專利名稱：：用作趨化因子受體ccr5調節劑的新型哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有藥物活性的雜環衍生物、制備這些衍生物的方法、包括這些衍生物的藥物組合物以及所述的衍生物作為活性治療劑的用途。藥物活性的哌啶衍生物公開在WO01/87839、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514、WO99/04794、WO00/76511、WO00/76512、WO00/76513、WO00/76514、WO00/76972、US2002/0094989和Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)119-123中。趨化因子是由各種細胞釋放的將巨噓細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎癥部位的趨化細胞因子，還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。在各類疾病和病癥(包括哮喘和應變性疾病以及自身免疫病理(如類風濕性關節炎)和動脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應中，趨化因子起著重要的作用。這些小分泌性分子是一個日益增長的8-14kDa蛋白質超家族的成員，其特征為保守的四個半胱氨酸基序。可將這個趨化因子超家族主要分為呈現特性結構基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)以及Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據在NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列類似性來區分這兩個家族。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學引誘物和活化劑。C-C趨化因子包括單核細胞核淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的有效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化、正常T細胞表達和分泌的)、嗜伊紅粒細胞趨化蛋白和巨嗜細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯受體的亞族介導，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所有這些受體代表藥物研制的好的靶標。CCR5受體在T-淋巴細胞、單核細胞、巨嗜細胞、樹突細胞、小膠質細胞和其它類型的細胞中表達。這些細胞對幾種趨化因子，主要為“調節活化正常T細胞表達和分泌的”(RANTES)、巨嗜細胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及單核細胞趨化蛋白2(MCP-2)進行檢測并產生響應。這將導致免疫系統的細胞募集至疾病部位。在許多疾病中，正是這些表達CCR5的細胞直接或間接地對組織造成損傷。因此，抑制這些細胞的募集對于多種疾病是有益的。CCR5還是HIV-1和其它病毒的共同受體(co-receptor)，使得這些病毒得以進入細胞中。采用CCR5拮抗劑阻斷這些受體或用CCR5激動劑誘導這些受體內化，可保護這些細胞不受病毒感染。本發明提供了式(I)的化合物其中A缺失或為(CH2)2；R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基、芳基或雜芳基；R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被取代鹵素)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合苯基環的C4-7環烷基、C5-7環烯基、或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可為氫；或R10和R11，和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-，5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；R3為H或C1-4烷基；R4為芳基、雜芳基、C1-6烷基或C3-7環烷基；X為O或S(O)p；m和n，獨立地為，0、1、2或3，條件是m+n為1或更大；芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任選被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、雜芳基或C(O)NHS(O)2R56單取代)、NHC(O)NHR57、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有說明，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如芐氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，條件是最后四種取代基沒有一種與環氮原子相連；k、l、p和q，獨立地為，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54，獨立地，為氫或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57，獨立地，為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57可另外地為氫；或其可藥用鹽或其溶劑合物。一些本發明的化合物可以不同的異構體的形式存在(如對映體、非對映體、幾何異構體或互變體)。本發明包括所有這些異構體以及以任何比例的混合物。適合的鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。除此以外，酸加成鹽的另外的實例為琥珀酸鹽、戊二酸鹽或丙二酸鹽。本發明的化合物可以溶劑合物(例如水合物)的形式存在，本發明包含所有這些溶劑合物。烷基基團以及成分為直鏈或支鏈，并且，例如，包括1～6(如1～4)個碳原子。烷基為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。下文中有時候甲基縮寫為Me。鹵代烷基包括CF3，并且鹵代烷氧基包括CF3。氟烷基包括，例如，1～6，如1～3，個氟原子，并且包括，例如，CF3基團。氟烷基為，例如，CF3或CH2CF3。環烷基為，例如，環丙基、環戊基或環己基(如環己基)。環烯基包括環戊烯基。雜環基為，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃、嗎啉或硫嗎啉。雜環基的其他的實例為四氫吡喃和四氫噻喃。芳基包括苯基和萘基。在本發明的一方面，芳基為苯基。雜芳基為，例如，芳香的5或6員環，任選稠合一個或多個其他的環，包括至少一個選自氮、氧和硫的雜原子；或其N-氧化物，或S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基為，例如，呋喃基、噻吩基(已知也為thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(已知也為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(已知也為苯并噻吩基或benzthiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基，1，2，3-苯并噁二唑基(已知也為苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱基(已知也為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩基(已知也為dibenzothienyl)；或其N-氧化物，或S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基的其他實例為四唑基。芳氧基包括苯氧基。雜芳氧基包括吡啶氧基和嘧啶氧基。苯基(C1-4烷基)烷基為，例如，芐基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。雜芳基(C1-4烷基)烷基為，例如，吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。苯基(C1-4烷氧基)為，例如，芐氧基或苯基CH(CH3)O。雜芳基(C1-4烷氧基)為，例如，吡啶基CH2O、嘧啶基CH2O或吡啶基CH(CH3)O。雜芳基環可攜帶多種取代基包括磺酰基。雜芳基環上的磺酰基可為好的離去基(易于親核置換)并且所述情形的實例為2-甲磺酰基-吡啶和2-或4-甲磺酰基-嘧啶。本發明包括帶有磺酰基的雜芳基環的化合物，其足夠穩定(無反應性、)以至于可以利用描述的實驗步驟進行分離。在一個具體的方面，本發明提供了式(I)的化合物其中A缺失或為(CH2)2；R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基、芳基或雜芳基；R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、與苯基稠合的C4-7環烷基、C5-7環烯基、或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可為氫；或R10和R11、和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-、5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；R3為H或C1-4烷基；R4為芳基、雜芳基、C1-6烷基或C3-7環烷基；X為O或S(O)p；m和n，獨立地為，0、1、2或3，條件是，m+n是1或更大；芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有說明，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如芐氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，條件是最后四種取代基沒有一種與環氮原子相連；k、l、p和q，獨立地為，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40和R51，獨立地為，氫或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R52，獨立地為，C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47和R52可另外地為氫；或其可藥用鹽或其溶劑合物。在另一方面中，本發明提供了式(I)的化合物，其中A缺失或為(CH2)2；R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基(例如哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷)、芳基或雜芳基；R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合至苯基環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可為氫；或R10和R11、和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-、5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；R3為H或C1-4烷基；R4為芳基、雜芳基、C1-6烷基或C3-7環烷基；X為O或S(O)p；m和n，獨立地為，0、1、2或3，條件是m+n為1或更大；芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有說明，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如芐氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，條件是最后四種取代基沒有一種與環氮原子相連；k、l、p和q，獨立地為，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40和R51，獨立地為，氫或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50和R52，獨立地為，C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47和R52可另外地為氫；或其可藥用鹽或其溶劑合物。在另一方面本發明提供了式(I)的化合物，其中A缺失或為(CH2)2；R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基(例如哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷)、芳基或雜芳基；R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合至苯基環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可為氫；或R10和R11、和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-、5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；R3為H或C1-4烷基；R4為芳基或雜芳基；X為O或S(O)p；m和n，獨立地為，0、1、2或3，條件是m+n為1或更大，并且條件是當X為O的時候，則m和n不都是1；除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有說明，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如芐氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，條件是最后四種取代基沒有一種與環氮原子相連；k、l、p和q，獨立地為，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37和R40獨立地為氫或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47和R48，獨立地為，C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R44、R45、R46和R47可另外地為氫；或其可藥用鹽或其溶劑合物。在另一方面中，本發明提供了式(I)的化合物，其中，除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基(如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-連接的雜環基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、苯基、雜芳基、苯基(C1-4烷基)、雜芳基(C1-4烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述苯基和雜芳基任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代。在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物，其中，除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-連接的雜環基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、苯基、雜芳基、苯基(C1-4烷基)、雜芳基(C1-4烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)雜芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)雜芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2雜芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)雜芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7環烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH雜芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)雜芳基；其中前述苯基和雜芳基任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代。在另一方面中，本發明提供了式(I)的化合物，其中，除非另有說明、芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基(如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、雜芳基或雜芳基(C1-4烷基)；其中前述雜芳基(如四唑基)任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代{并且在本發明的另一方面中，前述雜芳基(如四唑基)任選被C1-4烷基取代}。在另一方面，本發明提供了式(I)的化合物其中，除非另有說明，芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3。在本發明的另一方面中，雜芳基為四唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。在另一方面中，雜芳基為吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。在本發明的另一方面，R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-4烷基(例如甲基、)。在另一方面，R10、R13、R15、R16和R18為氫。在本發明的另一方面中，R11、R12、R14、R17、R18和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或芳氧基(例如苯氧基)取代)、苯基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合苯基環的C4-7環烷基、C5-7環烯基或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-4烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；k為0、1或2；或R10和R11、和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-、5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基或C(O)(C1-6烷基)取代。在本發明另一方面中，R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素(如氟)取代)、苯基(如上述被任選取代)、C3-6環烷基(任選被鹵素(如氟)取代)或C-連接的含氮雜環基(在環氮原子上任選被取代)。在另一方面中，R1為NHC(O)R14、苯基或雜環基，其中R14如上定義，并且苯基和雜環基任選如上被任選取代。在本發明的另一方面中，R1為NR13C(O)R14，其中R13和R14如上定義。例如R13為氫。在本發明另一方面中，R14為C1-8烷基(任選被鹵素取代(如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(如上述被任選取代)、C3-6環烷基(任選被鹵素取代(如氟，例如形成1，1-二氟環己-4-基))或C-連接的含氮雜環基(如四氫吡喃或哌啶，在環氮原子上任選被取代)。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R14為C1-8烷基(任選被鹵素取代(如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任選被鹵素取代)或C5-6環烷基(任選被鹵素取代(如氟，例如形成1，1-二氟環己-4-基))。在本發明的另一方面中，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)NHR43或S(O)2R44取代(如單取代，例如當存在環氮原子的時候，在環氮原子上)；其中R40、R41、R42、R43和R44，獨立地為氫或C1-6烷基。在本發明另一方面中，R1為任選取代的芳基(如任選取代的苯基)或任選取代的雜芳基，其中所述的任選取代基如上所列出的。在本發明的另一方面中，當R1為雜環基的時候，其為，例如，四氫吡喃、四氫噻喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷。在另一方面，當R1為雜環基的時候，其為，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮雜環丁烷。在本發明的另一方面中，R1為任選取代的雜環基，如任選取代的哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮雜環丁-1-基或氮雜環丁-3-基。在本發明的另一方面中，R1的雜環基被C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基{任選被鹵素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(如單取代)}、芐基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)、苯甲酰基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}單取代。所述的雜環基也可被S(O)2N(C1-4烷基)2單取代。在另一方面中，所述的雜環基為4-取代的哌啶-1-基、1-取代的哌啶-4-基、4-取代的哌嗪-1-基、3-取代的吡咯烷-1-基、1-取代的吡咯烷-3-基、3-取代的氮雜環丁-1-基或1-取代的氮雜環丁-3-基(例如其中所述的取代基如本段中稍早列舉的)。在另一方面所述的雜環基誒1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中所述的取代基為S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或苯基。在本發明的另一方面，R1為哌啶基或哌嗪基(如哌啶-4-基或哌嗪-1-基)，任一種被苯基、S(O)2R39(其中R39為C1-4烷基(如甲基或乙基)、苯基或CF3)或S(O)2NR29R30(其中R29和R30，獨立地為，C1-4烷基(如甲基))N-取代。在本發明另一方面中，R1為NHC(O)R14，其中R14為C1-4鹵代烷基(例如C1-4氟烷基，如CH2CF3或CH2CH2CF3)、苯基(任選被鹵素取代)或C3-6環烷基(被一或兩個氟取代)。在本發明的另一方面中，R1為任選被S(O)2R39取代的苯基(其中R39為C1-4烷基(如甲基))。在本發明的另一方面中，R1為任選被CF3取代的雜芳基(如吡啶基)。在本發明的另一方面，R1為雜環基(如四氫吡喃或四氫噻喃)。在本發明另一方面中，R2為苯基或雜芳基，任一種任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n為0、1或2，例如0或2。當R2為雜芳基的時候，其為例如任選取代的噻吩基(即，thienyl)。在另一方面R2為苯基或噻吩基，任一種任選被鹵素(如氯或氟)或CF3取代。在另一方面中，R2為任選取代的(例如未取代的或在2-，3-，或3-和5-位被取代的)苯基(如任選被鹵素(如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代)，或任選取代的(例如未取代的或單取代的)雜芳基(如任選被鹵素(如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代)。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R2為任選取代的(例如未取代的或在2-，3-，或3-和5-位被取代的)苯基(如任選被鹵素(例如氯或氟)取代)。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R2為苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-5-氟苯基或3，5-二氟苯基。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R2為苯基、3-氟苯基、3-氯苯基或3，5-二氟苯基。在本發明另一方面中，R3為氫或甲基。在本發明的另一方面中，當R3為C1-4烷基(如甲基)的時候，則R3相連的碳具有R絕對構型。在本發明另一方面中，R3為氫。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為任選取代的苯基(任選的取代基選自上面列舉的那些)。在另一方面本發明，提供了一種本發明的化合物，其中R4任選取代的芳基(如苯基)或任選取代的雜芳基(如吡啶基、咪唑基或1，3，4-噻二唑基)(任選的取代基選自上面列舉的那些)。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基(如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、雜芳基或雜芳基(C1-4烷基)中的一個或多個取代的苯基；其中前述雜芳基(如四唑基)任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代{并且在本發明的另一方面中，前述雜芳基(如四唑基)任選被取代C1-4烷基}。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為任選被鹵素(如氯或氟)、氰基、C1-4烷基(被S(O)2(C1-4烷基)或C(O)NH(C1-4烷基)單取代、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C1-4烷基)、OCH2COOH、OCH2-四唑基(自身任選被C1-4烷基取代)、羧酰胺或四唑基(自身任選被C1-4烷基取代)取代的苯基。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為芳基或雜芳基，各自任選被OS(O)2R49或C1-6烷基(被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)取代；其中R49、R50、R51和R52如上定義。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為苯基(任選被鹵素(如氯或氟)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C1-4烷基)或羧酰胺取代)、C3-7環烷基(如環己基)、吡啶基(任選被C1-4烷基取代)、咪唑基(任選被C1-4烷基取代)或1，3，4-噻二唑基(任選被C1-4烷基取代)。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中R4為苯基{任選被S(O)2(C1-4烷基)(如CH3S(O)2，例如在4-位)、C1-4烷氧基(如CH3O，例如在4-位)、OS(O)2(C1-4烷基)(如OSO2CH3，例如在4-位)、鹵素(如氯或氟)或氰基取代}。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中A缺失。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為O或S(O)2。在另一方面，X為S(O)2。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中m為2且n為0或n為2且m為0。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中p為0。在另一方面本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為O且m且n不都是1。在另一方面，本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為S(O)2且m且n都是1。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為S(O)2，n為2且m為0。在另一方面中，本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為S(O)2，n為0且m為2。另一方面本發明提供了一種本發明的化合物，其中X為O且m且n都是1。在另一方面中，本發明提供了式(Ia)的化合物其中X如上定義；Y為CH或N；R4a定義同任選取代的苯基上的任選取代基(上述)；且R1a被C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基{任選被鹵素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(如單取代)}、芐基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)、苯甲酰基{任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH苯基{任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}單取代。R1a也可為S(O)2N(C1-4烷基)2。在另一方面本發明提供了式(Ib)的化合物其中X、Y、R1a和R4a如上定義。在另一方面，本發明提供了式(Ic)的化合物其中X、Y、R1a和R4a如上定義，并且R2a為氫、一或兩個鹵素原子(例如選自氯和氟)或CF3。在本發明的另一方面R2a為氫。在另一方面中，本發明提供了式(Id)的化合物其中R14和R4a如上定義。在另一方面中，本發明提供了式(Ie)的化合物其中R2和R4a如上定義。在另一方面本發明提供了式(If)的化合物其中Y、R1a、R2a和R4a如上定義。在另一方面，本發明提供了式(Ig)的化合物其中R14和R4a如上定義。在另一方面中，本發明提供了式(Ih)的化合物其中R2a和R4a如上定義。在另一方面中，本發明提供了式(Ii)的化合物其中R1、R2a和R4a如上定義。在另一方面本發明提供了式(Ij)的化合物其中R2a和R4如上定義。在另一方面，本發明提供了式(Ik)的化合物其中R1、R2a和R4a如上定義。在另一方面中，本發明提供了式(Il)的化合物其中R1、R2a和R4如上定義。在另一方面中，本發明提供了式(Im)的化合物其中R2a和R4a如上定義。在另一方面本發明提供了式(In)的化合物其中R1、R2a和R4a如上定義。在本發明另一方面中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(If)的化合物，其中R1a為S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4鹵代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或苯基。在本發明另一方面中，提供了式(Ic)、(If)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物，其中R2a為氫、一或兩個鹵素(如一個氯、一個氟，一個氯以及一個氟或兩個氟)或CF3。R2a為，例如在苯基環的2-，3-或3-和5-位。在本發明的另一方面提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物，其中R4a在苯基環的4-位。在本發明的另一方面中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物，其中R4a下述基團中的一個或多個鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基(如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、雜芳基或雜芳基(C1-4烷基)；其中前述雜芳基(如四唑基)任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代{并且在本發明的另一方面中，前述雜芳基(如四唑基)任選被C1-4烷基取代}。在本發明的另一方面中，提供了式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)或(In)的化合物，其中R4a為鹵素(如氯或氟)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、OS(O)2(C1-4烷基)或羧酰胺。在表I～XIV中列出的化合物舉例說明了本發明。表I表I包括式(Ia)的化合物<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="781">化合物編號YR1aXR4aMS(MH+)1CH乙磺酰基OH4992N苯磺酰基OH5483N苯磺酰基O4-甲磺酰基6264N乙磺酰基O4-甲磺酰基5785N苯磺酰基S(O)24-甲磺酰基6746N甲磺酰基S4-甲硫基5627N乙磺酰基S4-甲硫基5488N苯基S(O)24-甲磺酰基6109N甲磺酰基S(O)24-甲磺酰基61210N乙磺酰基S(O)24-甲磺酰基62611CH甲磺酰基S(O)24-氟55112N苯基S(O)24-氟55013CH甲磺酰基S(O)24-甲磺酰基61114CH甲磺酰基S(O)24-氯56715CH三氟甲磺酰基S(O)24-氯62116CH甲磺酰基S(O)2氫53317CH甲磺酰基S(O)24-甲基54718CH甲磺酰基S(O)24-三氟甲基60119CH甲磺酰基S(O)24-甲氧基56320CH甲磺酰基S(O)24-氰基558</table></tables>表II表II包括式(Ib)的化合物<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="769">化合物編號R1aYXmR4aMS(MH+)1苯磺酰基NS(O)224-甲磺酰基6742苯基NS(O)224-甲磺酰基610</table></tables>表III表III包括式(Ic)的化合物<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="780">化合物編號R1aY立體化學R2aXR4aMS(MH+)1苯基NR或SHS(O)24-甲磺酰基6102苯基NS或RHS(O)24-甲磺酰基6103甲磺酰基CHR或SHS(O)24-氟5514甲磺酰基CHS或RHS(O)24-氟5515甲磺酰基NS或RHS(O)2氫5346苯磺酰基NS或RHS(O)2氫5967甲磺酰基NS或RHS(O)24-甲氧基5648三氟甲烷-磺酰基NS或RHS(O)24-甲氧基618</table></tables>表IV表IV包括式(Id)的化合物表V表V包括式(Ie)的化合物表VI表VI包括式(If)的化合物表VII表VII包括式(Ig)的化合物表VIII表VIII包括式(Ih)的化合物表IX表IX包括式(Ii)的化合物表X表X包括式(Ij)的化合物表XI表XI包括式(Ik)的化合物表XII表XII包括式(I1)的化合物表XIII表XIII包括式(Im)的化合物表XIV表XIV包括式(In)的化合物在另一方面，本發明提供了在上述表中所列的各個單個的化合物。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(1l)、(Im)和(In)的化合物都是本發明的化合物，可利用下述方法進行制備。本發明的化合物，其中R1為N-連接的任選取代的雜環，可按照下述方法進行制備將式(II)的化合物其中R2、R3、R4、m、n、A和X如上定義，與化合物R1H(其中H在雜環氮原子上)其中R1如上定義，在合適的堿(例如三(C1-6烷基)胺如三乙胺或Hunig′sbase)存在下，在合適的溶劑(如氯代試劑，例如二氯甲烷)中，并在例如，室溫(例如10-30℃)，任選在碘化鈉存在下反應。本發明的化合物，其中R3為氫，可通過將式(III)的化合物其中R4、m、n、A和X如上定義，與式(IV)的化合物進行偶聯而制備得到其中R1和R2如上定義，反應在NaBH(OAc)3(其中Ac為C(O)CH3)存在下，在合適的溶劑(如氯代試劑，例如二氯甲烷)中室溫(例如10-30℃)進行。本發明的化合物，其中R3為氫，可通過下述方法進行制備將式(III)的化合物其中R4、m、n、A和X如上定義，與式(V)的化合物進行偶聯其中R1和R2如上定義并且L為離去基如鹵素、甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基，在堿如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑(如二噁烷、乙腈或異丙醇)中在從60℃至溶劑的沸點溫度下進行。或者，本發明的化合物可根據流程1-7(下述)進行制備。或者，本發明的化合物利用在WO01/87839、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514、WO99/04794、WO00/76511、WO00/76512、WO00/76513、WO00/76514、WO00/76972或US2002/0094989中記載的方法或其改進方法進行制備。這些方法的起始原料商業可得，可通過文獻方法制備得到或通過改進的文獻方法制備得到或利用下述方法或其改進的方法進行制備。在另一方面中，本發明提供了制備式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)和(In)的化合物的方法。這些方法中的許多中間體都是新的，因此提供為本發明的其他特征。本發明的化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(例如CCR5)活性的調節劑(例如激動劑、反向激動劑或拮抗劑)，并且可用于治療自身免疫性、炎性、增生性或過度增生性疾病或免疫調節疾病(包括器官或組織的排斥以及獲得性免疫缺陷綜合(AIDS))。本發明化合物也可用于抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))進入靶細胞，因此可用于預防病毒(例如HIV)感染、病毒(例如HIV)感染的治療以及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的預防和/或治療。根據本發明的另一特征，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物，用于在通過療法(包括預防)治療溫血動物(如人)的方法中。根據本發明的另一特征，提供了一種調節需要的溫血動物如人中的趨化因子受體活性(如CCR5受體活性)的方法，所述的方法包括對所述的動物施用有效量的本發明的化合物或其可藥用鹽或其溶劑合物。本發明還提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物，作為藥物的用途，如用于治療移植排斥、呼吸性疾病、牛皮癬或類風濕關節炎(如類風濕關節炎)的藥物。[呼吸性疾病為，例如，COPD、哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}或鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}；并且尤其是哮喘或鼻炎]。另一方面本發明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物，在制備用于治療(例如在溫血動物如人中調節趨化因子受體活性(如CCR5受體活性(如類風濕關節炎)))的藥物中的用途。本發明還提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物，用作藥物，如用于治療類風濕關節炎的藥物。在另一方面本發明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物，在制備用于治療(在溫血動物如人中例如調節趨化因子受體活性(如CCR5受體活性(如類風濕關節炎)))的藥物中的用途。本發明還提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽，在制備用于治療溫血動物如人中下述疾病中的藥物中的用途(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎；結節病；農夫肺和相關的疾病；鼻息肉病；纖維化肺或特發性間質性肺炎；(2)(骨頭和關節)關節炎包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎、血清陰性脊柱關節病(如強直性脊柱炎、銀屑病關節炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎、其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大泡天皰瘡、大皰性表皮松懈、蕁麻疹、血管性皮膚病、結節性脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多癥、慢性皮膚潰瘍、葡萄膜炎、斑禿癥和春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增生病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸病或食物相關的變態反應，其在遠離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風)、牙周病、惡性皮膚網狀細胞增多綜合征、特發性血小板減少性紫癲、月經周期紊亂。本發明還提供了一種治療溫血動物如人中趨化因子介導的疾病狀態(如CCR5介導的疾病狀態)的方法，所述的方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物。為了將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物用于治療溫血動物(例如人)，特別是調節趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，一般可根據標準制藥技術，將所述組分配制成藥物組合物。因此，在另一方面，本發明提供了藥物組合物，所述的組合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物(活性成分)，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。另一方面本發明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用佐劑、稀釋劑或載體進行混合。取決于給藥方式，所述的藥物組合物將，例如，包括從0.05～99％w(重量百分比)，如從0.05～80％w，例如從0.10～70％w，如從0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。本發明的藥物組合物可以以治療疾病希望的標準方式給予，例如經局部(如對肺和/或氣道或對皮膚)、口腔、直腸或腸胃外給藥。為了這種目的，本發明的化合物可利用本領域中公知的方式配制成下述劑型形式，例如，氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿、散劑、顆粒、水性或油性溶液或懸浮劑、(脂質)乳劑、可分散的粉末、栓劑、軟膏、乳膏、滴劑和無菌可注射的水性或油性溶液或懸浮劑。本發明的適宜的藥物組合物是一種適于口服的單位劑型，例如包含0.1mg-1g活性成分的片劑或膠囊。在另一方面本發明的藥物組合物為適于靜脈內、皮下或肌肉內給藥的形式。每個患者例如可以通過靜脈內、皮下或肌內接受0.01mgkg-1～100mgkg-1的本發明的化合物，例如在0.1mgkg-1～20mgkg-1范圍內，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內、皮下和肌內劑量可以通過快速注射方式給予。或者，靜脈內劑量可以一段時間內的連續輸液給予。或者，每個患者可接受約相當于每日胃腸外劑量的日口服劑量，該組合物每日分1-4次給予。下面例舉了代表性的用于人體預防或治療用途的藥用劑型，所述的劑型包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)或(In)的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物)，或其可藥用鹽或其溶劑合物(下文為化合物X)(a)(b)(c)(d)(e)緩沖劑、可藥用助溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或配位劑如羥基-丙基β-環糊精可用來輔助制劑。上述制劑可利用制藥領域中公知地常規方法得到。片劑(a)-(c)可利用常規的方式得到腸溶包衣，例如以提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。本發明還涉及組合療法或組合物，其中式(I)的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，或包括式(I)的化合物，或其可藥用鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物的藥物組合物，與用于治療上述任一種疾病狀態的的藥物同時地(可能地在同樣的組合物中)或先后地給藥。具體地，為了治療類風濕性關節炎、牛皮癬、炎癥性腸病、過敏性腸綜合征、COPD、哮喘、過敏性鼻炎的炎性疾病，本發明的化合物可以與藥物如TNF-α抑制劑(如抗-TNF單克隆抗體(如Remicade，CDP-870和D2E7)或TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，)；非選擇性的COX-1/COX-2抑制劑(如吡羅昔康、雙氯芬酸；丙酸如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛芬、酮基布洛芬和布洛芬；滅酸如甲滅酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗；吡唑酮如保泰松；或水楊酸鹽如乙酰水楊酸、COX-2抑制劑(如美洛昔康、塞來昔布、羅非克西、伐地考昔和艾托考昔)低劑量氨甲蝶呤、lefunomide；環索奈德；羥氯奎，d-青霉胺，金諾芬或腸胃外或口服金制劑(parenteraloralgold)合用。本發明還涉及本發明的化合物與下述藥物的組合·白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔-丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如ZenecaZD-2138；SB-210661；吡啶-取代的-2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886或BAYx1005；·白細胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受體拮抗劑，所述拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)如昂唑司特；benzenecarboximidamides如BIIL284/260；和化合物如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)或BAYx7195；·PDE4抑制劑包括同工型PDE4D抑制劑；·抗組胺的H1受體拮抗體如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓司丁和氯苯那敏；·保護腸胃的H2受體拮抗劑；·α1和α2腎上腺素能受體激動劑收縮血管的擬交感神經藥物，如丙己君、苯腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素；·抗膽堿能藥物如異丙托溴銨、噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平；和替侖西平；·β1-至β4-腎上腺素能受體激動劑如間羥異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、喘息定、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽、和吡布特羅；或甲基黃嘌呤包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑；·胰島素-類生長因子I型(IGF-1)模擬物；·具有降低的全身副作用的吸入糖皮質激素，如強的松、氫化潑尼松、氟尼縮松、曲安縮松、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、和莫米松糠酸酯；·基質金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，如，基質溶解素，膠原蛋白酶，或明膠酶以及aggrecanase；如膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶質基素-1(MMP-3)、溶質基素-2(MMP-10)和溶質基素-3(MMP-11)或MMP-12；·其它的趨化因子受體如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對C-C家族)；CXCR1、CXCR3，CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族)和CX3CR1(對C-X3-C家族)的功能調節劑；·骨質疏松藥如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax；·免疫抑制劑如FK-506、雷怕霉素、環孢霉素A、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；·可用于治療AIDS和/或HIV感染的化合物，例如預防或抑制病毒蛋白gp120結合宿主細胞CD4的試劑{如可溶的CD4(重組的)；抗-CD4抗體(或修飾的/重組的抗體)例如PRO542；抗組120抗體(或修飾的/重組的抗體)；或干擾組120結合CD4的另一種試劑例如BMS806}；防止結合至HIV病毒利用的除CCR5之外的趨化因子受體的試劑{如CXCR4激動劑或拮抗劑或抗-CXCR4抗體}；干擾HIV病毒包膜和細胞膜之間融合的化合物{如抗組41抗體；enfuvirtide(T-20)或T-1249}；DC-SIGN(還已知為CD209)抑制劑{如抗-DC-SIGN抗體或DC-SIGN結合的抑制劑}；核苷/核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑{例如齊多夫定(AZT)、奈韋拉平、地達諾新(ddI)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋、阿德福韋或替諾福韋(例如為游離堿或為disoproxilfumarate)}；非核苷類逆轉錄酶抑制劑{例如奈韋拉平、地拉韋啶或依法韋侖}；蛋白酶抑制劑{例如利托那韋、茚地那韋、沙奎那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、那非那韋(例如游離堿或甲磺酸鹽)、安潑那韋、洛匹那韋或atazanavir(例如游離堿或硫酸鹽)}；核糖核苷酸還原酶抑制劑{例如羥基脲}；或抗逆轉錄病毒藥物{例如恩曲他濱}；或，·治療骨關節炎的現有治療藥物，例如非甾體消炎劑(以下稱為NSAID′s)如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛氟、酮基布洛芬和布洛芬，滅酸如甲滅酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松，水楊酸鹽如乙酰水楊酸，COX-2抑制劑如美洛昔康、塞來昔布、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔，止痛劑和關節內治療藥物如皮質激素和透明質酸如海爾根(hyalgan)和synvisc，或P2X7受體拮抗劑。本發明更進一步涉及本發明化合物和(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)以及IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)細胞分裂素-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風試劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)促尿酸排泄藥物，例如，丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如，基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗體，選自NKP-608C、SB-233412(talnetant)、和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)的組合。本發明現在通過以下非限制性實施例進行說明，其中除非另有說明(i)溫度單位為攝氏度(℃)；在室溫或環境溫度操作是指在18-25℃下進行操作；(ii)用無水硫酸鎂干燥有機溶液；溶劑的蒸發使用旋轉蒸發儀在減壓下(600-4000帕斯卡；4.3-30mmHg)、浴溫高達60℃下進行；(iii)除非另有說明，層析法是指在硅膠上的快速層析；薄層層析法(TLC)在硅膠板上進行；薄層層析(TLC)在硅膠板上進行；其中“BondElut”柱是指從Varian，HarborCity，California，USA獲得，名稱為“MegaBondElutSI”的含10g或20g粒徑為40微米的硅膠柱，其中所述硅膠包裝在60ml的一次性注射器中并由多孔板支撐。其中“IsoluteTMSCX柱”是指從InternationalSorbentTechnologyLtd.，1stHouse，DuffrynIndustialEstate，YstradMynach，Hengoed，MidGlamorgan，UK處獲得的含苯磺酸的柱(末端沒有封閉的)。其中“ArgonautTMPS-三-胺清除劑樹脂”是指從ArgonautTechnologiesInc.，887IndustrialRoad，SuiteG，SanCarlos，California，USA處獲得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯樹脂；(iv)通常，反應過程由TLC進行監測，給出的反應時間僅作為舉例之用；(v)給出的收率僅僅用來說明，不一定是那些通過努力工藝發展得到的量；如果要求更多的物質，可重復進行制備；(vi)除非另有說明，當給出的時候，以δ值的形式給出主要特征質子的1HNMR數據，相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)形式給出，在300MHz下，使用氘代二甲亞砜(CD3SOCD3)作為溶劑測定；耦合常數(J)的單位是Hz；(vii)所用化學符號具有它們常見的含義；使用SI單位和符合；(viii)溶劑比率為體積百分率；(ix)質譜(MS)采用70電子伏特的電子能、以化學電離(APCI)方式、使用直接暴露探頭進行測定；其中所述的電離通過電噴射(ES)進行；其中m/z值通常僅僅是以離子形式得到，并且以分子質量報道，除非另有說明，所述的分子離子以正分子離子的形式(M+H)+給出；(x)LCMS表征使用帶Gilson233XL取樣機和WatersZMD4000質譜儀以及一對Gilson306泵進行。LC包括水symmetry4.6×50C18柱，具有5微米粒徑。洗脫液是A水和0.05％甲酸；以及B乙腈和0.05％甲酸。洗脫液梯度在6分鐘內從95％A變為95％B。其中所述電離通過電噴射(ES)進行；其中m/z值僅僅以離子的形式給出并且以分子離子報道，除非另有說明，所述的分子離子以正分子離子(M+H)+給出；(xi)PS-NCO樹脂為異氰酸酯樹脂并由Argonaut提供；(xii)利用SiemensD5000進行粉末X-射線衍射(PXRD)分析。X-射線粉末衍射譜通過下述方法測定將鹽晶體樣品放置在Siemens單晶硅(SSC)片托上，并借助顯微鏡載玻片將樣品鋪開成薄層。樣品以30轉/分鐘的速率旋轉(以改善計算統計)，并用在40kV和40mA操作的波長為1.5406埃的銅長細聚焦管(long-finefocustube)發生的X-射線輻照。校準的X-射線源通過設置在V20的自動可變的散度狹縫并且反射的輻射通過2mm抗散射狹縫以及0.2mm檢測器狹縫。在2～40度2-θ之間范圍內，樣品暴露1秒/0.02度2-θ遞增(連續掃描模式)，以θ-θ模式。運行時間是31分鐘又41秒。儀器裝配有閃爍計數器作為檢測器。控制以及數據的采集通過用Diffract+軟件操作的DellOptiplex686NT4.0工作站進行。X-射線粉末衍射領域的普通技術人員將意識到峰的相對強度會受下列因素的影響，例如，會影響樣品分析的大于30微米的晶粒以及不一致的縱橫比。本領域的普通技術人員還將意識到反射位置將受樣品在衍射計上的精確高度以及衍射計的零點校準的影響。樣品的表面平面也具有較小的影響；以及(xiii)使用下述縮寫THF四氫呋喃；Boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺DCM二氯甲烷DIPEAN，N-二異丙基乙基胺R-BINAPR2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽EDCI乙基二甲基氨基丙基碳二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑實施例1該實施例例舉說明了N-(3-苯基-3-[4-甲磺酰基哌嗪-1-基]丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶(化合物編號8，表I)的制備。將-(3-苯基-3-氯丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶(根據方法D制備；180mg)加入至N-甲磺酰基哌嗪(61mg)和三乙胺(0.102ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并將混合物室溫放置16小時。將反應混合物傾入到20g硅膠BondElut上用溶劑梯度洗脫(乙酸乙酯-25％甲醇/乙酸乙酯)。得到標題化合物，收率67mg，MH+612。NMR(CDCl3)1.6-1.8(m，7H)，2.2-2.6(m，9H)，2.7(m，1H)，2.75(s，3H)，3.2(m，11H)，3.45(m，1H)，7.2(d，2H)，7.3(m，3H)，8.2(m，4H)。實施例2該實施例例舉說明了N-(3-苯基-3-[1-甲磺酰基-哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]哌啶(化合物編號10，表I)的制備。將三乙酰氧基硼氫化鈉(267mg)加入到3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-苯基丙醛(247mg)和4-(2-[4-氟苯基磺酰基]乙基)哌啶鹽酸鹽(288mg)(CAS313994-09-1)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中，并將混合物攪拌16小時。將反應混合物依次用2M氫氧化鈉(10ml)、水(10ml)以及鹽水(10ml)洗滌并干燥。將去除溶劑得到的殘留物在20g硅膠BondElut柱上層析，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫得到標題化合物，得到250mg，MH+551。NMR(CDCl3)1.2(m，5H)，1.4(m，4H)，1.6-1.8(m，8H)，2.0(m，3H)，2.4(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.8(s，3H)，2.85(m，2H)，3.1(m，2H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，5H)，7.9(m，2H)。實施例3該實施例例舉說明了(S)N-(3-苯基-3-[4-氯苯甲酰基-氨基]丙基-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶(化合物編號2，表IV)的制備。將4-氯苯甲酰氯(76μl)加入至(S)N-(3-氨基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶(280mg)和三乙胺(157μl)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，并將混合物攪拌1小時然后用水(15ml)以及鹽水(15ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到白色固體的標題化合物，收率320mg，MH+602。NMR(d6DMSO)1.0(m，2H)，1.2(m，1H)，1.5(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.25(m，2H)，2.8(m，2H)，3.3(m，3H)，3.4m，2H)，5.0(q，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，3H)，7.5(d，2H)，7.85(d，2H)，8.2(m，4H)，8.9(d，1H)。實施例4該實施例例舉說明了1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(化合物編號7，表V)的制備。室溫下將(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲烷磺酰基苯基)丙醛(0.357g，1.1mmol；方法E)溶解在二氯甲烷(3ml)中并一次性地加入4-[2-(4-甲磺酰基苯基-磺酰基)乙基]哌啶鹽酸鹽(0.368g，1mmol；方法B)。攪拌0.5小時后，一次性地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.211g，1mmol)并將反應另外地攪拌1小時。然后將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離有機層并直接傾入到SCX柱上。用甲醇洗脫，然后用20％7M氨水的甲醇溶液洗脫得到白色固體的產物(0.319g，50％)。NMR(d6-DMSO)1.05(m，2H)，1.15(m，1H)，1.6(m，4H)，1.8(brt，2H)，2.2(m，2H)，2.3(m，2H)，2.8(brd，2H)，3.4(m，6H)，3.5(m，2H)，4.3(brt，1H)，7.1(brt，1H)，7.2(d，2H)，7.7(d，2H)，7.9(d，2H)，8.3(m，4H)。LCMS640.2(MH+)。實施例5該實施例例舉說明了(R或S)N-(3-[4-甲磺酰基哌嗪基]-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-哌啶(化合物14，表III)的制備。向(R或S)N-(3-氯-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)-乙基]-哌啶(方法F；310mg)在二氯甲烷(6ml)中的溶液加入N-甲磺酰基-哌嗪鹽酸鹽(150mg)，然后加入三乙胺(313μl)。將混合物攪拌48小時，用二氯甲烷(5ml)稀釋，并加入MP-碳酸酯樹脂(1.34g)、PS-異氰酸酯樹脂(682mg)和PS-苯硫酚樹脂(577mg)。將混合物攪拌5小時，過濾并將樹脂用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗滌(2×25ml)。將合并的濾液蒸發至干并將殘留物通過20gIsolute柱，用乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯溶劑梯度洗脫得到標題化合物，得到81mg；MH+552。NMR(CDCl3)1.12-1.32(m，4H)，1.52-1.66(m，4H)，1.76-1.93(m，3H)，2.08(m，1H)，2.21(m，1H)，2.47-2.51(m，4H)，2.71(s，3H)，2.77-2.88(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，3.12-3.21(m，4H)，3.37(m，1H)，7.14(d，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.88(m，2H)。實施例6該實施例例舉說明了(R)N-(3-[3，5-二氟苯基]-3-[1-甲磺酰基哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)-乙基]哌啶(化合物32，表III)的制備。將MP-三乙酰氧基硼氫化鈉(其中MP表示“大孔的”；585mg)加入至(R)3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-[3，5-二氟苯基]丙醛(199mg)(方法G)和4-(2-[4-甲磺酰基苯基磺酰基]乙基)哌啶(194mg)(方法B)在20ml的二氯甲烷中的溶液中，并將混合物室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾并將固體用二氯甲烷(3×10ml)洗滌并將合并的二氯甲烷濾液以及洗液傾入到25gbondElut筒上并用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫得到標題化合物，得到168mg；MH+647。NMR(DMSOd6)[注意沒有報告所有的峰]2.78(s，3H)，6.87(d，2H)，6.99(t，1H)，8.14(q，4H)。實施例7該實施例例舉說明了(R)N-(3-苯基-3-[1-甲磺酰基哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基磺酰基)-乙基]哌啶(表III中的化合物29)的制備。將甲磺酰氯(60.3mg)加入至(R)N-(3-苯基-3-[1-甲磺酰基哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-羥基苯基磺酰基)乙基]哌啶(化合物28，表III；290mg)和三乙胺(53mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中并將混合物攪拌16小時，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×20ml)并干燥。過濾出干燥劑并將濾液傾入到20gBondElut筒上并用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫得到產物，收率41.5mg。NMR(DMSOd6)[注意沒有報告所有的峰]δ2.77(s，3H)，7.11-7.23(m，3H)，7.30(t，2H)，7.60(d，2H)，8.0(d，2H)。實施例8該實施例例舉說明了(R)N-(3-苯基-3-[1-甲磺酰基-哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-四唑-5-基-苯基磺酰基)乙基]哌啶(表III中的化合物30)的制備。將氯化銨(67mg)和疊氮鈉(81.6mg)加入至(R)N-(3-苯基-3-[1-甲磺酰基哌啶-4-基]丙基)-4-[2-(4-氰基苯基-磺酰基)乙基]哌啶(350mg；根據在實施例6中記載的方法利用4-(2-[4-氰基苯基磺酰基]乙基)哌啶[方法B]作為反應物制備得到)在DMF(10ml)中的溶液中，并將混合物在100℃加熱8小時。繼續加入氯化銨(67mg)和疊氮鈉(81.6mg)，并將混合物在100℃再加熱8小時。蒸發溶劑并將殘留物用水(10ml)攪拌。傾析出水并將殘留物溶解在甲醇(10ml)中并傾入到20gSCX2筒上，用甲醇(4×20ml)和1M氨水/甲醇洗脫。將氨水/甲醇洗液蒸發至干得到標題化合物，得到140mg，MH+601。NMR(DMSOd6)[注意沒有報告所有的峰]δ2.77(s，3H)，7.04-7.25(m，3H)，7.30(t，2H)，7.85(d，2H)，8.18(d，2H)。實施例9(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙腈(表V中的化合物15)以及2-(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(表V中的化合物16)的制備。將{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯氧基}乙腈(0.9g，方法M)溶解在(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-丙醛(0.85g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.55g)。將反應混合物攪拌16小時，用2MNaOH洗滌(2×50ml)，干燥并蒸發至干。將得到的殘留物經在Bond-elut柱上層析純化，用乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯的梯度溶液洗脫得到標題化合物，得到370mg。NMR(DMSOd6)0.9-1.8(m，10H)，2-2.3(m，5H)，2.7(m，2H)，3.1(s，3H)，4.2(t，1H)，5.3(s，2H)，6.9-7.2(m，5H)，7.5-7.9(m，6H)；M+H617。收集第二種級分并顯示為2-(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酰胺(化合物16，表V)，收率168mg。NMR(DMSOd6)0.9-1.8(m，10H)，2-2.3(m，5H)，2.7(m，2H)，3.1(s，3H)，4.2(t，1H)，4.65(s，2H)，6.9-7.2(m，5H)，7.4-7.9(m，6H)；M+H635。實施例101-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(化合物17，表V)的制備將(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙腈(300mg)、疊氮鈉(63mg)和氯化銨(52mg)在DMF(10ml)中的混合物在100℃攪拌加熱4小時。蒸發溶劑并將殘留物溶解在水(10ml)中。從得到的油狀物中傾析水，并將殘留的油狀物溶解在甲醇(10ml)中并傾入到20gSCX2筒上，并用甲醇(4×20ml)和1M氨水/甲醇(5×20ml)洗脫。將氨的甲醇溶液洗液蒸發得到標題化合物，得到0.15g。M+H660。NMR(DMSOd6)[注意沒有報告所有的峰]δ5.3(s，2H)，7.04(t，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.26(d，2H)，7.59(d，2H)，7.75(d，2H)，7.84(d，2H)。實施例111-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(化合物19，表V)的制備將4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(300mg，方法N)加入至(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)丙醛(290mg)溶解在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，然后加入MP-三乙酰氧基硼氫化鈉(900mg)，并將反應混合物攪拌16小時，過濾并蒸發至干。將殘留物經在Bond-elut柱上層析純化，利用乙酸乙酯-15％甲醇/乙酸乙酯的梯度溶液洗脫得到標題化合物，得到167mg。NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，3H)，1.6-1.9(m，7H)，2.8(m，2H)，3.05(s，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，1H)，4.05(s，3H)，6.7(m，3H)，7.4(m，2H)，7.85(d，2H)，8(d，2H)，8.39(d，2H)，M+H644。利用上述步驟并利用(R)-3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-苯基丙醛(方法G)作為起始物質得到1-(甲磺酰基)-4-{(1R)-3-[4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)-哌啶-1-基]-1-苯基丙基}哌啶(化合物20，表V)，M+H615。實施例12(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲基酯的制備(化合物27，表V)根據在實施例4中記載的方法進行(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛(0.85g)與{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯氧基}乙酸芐基酯(1.1g；根據方法M步驟1和2制備，利用溴代乙酸芐基酯作為起始物質)還原氨化得到的產物，傾入到20gSCX2柱上并用甲醇(5×20ml)和10％氨水的甲醇溶液(5×20ml)洗脫。將氨的甲醇溶液洗液濃縮并且分出的產物與甲醇洗脫劑發生酯交換。得到標題化合物，收率1.3g；M+H650。NMR(CDCl3)1.2(m，4H)，1.6(m，6H)，1.8(t，2H)，2.8(m，2H)，3.01(s，3H)，3.1(m，2H)，3.8(s，3H)，4.1(m，1H)，4.7(s，2H)，6.6-6.8(m，3H)，7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.8-7.9(m，4H)。實施例13(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酸(化合物28，表V)的制備。將2MNaOH加入至(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲基酯(1.2g)(實施例12)在乙醇(20ml)和THF(20ml)的混合物中的溶液中，并將混合物攪拌2小時。將反應混合物蒸發至干并加入水(10ml)。將溶液用2MHCl酸化至pH3，用乙酸鈉將pH調節至～5，并將混合物用二氯甲烷萃取(4×25ml)。將合并的萃取物干燥并蒸發得到標題化合物，得到0.9g。M+H636。NMR(CDCl3)[注意未報道所有的峰]3.03(s，3H)，4.01(t，1H)，4.48(bs，2H)，6.67(t，1H)，6.73(d，2H)，7.40(d，2H)，7.73(d，2H)，7.86(d，2H)。實施例142-(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺(表V，化合物29)的制備將EDCI加入至(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酸(400mg)、甲烷磺酰胺(59mg)和二甲基氨基吡啶(163mg)在二氯甲烷中的溶液中，并將混合物攪拌20小時。將混合物用水(2×25ml)洗滌，干燥并蒸發至干。將殘留物通過Bond-Elut柱，用乙酸乙酯-25％甲醇/乙酸乙酯的梯度溶劑洗脫得到白色固體的標題化合物，收率8.3mg。M+H713。NMR(DMSOd6)[注意未報道所有的峰]4.18(t，1H)，4.42(s，2H)，6.97-7.12(m，3H)，7.15(d，2H)，7.59(d，2H)，7.74(d，2H)，7.85(d，2H)。實施例152-(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺(表V，化合物30)的制備。將(4-{[2-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙基}哌啶-4-基)乙基]磺酰基}苯氧基)乙酸(400mg)、HOBT(85mg)和EDCI(245mg)在二氯甲烷(25ml)中的混合物室溫攪拌1.5小時。加入氨的甲醇溶液(10ml)并繼續攪拌16小時。將反應混合物用水(2×20ml)洗滌，干燥并蒸發至干并將得到的殘留物溶解在二氯甲烷(20ml)中并與MP碳酸酯(1g)攪拌2小時。將產物在Bond-Elut柱上層析，用乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯的梯度溶劑洗脫得到標題化合物，得到144mg。M+H649。NMR(CDCl3)1.2(m，4H)，1.6(m，6H)，1.8(t，2H)，2.8(m，2H)，2.95(d，3H)，3.01(s，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，1H)，4.6(s，2H)，6.5(broadpeak，1H)，6.6-6.8(m，3H)，7.05(d，2H)，7.4(d，2H)，7.9(m，4H)。實施例161-{(1S，3(R或S)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶和1-{(1S，3(S或R)-3-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制備向攪拌的(4R)-4-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-酮(500mg)在THF(50ml)中的溶液中加入2當量的4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶和5ml異丙氧化鈦，然后在20-25℃攪拌1小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5g)，并繼續攪拌16小時，然后加入2NNaOH(10ml)并將有機層從白色沉淀中傾析出來。將無機固體再用THF成淤漿，并將合并的有機層干燥并蒸發。將粗制的產物進行硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫得到非對映體之一的純樣品(收率30mg)。NMR(CDCl3)0.91(d，3H)，1.1-2.6(m，13H)，2.77(m，1H)，3.04(s，3H)，3.12(s，3H)，3.16(m，2H)，4.25(m，1H)，6.66(t，1H)，6.76(d，2H)，7.40(d，2H)，7.86(d，2H)，8.12(d，2H)，8.18(d，2H)。實施例171-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶鹽酸鹽的制備將4MHCl的二噁烷溶液(0.08ml)加入至1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]-磺酰基}乙基)哌啶(0.2g)的乙醇熱溶液(25ml)中并將溶液冷卻，并在室溫放置16小時。將得到的鹽酸鹽過濾并干燥，收率197mg。將得到的鹽樣品從乙醇中重結晶，過濾并干燥。該化合物的PXRD顯示在圖1中。實施例181-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶馬來酸鹽的制備在50℃下將1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶(3g)溶解在乙酸乙酯(50ml)和乙醇(25ml)的混合物中。同時，在50℃將馬來酸(0.6g)溶解在乙醇(25ml)中，當兩種溶液準備好了的時候，將馬來酸的溶液傾入到游離堿的溶液中。將形成的混合物攪拌同時冷卻，并且然后1小時后過濾，并將殘留物(標題化合物)用乙酸乙酯洗滌。將殘留物真空干燥得到標題化合物(約3.5g，約95％產率)。該馬來酸鹽的PXRD顯示在圖2中。利用實施例18的方法，制備1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的琥珀酸鹽、丙二酸鹽以及富馬酸鹽。1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的富馬酸鹽為結晶固體。形成的酒石酸鹽為膠狀物。1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的琥珀酸鹽的PXRD顯示在圖3中。1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-4-(2-{[4-(甲磺酰基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的丙二酸鹽的PXRD顯示在圖4中。一些中間體的制備按照方法A～U進行。方法A(S)-3-苯基-3-(4-甲烷磺酰基苯基)丙醛步驟1(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備向碘化銅(I)(960mg，5.0mmol)和THF(20mL)的混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.83mL，5.5mmol)，并將形成的混合物室溫攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。加入溴化苯基鎂(5.0mL，1M的THF溶液，5.0mmol)，并將形成的混合物在-78℃攪拌15分鐘。加入二正丁基硼三氟甲磺酸酯(3.0mL，1M的乙醚溶液，3.0mmol)和(E)-(4S，5R)-1-(3-[4-甲烷磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(下述步驟4)，1.0g，2.51mmol)在THF(15mL)中的溶液，并將形成的混合物攪拌同時溫熱至室溫18小時。將反應混合物用飽和的氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發。將殘留物經20gBondElut純化，用異己烷～乙酸乙酯的梯度溶液洗脫得到小標題化合物(1.49g，100％)；NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，2.82(s，3H)，3.00(s，3H)，3.78(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.72(m，1H)，5.19(d，1H)，6.99(m，2H)，7.22(m，8H)，7.48(d，2H)，7.79(d，2H)；MS477(MH+)。步驟2(S)-3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-醇的制備在0℃向(4S，5R)-1-[(S)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-苯基-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(846mg，1.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氫化鋁鋰(3.6mL，1M的THF溶液，3.6mmol)，并將形成的混合物攪拌15分鐘。加入2M氫氧化鈉水溶液終止反應。分離各相并將有機相預先吸附到BondElut上，并用異己烷～乙酸乙酯的梯度溶劑洗脫得到白色固體的小標題化合物(285mg，55％)；NMR(CDCl3)1.63(brs，1H)，2.33(m，2H)，3.00(s，3H)，3.59(t，2H)，4.28(t，1H)，7.23(m，5H)，7.43(d，2H)，7.82(d，2H)。步驟3標題化合物的制備向(S)-3-苯基-3-(4-甲烷磺酰基苯基)丙-1-醇(244mg，0.84mmol)的DCM(5mL)的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(392mg，0.92mmol)，并將形成的混合物室溫攪拌1.5小時。將混合物用2M氫氧化鈉水溶液洗滌(2×10mL)，干燥并蒸發得到標題化合物。步驟4E-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備向攪拌的3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g，31.5mmol)的DCM的溶液中(10mL)滴加亞硫酰氯(3mL，34.7mmol)，并將形成的混合物室溫攪拌18小時。室溫下向該溶液中滴加加入DIPEA(5.04mL，28.9mmol)。將得到的溶液加入至攪拌的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g，26.3mmol)在DCM(20mL)和DIPEA(4.58mL，26.9mmol)的溶液中，并將形成的混合物室溫攪拌4小時。將混合物用水和鹽水洗滌，預吸附至BondElut上，并用異己烷～乙酸乙酯的梯度溶液洗脫得到固體的標題化合物(7.61g，73％)；NMR(CDCl3)0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，1H)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.31(d，1H)；MS399(MH+)。方法B4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶步驟1N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲硫基苯硫基)乙基]哌啶的制備在0℃下，將4-甲硫基苯硫酚(1.16g)加入至氫化鈉(297mg，60％在礦物油中的分散體)的DMF中的懸浮液(20ml)中，并在該溫度下攪拌30分鐘。加入N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲苯磺酰氧基)乙基]-哌啶(CASNo.89151-45-1)(2.84g)，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將反應混合物蒸發至干，并將得到的殘留物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并將溶液用水(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌并干燥。將去除溶劑得到的殘留物在50g硅膠BondElut柱上層析，用異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷的梯度溶劑洗脫。得到2.5g，MH+268。步驟2N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶的制備。在0℃下將間-氯過苯甲酸(5.64g)加入至N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲硫基苯硫基)乙基]哌啶(2.1g)的二氯甲烷溶液(90ml)中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌，然后干燥并蒸發至干。將產物在50g硅膠BondElut柱上層析，用20％乙酸乙酯/異己烷-乙酸乙酯的梯度溶劑洗脫得到產物，收率1.82g，MH+375.9。步驟3標題化合物的制備選擇的方法A將三氟乙酸(5ml)加入至N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶(1.94g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中并在室溫放置1小時。將反應混合物蒸發至干，并將殘留物溶解在2M氫氧化鈉(15ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將合并的二氯甲烷萃取物干燥并蒸發至干得到標題化合物，得到1.3g，MH+331.9。選擇的方法B將4M氫氯酸的二噁烷溶液(15ml)加入攪拌的N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-甲基磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶(5.62g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，并繼續攪拌1小時。將反應混合物用乙醚研磨并將形成的固體過濾，用乙醚洗滌并在高真空干燥。得到為鹽酸鹽形式的標題化合物，收率4.88g，M+H331.9。下述化合物也利用類似于方法B的步驟進行制備<tablesid="table23"num="023"><tablewidth="513">R4MH+甲基192環己基260吡啶-3-基2551-甲基-咪唑-2-基2585-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基276</table></tables>方法C3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙醛步驟14-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶的制備在0℃下，將甲磺酰氯加入至攪拌的4-苯甲酰基哌啶鹽酸鹽(4.51g)和三乙胺(8.35ml)在二氯甲烷(100ml)中的淤漿中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋并用氯化銨溶液(2×25ml)以及鹽水(25ml)洗滌，干燥并蒸發至干得到白色固體的4-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶，收率3.98g。NMR(CDCl3)1.93(m，4H)，2.81(s，3H)，2.98(d-t，2H)，3.40(m，1H)，3.77(m，2H)，7.43(t，2H)，7.57(t，1H)，7.89(d，2H)。步驟23-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸乙基酯的制備。在0℃在氬氣氣氛下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(16.3ml，1M的THF溶液)滴加至三乙基膦酰基乙酸酯(2.93ml)的THF溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。加入4-苯甲酰基-1-甲磺酰基哌啶(3.96g)的THF淤漿(30ml)，將反應混合物溫熱至室溫并繼續攪拌24小時。將反應混合物用二氯甲烷(80ml)和水(80ml)稀釋。將有機層用水洗滌，并將合并的含水萃取液用二氟甲烷(50ml)萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用鹽水(25ml)洗滌，干燥并蒸發至干。將殘留物在90gBiotage柱上層析，用溶劑梯度(30-5％乙酸乙酯/異己烷洗脫得到較小極性的級分(1.62g)以及較大極性的級分(0.53g)。將兩級分(順/反異構體)合并并用于下一步驟。極性小的NMR(CDCl3)1.27(t，3H)，1.69(m，2H)，1.81(d，2H)，2.72(s，3H)，2.72(t，2H)，3.81(d，2H)，3.88(m，1H)，4.21(q，2H)，5.78(s，1H)，7.11(m，2H)，7.27(m，3H)。極性大的NMR(CDCl3)1.01(t，3H)，1.56(m，2H)，1.85(d，2H)，2.31(m，1H)，2.63(t，2H)，2.74(s，3H)，3.83(d，2H)，3.92(q，3H)，5.82(s，1H)，7.04(d，2H)，7.30(m，3H)。步驟33-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙酸乙基酯的制備將3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸乙基酯(2.06g)的乙醇(30ml)溶液在充滿氫氣的氣球下氫化24小時，利用20％氫氧化鈀作為催化劑。將反應混合物濾過Celite并將濾液蒸發至干。將得到的產物不經進一步的純化用于下一步驟。MH+340。步驟43-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙-1-醇在0℃在氬氣下用30分鐘，將3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙酸乙基酯(2g)的THF溶液(10ml)加入至氫化鋁鋰(232mg)的THF溶液(20ml)中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。加入水(10ml)然后加入硫酸鎂(10g)。將反應混合物過濾并將濾液蒸發至干得到白色泡沫的產物，收率1.57g。NMR(CDCl3)1.40(m，4H)，1.57(m，1H)，1.78(m，1H)，2.01(m，2H)，2.45(m，2H)，2.58(t，1H)，2.70(m，3H)，3.31(m，1H)，3.42(m，1H)，3.67(d，1H)，3.80(d，1H)，7.04(d，1H)，7.19(t，1H)，7.29(q，2H)。步驟5標題化合物的制備將Dess-Martinperiodinane(739mg)加入至攪拌的3-苯基-3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙-1-醇(454mg)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中，并繼續攪拌2小時。將反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，并用2M氫氧化鈉(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥。將去除溶劑得到的產物不經進一步的純化直接用于下一步驟。方法DN-(3-苯基-3-氯丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶將三乙胺(0.73ml)加入至N-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶(1.22g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，然后加入甲磺酰氯(0.33g)，并將混合物室溫攪拌18小時。將反應混合物依次用水(25ml)以及鹽水(25ml)洗滌并干燥。將去除溶劑后得到的殘留物在20g硅膠BondElut柱上層析，用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯溶劑梯度洗脫得到標題化合物，得到0.73g，MH+483.99。NMR(CDCl3)1.3(m，3H)，1.6(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.1(s，3H)，3.2(m，2H)，5.0(m，1H)，7.3(m，5H)，8.2(m，4H)。N-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶室溫下分批將硼氫化鈉(100mg)加入至N-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶(1.22g)在乙醇(20ml)中的溶液中，并攪拌18小時。將反應混合物蒸發至干，并將殘留物溶解在二氯甲烷(30ml)中，并將該溶液用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到白色固體的標題化合物，收率1.21g，MH+465.98。N-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶將3-氯苯基乙基酮(0.726g)加入至4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]-哌啶(1.3g)(按照方法B中的步驟進行制備)和碳酸鉀(1.09g)在DMF(20ml)中的混合物中，并將混合物室溫攪拌1小時。將反應混合物蒸發至干，并將殘留物溶解在二氯甲烷(30ml)中。將二氯甲烷溶液用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌并干燥。將去除溶劑后得到的殘留物在50g硅膠BondElut柱上層析，用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯溶劑梯度洗脫得到白色固體的標題化合物，收率1.22g，MH+463.97。NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，3H)，1.6(m，4H)，2.0(m，2H)，2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，3.1-3.2(m7H)，7.4(m，2H)，7.5(m，1H)，7.9(m，2H)，8.2(m，4H)。方法E(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲烷磺酰基苯基)丙醛標題化合物從(4S，5R)-1-(3-[4-甲烷磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮和溴化3，5-二氟苯基鎂制備得到，利用類似于從溴化苯基鎂制備(S)-3-苯基-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)丙醛的方法(方法A)；NMR(CDCl3)3.05(s，3H)，3.20(d，2H)，4.72(t，1H)，6.75(m，3H)，7.35(d，2H)，7.88(d，2H)，9.75(s，1H)。方法F(S)N-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-哌啶步驟1(R或S)N-(3-氯-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-哌啶在氬氣氣氛下，將甲磺酰氯(158μl)加入至保持在0℃的(S)N-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-哌啶(600mg)和三乙胺(417μl)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋并用飽和的氯化銨水溶液(2×25ml)以及鹽水(25ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到標題化合物，其不經進一步的純化使用。NMR(CDCl3)1.18-2.24(m，13H)，2.78(m，1H)，2.84(m，1H)，3.04(1H，m)，4.92(t，1H)，7.20-7.40(m，7H)，7.91(m，2H)；MS424(MH+)。步驟2(S)N-(3-羥基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-哌啶將(S)-1-苯基-3-(4-甲苯磺酰基)氧基丙-1-醇(459mg)的二噁烷溶液(10ml)加入至4-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]哌啶(407mg)和碳酸鉀(414mg)的懸浮液中，并將混合物在95℃加熱17小時。將反應混合物冷卻，并在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之間分配。將有機層收集并用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到標題化合物，得到607mg。NMR(CDCl3)1.18-1.69(m，8H)，1.82(m，3H)，2.02(m，1H)，2.48(m，1H)，2.62(m，1H)，2.93(d，1H)，3.05(m，3H)，4.89(m，1H)，7.21-7.40(m，7H)，7.92(m，2H)；MS406(MH+)。方法G(R)3-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-[3，5-二氟苯基]丙醛步驟13-[N-(芐氧基羰基哌啶-4-基)]丙烯酸將N-芐氧基羰基-4-甲酰基哌啶(10g)、丙二酸(4.2)、吡啶(4ml)和哌啶(0.4ml)的混合物在100℃加熱2小時。將反應混合物冷卻，并用乙酸乙酯(100ml)稀釋。將溶液用2MHCl(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發至干。將殘留物用異己烷研磨得到標題化合物，得到13.5g。NMR(DMSOd6)1.2(m，2H)，1.7(m，2H)，2.35(m，1H)，2.85(m，2H)，4(d，2H)，5.05(s，2H)，5.75(d，1H)，6.75(m，1H)，7.35(m，5H)，12.25(寬峰，1H)。步驟2N-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酸異丙基酯將N-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酸(52g)在含濃硫酸(20ml)的異丙醇(500ml)中的溶液加熱回流32小時。蒸發溶劑并將殘留物溶解在乙酸乙酯(250ml)中。將乙酸乙酯溶液用水(2×250ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×25ml)洗滌并干燥。將蒸發溶劑后得到的殘留物在BondElut筒上層析，用溶劑梯度(異己烷-25％乙酸乙酯/異己烷)洗脫得到標題化合物，得到54g。步驟3(R)3-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酸異丙基酯的制備將二噁烷(100ml)裝填到500ml三頸燒瓶中并充氬氣10分鐘。加入乙酰基丙酮合二[乙烯]銠(I)(620mg)和R-BINAP，并將混合物攪拌10分鐘。加入3，5-二氟苯基硼酸(19g)，并將混合物充氬氣10分鐘。加入N-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酸異丙基酯(8g)和乙二醇(20ml)的二噁烷溶液(100ml)，并將混合物充氬氣10分鐘。將混合物在100℃加熱18小時，冷卻并通過活化的氧化鋁(200g)，用乙酸乙酯(3×100ml)洗滌。將合并的洗液蒸發至干并將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，并依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和2MHCl(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發至干。NMR檢測顯示得到的產物(12g)有40％為需要的物質，并且不經進一步的純化直接用于后續反應。步驟4(R)3-(哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酸異丙基酯的制備。將含20％氫氧化鈀-炭(2g)的(R)3-(N-芐氧基羰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酸異丙基酯(12g)在乙醇(300ml)中的懸浮液在氫氣充填氣球存在下氫化。過濾出催化劑并將濾液蒸發至干得到標題化合物(10g)，不經進一步的純化直接使用。步驟5(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)-丙酸異丙基酯的制備。在0℃下，將甲磺酰氯(3.7g)加入至(R)3-(哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酸異丙基酯(10g)和三乙胺(3.89g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，并用2MHCl(2×50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌，干燥并蒸發至干得到標題化合物(10g)，不經進一步的純化直接使用。步驟6(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇的制備在-10℃，用15分鐘將氫化鋁鋰(25ml，lM的THF溶液)滴加至(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙酸異丙基酯(10g)的THF溶液(150ml)中。將反應混合物在-10℃攪拌30分鐘，加入2MNaOH(25ml)，將混合物過濾并將濾液蒸發至干。將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用2MHCl(2×100ml)洗滌并干燥。將去除溶劑得到的殘留物在BondElut柱上層析用溶劑梯度(80％乙酸乙酯/異己烷-乙酸乙酯)洗脫得到標題化合物，得到2.2g。NMR(DMSOd6)0.95-1.2(m，2H)，1.3(m，1H)，1.6(m.2H)，1.9(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.5(m，1H)，6.8-7(m，3)。步驟7(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醛的制備。將Dess-Martinperiodinane(lg)加入至(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(0.8g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中，并將混合物攪拌1.5小時。將反應混合物用2MNaOH(2×20ml)洗滌并干燥。標題化合物的二氯甲烷溶液用于后續反應。方法H(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-苯基丙醇步驟13-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸酰氯的制備。在氬氣氣氛下，用10分鐘將1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(1.06ml)滴加至3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸(1.86g，從N-甲磺酰基哌啶-4-甲醛[CAS241134-35-0]根據方法E步驟1制備得到)在THF(20ml)中的懸浮液中，并將混合物攪拌2小時，直接用于步驟2。步驟21-[3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯基]-(4S，5R)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮的制備。在氬氣下在-10℃，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(8ml，1M的THF溶液)滴加至(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF溶液(20ml)中。將反應混合物在-10℃攪拌10分鐘，溫熱至0℃，并在該溫保持10分鐘然后再冷卻至-10℃。滴加步驟1中制備的酰氯溶液，并將反應混合物溫熱至室溫并用水(100ml)洗滌。將含水的萃取液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取并將乙酸乙酯萃取液干燥，并將殘留物通過90gBiotage柱，用溶劑梯度(50％乙酸乙酯/異己烷-70％乙酸乙酯/異己烷)洗脫。產率1.89g。LC-MSMH+406，NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H)。步驟3(R)1-[3-苯基-3-(甲磺酰基哌啶-4-基)丙酰基]-(4S，5R)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制備。將碘化銅(I)(1.78g)和N，N，N’N’-四甲基乙二胺(1.41ml)在THF(50ml)中的混合物在氬氣下攪拌1小時，然后冷卻至-78℃，并加入溴化苯基鎂(5.4ml，1M的THF溶液)并將混合物在-78℃攪拌30分鐘。用10分鐘加入1-[3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯基]-(4S，5R)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(1.89g)和二丁基硼三氟甲磺酸酯(4.67ml，1M的乙醚溶液)的THF(50ml)溶液。并將反應混合物在-78℃攪拌1小時然后溫熱至室溫。將反應混合物濃縮并濾過硅膠(50g)墊，用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌，并將乙酸乙酯洗液用2MHCl(2×150ml)洗滌并干燥。將去除溶劑后得到的殘留物通過90gBiotage柱，用溶劑梯度(50％乙酸乙酯/異己烷-70％乙酸乙酯/異己烷)洗脫得到黃色固體的產物，收率1.34g，MH+484。NMR(CDCl3)0.7(d，3H)，1.2(m，1H)，1.35(m，1H)，1.5(m，1H)，1.9(m，1H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，3.1(m，1H)，3.2(d-d，1H)，3.4(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75-3.9(m，3H)，5.2(d，1H)，6.7(d，2H)，7.05-7.25(m，8H)。步驟4標題化合物的制備在0℃，將(R)1-[3-苯基-3-(甲磺酰基哌啶-4-基)丙酰基]-(4S，5R)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(1.34g)的THF(14ml)溶液加入至氫化鋁鋰(2.77ml，1M的THF溶液)的THF(10ml)的溶液中，并將混合物溫熱至室溫1小時。小心地加入水(5ml)，然后加入THF(15ml)和固體的硫酸鎂。將反應混合物過濾，并將濾液通過40gBiotage柱，用溶劑梯度(50％乙酸乙酯/異己烷-70％乙酸乙酯/異己烷)洗脫得到白色固體的標題化合物，收率338mg。NMR(CDCl3)1.15-1.25(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.6(m，1H)，1.75(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，2.5(m，2H)，2.6(m，1H)，2.7(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.45(m，1H)，3.7(m，1H)，3.85(m，1H)，7.05(m，2H)，7.15-7.35(m，3H)。方法I[(哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)砜的制備步驟1[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)硫醚的制備在0℃將4-甲氧基芐基硫醇(0.944ml)加入至氫化鈉(271mg的60％在礦物油中的分散體)在DMF中的懸浮液中，并在該溫度攪拌15分鐘。加入4-甲苯磺酰氧基甲基-N-Boc-哌啶(CAS166815-96-9)，并將混合物溫熱至室溫并攪拌3小時。將反應混合物蒸發至干，并將殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并將該溶液用水(30ml)以及鹽水(30ml)洗滌并干燥。蒸發溶劑并將殘留物在50gBondElut柱上層析，用溶劑梯度(異己烷-20％乙酸乙酯/異己烷)洗脫。得到2g。MH+252.14。NMR(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.5(m，1H)，1.7-1.8(m，2H)，2.3(m，2H)，2.6(bt，2H)，3.7(s，2H)，3.8(s，3H)，4.1(m，2H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)。步驟2[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)砜的制備在0℃，將間-氯過苯甲酸(2.81g)加入至[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)硫醚(2g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將反應混合物用2MNaOH(20ml)、鹽水(20ml)洗滌并干燥。蒸發溶劑并將殘留物在50g硅膠BondElut上純化，用溶劑梯度(異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷)洗脫得到標題化合物，得到1.75g，MH+(-Boc)284.11.步驟3[(哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)砜鹽酸鹽的制備將[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲氧基苯基甲基)砜(1.75g)與4MHCl的二噁烷溶液(10ml)攪拌30分鐘。將反應混合物用乙醚研磨并過濾出得到的固體并干燥。收率1.42g。MH+284。下述化合物也利用類似于方法I的步驟進行制備。方法J[(哌啶-4-基)甲基]-(4-甲磺酰基苯基甲基)砜的制備步驟1[(N-Boc-哌啶-4-基)甲硫基乙酸酯的制備將硫代乙酸鉀(1.857g)加入至4-甲苯磺酰氧基甲基-N-Boc-哌啶(CAS166815-96-9)(3g)在DMF(40ml)中的溶液中，并將混合物在100℃加熱4小時。將反應混合物冷卻室溫并加入水(5ml)。將反應混合物用乙醚(3×50ml)萃取。將乙醚萃取液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)、鹽水(50ml)洗滌并干燥，去除溶劑得到橙色的油狀物(2.2g)，MH+174，NMR(CDCl3)1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6(m，1H)，1.75(bd，2H)，2.35(s，3H)，2.65(bt，2H)，2.8(d，2H)，4.1(m，2H)。該物質不經進一步的純化使用。步驟2N-Boc-哌啶-4-基甲硫醇的制備在0℃下用10分鐘將硼氫化鈉(2.2g)分批加入至(N-Boc-哌啶-4-基)甲硫基乙酸酯(2.2g)的甲醇(40ml)溶液中。將混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將反應混合物蒸發，并將殘留物溶解在水(10ml)中，加入檸檬酸(2g)并將混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取并干燥。去除溶劑得到橙色油狀的產物，NMR證實包含～29％的起始物質，該物質不經進一步的純化使用。步驟3[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲磺酰基-苯基甲基)硫醚的制備在0℃將N-Boc-哌啶-4-基甲硫醇(1.155g)加入至氫化鈉(200mg的60％在礦物油中的分散體)的DMF懸浮液中，并將混合物攪拌30分鐘。加入4-甲磺酰基芐基氯(1.023g)，將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。將反應混合物蒸發至干并將殘留物溶解在二氯甲烷(30ml)中并用水(25ml)以及鹽水(25ml)洗滌并干燥。蒸發溶劑并將殘留物在50g硅膠BondElut上純化，用溶劑梯度(異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷)洗脫。收率1g，MH+300。NMR(CDCl3)1.2(m，2H)，1.45(s，9H)，1.5(m，1H)，1.8(m，2H)，2.35(d，2H)，2.65(bt，2H)，3.05(s，3H)，3.75(s，3H)，4.1(m，2H)，7.5(d，2H)，7.9(d，2H)。步驟4[(N-Boc-哌啶-4-基)甲基]-(4-甲磺酰基-苯基甲基)砜的制備。該物質的制備利用方法I步驟2的步驟。MH+376(-叔丁基)NMR(CDCl3)1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.7-2.9(m，4H)，3.1(s，3H)，4.1(m，2H)，4.3(s，2H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H)。步驟5[(哌啶-4-基)甲基]-(4-甲磺酰基苯基甲基)砜利用方法I步驟3的步驟，MH+332。下述化合物利用類似于方法J的步驟進行制備。方法K4-(2-[哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基甲基砜步驟14-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基醇的制備在0℃，將氫化鋁鋰(2.823ml，1M的THF溶液)滴加至4-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)苯甲酸乙基酯(1.2g)[根據方法B制備，利用乙基-4-巰基苯甲酸酯(CAS28276-32-6)作為起始物質]的THF溶液(20ml)中，并將混合物攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(10ml)然后加入水(0.1ml)、2MNaOH(0.1ml)和水(1ml)以及Celite(2g)。將混合物攪拌5分鐘并過濾。將濾液蒸發至干得到1.086g。NMR(CDCl3)1.0-1.1(m，2H)，1.4(s，9H)，1.55-1.7(m，5H)，2.6(bt，2H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，4.8(s，2H)，7.6(d，2H)，7.9(d，2H)。步驟24-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基醇甲苯磺酰酯的制備。在0℃將p-甲苯磺酰氯(541mg)加入至4-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基醇(1.086g)和三乙胺(0.473ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。將反應混合物用水(25ml)洗滌，干燥并蒸發至干。將蒸發溶劑后得到的殘留物通過50g硅膠BondElut柱，用溶劑梯度(異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷)洗脫，收率765mg。LC-MS顯示得到的物質為需要的甲苯磺酰酯和氯類似物的混合物。將混合物用于下一步驟。步驟34-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基甲基硫醚的制備。在0℃，將步驟2的氯化物/甲苯磺酰酯混合物加入至甲硫醇的鈉鹽在DMF中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時然后蒸發至干。將殘留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，并用水(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌并干燥。蒸發溶劑得到產物，收率602mg，MH+314。步驟44-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基甲基砜的制備。在0℃將間-氯過苯甲酸(720mg)加入至硫醚(步驟3)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時，然后用2MNaOH(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌并干燥。將蒸發溶劑后得到的殘留物通過50g硅膠BondElut柱，用溶劑梯度(異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷)洗脫，收率416mg，MH+390(-叔丁基)。NMR(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)，1.4(s，9H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，1.7(m，2H)，2.6(bt，2H)，2.85(s，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，4.3(m，2H)，7.8(d，2H)，7.95(d，2H)。步驟5標題化合物的制備。將4-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)芐基甲基砜(402mg)在4MHCl的二噁烷溶液(10ml)攪拌1小時，然后加入乙醚并過濾出沉淀的固體并干燥，收率(HCl鹽)375mg。MH+346。方法L4-(2-[哌啶-4-基]乙基磺酰基)苯甲酰胺步驟14-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)苯甲酰胺的制備將4-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)苯甲酸乙基酯(0.8g)[根據方法B制備，利用乙基-4-巰基苯甲酸酯(CAS28276-32-6)作為起始物]在氨的甲醇溶液(10ml，7M氨水的甲醇溶液)中的混合物加熱至50℃得到澄清的溶液，并在室溫放置72小時。將反應混合物蒸發至干，并將蒸發溶劑后得到的殘留物通過50g硅膠BondElut柱，用溶劑梯度洗脫(異己烷-50％乙酸乙酯/異己烷)，收率394mg，MH+297(-Boc)。步驟2標題化合物的制備將4-(2-[N-Boc-哌啶-4-基]乙基磺酰基)苯甲酰胺(394mg)在4MHCl的二噁烷溶液(10ml)中攪拌1小時，然后加入乙醚并過濾出沉淀的固體并干燥，收率(HCl鹽)428mg。MH+297。方法M{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯氧基}乙腈的制備步驟1叔丁基4-(2-{[4-(氰基甲氧基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸酯將溴代乙腈(320mg)加入至含碳酸鉀(037g)的N-叔丁氧羰基-4-[2-(4-羥基苯基磺酰基)乙基]哌啶(1g)的丙酮溶液中(20ml)，并將混合物室溫攪拌16小時。將反應混合物過濾并將濾液蒸發至干。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并將溶液用水(2×50ml)洗滌，干燥并蒸發至干，收率1.4g。NMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.42(s，9H)，1.6(m，5H)，2.6(t，3H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，4.9(s，2H)，7.1(d，2H)，7.9(d，2H)。步驟24-(2-{[4-(氰基甲氧基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶將4-(2-{[4-(氰基甲氧基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.4g)溶解在二噁烷(5ml)中，并加入HCl/二噁烷(20ml，4M溶液)。將混合物攪拌1小時，并加入乙醚(75ml)，并將油狀的沉淀研磨得到{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯氧基}乙腈鹽酸鹽，收率0.9g。M+H309。方法N4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制備。步驟14-{2-[(4-氰基苯基)磺酰基]乙基}哌啶-1-羧酸芐基酯在0℃將氯甲酸芐基酯(800mg)加入至4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]芐腈(1.4g，方法B)和三乙胺(1.3g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時，用2MHCl(2×20ml)和2MNaOH(2×20ml)洗滌并干燥。將去除溶劑得到的殘留物經在Bond-Elut柱上層析純化，利用己烷-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫液。產率1.4g。NMR(CDCl3)0.9(m，1H)，1.1(m，1H)，1.8(m，4H)，2.7(m，2H)，3.1(m，2H)，4.2(m，2H)，5.1(s，2H)，7.3(m，5H)，7.9(d，2H)，8.05(d，2H)。步驟24-(2-{[4-(1H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯將步驟1的產物與疊氮鈉(220mg)和氯化銨(182mg)在DMF(25ml)中混和，并在100℃加熱4小時。將反應混合物冷卻并蒸發溶劑。將殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并用2MNaOH(2×20ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到產物，收率1.9g，M+H456，直接用于下一階段。步驟34-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)-哌啶-1-羧酸芐基酯和4-(2-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}-乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯的制備將碘甲烷(710mg)加入至步驟2的產物(1.9g)在包含2MNaOH(5ml)的乙醇溶液(25ml)中，并將混合物攪拌16小時。加入另一份的碘甲烷(710mg)和2MNaOH(5ml)并繼續攪拌72小時。將反應混合物濃縮并加入水(30ml)。收集沉淀的固體，干燥并溶解在二氯甲烷中，并通過Bond-elut柱，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯，收率800mg，NMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.8(m，5H)，2.7(m，2H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，4.4(s，3H)，5.1(s，2H)，7.3(m，5H)，8.05(d，2H)，8.35(d，2H)。M+H470。4-(2-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯，收率200mg，NMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.8(m，5H)，2.7(m，2H)，3.1(m，2H)，4.1(m，2H)，4.15(s，3H)，5.1(s，2H)，7.4(m，5H)，7.95(d，2H)，8.15(d，2H)。M+H470。步驟44-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶的制備。將20％氫氧化鈀-碳加入至4-(2-{[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯(700mg)在乙酸乙酯(50ml)和乙醇(150ml)的混合物中的溶液中，并將混合物在氫氣充填的氣球下氫化。過濾出催化劑并將濾液蒸發至干得到白色固體的標題化合物，收率600mg。NMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.7(m，5H)，2.6(m，2H)，3.05(m，2H)，3.15(m，2H)，4.4(s，3H)，8.0(d，2H)，8.39(d，2H)。相應的1-甲基類似物按照類似的方式制備，起始自4-(2-{[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]磺酰基}乙基)哌啶-1-羧酸芐基酯，收率120mg。方法O4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯胺的制備步驟14-{2-[(4-氨基苯基)磺酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯將乙酸鎳(II)四水合物(45mg)加入至硼氫化物交換樹脂(在AmberliteIRA-140[從Aldrich得到]上的硼氫化物)(3.61g)在甲醇(35ml)中的混合物中，并且在反應平息后放置1分鐘。加入4-{2-[(4-硝基苯基)磺酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(717mg)[根據方法B制備]的甲醇溶液(5ml)，并將混合物室溫攪拌16小時。將反應混合物濾過Celite，并將樹脂用甲醇洗滌(3×10ml)。將合并的濾液和洗液蒸發至干并將產物不經進一步的純化直接使用。LC/MS，M+H269(產物-Boc基團)。步驟2標題化合物的制備將步驟1產物(450mg)溶解在4MHCl的二噁烷溶液(10ml)中并放置30分鐘。加入乙醚(20ml)并研磨得到固體，收率597mg，M+H269。方法PN-{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯基}甲烷磺酰胺的制備。步驟14-[2-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}硫基)乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。在0℃，將甲磺酰氯(0.63ml)加入至4-{2-[(4-氨基苯基)硫基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.61g，方法B)的吡啶溶液(40ml)中并溫熱至室溫。將反應混合物攪拌5小時然后蒸發至干。將殘留物溶解在二氯甲烷(40ml)中，用水(2×20ml)洗滌并干燥。將殘留物經在50g硅膠Bond-elut柱上層析純化，利用己烷-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫液。得到320mg。M+H413。步驟24-[2-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}磺酰基)乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制備。在0℃，將間-氯過苯甲酸(375mg)加入至步驟1產物(314mg)的二氯甲烷溶液(30ml)中并攪拌3小時。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(20ml)、鹽水(20ml)洗滌并干燥。去除溶劑得到4-[2-({4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}磺酰基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，330mg，M+H347。步驟3標題化合物的制備利用方法O步驟2中記載的步驟去除叔丁氧羰基得到標題化合物的鹽酸鹽，M+H347。方法QN-苯基-N′-{4-[(2-哌啶-4-基乙基)磺酰基]苯基}脲的制備將苯基異氰酸酯(86μl)加入至4-{2-[(4-氨基苯基)磺酰基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(300mg，方法O)的二氯甲烷溶液(10ml)中，并將混合物攪拌16小時。加入另一當量的苯基異氰酸酯并繼續攪拌24小時。將反應混合物傾入到20g硅膠Bond-elut柱上，并用己烷-70％乙酸乙酯/己烷溶劑梯度洗脫。M+H388(M-Boc)。利用方法O步驟2中的步驟去除叔丁氧羰基基團得到為鹽酸鹽的標題化合物，收率124mg，M+H388。方法R(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸的制備向攪拌的(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(7.5g)(根據方法A，步驟1制備，利用溴化3，5-二氟苯基鎂)在THF(300ml)中的混合物中加入氫氧化鋰單水合物(2.0g)的水溶液(30ml)。在20-25℃攪拌16小時后，減壓蒸發溶液，并將殘留物在水(200ml)和二氯甲烷(200ml)之間分配。分離水層并再用二氯甲烷洗滌，然后用2NHCl酸化至pH2并將沉淀萃取到乙酸乙酯(200ml)中，在硫酸鎂上干燥并蒸發得到4.8gm淺黃色的固體(96％產率)，NMR3.10(m，2H)，3.15(s，3H)，4.60(dd，1H)，7.02(t，1H)，7.18(d，2H)，7.67(d，2H)，7.82(d，2H)。方法S(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰胺的制備向攪拌的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-丙酸(4.8g)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.5g)和HATU(1.5g)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中加入DIPEA(10ml)，并在20-25℃繼續攪拌16小時；加入水(100ml)并將分出有機層，然后依次用1MHCl、1MNaOH和水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，蒸發并將殘留物經硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到4.7g(膠狀物)，87％產率。NMR(CDCl3)3.04(s，3H)，3.13(s，3H)，3.18(d，2H)，3.65(s，3H)，4.76(t，1H)，6.67(t，1H)，6.78(d，2H)，7.44(d，2H)，7.89(d，2H)。方法T(4R)-4-(3，5-二氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]丁-2-酮的制備氬氣下，向攪拌的冷卻至-20℃的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰胺(4.7g)在干燥的THF(50ml)中的混合物中，加入12.0ml的3M溴化甲基鎂(12ml，3M醚溶液)。將反應在0℃繼續攪拌1小時，然后小心地加入50ml1MHCl，并將混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發得到4.1gm(膠狀物)，99％產率。NMR(CDCl3)2.16(s，3H)，3.043(s，3H)，3.21(d，2H)，4.69(t，1H)，6.67(t，1H)，6.77(d，2H)，7.41(d，2H)，7.89(d，2H)。方法U(S)N-(3-氨基-3-苯基丙基)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基磺酰基)乙基]哌啶將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g)加入至(S)3-苯基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙醛(1.23g)和4-[2-(4-甲磺酰基苯基-磺酰基)乙基]哌啶鹽酸鹽(1.215g)(方法B)在二氯甲烷(50ml)中的混合物中，并將混合物攪拌16小時。將反應混合物依次用2M氫氧化鈉(15ml)、水(15ml)以及鹽水(15ml)洗滌并干燥。將二氯甲烷溶液與PS-NCO(異氰酸酯樹脂，1.5g)攪拌16小時并過濾。將濾液50g硅膠BondElut柱在上層析，用乙酸乙酯洗脫得到白色固體的Boc保護的標題化合物，收率1.595g，MH+565。將Boc保護的化合物(1.59g)溶解在4MHCl/二噁烷(10ml)中，并在室溫放置1小時。將反應混合物蒸發至干，再溶解在2M氫氧化鈉(10ml)中并用二氯甲烷(2×20ml)萃取并干燥。去除溶劑得到標題化合物，得到0.56g，MH+465。(S)3-苯基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙醛在0℃下，將氫化鋁鋰(19ml，1M的THF溶液)加入至(S)3-苯基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(5.01g)的THF溶液(50ml)中。將反應混合物攪拌1小時并乙酸乙酯(20ml)加入，然后加入水(0.5ml)、6M氫氧化鈉(0.5ml)和水(5ml)。將混合物濾過Celite，并蒸發至干得到(S)3-苯基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙醇，收率2.89g。將該物質溶解在二氯甲烷(40ml)中，并加入DessMartinperiodinane(2.12g)。將反應混合物攪拌1小時然后用2M氫氧化鈉(2×20ml)以及鹽水(10ml)洗滌并干燥。將二氯甲烷溶液濃縮至約20ml的體積并直接用于下一階段。實施例19化合物抑制RANTES結合的活性通過體外放射配體結合分析進行評估。從表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞中制備膜。這些膜與0.1nM碘處理的RANTES、閃爍親近珠以及多種濃度的本發明的化合物在96-孔板中孵育。結合至受體的碘化的RANTES量利用閃爍計數測定。得到化合物的競爭曲線并計算置換50％結合的碘化RANTES的化合物的濃度(IC50)。一些式(I)的化合物的IC50小于50μM。實施例20化合物抑制MIP-1α結合的活性通過體外放射配體結合分析進行評估。從表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞中制備膜。這些膜與0.1nM碘處理的MIP-1α、閃爍親近珠以及多種濃度的本發明的化合物在96-孔板中孵育。結合至受體的碘化的MIP-1α量利用閃爍計數測定。得到化合物的競爭曲線并計算置換50％結合的碘化MIP-1α的化合物的濃度(IC50)。一些式(I)的化合物的IC50小于50μM。利用該測試得到的本發明一些的化合物結果顯示在表XV中。在表XV中，結果以Pic50值表示。Pic50值為IC50結果的負log(以10為底)，因此1μM的IC50(即1×10-6M)得到的Pic50為6。如果化合物的測試多余一次，那么下述數據為檢驗測試結果的平均值。表XV流程1為了制備本發明的化合物，例如其中R1為芳基或C-連接的哌啶。IWittig反應(如LHDMS，三乙基膦酰基乙酸酯)ii催化氫化(如H2，10％Pd/C)iii還原(如LAH)iv氧化(如Dess-Martin氧化)v與的還原氨化(如利用三乙酰氧基硼氫化鈉)流程2為了制備本發明的化合物，例如其中R1為芳基或C-連接的哌啶。i堿水解(如LiOH，MeOH/H2O)iiMeMgCl，R3MgBr，Et2Oiii在四異丙醇鈦存在下的還原氨化(如利用三乙酰氧基硼氫化鈉)流程3為了制備本發明的化合物，例如其中R1為芳基、雜芳基、雜環基或NR13C(O)R14。其中L為活化基團，如鹵素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。流程4為了制備本發明的化合物，例如其中R1為芳基、雜芳基、雜環基或NR13C(O)R14。其中L1為鹵素、活化酯或與碳二亞胺形成的復合物。流程5為了制備本發明的化合物，例如其中R1為NR13C(O)R14。i還原氨化(如果R3為H可使用三乙酰氧基硼氫化鈉；如果R3為烷基可使用四異丙醇鈦和三乙酰氧基硼氫化鈉)ii脫保護(如TFA)iii酰胺鍵形成(如酰氯、活潑酯或碳二亞胺參與的)流程5為了制備本發明的化合物，例如其中R1為哌嗪。i將OH轉化成離去基(如甲苯磺酰氯(L2為甲苯磺氧基)或甲磺酰氯(L2為甲磺酰氧基))ii用置換反應(如在三乙胺存在下)iii甲磺酰氯，DCM0℃iv用單保護的哌嗪的置換反應(P為保護基)v用R取代的哌嗪的置換反應vi脫保護(對于Boc用TFA，對于Cbz用氫化)vii取決于R，進行酰化、磺酰基化、烷基化、還原氨化流程6為了制備本發明的化合物，例如其中R1為芳基或哌啶。i酸基活化并與手性佐劑偶聯(如SOCl2，ii有機銅的1，4-加成(如R2MgBr、Cu(I)I、TMEDA、二-丁基硼三氟甲磺酸酯)iii還原(如氫化鋁鋰)ivDibalv氧化(如Dess-Martin試劑)vi還原氨化(如用三乙酰氧基硼氫化鈉)流程7為了制備本發明的化合物。i通過鹵化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯活化ii堿催化的置換反應權利要求1.式(I)的化合物其中A缺失或為(CH2)2；R1為C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、雜環基、芳基或雜芳基；R10、R13、R15、R16和R18為氫或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19為C1-8烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基(任選被鹵素取代)、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、芳基、雜芳氧基或芳氧基取代)、芳基、雜芳基、C3-7環烷基(任選被鹵素或C1-4烷基取代)、稠合苯基環的C4-7環烷基、C5-7環烯基、或雜環基(自身任選被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、鹵素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可為氫；或R10和R11，和/或R16和R17可一起連接形成任選包括氮、氧或硫原子的4-，5-或6-員環，所述的環任選被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2為C1-6烷基、苯基、雜芳基或C3-7環烷基；R3為H或C1-4烷基；R4為芳基、雜芳基、C1-6烷基或C3-7環烷基；X為O或S(O)p；m和n，獨立地為，0、1、2或3，條件是m+n為1或更大；芳基、苯基和雜芳基成分獨立地任選被一個或多個下列基團取代鹵素、氰基、硝基、羥基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任選被S(O)2R50或C(O)NR51R52單取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任選被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、雜芳基或C(O)NHS(O)2R56單取代)、NHC(O)NHR57、C1-6鹵代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-4)烷基、雜芳氧基或雜芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有說明，雜環基任選被C1-6烷基[任選被苯基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其自身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如芐氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，條件是最后四種取代基沒有一種與環氮原子相連；k、l、p和q，獨立地為，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54，獨立地，為氫或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57，獨立地，為C1-6烷基(任選被鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C3-6環烷基、C5-6環烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、雜芳基、苯基、雜芳氧基或苯氧基取代)、C3-7環烷基、苯基或雜芳基；其中直接地前述苯基和雜芳基成分任選被下列基團取代鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57可另外地為氫；或其可藥用鹽或其溶劑合物。2.根據權利要求1中的化合物，其中R1為NHC(O)R14、苯基或雜環基，其中R14如權利要求1中定義，并且苯基和雜環基如權利要求1中描述的任選被取代。3.根據權利要求1或2中的化合物，其中R2為苯基或雜芳基，任一種任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n為0、1或2。4.根據權利要求1、2或3中的化合物，其中R3為氫。5.根據權利要求1、2、3或4中的化合物，其中R4為任選被下列基團中的一或多個取代的苯基鹵素、羥基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2雜芳基、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、雜芳基或雜芳基(C1-4烷基)；其中前述雜芳基任選被鹵素、羥基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代。6.根據權利要求1、2、3、4或5中的化合物，其中A缺失。7.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中n為2。8.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中m為0。9.根據前述權利要求中任一項的化合物，其中X為S(O)2。10.一種制備根據權利要求1中的化合物的方法，包括a.為了制備其中R3為氫的化合物，將式(III)的化合物其中R4、m、n、A和X如權利要求1中定義，與式(IV)的化合物偶聯其中R1和R2如權利要求1中定義，反應在NaBH(OAc)3(其中Ac為C(O)CH3)存在的條件下在合適的溶劑中室溫進行；b.為了制備其中R3為氫的化合物，將式(III)的化合物其中R4、m、n、A和X如權利要求1中定義，與式(V)的化合物偶聯其中R1和R2如權利要求1中定義，并且L為離去基，反應在堿存在的條件下在合適的溶劑中在從60℃至溶劑的沸點溫度范圍進行。11.一種藥物組合物，包括權利要求1中的化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物，以及可藥用佐劑、稀釋劑或載體。12.權利要求1中的化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物用作藥物。13.權利要求1中的化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。14.一種治療CCR5介導的疾病狀態的方法，包括對需要所述治療的病人施用有效量的權利要求1中的化合物，或其可藥用鹽或其溶劑合物。全文摘要式(I)的化合物其中R文檔編號C07D405/12GK1732153SQ200380107833公開日2006年2月8日申請日期2003年12月18日優先權日2002年12月20日發明者約翰·卡明,艾倫·福爾,科林·菲爾丁,約翰·奧德菲爾德,霍華德·塔克申請人:阿斯特拉澤尼卡公司