專利名稱：具有強效的與趨化因子受體結合的雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及新穎的化合物，藥物組合物及其用途。具體而言，本發明涉及新穎的雜環化合物，這些化合物結合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，并顯示對靶細胞被人類免疫缺陷病毒(HIV)感染具保護作用。
背景技術：
已描述有約40種人類趨化因子(chemokines)，至少部分通過調節一組復雜而重疊的生物活性而起作用，這些生物活性對于刺激劑引起的淋巴細胞運動以及白細胞的外滲和組織浸潤十分重要(參見，例如:P. Ponath，Exp. Opin. Invest. Drugs, 7 :1-18,1998)。這些趨化性的細胞因子或趨化因子，構成一族蛋白質，其大小約8-lOkDa。趨化因子似具有共同的結構基序，它包括4個保守的維持四級結構的半胱氨酸。有兩個主要的趨化因子亞族 “CC”或3-趨化因子和乂乂(”或α-趨化因子。這些趨化因子的受體根據構成受體的天然配體的趨化因子分類；β -趨化因子的受體稱為“CCR” ；而α -趨化因子則稱為“CXCR”。已認為趨化因子是引起和維持炎癥的主要介質(參見Chemokines in Disease published by Humana Press (1999), C. Herbert 編；Murdoch 等，Blood 95, 3032-3043(2000))。更具體的，已經發現趨化因子在調節內皮細胞功能方面發揮重要作用， 包括血管生成期間的增生、遷移和分化，以及損傷后的再內皮化(Gupta et al. , J. Biolog. Chem.，7 :似82-4287，1998)。在由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及兩種特殊的趨化因子。大多數情況下，HIV最初通過其gpl20包膜蛋白質結合到靶細胞的⑶4受體。構象變化發生在gpl20上，導致其隨后結合到趨化因子受體，如CCR-5 (ffyatt et al.，Science, 280 :1884-1888(1998))。感染中其后產生的HIV-I分離株結合到CXCR-4趨化因子受體。 考慮到貓免疫缺陷病毒，這另一種相關的逆轉錄病毒結合到趨化因子受體，而不需首先結合到CD4受體，有人提出趨化因子受體可能是免疫缺陷逆轉錄病毒原始的必需受體。HIV最初結合于⑶4后，被趨化因子受體家族成員介導，HIV-I親巨噬細胞(親M 的)和親T細胞株(親T的)分離株以不同成員作為融合的輔因子而發生病毒-細胞融合(Carroll 等，Science,276 : ；Feng et al. Science 272,872-877(1996)； Bleul 等.Nature 382,829-833(1996) ；Oberlin 等 Nature 382,833-835(1996) ；Cocchi 等 Science 270,1811-1815(1995) ；Dragic 等.Nature 381,667-673(1996) ；Deng 等 Nature381,661-666 (1996) ；Alkhatib 等 Science 272，1955-1958，1996)。患者感染過程中，大多數HIV顆粒從親M轉變為更具攻擊性的致病的親T病毒表型(Miedema等.， Immune. Rev. ,140 :35(1994) ；Blaak 等 Proc.Natl. Acad. Sci. 97，1269-1274(2000)； Simmonds 等 J. Virol. 70，8355-8360(1996) ；Tersmette 等 J. Virol. 62，2026-2032,1988)； Connor, R. I.，Ho, D. D. J. Virol. 68,4400-4408 (1994) ；Schuitemaker 等 J.Virol.66, 13M-1360(1992))。親M病毒表顯型與病毒結合CCR-5受體后進入細胞的能力相關，而親T病毒表型與病毒結合CXCR-4受體并和膜融合后進入細胞相關。臨床觀察提出，CCR-5 或CXCR-4出現遺傳突變的患者表現出對HIV感染有抵抗力或對HIV感染較不敏感(Liu 等 Cell 86,367-377(1996) ；Samson 等 Nature 382,722-725(1996) ；Michael 等 Nature Med. 3,338-340(1997) ；Michael 等 J. Virol. 72，6040-6047 (1998) ；Obrien 等 Lancet 349,1219(1997) ；Zhang 等 AIDS Res. Hum. Retroviruses 13,1357-1366(1997) ；Rana 等 J. Virol. 71, 3219-3227 (1997) ；Theodorou 等 Lancet 349,1219-1220(1997)。盡管已經報道多種趨化因子受體介導HIV進入細胞，CCR5和CXCR4似乎是被臨床許多種主要的HIV-I 株利用的僅有的生理相關的共同受體(Zhang等J. Virol. 72，9307-9312 (1998) ；Zhang等 J. Virol. 73,3443-3448(1999) ；Simmonds 等 J. Virol. 72，8453-8457 (1988))。利用 CXCR4 的親T病毒的融合和進入受到天然CXC-趨化因子基質細胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5 的親M病毒的融合和進入受到天然CC-趨化因子的抑制，即活化后可調節的正常T-細胞表達并分泌的(RANTES)以及巨噬細胞炎性蛋白質(ΜΙΡ-Ια和β)的抑制。然而，趨化因子受體結合于其天然配體可以發揮更大的進化和基本作用，而不是僅作為HIV感染的介質。天然配體，前-B-細胞生長刺激因子/基質細胞衍生因子(PBSF/ SDF-1)結合到CXCR4趨化因子受體，提供了重要的信號機理剔除CXCR4或SDF-I的小鼠出現小腦，心臟和腸胃道異常和子宮內死亡(Zou等，Nature，393 :591-594(1998) ；Tachibana et al. , Nature, 393 :591-594(1998) ；Nagasawa φ Nature 382，635-638(1996))。 缺乏CXCR4的小鼠還顯示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382,635-638 (1996))；表達 CXCR4的白細胞和造血組細胞移行到SDF-I似乎對保持B-細胞譜系以及⑶34+祖細胞在骨髓中定位是重要的(Bleul 等 J.Exp. Med. 187，753-762 (1998) ；Viardot 等 Ann. Hematol. 77，195-197(1998) ；Auiti 等 J. Exp. Med. 185,111-120(1997) ；Peled 等 Science 283,845-848(1999) ；Qing 等 Immunity 10，463-471 (1999) ；Lataillade 等 Blood 95， 756-768(1999) ；Ishii 等 J.Immunol. 163,3612-3620(1999) ；Maekawa 等 Internal Medicine 39，90-100(2000) ；Fedyk 等 J. Leukocyte Biol.66，667-673(1999) ；Peled et al. Blood 95,3289-3296(2000))οSDF-I結合到CXCR4時提供的信號還在腫瘤細胞增生和與腫瘤生長相關的血管生成的調節中發揮重要作用(見“Chemokines and Cancer”Humana Press (1999)出 fk ；B. J. Rollins H ；Arenburg 等，J. Leukocyte Biol. 62,554-562(1997) ；Moore 等 J.Invest. Med. 46,113-120(1998) ；Moore 等 Trends cardiovasc. Med. 8,51-58(1998)； Seghal 等 J. Surg. Oncol. 69,99-104(1998))；已知的血管生長因子 VEG-F 和 bFGF,內皮細胞CXCR4水平的上調，以及SDF-I可在體內誘導血管再生(Salcedo等Am. J. Pathol. 154， 1125-1135(1999))；表達CXCR4的白血病細胞移行并粘附到淋巴結以及表達SDF-I的骨髓基質細胞(Burger 等 Blood 94，3658-3667 (1999) ；Arai 等 Eur. J. Haematol. 64, 323-332(2000) ；Bradstock 等 Leukemia 14,882-888 (2000))
動脈硬化癥的發病機理(Abi-Younes等Circ. Res. 86，131-138 (2000))，腎同種異體移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557 (1998))，哮喘和變應性氣道炎癥(Yssel 等 Clinical and Experimental Allergy 28，104—109(1998) ;J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000) ；Gonzalo 等 J. Immunol. 165，499-508 (2000))，阿爾茨海默病(Xia 等 J. Neurovirology 5，32-41 (1999))和關節炎也都涉及 SDF-1 結合到 CXCR4 (Nanki 等 J. Immunol. 164,5010-5014(2000)) 為更好理解趨化因子和其受體之間的關系，近來的實驗集中于通過使用單克隆抗體或小分子阻斷HIV通過CXCR4趨化因子受體來融合、進入和復制，這可能提出有用的治療方法(Schols 等，J. Exp. Med. 186 :1383-1388(1997) ；Schols 等.，Antiviral Research 35 :147-156(1997) ；Bridger 等 J. Med. Chem. 42，3971-3981(1999) ；Bridger 等“Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors，，in Advances in Antiviral Drug Design Volume 3, P161-229 JAI press 出版(1999) ；Ε. De Clercq 編)。小分子如 bicyclams，似能特異地結合到 CXCR4，而不是 CCR5 (Donzella 等，Nature Medicine，4 :72-77 (1998))。這些實驗體外證明了 HIV侵入以及膜融合到靶細胞受到了干擾。最近，bicyclams還顯示能抑制貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和復制，這類病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol. 73， 6346-6352(1999))。另外一些實驗顯示biCyClam與劑量相關地抑制了 1251-標記的SDF-1結合到 CXCR4和作為對SDF-I的反應的信號轉導(由細胞內鈣的增加指示)。因此，bicyclam還可用作對基質衍生因子或SDF-I α這一天然趨化因子結合到CXCR4引起的信號轉導的拮抗劑。Bicyclams還抑制了 HIVgpl20(包膜)誘導的非-HIV感染細胞的凋亡(Blanco等 Antimicrobial Agents and Chemother. 44,51-56(2000))。U.S.專利 5，583，131 ；5, 698, 546 ；5，817，807 ；5，021，409 和 6，001，826，這些專利
在此全文引用作為參考，這些專利揭示的環狀化合物在體外實驗中對HIV-I和HIV-2有活性。隨后于PCT WO 02/34745中發現并進一步公開，這些化合物通過結合到免疫系統某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4，而顯示抗-HIV活性。這種競爭性結合因此能保護這些靶細胞不受利用CXCR4受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體趨化因子基質細胞衍生因子la (SDF-I)的結合、信號轉導和趨化作用。我們還發現， 這些新穎化合物通過在體外結合到CCR5受體而顯示保護靶細胞不受HIV感染的作用。此外，我們在U. S.專利6，365，583上揭示在上述專利和專利申請中描述的這些環狀多胺抗病毒劑具有增強產生白細胞的作用并顯示抗病毒性能。因此，這些抗病毒劑對控制化療的副作用，提高骨髓移植的成功率，增強傷口愈合和燒傷治療，以及對抗白血病對的細菌感染有用。最近，我們在PCT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599 和 PCTWO 02/34745中公開了一系列雜環化合物，這些化合物通過結合到免疫系統的某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4和CCR5而顯示抗-HIV活性。這種競爭性的結合從而可防止靶細胞受利用CXCR4或CCR5受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或CCR5的天然配體，趨化因子RANTES的結合、信號轉導和趨化作用。已發現，趨化因子受體，CXCR-4是胃腸道血管形成(Tachibana，等，Nature (1998) 393 :591-594)以及造血和小腦發育(hu，等，Nature (1998) 393 :591-594)所必需的。對前-B-細胞生長刺激因子/基質衍生因子(PBSF/SDF-1)結合到CXCR-4趨化因子受體發揮的這些重要作用的干擾導致在血管發育、造血和心臟發生中的致命缺陷。同樣， 胎兒小腦發育看來是依賴于CXCR-4在神經元細胞移行中，以及中樞神經系統的模式發育的有效功能。這種G-蛋白-偶聯的趨化因子受體在保證小星狀細胞在小腦原基中移行的必要模式中發揮關鍵作用。在此，我們公開的化合物具有獨特的化學特性，它們按照以前公開的大環化合物的類似方式，結合到趨化因子受體CXCR4或CCR5，顯示防止靶細胞受HIV感染的作用。此外，這些化合物能拮抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1 α (SDF-I)和/或 CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結合、信號轉導和趨化作用。列舉上述文獻并不是打算承認任何上述文獻是相關的現有技術。對這些文獻的數據或內容的描述都基于本申請人可得到的資料，并不構成對這些文獻的數據和內容的正確性的承認。而且，所有這些文獻全文引用作為參考。

發明內容
本發明提供新穎的化合物，這些化合物結合趨化因子受體，并干擾其天然配體的結合。本發明化合物可用作藥物，表明其能防止靶細胞受HIV感染，并可用于治療類風濕性關節炎。本發明的實施方案是可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑的化合物，是用作能通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統的藥物；作為免疫細胞如CD8+細胞和神經元細胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細胞移行到基質衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結合到其受體的能力相關的其他生物活性。更具體的，本發明涉及大環化合物，通常描述為由“核心”氮原子構成，其周圍有三個側基，其中兩個較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個是含另外的氮的側基。一方面，本發明涉及一種如下通式的化合物
權利要求
1.下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(C1,)，烯基(C2_1(l)，炔基(C2_1(l)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個選自0，S和N的雜原子，各自還可以被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONIi2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(U，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個選自0，S和N的雜原子，各自還可被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是01 ，51 ，殿2，0)( ，0)殿2，其中1 是!1或上面定義的任選的取代的燒基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式
6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(Ch0)，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個或多個選自0，S和N的雜原子，并可進一步被取代；或酰基，芳酰基， 烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基， 它們是烷基(U，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基(“C”5_12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個或多個選自0，S和N的雜原子，且它們可進一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR, NR2, C00R, CONIi2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素， 00CR，NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(Ch0)，烯基(C2_10)，炔基(C2_10)，芳基("C"5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基， 它們各自可任選含有一個或多個選自0，S和N的雜原子，且可進一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基_，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中1 是!1或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，00CR， NR0CR，其中R是H或上面列出的取代基，或是=0。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自獨立地是H，鹵素，烷基，烷氧基或CF3。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2各自獨立地是H或烷基。
13.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H，烷基，烯基，芳烷基或芳基。
14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R4各自獨立地是H或烷基，或兩個R4— 起形成一個芳環。
15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5各自獨立地是H，烷基或烯基，所述烷基或烯基可任選的被取代。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，在一個碳原子或不相鄰碳原子或相鄰碳原子上的上述烷基或烯基形成一個飽和或不飽和環，所述環不是芳環。
17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，一個R5是肟，烷基化肟，烷基化羥胺，羥胺或鹵素。
18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自獨立地是H，或任選的含雜原子的芳烷基，芳基磺酰基，或包含胍基，羰基或氨基甲酰基。
19.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，兩個R6形成一個飽和環，不飽和環或芳環，所述環可任選的含有一個或多個雜原子(N，S或0)。
20.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，一個R5和一個R6形成一個飽和或不飽和環或芳環，所述環可任選的含有另一個雜原子。
21.一種藥物組合物，包含至少一種權利要求1所述的化合物，與藥學上可接受的賦形劑的混合物。
22.如權利要求21所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種另外的生物活性物質。
23.—種調節CXCR4和/或CCR5受體的方法，所述方法包括使顯示所述受體的細胞與有效地調節所述受體的量的權利要求1所述化合物接觸。
24.一種治療CXCR4和/或CCR5受體的活性失調的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
25.一種治療人或動物患者的不良狀態的方法，該方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權利要求1所述的化合物或其根據臨床有效方案臨床可接受的給藥途徑的藥物組合物。
26.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態可通過趨化因子受體來調節。
27.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述趨化因子受體是CXCR4或CCR5受體。
28.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態的特征是血管生成。
29.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態包括腫瘤。
30.如權利要求四所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是腦、乳腺、前列腺、肺或造血組織的。
31.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態是HIV感染。
32.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態是類風濕關節炎。
33.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態是炎性或過敏性疾病。
34.如權利要求33所述的方法，其特征在于，所述狀態是哮喘。
35.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態是過敏性鼻炎，過敏性肺疾病， 過敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延遲型超敏反應，間質性肺部疾病(ILD)；全身性過敏癥或超敏反應，藥物變態反應，昆蟲螫傷變態反應；自身免疫疾病，如類風濕關節炎，牛皮癬關節炎， 系統性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼年發病糖尿病；腎小球腎炎，自身免疫性甲狀腺炎，移植物排斥反應，包括同種異體移植物排斥反應或移植物抗宿主病；炎癥性腸疾病，如Crohn病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節病；硬皮病；牛皮癬；皮炎，濕疹，特應性皮炎，變應性接觸性皮炎， 蕁麻疹；脈管炎；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎或癌癥。
36.如權利要求沈所述的方法，其特征在于，所述狀態與免疫抑制相關。
37.如權利要求36所述的方法，其特征在于，所述患者是正在進行化療、放療，傷口愈合，燒傷治療，或對自身免疫疾病的治療。
38.如權利要求1所述化合物在制備用于治療HIV的藥物中的用途。
39.如權利要求1所述的化合物在制備用于治療由趨化因子受體介導的狀態的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及雜環化合物，包含一核心氮原子，其周圍有三個側基，其中兩個較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個含有氮并任選的含有其他環。該化合物結合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，對人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的靶細胞的感染顯示保護作用。
文檔編號A61K31/4725GK102153540SQ201110038599
公開日2011年8月17日 申請日期2002年12月23日 優先權日2001年12月21日
發明者A·凱勒, B·阿茨馬, C·D·史密斯, C·哈維格, D·伯古基, D·斯古爾斯, E·J·麥基切恩, G·J·布里杰, J·克勞福德, R·M·迪弗魯里, R·T·斯科爾, S·南, T·威爾森, Y·周 申請人:阿諾麥德股份有限公司