專利名稱：趨化因子受體活性的7和8元雜環環苯基芐基酰胺調節劑的制作方法
背景技術：
趨化因子是具有強力趨化活性的小的(70-120個氨基酸)前炎性細胞因子的家族。趨化因子為由吸引至炎癥部位的各種細胞例如單核細胞、巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞釋放的趨化性細胞因子(綜述于Schall，Cytokine.3，165-183(1991)andMurphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中)。這些分子最初通過四種保守的半胱氨酸定義并基于第一個半胱氨酸對的排布分為兩個亞家族。在CXC-趨化因子家族中，它包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，這兩個半胱氨酸被單一氨基酸分開，而在CC-趨化因子家族中，它包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸細胞活化趨化因子，這兩個殘基是相鄰的。
α-趨化因子，比如白介素-8(IL-8)，嗜中性白細胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要是向嗜中性白細胞趨化的，其中β-趨化因子比如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸細胞活化趨化因子是向巨噬細胞趨化的。
趨化因子由各種類型的細胞分泌并結合于存在于白細胞和其它細胞上的特異性G蛋白偶聯受體(GPCRs)(綜述于Horuk，TrendsPharm.Sci.，15，159-165(1994)中)。這些趨化因子受體形成了亞家族，目前其由十五個已被表征的成員以及一些孤兒受體組成。不像泛宿主性的化學引誘物例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受體那樣，趨化因子受體更加選擇性地在白細胞亞型上表達。因此，特異性趨化因子的生成提供特殊白細胞亞型的反射增進機制。
在結合它們的同源配體上，趨化因子受體通過有關的三聚化G蛋白傳導胞內信號，導致細胞內鈣濃度迅速增加。至少有7種人趨化因子受體結合具有下面已確證類型的β-趨化因子或者對其有反應CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES]Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[Eotaxin，Eotaxin 2，RANTES，MCP-2，MCP-3](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-la，RANTES，MCP-1](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″or″CC-CKR-5″)[MIP-la，RANTES，MIP-Ip](Sanson，等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；以及Duffy血-群抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun，等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趨化因子包括嗜酸細胞活化趨化因子、MIP(“巨噬細胞炎性蛋白”)、MCP(“單核細胞化學引誘物蛋白”)和在其它趨化因子中的(“向上調節激活，正常T細胞表達和分泌的”)RANTES。
趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作為重要的介質參與炎性和免疫調節紊亂和疾病，包括哮喘、鼻炎和變應性疾病，以及自身免疫病理學例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。在CCR-5基因上的32-堿基對剔除的同源的人似乎對類風濕性關節炎不太易感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。嗜酸性粒細胞在變應性炎癥中的作用的綜述由Kita，H等，J.·Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。趨化因子在變應性炎癥中的作用的一般綜述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。
趨化因子的亞型是單核細胞和巨噬細胞的有效化學誘導物。其中鑒定最充分的為MCP-1(單核細胞化學誘導物蛋白-1)，其主要受體為CCR2。各種物種，包括嚙齒動物和人，在對炎性刺激的反應中，會在多種細胞類型中產生MCP-1，并且刺激單核細胞和淋巴細胞亞型中的趨化性。具體地說，MCP-1產生與炎癥部位的單核細胞和巨噬細胞浸潤相關。通過小鼠體內同源重組消除MCP-1或者CCR2導致對巰基乙酸注射和單核細胞增生李司忒氏菌感染的應答的單核細胞反射增進的顯著減弱(La等，工 Exp.Med.187，601-608(1998)；Kurihara etal.J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。另外，這些動物顯示由注射血吸蟲或者分枝桿菌抗原誘導的單核細胞浸潤進入肉芽腫性病變部位的減少(Bing等，J，Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數據提示MCP-1誘導的CCR2激活在單核細胞對炎癥部位的反射增進中起主要作用，并且這種活性的拮抗作用應產生足夠的免疫應答抑制以在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中產生治療效果。
因此，調節趨化因子受體例如CCR-2受體的藥物在這樣的紊亂和疾病中應是有用的。
另外，單核細胞對血管壁上炎性病變的反射增進是致動脈粥樣化斑塊形成的主要原因。在高膽固醇血癥中血管壁損傷后，MCP-1通過內皮細胞和血管內膜平滑肌細胞產生和分泌。作為對釋放的MCP-1的應答，對損傷部位反射增進的單核細胞浸潤血管壁并分化為泡沫細胞。目前幾個小組已證實與維持高脂肪食物喂飼的APO-E-/-、LDL-R-/-或ApoB轉基因小鼠回交的MCP-l-/-或CCR-2-/-小鼠中主動脈病變大小、巨噬細胞含量和壞死均減弱或減小(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，通過修復單核細胞反射增進和動脈壁上的分化，CCR2拮抗劑可以抑制動脈粥樣硬化病變形成和病理學的發展。
發明概述本發明另外涉及下式化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R16如本文定義，它們是趨化因子受體活性的調節劑并且用于預防或者治療某些炎性和免疫調節紊亂和疾病、變應性疾病特異反應性疾病包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘，以及自身免疫病理學疾病例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化。本發明也涉及含這些化合物的藥用組合物和這些化合物及組合物在預防或者治療其中趨化因子受體參與的此類疾病中的用途。
發明詳述本發明涉及式I化合物 其中X是O、N、S、SO2或C；R1選自氫、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中所述烷基和環烷基未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、雜環基、＝O和-CN，所述苯基和雜環基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；R11選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R12獨立選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或可被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基R3選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，未取代或被1-6個獨立選自下列的取代基取代氟、羥基和-COR11，(e)NR12R12，(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)NR12CONR13，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，
(k)雜環，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，以及(o)硝基；R4選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R5選自(a)C1-6烷基，未取代或被1-6個氟、羥基或兩者取代，(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6個氟取代，(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6個氟取代，(e)吡啶基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環烷基，未取代或被1-6個氟取代，(j)-O-C4-6環烷基，未取代或被1-6個氟取代，(k)苯基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(l)-O-苯基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(m)-雜環基，(n)-CN，以及
(o)-COR11；R6選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(d)氯，(e)氟，(f)溴，以及(g)苯基；R7選自(a)氫，(b)(C0-6烷基)-苯基，(c)(C0-6烷基)-雜環；(d)(C0-6烷基)-C3-7環烷基；(e)(C0-6烷基)-COR11；(f)(C0-6烷基)-(亞烴基)-COR11；(g)(C0-6烷基)-SO3H，(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及(k)當X是O、S或SO2時，不存在；其中R15是氫或C1-4烷基，或其中R15通過1-5個碳鏈與V的一個碳相連形成環，C0-6烷基未取代或被1-5個取代基取代，其中取代基獨立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-C0-6烷基(d)-O-C1-3烷基，(e)三氟甲基，以及(f)-C0-2烷基-苯基，
苯基、雜環、環烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3烷基-CONR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環，其中，苯基和雜環可以與另一雜環稠合，其自身可未取代或被1-2個獨立選自羥基、鹵素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中亞烴基未取代或被1-3個獨立選自下列的基團取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)C1-3烷基，(d)苯基，以及(e)雜環；R7選自(a)氫，(b)當X是O、S、SO2或N時或者當有一雙鍵連接R7和R10所連接的碳時，不存在，(c)羥基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，以及(i)-CN；或者其中R7和R8可以連接在一起形成環，選自
(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并硫代呋喃，(f)1，3-二氫-異苯并硫代呋喃，(g)6H-環戊[d]異唑-3-醇，(h)環戊烷，以及(i)環己烷，其中所形成的環可未取代或被1-5個獨立選自如下的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環，或者其中R7和R9或R8和R10連接在一起形成環，其為苯基或雜環，其中該環未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-CONR12R12；
R9和R10獨立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)當R9或R10通過雙鍵與環相連時，＝O，(h)鹵素，R16選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6個如下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基，虛線代表單鍵或雙鍵；及其藥學上可接受的鹽或各非對映體。
本發明的其它化合物包括式Ia化合物 其中，R1、R3、R5、R7、R8、R9和R10如本文中所定義。
本發明的其它化合物包括式Ib化合物
其中，R1、R3、R5和R7如本文中所定義。
本發明的其它化合物包括Ib化合物 其中，R1、R3和R7如本文中所定義。
本發明的實施方案包括其中X是N、O或C的那些化合物。
本發明的實施方案還包括其中R1選自下面基團的化合物-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、雜環以及(C0-6烷基)-(C3-7環烷基-(C0-6烷基)，其中，烷基、雜環以及環烷基未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(e)C1-3烷基，
(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-NCOR13。
此外，本發明包括其中R1選自下列的實施方案-C1-6烷基，其未取代或被1-6個取代基取代，其中取代基獨立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，以及(c)-COR11；以及-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的雜環。
本發明包括其中R1選自下列的實施方案(a)C1-6烷基，(b)羥基取代的C1-6烷基，(c)1-6個氟取代的C1-6烷基，(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
本發明包括其中R1選自下列的實施方案(a)-CH(CH3)2，(b)-C(OH)(CH3)2，
(c)-CH(OH)(CH3)，(d)-CH2CF3，以及(e)-噻唑(在該噻唑環的4位鍵連于母核)，未取代或在該噻唑環的2位被-NHCOCH3取代。
在本發明某些實施方案中，R2是氫。
在本發明某些實施方案中，R3選自(a)氫(b)鹵素(c)羥基(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6個獨立選自氟和羥基的取代基取代，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)雜環，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14，(j)-SO2-NR12R12，(k)硝基，以及(l)-NR12R12。
在本發明的某些其它實施方案中，R3選自(a)氫，(b)氟，以及(c)三氟甲基。
在本發明的其它實施方案中，R3選自氟和三氟甲基。
在本發明的某些實施方案中，R4是氫。
在本發明的某些實施方案中，R5選自(a)被1-6個氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
在本發明的某些實施方案中，R5選自
(a)三氟甲基，(b)三氟甲氧基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
在本發明的其它實施方案中，R5是三氟甲基。
在本發明的某些實施方案中，R6是氫。
在本發明的某些實施方案中，R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基未取代或被1-5個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環，以及(i)-NR12R12。
在本發明的另一些實施方案中，R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環。
在本發明另一些實施方案中，R7選自(a)氫，(b)-COR11，(c)-CONHCH3，(d)苯基，(e)雜環，在本發明的一些實施方案中，當X是C時，R8選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CN，以及(d)-F。
在本發明的另一些實施方案中，R8是氫。
在本發明的另一些實施方案中，R7和R8可連接在一起形成環，選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚，其中所形成的環可未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環。
在本發明的一些實施方案中，R9和R10獨立選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，以及(e)＝O(當R9和/或R10通過雙鍵與環相連時)。
在本發明的另一些實施方案中，R9和R10是氫。
在本發明的另一些實施方案中，R16是氫。
本發明代表性化合物包括實施例中的那些以及其藥學上可接受的鹽及各自非對映體。
本發明化合物在環戊基環的1和3位具有至少兩個不對稱中心。取決于分子上的各種取代基的性質而定，可存在其它的不對稱中心。各不對稱中心將獨立地形成兩個光學異構體且意在該發明范圍內包括所有可能的光學異構體和非對映體，其存在于混合物中或是純的或部分純的化合物。所選化合物的絕對構型，即在環戊基環上取代基(酰胺或胺單位)的方向，描述于下 如本領域已知的，通過在此公開的方法學的合適的改進，可以實現非對映體和對映體的獨立合成或者它們的色譜分離。如果必要，用含已知絕對構型的不對稱中心的試劑，通過它們衍生的結晶產物或者結晶中間體的X-射線結晶學，可以測定它們的絕對立體化學。
如本領域已知的，通過在此公開的方法學的合適的改進，可以實現非對映體和對映體的獨立合成或者它們的色譜分離。如果必要，用含已知絕對構型的不對稱中心的試劑，通過它們衍生的結晶產物或者結晶中間體的X-射線結晶學，可以測定它們的絕對立體化學。
如本領域技術人員所理解的，本文所用的鹵素或鹵原子意在包括氯、氟、溴和碘。相似地，C1-8，如在C1-8烷基中被定義為具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳的線性或分枝的基團，這樣C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。同樣，C0，如在C0烷基中被定義為直接的共價鍵。本文所用的術語“雜環”意在包括如下基團苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，indolazinyl，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘并吡啶基(naphthpyridinyl)，二唑基，唑基，氧雜環丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，dihydrobenzoim idazolyl，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁烷基、甲撐基二氧苯甲酰基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，及其N-氧化物。
本文所用的術語“藥學上可接受的”指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫學判斷的范圍內，適用于與人體和動物組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變應性應答或者其它的問題或者復雜性，與合適的效益/風險比相匹配。
如本文所用的，“藥學上可接受的鹽”指衍生物，其中通過制備它們的酸性或者堿性鹽修飾母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于)堿性殘基例如胺的礦物酸或者有機酸鹽、酸性殘基例如羧酸的堿或者有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括所形成母體化合物例如非毒性無機或者有機酸的常規非毒性鹽或者季銨鹽。例如，這樣的常規非毒性鹽包括衍生自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；和由有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
通過常規化學方法，自含堿性或者酸性部分的母體化合物可制備本發明的藥學上可接受的鹽。通常，在水或者在有機溶劑中，或者在兩者的混合物中，通過使這些化合物的游離的酸或者堿形式與化學計算量的合適的堿或者酸反應，可制備這樣的鹽；通常，非水介質例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙腈為優選。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁中可發現合適的鹽。
本發明的例證是應用在實施例和本文中公開的化合物。
本發明中的具體的化合物包括選自實施例的標題化合物的化合物及其藥學上可接受的鹽和它們各自的非對映體。
目標化合物適用于調節需要這樣調節的患者體內趨化因子受體活性的方法，包括給予有效量該化合物。
本發明涉及前述化合物作為趨化因子受體活性調節劑的用途。具體地說，這些化合物用作趨化因子受體尤其是CCR-2的調節劑。
通過本領域已知的方法學，例如由VanRiper等，J.Exp.Med.，177851-856(1993)公開的趨化因子結合試驗，后者可易于適用于測量CCR-2結合，可以證實作為趨化因子受體活性的調節劑的本發明的化合物的用途。
通過測量125I-MCP-1對包括單核細胞THP-1細胞在內的各種細胞類型的內源性CCR-2受體的抑制作用，或者在真核細胞內的已克隆受體的異種表達后，測量CCR-2結合試驗中的受體親和力。把細胞懸浮于結合緩沖液(50mMHEPES，pH7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.50％BSA)中并在室溫下于1小時內加入到受試化合物或者DMSO及125I-MCP-1中以使結合。然后在GFB濾膜上收集細胞，用25mM含500mM NaCl的HEPES緩沖液沖洗并定量細胞結合的125I-MCP-1。
在趨化性試驗中，采用分離自靜脈全血或者帶有白細胞(leukophoresed)血且通過Picoll-Hypaque離心純化排除了PBMC的T細胞進行趨化性，隨后用神經氨酸酶處理的綿羊紅細胞進行玫瑰花瓣試驗。一旦分離后，用含0.1mg/ml BSA的HBSS沖洗細胞并在1×107個細胞/ml下懸浮。于37℃在暗處用2μM Calcien-AM(MolecularProbes)熒光標記細胞30分鐘。把已標記的細胞沖洗兩次并在RPMI1640中在5×106個細胞/ml下用含0.1mg/ml BSA的L-谷氨酰胺(無酚紅)懸浮。把在相同的培養基中于10ng/ml，稀釋的MCP-1(Peprotech)或者培養基單獨加入到底部孔(27μl)中。用DMSO或者用各種濃度的受試化合物預溫育15分鐘后，將單核細胞(150000個細胞)加入到濾膜(30μl)的頂部。將等濃度的受試化合物或者DMSO加入到底部孔中以防止通過擴散稀釋。于37℃在5％CO2下溫育60分鐘后，移去濾膜并用含0.1mg/ml BSA的HBSS沖洗頂部以除去未遷移至濾膜上的細胞。在化學引誘物不存在下測量自發遷移(化學激活現象)。
具體地說，在上面提到的試驗中，下面實施例的化合物具有結合CCR-2受體的活性，通常具有約小于1μM的IC50。這樣的結果是在用作趨化因子受體活性調節劑的化合物內在活性的指標。
哺乳動物趨化因子受體提供用于干擾或者促進哺乳動物例如人體內嗜酸性粒細胞和/或淋巴細胞功能的靶標。抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物特別適用于調節治療目的的嗜酸性粒細胞和/或淋巴細胞功能。因此，抑制或者促進趨化因子受體功能的化合物將用于治療、預防、改善、控制廣泛種類的炎性和免疫調節紊亂和疾病、變應性疾病、包括過敏性鼻炎、皮炎、結膜炎和哮喘在內的特異反應性疾病以及自身免疫病理學例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化或降低其危險。
例如，可以給予其抑制哺乳動物趨化因子受體(例如人趨化因子受體)一種或者更多種功能的本發明化合物以抑制(即減少或者預防)炎癥。結果，一種或者更多種炎癥過程，例如白細胞遷移、趨化、胞吐作用(例如，酶、組胺的胞吐作用)或者炎性介質釋放受到抑制。
除靈長類例如人以外，按照本發明的方法可治療各種其他的哺乳動物。例如，可治療哺乳動物，包括(但不限于)牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或者其他的牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動物或者海洋動物物種。然而，這一方法也可在其他的物種中實踐，例如鳥類(例如，雞)。
采用本發明的化合物可治療與炎癥和感染有關的疾病和病癥。在一個優選的實施方案中，疾病和病癥是一種為調節炎性應答而淋巴細胞的作用被抑制或者促進的疾病。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人或其它物種的疾病或狀況包括(但不限于)炎性或變應性疾病和病征，包括呼吸道變應性疾病如哮喘(特別是支氣管哮喘)、變應性鼻炎、過敏性肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如呂弗勒氏綜合征、慢性嗜酸性肺炎)、遲發型過敏、間隙肺疾病(ILD)(例如特發性肺纖維化或與類風濕性關節炎相關的ILD、系統性紅斑狼瘡、關節強硬性脊椎炎、全身性硬皮癥、斯耶革倫氏綜合征、多肌炎或皮膚肌炎)；全身性過敏反應或過敏性應答、藥物過敏(例如對青霉素、頭孢菌素過敏)、昆蟲蟄傷性過敏；自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病發作；腎小球性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏疾病；移植排斥(例如在移植術中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性腸疾病例如克朗氏病和潰瘍性結腸炎；椎關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮癬)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特異反應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如引起壞死的、皮膚的和過敏性脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮膚或器官白血球浸潤的癌癥和其它癌癥。趨化因子受體功能的抑制劑還可適用于治療和預防中風(Hughes等，Journal ofCerebral Blood Flow & Metabolism，22308-317，2002，and Takami等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，22780-784，2002)、神經退行性病情包括但不限于阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化(ALS)和帕金森病、肥胖癥、II型糖尿病、神經性和炎性疼痛以及Guillain Barre綜合征。其它不合需要的炎性應答被抑制的其它疾病或病征可被治療，包括(但不限于)再灌注損傷、動脈粥樣硬化、某些血液學惡性病變、細胞因子誘導的毒性(例如膿毒性休克、嗜伊紅趨化原性休克)、多肌炎、皮膚肌炎。
人或其它物種的可用趨化因子受體功能調節劑治療的疾病或狀況包括(但不限于)免疫抑制，例如在患有免疫缺陷綜合征如AIDS或其它的病毒感染的個體，經歷引起免疫抑制放射療法、化學療法、用于自身免疫疾病的療法或藥物療法(例如皮質類固醇療法)的個體中；由于先天性的受體功能缺陷或其它原因引起的免疫抑制；和感染疾病例如牛皮癬病，包括(但不限于)蠕蟲感染例如線蟲(園線蟲)、(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(吸蟲)恤吸蟲病、華支睪吸蟲病)、絳蟲(絳蟲)(棘球蚴病、午肉絳蟲病、囊尾蚴病)、內臟蠕蟲、內臟蚴蟲偏頭痛(例如弓蛔蟲)、嗜酸睦胃腸炎(例如異尖屬sp.、鼠海豚線蟲屬sp.)和皮膚幼蟲偏頭痛(巴西鉤口線蟲、犬鉤口線蟲)。
另外，上述炎性、變應性和自身免疫疾病的治療也期待趨化因子受體功能的促進劑，如果人們期待傳遞足夠的化合物以通過誘導趨化因子受體內在化引起在細胞上的受體表達減少或者以導致細胞遷移的錯誤指向的方式傳遞化合物。
本發明化合物因此用于治療、預防、改善、控制廣泛范圍的炎性和免疫調節紊亂和疾病、變應性疾病、特異反應性疾病以及自身免疫病理學或降低其危險。在具體的實施方案中，本發明涉及本發明化合物用于治療、預防、改善、控制自身免疫疾病例如類風濕性關節炎或牛皮癬關節炎或降低其危險的用途。
另一方面，本發明可用于評價趨化因子受體包括CCR-2的推定的特異性激動劑或拮抗劑。因此，本發明涉及這些化合物在制備和實施調節趨化因子受體活性的化合物的篩選實驗中的用途。例如，本發明的化合物用于分離受體突變體，后者是優越的篩選更有效的化合物的工具。另外，本發明的化合物用于建立或確定其它的化合物與趨化因子受體的結合位點，例如通過競爭性抑制。本發明的化合物也用于評價趨化因子受體包括CCR-2的推定的特異性調節劑。如本領域所認識到的，以上趨化因子受體的特異性激動劑和拮抗劑的充分評價因缺乏可利用的對這些受體具有高結合親和力的非肽基(代謝抗性)化合物而受到阻礙。因此，本發明化合物是用于這些目的的可以購買獲得的商業產品。
本發明另外涉及用于制備在人和動物調節趨化因子受體活性的藥物的方法，方法包括使本發明的化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
本發明另外涉及本發明化合物在治療、預防、改善、控制由逆轉錄病毒特別是皰疹病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染或降低其危險和治療及延遲跟著發生的病理疾病例如丸DS的發作中的用途。治療AIDS或者預防或治療由HIV起的感染被定義為包括(但不限于)治療范圍廣泛的HIV感染狀態AIDS、ARC(AIDS相關綜合征)、有癥狀和無癥狀兩者、實際上或潛在地暴露于HIV。例如，本發明化合物用于治療在被懷疑經例如血液輸入、器官移植、體液置換、咬合、意外針狀物刺入或者在手術期間暴露于患者血液引起的暴露于HIV后由HIV引起的感染。
在本發明的另一方面，目標化合物可用于抑制靶細胞的趨化因子結合于趨化因子受體例如CCR-2的方法，包括使靶細胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結合的化合物接觸。
用以上方法治療的受治療者為哺乳動物，優選為人，男性或女性，其中趨化因子受體活性的調節是需要的。如本文所用的“調節”意在包括拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用、反向激動作用和/或部分激動作用。在本發明的一方面，調節指趨化因子受體活性的拮抗作用。術語“治療有效量”意指被研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師探尋的對組織、系統、動物或人產生生物學或醫學應答的本發明化合物的量。
如本文所用的術語“組合物”意在包括包含以特定量存在的特定成分的產物以及直接或間接由以特定量存在的特定成分的組合產生的任何產物。“藥學上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑，必須與制劑中的其它成分相適配并且對其接受者無害。
術語“給藥”和/或“給予”化合物應理解為意指需要治療的個體提供本發明的化合物。
如本文所用的，術語“治療”指治療和預防或預防性治療以上提及的疾病。
調節趨化因子受體活性因而用于治療、預防、改善、控制炎性和免役調節紊亂和疾病包括哮喘和變應性疾病以及自身免疫病理學如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化或降低其危險，以上指出的那些病理學通過本發明化合物和已知用于這些用途的其它化合物的聯合來闡述。
例如，在治療、預防、改善、控制或減少炎癥的風險中，本發明化合物可與抗炎或鎮痛藥例如阿片激動劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶的抑制劑、環加氧酶抑制劑如環加氧酶-2抑制劑、白介素抑制劑如白介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮抑制劑或氧化氮合成的抑制劑、非甾體抗炎藥或抑制細胞因子的抗炎藥一起使用，例如，與化合物如對乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(emhel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體鎮痛藥、舒芬太尼、舒林酸、替尼達普等一起使用。相似地，本發明化合物可與疼痛緩解藥；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氧化鋁或氫氧化鎂；減充血藥如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-脫氧-麻黃堿；鎮咳藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿藥和鎮靜性或非鎮靜性抗組胺藥一起給藥。
同樣地，本發明化合物可與用于治療/預防/抑制或改善本發明化合物適用的疾病或狀況的其它藥物聯合使用。這樣的其它藥物可以通過常規使用的途徑和用量，與本發明化合物同時或相繼給藥。當本發明化合物與一種或更多種其它藥物同時使用時，除本發明化合物以外，還可使用包含這樣的其它藥物的藥用組合物。因此，本發明的藥用組合物除包括本發明化合物以外，還包含一種或更多種其它活性成分的那些藥用組合物。
可與CCR2拮抗劑比如本發明的CCR2拮抗劑化合物聯合給藥(或者分開給藥或者以在相同的藥用組合物中給藥)的其它活性成分的實例包括但不限于)(a)VLA-4拮抗劑，例如在US 5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108，WO96/20216、WO96/22966、WO96/31206、WO96/40781、WO97/03094、WO97/02289，WO 98/42656、WO98/53814、WO98/53817，WO98/53818、WO98/54207和WO98/58902中描述的那些；(b)甾體類例如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免役抑制劑例如環胞菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它的FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉明、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾類抗哮喘藥例如β2-激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸二鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(I)趨化因子受體尤其是CCR-1、CCR，2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗劑；(l)降低膽固醇藥物例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和其它的他汀類)、螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病藥例如胰島素、磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干擾素β的制劑(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(m)其它的化合物例如5-氨基水楊酸和它們的前藥、抗代謝藥例如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤以及細胞毒的癌化學治療藥物。
本發明化合物與第二種活性成分的重量比例可以變化并且依每一種成分的有效劑量而定。通常使用每一種成分的有效劑量。因此，例如，當本發明的化合物與NSAID聯合時，本發明化合物與NSAID的重量比例通常在約1000∶1-1∶1000，優選為約200∶1-1∶200的范圍內。本發明的化合物與其它活性成分的聯合通常也在上述范圍內，但是在每一種情況中，應使用每一種活性成分的有效劑量。
在這樣的聯合中，本發明的化合物與其它活性藥物可以分開或一起給藥。另外，一種成分可在給予其它藥物之前、同時或隨后給藥。
本發明化合物可通過口服、胃腸外(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或灌輸、皮下注射或埋入)、通過吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，并且可單獨或一起，以包含常規非毒性藥學上可接受的載體、輔料和適合于每一種給藥途徑的媒介物的合適的劑量單位制劑配制。除了治療溫血動物例如小鼠、大鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴等，本發明的化合物有效用于人。
用于給予本發明的化合物的藥用組合物可便利地以單位劑型存在并且可通過藥學領域熟知的任何方法制備。所有的方法包括使活性成分與構成一種或更多種輔助成分的載體混合在一起的步驟。通常，通過使活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果必要，使產物成型為所需的制劑來制備藥用組合物。除了藥用組合物以外，活性的本發明化合物以足以對疾病的過程或狀況產生所需作用的量被包括在內。如本文所用的，術語“組合物”打算包括包含以具體量存在的具體成分的產物以及其直接或間接由以具體量存在的具體成分的組合產生的任何產物。
包含活性成分的藥用組合物可以適合于口服用途，例如作為片劑、糖錠劑(troches)、錠劑(lozenges)、含水或油混懸劑、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或者糖漿劑或酏劑的形式存在。按照對藥用組合物制備領域已知的任何方法可制備意在用于口服用途的組合物，并且這樣的組合物可包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質，以提供藥學上精致的和適口的制劑。片劑包含與非毒性藥學上可接受的適合于制備片劑的賦形劑混合在一起的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣的或者它們可通過已知技術包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并且因此提供較長時間的持續作用。例如，可使用時間延遲原料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可通過在美國專利4256108、4166452和4265874號中描述的技術包衣，以形成用于控制釋放的滲透治療片劑。
用于口服用途的制劑也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的硬明膠膠囊，或作為其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合在一起的軟明膠膠囊存在。
含水懸浮液包含與適合于制備含水懸浮液的賦形劑混合在一起的活性原料。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或甜味劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者環氧烷與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七碳乙烯氧基十六烷醇的縮合產物，或者環氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物例如聚乙烯山梨糖單油酸酯。含水懸浮液也可包含一種或更多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或更多種著色劑、一種或更多種矯味劑和一種或更多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過把活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮于礦物油例如液體石蠟中，可配制油狀懸浮液。油狀懸浮液可包含增稠劑例如黃蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入例如以上闡述的那些甜味劑和矯味劑以提供可口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸，這些組合物可被防腐。
適合于通過加入水制備含水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合在一起的活性成分。合適的分散或潤濕劑和懸浮劑通過以上已經提及的那些舉例說明。另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑，也可存在。
本發明的藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂例如豆油、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨醇單油酸酯，和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物例如脫水聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳劑也可包含甜味和矯味劑。
糖漿劑和酏劑也可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可包含濕潤劑、防腐劑和矯味劑及著色劑。該藥用組合物可以以滅菌可注射含水或油狀懸浮液的形式存在。
按照已知技術，使用以上已經提及的那些合適的分散劑或甜味劑和懸浮劑可配制這個懸浮液。滅菌可注射制劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液劑。在可接受的媒介物和溶劑中，可使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的固定油被常規用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸發現在注射劑的制備中具有用途。
本發明的化合物也可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。通過把藥物與合適的非刺激性賦形劑混合可制備這些組合物，該賦形劑在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且因此在直腸熔化以釋放藥物。這樣的原料為可可脂和聚乙二醇。
對于局部使用，使用包含本發明的化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。(為了這個應用的目的，局部應用應包括口腔洗劑和漱口劑)。
本發明的藥用組合物和方法可另外包括如在此指出的通常用于治療這樣病理疾病的其它的治療活性化合物。
在治療、預防、改善、控制需要趨化因子受體調節的疾病或降低其風險中，合適的劑量水平通常為約每天0.0001-500mg/kg患者體重，其可以單或多劑量給藥。在某些實施方案中，劑量水平為每天約0.0005-300mg/kg，或每天約0.01-250mg/kg，或每天約0.05-100mg/kg，或每天約0.5-50mg/kg。在這個范圍內，劑量范圍可為每天0.0001-0.005、0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。為了口服給藥，組合物可以以包含0.01-1000mg的活性成分，或0.1-500、1.0-400、或2.0-300、或3.0-200，特別是0.01、0.05、0.1、1、4、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分的片劑形式提供，根據癥狀調節給予所治療患者的劑量。化合物可按照每天1-4次，優選每天一或兩次的方案給藥。
然而，應理解對于任何具體患者的具體的劑量水平和給藥頻率可以改變并且將依多種因素而定，包括所使用的具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩定性和作用時間長度，年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數、排泄速率、藥物聯合、具體疾病的嚴重性和宿主經歷的療法。
下面的流程圖和實施例舉例說明了制備本發明化合物的幾種方法。根據已知的或所說明的方法可制備起始原料。
流程

圖1說明了一種制備本發明范圍內的包含1，1，3-三取代環戊烷的結構1-5化合物的方法。根據該路線，酮酸1-1(其制備描述于流程圖2A、2B、2C和2D中)與胺1-2(可購得或根據文獻方法合成)偶聯。其可通過多種方式實現，包括首先使用比如草酰氯等試劑將酸轉化為其酰氯，然后在堿比如三乙胺存在下與胺1-2結合。例如使用NaB(OAc)3H或NaBH3CN作為還原劑將1-3與胺1-4(可購得或根據文獻方法合成)生成趨化因子受體調節劑1-5。化合物1-5，其可根據流程圖1中描述的化學方法合成，代表立體異構的混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley &Sons，Inc.，New York)。特別地，所得到的化合物1-5通常是順式和反式異構體的混合物。當1-1是單一的立體異構體時只能生成2種可能的1-5異構體(順式和反式)；其可通過許多方法分離，包括制備TLC、快速色譜法、MPLC或通過HPLC使用具有手性固定相的柱。當1-1是外消旋體時，總共可得到至少4種可能的1-5異構體。其也可通過HPLC使用具有手性固定相的柱而分離，或通過上述方法的組合而分離。
流程圖1 此外，化合物1-5自身可經修飾生成新的趨化因子受體調節劑1-5.1。例如，化合物1-5內的酯官能團可經水解形成相應的羧酸，其也可能是趨化因子受體調節劑。
流程圖1A顯示了制備趨化因子調節劑1-5的可替代的路線。如該流程圖中所示，在許多情況下包括存在三乙酰氧氫化硼或氰基硼氫化鈉，酮-酯1-6可與胺1-4經還原胺化形成氨基酯1-7。使用烷基化試劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在適當的堿比如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下，對于酯1-7烷基化得到中間體1-8。上述轉化中形成的酯通常為1，3-順式-和1，3-反式-非對映異構體的混合物，可使用柱色譜法將其分離成各非對映異構體對。酯1-8經水解斷裂得到相應的酸1-9后，還可進行相似的非對映異構體分離。該水解可在常規條件下容易地實現，包括氫氧化鋰、鈉或鉀，取決于酯基和取代基R1的性質在室溫或升溫下進行。利用與反式-差向異構體相比順式-非對映酸的溶解度較低這一發現，這些非對映異構體可通過從許多溶劑中結晶而分離。
然后在標準的形成酰胺鍵條件下，包括碳二亞胺試劑比如DCC、EDC和催化劑比如DMAP、HOAT或HOBT，可由酸1-9和芐胺衍生物1-2形成式1-5a化合物。
流程圖1A 此外，中間體1-3還可經手性HPLC拆分得到1-3a和1-3b(Scheme1B)。這也將給出順式/反式異構體1-5a和1-5b。
流程圖1B 流程圖2A中列出了用于制備中間體1-1和中間體1-6的一種主要路線。根據該路線，3-氧代環戊烷羧酸(2-1)，其可根據已知方法合成(Stetter，H.，Kuhlman，H.，Liebigs Ann.Chim.，1979，944)，在標準條件下酯化。當R17代表叔丁基時，可通過使適當的醇(此時為叔丁醇)與酸2-1在硫酸存在性反應從而制備相應的酯1-6。可根據許多方法(Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)保護2-1中的氧-基。在適宜的溶劑比如二氯甲烷和甲醇中在酸性催化劑存在下使用原甲酸三甲酯可引入特別適宜的二甲基乙縮醛保護基。可替代地，當是R17甲基時，直接使用原甲酸三甲酯和酸性催化劑比如對甲苯磺酸可將酸2-1轉化為2-3。在適當的堿比如二異丙基氨基鋰存在下，使用烷基化劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物對于酯2-3烷基化生成中間體2-4。取決于酯的性質，2-4中存在的酯保護基可以經許多方法除去。甲酯(R＝甲基)可在酸或堿存在下在環境穩定或升溫下水解，而叔丁基酯(R＝叔丁基)可在酸性條件下輕易地斷裂。在這些條件下，二甲基乙縮醛同時脫保護生成1-1。
流程圖2A 在許多方法包括流程圖2B和2C所示的方法中，中間體1-1還可被制備成單一立體異構體(1-1a)。根據流程圖2B，可將外消旋的1-1轉化為其芐酯。有許多方法實現該酯化，其中之一是包括例如使用草酰氯轉化為相應的酰氯然后在堿比如三乙胺存在下使用芐醇處理的順序。然后外消旋芐酯2-5可經手性制備HPLC分離生成2-5a，為單一立體異構體。可通過若干方法除去芐基生成手性酮酸1-1a。一種方便的方法是在催化劑比如Pd/C存在下氫解。
流程圖2B 根據流程圖2C，可從購得的光學純氨基酸2-6開始制備手性酮酸中間體1-1a。可通過許多方法實現羧基的保護。當R17是甲基時，可通過在酸催化劑比如HCl存在下經甲醇處理實現酯化。使用Boc2O處理使得2-7的氨基得以保護。使用烷基化試劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在適當的堿比如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下，對于酯2-8的立體選擇性烷基化生成中間體2-9。在催化劑比如Pd/C存在下進行氫化得到2-10。取決于R18基團在標準條件下水解酯得到2-11。例如，當R18是甲基(甲酯)時，可使用堿比如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀加熱和不加熱處理而水解。在標準的酸性條件比如在溶劑比如二氧六環中使用HCl和使用TFA可除去Boc保護基。可通過若干方法包括使用NBS處理隨后使用甲醇鈉處理實現2-12的氧化從而得到1-1a(如果組成R1是非手性的，為單一立體異構體；或者如果組成R1是有手性中心，為立體異構體混合物)。
流程圖2C 在強堿比如二異丙基氨基鋰存在下由酯2-3(R17為芐基和叔丁基)形成的烯醇化物可以與醛(R1aCHO)或酮(R1aR2aCO)反應從而生成適當的羥烷基取代的中間體2-4.1，如流程圖2D所示。可通過許多方法保護所得的羥基，包括在堿比如三乙胺存在下使用乙酸酐處理從而生成中間體2-4.2。在此在適于特殊保護基的條件下除去酯保護基。當為叔丁基酯(R17為叔丁基)時，在酸性條件下脫保護。后者通常也誘導乙縮醛保護基的斷裂，且該方法可在一鍋法中制備酮酸1-1.1。如前所述，經微小的修飾以適應1-1.1中所保護的羥基，可實現向最終的趨化因子活性調節劑1-9的轉換。
流程圖2D 流程圖3中描述了合成趨化因子受體調節的另一主要路線。根據該路線，使用肽偶合劑比如EDC使得中間體2-11(描述于流程圖2C中)與胺1-2(描述于流程圖1中)縮合從而生成3-1。在標準條件下比如在溶劑比如二氧六環中使用HCl除去Boc保護基，隨后在還原劑比如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下使用二醛3-3處理所得的胺3-2導致雙還原烷基化同時環合生成1-5.2。根據流程圖1，進一步修飾，比如水解1-5.2中存在的酯基可導致生成新的趨化因子受體調節劑1-5.3。
流程圖3 流程圖4中描述了一種制備二醛3-3的方法。根據該路線，例如使用臭氧氧化斷裂(雜)環烯烴4-1，隨后與二甲基硫反應生成二醛。可替代地，代替二醛3-3，中間體臭氧化物4-2自身可直接用于雙還原胺化反應生成1-5.2。
流程圖4 在某些情況下，上述反應流程的順序可以改變以利于反應或避免不需要的反應產物。
提供以下實施例的目的僅為進一步舉例說明而非意在限制所公開的發明。
濃縮溶液通常在減壓下于旋轉蒸發儀上進行。快速色譜法在硅膠(230-400目)上進行。除非另外指明，NMR光譜在3溶液中得到。偶合常數(J)的單位為赫茲(Hz)。縮寫乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、飽和水溶液(sat′d)、室溫(rt)、小時(h)、分鐘(min)。
中間體1
步驟A 于190℃攪拌54g(0.29摩爾)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯和50g(0.28摩爾)苯甲酮亞胺的干凈混合物5h然后冷卻至室溫并用100mL的DCM稀釋。將全部混合物轉移至硅膠柱上并使用20％EtOAc/己烷洗脫。得到標題化合物，為淺黃色固體(70g，69％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.26(t，3H)，3.74(s，2H)，4.15(q，2H)，6.87(s，1H)，77.25-7.86(m，10H)；質譜(NH3-CI)m/z 351(M+1).
步驟B 室溫下，向35g(0.10摩爾)希佛堿酯(上面的步驟A)、順式-1，3-二氯-2-丁烯(13mL，0.11摩爾)在500mL的DME中的混合物中分多次加入固體NaH(60％油，10.0g，250mmol)。攪拌所得混合物2天，傾入2000mL冰水中并使用1500mL醚萃取。用水(3×500mL)洗滌該醚層，Na2SO4干燥并蒸發。經快速色譜法(硅膠，5％EtOAc/己烷)得到標題化合物，為油狀物。1H NMR(300MHz，CDC13)81.20(t，3H)，2.87(d，2H)，3.19(d，2H)，4.14(q，2H)，5.29(s，2H)，6.71(s，1H)，7.26-7.81(m，10H).質譜(NH3-CI)m/z 403(M+1).
步驟C 將24.0g(59mmol)環戊烯希佛堿(步驟B above)溶解于100mL的4NHCl/二氧六環中。1h后，加入1.8mL水。攪拌該混合物3h，蒸發至干。將殘留物溶解于100mL的DCM中并加入15mL的DEA。將全部混合物傾倒至硅膠柱上，使用20％EtOAc/己烷洗脫以除去苯甲酮，然后使用40％EtOAc/己烷以得到標題化合物，為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.19(t，3H)，2.79(d，12H)，3.15(d，2H)，4.13(q，2H)，5.66(s，2H)，5.82(wide，2H)，6.19(s，1H).
步驟D 攪拌12g(50mmol)氨基噻唑(上面的步驟C)、28g(130mmol)焦碳酸二叔丁酯和0.6g DMAP在250mL DCM中的混合物過夜并蒸發。在硅膠上快速純化(10％EtOAc/己烷)后得到標題化合物(21.0g，96％)，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.18(t，3H)，1.49(d，18H)，2.88(d，2H)，3.18(d，2H)，4.13(q，2H)，5.65(s，2H)，6.83(s，1H).質譜(NH3-CI)m/z 439(M+1).
步驟E 于-78℃，向13.1g(30mmol)酯(上面的步驟D)在50ml無水醚溶液中逐滴加入BH3.DMS的THF(14ml，24mmol)溶液除去冷浴并于室溫攪拌該混合物3h，使用250ml的DCM稀釋，加入25g乙酸鈉和55g的PCC。攪拌該混合物過夜。將全部混合物傾倒至硅膠柱上并使用10％EtOAc/己烷洗脫然后使用30％EtOAc/己烷洗脫。得到兩種成分。快速洗脫的異構體(黃色油狀物，6.0g)經鑒定為標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.50(s，18H)，2.33(t，2H)，2.42-2.70(m，2H)，2.78-3.10(dd，2H)，4.18(q，3H)，6.88(s，1H).質譜(NH3-CI)m/z 455(M+1).
步驟F 在環戊烯的合成(上述的步驟E)中從快速色譜法緩慢洗脫的成分經證明是標題化合物(粘性物質，1.80g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.16(t，3H)，1.46(s，9H)，2.27(3，2H)，2.38-2.62(m，2H)，2.64-3.00(dd，2H)，4.11(q，2H)，6.66(s，1H).質譜(NH3-CI)m/z 355(M+1).
實施例1 步驟A 向該酮(ketone)(2.37g，5.22mmol)的THF(25mL)溶液加入六甲撐基亞胺(hexamethyleneimine)(600RL，5.32mmol)隨后加入NaBH(OAc)3(3.50g，15.7mmol)。室溫攪拌該反應過夜。然后加入甲醇(10mL)和水(1mL)生成澄清溶液。然后加入LiOH(1.00g)。室溫攪拌16小時后，通過加入AcOH(3mL)酸化該反應。將1/4的該混合物在反相HPLC上純化得到400mg所需酸，為順式/方式異構體的混合物(基于純化中所用的粗物質，收率為75％)。LC-MS測定C20H32N3O4S[M+H+]計算值為410.20，測定值為410.25。
步驟B 向來自步驟A的酸(80mg，0.196mg)、3-氟-5-(三氟甲基)芐胺(35μL，0.235mmol)、DMAP(5.0mg)和DIEA(70μL，0.402mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入EDC(56mg，0.29mmol)。室溫攪拌該反應10小時，之后濃縮并經反相HPLC純化得到所需產物(70mg，61％)，為4/1的順式/反式異構體混合物。LC-MS測定C28H37F4N4O3S[M+H+]計算值為585.24，測定值為585.2。
步驟C 將步驟B的產物(60mg，0.102mmol)置于TFA(2.5mL)中。室溫攪拌該澄清溶液40分鐘，之后真空濃縮至干。將該油溶解于2mL的4NHCl的二氧六環中，然后真空濃縮至干得到所需的產物，為白色固體(50mg，88％).LC-MS測定C23H29F4N4OS[M+H+]計算值為485.19，測定值為485.15。
步驟D 向步驟C的產物(100mg，0.180mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入吡啶(500L，4.16mmol)隨后加入Ac2O(133p.L，1.04mmol)。室溫攪拌該反應2小時，之后加入甲醇淬滅(0.5mL)。所得反應混合物經反相HPLC純化得到所需產物，為順式/反式異構體的混合物。LC-MS測定C25H31F4N4O2S[M+H+]計算值為527.20，測定值為527.15.
根據實施例1中描述的方法使用各種下表所示的R1、R2和R3取代基合成實施例2-12。這些組分可以購得或根據文獻方法合成。
權利要求
1.式I化合物 其中X是O、N、S、SO2或C；R1選自氫、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12R12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中所述烷基和環烷基未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、雜環基、＝O和-CN，所述苯基和雜環基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；R11選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R12獨立選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環烷基，其中烷基、苯基、芐基和環烷基未取代或可被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R3選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，未取代或被1-6個獨立選自下列的取代基取代氟、羥基和-COR11，(e)NR12R12，(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)NR12CONR13，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，(k)雜環，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，以及(o)硝基；R4選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R5選自(a)C1-6烷基，未取代或被1-6個氟、羥基或兩者取代，(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6個氟取代，(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6個氟取代，(e)吡啶基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環烷基，未取代或被1-6個氟取代，(j)-O-C4-6環烷基，未取代或被1-6個氟取代，(k)苯基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(l)-O-苯基，未取代或被一個或多個選自下面的基團取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(m)-雜環基，(n)-CN，以及(o)-COR11；R6選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個氟取代，(d)氯，(e)氟，(f)溴，以及(g)苯基；R7選自(a)氫，(b)(C0-6烷基)-苯基，(c)(C0-6烷基)-雜環；(d)(C0-6烷基)-C3-7環烷基；(e)(C0-6烷基)-COR11；(f)(C0-6烷基)-(亞烴基)-COR11；(g)(C0-6烷基)-SO3H，(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及(k)當X是O、S或SO2時，不存在；其中R15是氫或C1-4烷基，或其中R15通過1-5個碳鏈與V的一個碳相連形成環，C0-6烷基未取代或被1-5個取代基取代，其中取代基獨立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-C0-6烷基(d)-O-C1-3烷基，(e)三氟甲基，以及(f)-C0-2烷基-苯基，苯基、雜環、環烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3烷基-CONR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環，其中，苯基和雜環可以與另一雜環稠合，其自身可未取代或被1-2個獨立選自羥基、鹵素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中亞烴基未取代或被1-3個獨立選自下列的基團取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)C1-3烷基，(d)苯基，以及(e)雜環；其R8選自(a)氫，(b)當X是O、S、SO2或N時或者當有一雙鍵連接R7和R10所連接的碳時，不存在，(c)羥基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，以及(i)-CN；或者其中R7和R8可以連接在一起形成環，選自(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并硫代呋喃，(f)1，3-二氫-異苯并硫代呋喃，(g)6H-環戊[d]異唑-3-醇，(h)環戊烷，以及(i)環己烷，其中所形成的環可未取代或被1-5個獨立選自如下的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環；或者其中R7和R9或R8和R10可連接在一起形成環，其為苯基或雜環，其中該環未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-CONR12R12；R9和R10獨立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)當R9或R10通過雙鍵與環相連時，＝O，(h)鹵素；R16選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6個如下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；虛線代表單鍵或雙鍵；及其藥學上可接受的鹽或各非對映體。
2.式Ia的權利要求1化合物 及其藥學上可接受的鹽或各非對映體。
3.式Ib的權利要求1化合物 及其藥學上可接受的鹽或各非對映體。
4.式Ic的權利要求1化合物 及其藥學上可接受的鹽或各非對映體。
5.權利要求1的化合物，其中X是N、O或C。
6.權利要求1的化合物，其中R1選自-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、雜環以及(C0-6烷基)-(C3-7環烷基-(C0-6烷基)，其中，烷基、雜環以及環烷基未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(f)C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CN，(i)-NR12R12，以及(j)-NCOR13。
7.權利要求1的化合物，其中R1是-C1-6烷基，其未取代或被1-6個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，以及(c)-COR11；以及-(C3-5環烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的雜環。
8.權利要求1的化合物，其中R1選自(a)C1-6烷基，(b)羥基取代的C1-6烷基，(c)1-6個氟取代的C1-6烷基，(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
9.權利要求1的化合物，其中R1選自(a)-CH(CH3)2，(b)-C(OH)(CH3)2，(c)-CH(OH)(CH3)，(d)-CH2CF3，以及(e)-噻唑，在該噻唑環的4位鍵連于母核，未取代或在該噻唑環的2位被-NHCOCH3取代。
10.權利要求1的化合物，其中R2是氫。
11.權利要求1的化合物，其中R3選自(a)氫(b)鹵素(c)羥基(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6個獨立選自氟和羥基的取代基取代，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)雜環，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14，(j)-SO2-NR12R12，(k)硝基，以及(l)-NR12R12。
12.權利要求1的化合物，其中R3選自(a)氫，(b)氟，以及(c)三氟甲基。
13.權利要求1的化合物，R3選自氟和三氟甲基。
14.權利要求1的化合物，其中R4是氫。
15.權利要求1的化合物，其中R5選自(a)被1-6個氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
16.權利要求1的化合物，其中R5選自(a)三氟甲基，(b)三氟甲氧基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
17.權利要求1的化合物，其中R5是三氟甲基。
18.權利要求1的化合物，其中R6是氫。
19.權利要求1的化合物，其中R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基未取代或被1.5個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環，以及(i)-NR12R12。
20.權利要求1的化合物，其中R7選自苯基、雜環、C3-7環烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環、C3-7環烷基和C1-6烷基未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環。
21.權利要求1的化合物，其中R7選自(a)氫，(b)-COR11，(c)-CONHCH3，(d)苯基，(e)雜環。
22.權利要求l的化合物，其中當X是C時，R8選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CN，以及(d)-F。
23.權利要求1的化合物，其中R8是氫。
24.權利要求1的化合物，其中R7和R8可連接在一起形成選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚的環，其中所形成的環可未取代或被1-3個獨立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環。
25.權利要求1的化合物，其中R9和R10獨立選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，以及(e)＝O，這里R9和/或R10通過雙鍵與環相連。
26.權利要求1的化合物，其中R9和R10是氫。
27.權利要求1的化合物，其中R16是氫。
28.一種藥物組合物，其包含惰性載體和權利要求1的化合物。
29.一種調節哺乳動物體內趨化因子受體活性的方法，其包括給予有效量的權利要求1的化合物。
30.一種治療、緩解、控制炎性和免疫調節性紊亂或疾病或者降低其危險的方法，包括給予患者有效量的權利要求1的化合物。
31.一種治療、緩解、控制風濕性關節炎或者降低其危險的方法，包括給予患者有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及該式化合物其中R
文檔編號C07D417/08GK1871012SQ200480020467
公開日2006年11月29日 申請日期2004年7月9日 優先權日2003年7月15日
發明者葛敏, S·D·戈布爾, A·帕斯特納克, 楊立虎 申請人:麥克公司