-基)乙基)-1_甲基二氫吲哚-2-酮；(1-(4-(5_氟吡啶-2-基)環己基)-3-(甲 氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮； (1-(4_氟-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基)(3-(三 氟甲基)-7，8_ 二氫-1，6-萘啶-6(5H)_基)甲酮；(3-(甲氧基甲基)-1-(4-(嘧啶-2-基) 環己基)吡咯烷-3-基)(3-(三氟甲基)-7，8- 二氫-1，6-萘啶-6 (5H)-基)甲酮；或其藥 學可接受的鹽。
26.藥物組合物，包含權利要求1-25任一項的化合物和藥學可接受的載體。
27.治療或預防如下疾病的方法器官移植排斥、類風濕性關節炎、慢性接觸性皮炎、 炎性腸病、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、動脈粥樣硬化、銀屑病、結節病、特發性非纖 維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關疾病、腎小球腎炎、血管炎病、肝炎、同種異體移植物排 斥、移植物抗宿主病、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病或肥胖，該方法包括對有此需要的 患者給予治療有效量的權利要求1-25任一項的化合物。
28.治療疼痛的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1-25任一項 的化合物。
29.權利要求1-25任一項的化合物在制備治療或預防如下疾病的藥物中的應用器官 移植排斥、類風濕性關節炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸病、狼瘡、系統性紅斑狼瘡、多發性硬 化、動脈粥樣硬化、銀屑病、結節病、特發性非纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關疾病、腎 小球腎炎、血管炎病、肝炎、同種異體移植物排斥、移植物抗宿主病、動脈粥樣硬化、代謝綜 合征、糖尿病、疼痛或肥胖。
全文摘要
本發明公開了趨化因子受體拮抗劑、特別是為趨化因子CCR2受體拮抗劑起作用的式(I-A)的化合物包括其藥物組合物和在治療或預防與單核細胞蓄積、淋巴細胞蓄積或白細胞蓄積相關的疾病中的應用。
文檔編號A61P19/02GK101925383SQ200880125585
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月11日 優先權日2007年12月11日
發明者E·本-澤夫, J·林, M·菲克曼, P·莫漢蒂, R·梅林德茲, S·克爾納, S·沙哈姆, S·高希, Y·馬蘭茨, Z·張, 陳東立 申請人:賽特帕斯凡德株式會社