專利名稱：結合趨化因子受體的雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及新穎化合物、藥物組合物及其用途。更具體地，本發明涉及與趨化因子受體(包括CXCR4和CCR5)結合的新穎雜環化合物，并顯示抵抗靶細胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保護作用。
背景技術：
已描述了約40種人趨化因子，其(至少部分)通過調節一套復雜的和交錯的生物活性而發揮功能，這些功能對淋巴細胞的活動和白血球的組織滲入和溢出(對刺激物的應答)很重要〔見，如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998；Baggiolini，M.，《自然》(Nature)，392565-568(1998)；Locati等人，Annu.Rev.Med.，50425-40(1999)〕。這些趨化細胞因子或趨化因子構成一類蛋白質，約8-10kDa大小。趨化因子看似具有共同的結構基序，由4個參與維持三級結構的保守半胱氨酸構成。有兩種主要的趨化因子亞類“CC”或β-趨化因子和“CXC”或α-趨化因子。按構成受體天然配體的趨化因子將這些趨化因子的受體分類。β-趨化因子的受體命名為“CCR”；而α-趨化因子的受體命名為“CXCR”。
據信趨化因子是引發和維持炎癥的主要介體〔參見，Humana Press出版的“疾病中的趨化因子”(1999)，C.Herbert編輯；Murdoch等人，《血液》(Blood)，953032-3043(2000)〕。更具體地說，已發現趨化因子在調節內皮細胞功能中有重要的作用，包括增殖、遷移和血管生成中的分化和受傷后的內皮再生〔Gupta等人，Biol.Chem.，74282-4287，1998；Volin等人，Biochem.Biophys Res.Commun.，24246-53(1998)〕。已知在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原學中涉及兩種特殊的趨化因子。
在多數情況下，HIV最初通過其gp120包膜蛋白結合到靶細胞的CD4受體上。表現為在gp120中發生了構象改變，導致其隨后結合于趨化因子受體(如CCR5)〔Wyatt等人，《科學》(Science)，2801884-1888(1998)；Rizzuto等人，《科學》，2801949-1953(1998)；Berger等人，Annu.Rev.Immunol.，17657-700(1999))。感染后產生的HIV-1分離物結合到CXCR4趨化因子受體上。
HIV和CD4最初的結合后，接著由趨化因子受體家族成員調節的病毒-細胞就發生融合，不同的成員充當導致HIV-1的巨噬細胞向性(M-向性)和T細胞直線-向性(T-向性)分離物的融合余因子(Carroll等人，《科學》，276273-276，1997；Feng等人，《科學》，272872-877(1996)；Bleul等人，《自然》，382829-833(1996)；Oberlin等人，《自然》，382833-835(1996)；Cocchi等人，《科學》，2701811-1815(1995)；Dragic等人，《自然》，381667-673(1996)；Deng等人，《自然》，381661-666(1996)；Alkhatib等人，《科學》，2721955-1958(1996))。在患者的感染過程中，表現為大部分HIV顆粒從M-向性轉變為更具攻擊性的T-向性病毒表型(Blaak，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，971269-1274(2000)；Miedema等人，Immune.Rev.，14035(1994)；Simmonds等人；J.Virol.，708355-8360(1996)；Tersmette等人，J.Virol.，622026-2032(1988)；Connor，R.I.，Ho.D.D.，J.Virol.，684400-4408(1994)；Schuitemaker等人，J.Virol.，661354-1360(1992))。M-向性病毒表型與結合到CCR5受體后病毒進入細胞的能力有關，而T-向性病毒表型與病毒結合到CXCR4受體和與其膜融合后病毒進入細胞的能力有關。臨床觀察表明具有CCR5遺傳突變的患者能抵抗HIV的感染或少受感染(Liu等人，Cell 86367-377(1996)；Samson等人，Nature 382722-725(1996)；Michael等人，Nature Med.3338-340(1997)；Michael等人，J.Virol.726040-6047(1998)；Obrien等人，Lancet 3491219(1997)；Zhang等人，AIDS Res.Hum.Retroviruses 131357-1366(1997)；Rana等人，J.Virol.713219-3227(1997)；Theodorou等人，Lancet3491219-1220(1997))。盡管已報道的HIV介導進入細胞的趨化因子受體數量很多，僅CCR5和CXCR4表現為被各種主要的臨床HIV-1株使用的生理相關的共受體〔Zhang等人，J.Virol.，729307-9312(1998)；Zhang等人，J.Virol.，733443-3448(1999)；Simmonds等人，J.Virol.，728453-8457(1998)〕。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和進入，被天然CXC-趨化因子基質細胞衍生的因子-1抑制，利用CCR5的M-向性的病毒的融合和進入被天然CC-趨化因子抑制(即調節正常表達和分泌的T-細胞的激活(RANTES)和巨噬細胞炎癥蛋白(MIP-1α和β)。
除了作為HIV進入的輔助因子外，最近有人提出病毒的gp120和CXCR4的直接相互作用，可能造成CD8+T-細胞的細胞程序死亡和AIDS相關的癡呆(通過誘導神經元細胞的細胞程序死亡)(Hesselgesser等人，Curr.Biol.8595-598(1998)；Hesselgesser，等人，Curr.Biol.7112-121(1997)；Hesselgesser等人，“大腦中的趨化因子和趨化因子受體”，Humana Press(1999)出版的“疾病中的趨化因子”，C.Herbert編輯；Herbein等人，Nature 395189-194(1998)Buttini等人，Nature Med.4441-446(1998)；Ohagen等人，J.Virol.73897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等人，Virology268329-344(2000)；Sanders等人，J.Neuroscience Res.59671-679(2000)；Bajetto等人，Neurochem.732348-2357(1999)；Zheng等人，J.Virol.738256-8267(1999))。
然而，趨化因子受體與它們天然配體的結合比僅作為HIV感染的中介體起著更大的進化的和中心的作用。天然配體前-B細胞生長刺激因子/基質細胞衍生的因子(PBSF/SDF-1)與CXCR-4趨化因子受體的結合，提供了重要的信號傳導機制剔除了CXCR4或SDF-1的小鼠表現出小腦、心臟和腸胃道異常并發生胎死(Zou等人，Nature 393591-594(1998)；Tachibana等人，Nature 393591-594(1998)；Nagasawa等人，Nature 382635-638(1996))。CXCR4缺陷型小鼠還表現出造血缺陷(Nagasawa等人，Nature 382635-638(1996))；表達白細胞和造血祖細胞的CXCR4向SDF-1的遷移表明對B-細胞系的維持和CD34+原細胞在骨髓中定位非常重要(Bleul等人，J.Exp.Med.187753-762(1998)；Viardot等人，Ann.Hematol.77195-197(1998)；Auiti等人，J.Exp.Med.185111-120(1997)；Peled等人，Science 283845-848(1999)；Qing等人，Immunity 10463-471(1999)；Lataillade等人，Blood 95756-768(1999)；Ishii等人，J.Immunol.1633612-3620(1999)；Maekawa等人，Internal Medicine 3990-100(2000)；Fedyk等人，J.Leukocyte Biol.66667-673(1999)；Peled等人，Blood953289-3296(2000))。
由SDF-1在與CXCR4結合時提供的信號，在腫瘤細胞的增生和調節與腫瘤生長相關的血管生成中也可能起重要的作用(參見，Humana Press(1999)出版的“趨化因子和癌”，B.J.Rollins編輯；Arenburg等人，J.Leukocyte Biol.62554-562(1997)；Moore等人，J.Invest.Med.46113-120(1998)；Moore等人，Trends Cardiovasc.Med.851-58(1998)；Seghal等人，J.Surg.Oncol.6999-104(1998))；已知的血管生長因子VEG-F和bFGF，內皮細胞中CXCR4的上調水平，和SDF-1能引發體內的新血管生成(Salcedo等人，Am.J.Pathol.1541125-1135(1999))；表達CXCR4的白血病細胞遷移并吸附于表達SDF-1的淋巴結和骨髓基質細胞(Burger等人，Blood943658-3667(1999)；Arai等人，Eur.J.Haematol.64323-332(2000)；Bradstock等人，Leukemia 14882-888(2000))。
SDF-1與CXCR4的結合已涉及到動脈粥樣硬化的發病(Abi-Younes等人，Circ.Res.86131-138(2000))、腎異體移植排斥(Eitner等人，Transplantation 661551-1557(1998))、哮喘和過敏性呼吸道炎癥(Yssel等人，《臨床和試驗過敏反應》(Clinicaland Experimenatl Allergy)，28104-109(1998)；J.Immunol.1645935-5943(2000)；Gonzalo等人，J.Immunol.165499-508(2000))、阿爾茨海默病(Xia等人，J.Neurovirology 532-41(1999))和關節炎(Nanki等人，J.Immunol.1645010-5014(2000))的發病機理。
為了更好地了解趨化因子和它們受體間的關系，最近通過用單克隆抗體或小分子進行了實驗，來阻斷HIV通過CXCR4趨化因子受體的融合、進入和復制，這可能提出了一種有用的治療性策略。(Schols等人，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35147-156(1997)；Bridger等人，J.Med.Chem.423971-3981(1999)；Bridger等人，“作為HIV抑制劑的二環酰胺(bicyclam)衍生物”，抗病毒藥物的設計發展，卷3，第161-229頁，JAI press出版(1999)，E.DeClercq編輯)。小分子(如二環酰胺(bicyclam))表現為對CXCR4而非CCR5的特異性結合(Donzella等人，Nature Medicine，472-77(1998))。這些實驗證明干擾體外HIV進入和膜融合到靶細胞。最近，二環酰胺還表現出抑制利用CXCR4進入的貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和復制(Egberink等人，J.Virol.736346-6352(1999))。
其它試驗顯示二環酰胺劑量-依賴性地抑制125I標記的SDF-1與CXCR4的結合和響應SDF-1的信號轉導(由細胞內鈣的增加顯示)。因此，二環酰胺還具有作為基質衍生的因子或SDF-1α(CXCR4的天然趨化因子)結合而產生的信號轉導的拮抗劑的功能。二環酰胺還抑制未受HIV感染的細胞內的HIV gp120(包膜)-誘導的細胞程序死亡(Blanco等人，Antimicrobial Agents and Chemother，4451-56(2000))。
美國專利No.5,583,131、No.5,698,546、No.5,817,807、No.5,021,409和No.6,001,826(本文將它們全部納入作為參考)，公開了在體外測試中具有抗HIV-1和HIV-2活性的環狀化合物。隨后在已出版的PCT申請美國系列號No.09/111,895和No.60/172,153(本文將其納入作為參考)中發現并進一步公開這些化合物通過與在免疫系統某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4的結合，顯示抗HIV活性。這種競爭性結合保護這些靶細胞不受利用CXCR-4受體侵入的HIV感染。另外，這些化合物拮抗CXCR4的天然配體(即趨化因子基質細胞衍生的因子1α(SDF-1))的結合、信號產生和趨化作用，我們還發現這些新的化合物通過體外與CCR5受體的結合保護靶細胞免受HIV感染。
另外，我們已在美國系列號No.09/495,298中公開了在上述專利中所描述的環狀聚胺抗病毒藥具有增加白細胞產生的作用并表現出抗病毒特性。因此，這些藥物可用于控制化療的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速傷口愈合和燒傷的治療、以及在白血病中抵抗細菌感染。
最近，我們在美國系列號No.09/535,314中公開了一系列雜環化合物，它們通過與在免疫系統某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4和CCR5的結合，顯示抗HIV活性。這種競爭性結合保護這些靶細胞不受利用CXCR-4或CCR5受體侵入的HIV感染。另外，這些化合物拮抗CXCR4的天然配體(即趨化因子基質細胞衍生的因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結合、信號產生和趨化作用。
本發明公開了以和先前公開的大環化合物類似的方式，通過與趨化因子受體CXCR4或CCR5結合，顯示對靶細胞免受HIV感染的保護作用的新穎化合物。此外，這些化合物還對CXCR4的天然配體(趨化因子基質細胞衍生的因子1α(SDF-1)〕和/或CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結合、信號的產生以及趨化效果產生拮抗作用。
上述文獻的引證并不作為對上文所述的為相關的已有領域的認可。所陳述的這些文獻的日期或表述都是基于本申請人所能獲得的信息，并不構成對這些文獻的日期或內容正確性的任何承認。另外本文將本申請所引用的所有文獻都全部納入作為參考。
發明概述本發明提供了新穎化合物，它們與趨化因子受體結合并干涉其天然配體與其的結合。當將本發明這些化合物用作藥劑時，它們顯示保護靶細胞免受HIV感染的作用。本發明的其它實施例是可以用作趨化因子受體拮抗劑或激動劑的化合物，以及涉及到這些化合物抑制趨化因子與其受體結合的能力的其它生物學活性。
本發明的化合物是式(1)的化合物，包括其藥學上可接受的鹽及其前體藥物形式。式(1)的化合物如下 式中環A任選地含有選自N、O和S的雜原子；虛線表示任選的不飽和；R1、R2和R3是互不相干的取代基；k是0-4；l是0、1或2；X是未取代的或取代的C或N；或者是O或S；Ar是芳族或雜芳族部分的殘基；各個n分別為0-2；各個R分別為H或烷基(1-6C)；j是0-3；以及各個Y分別為本文所述的除了CR2NR(CR2)nB以外的任選的取代基，其中B為芳環或雜芳環或其它雜環。
較佳的是，各Y分別選自鹵素、OH、SH、SO、SO2；或者是不含N的1-20個碳原子的有機部分，其中，兩個這樣的Y可以與Ar連接形成稠環；或者Y選自以下基團
-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-CH＝N-Z，-(CR2)mZ，-NR(CR2)mZ，-(CR2)mNROH，(CR2)mCONROH，和(CR2)mCR＝NOH，以及Y含有胍基或NHNHR、或脒基的基團；其中Z是任選取代的含有5-12個環原子的芳族或雜芳族部分；且其中R如上所述；各個m分別為0-4；R4和各個R5分別為H、烷基(1-6C)、鏈烯基(1-6C)、炔基(1-6C)或者酰基(1-6C)，各自任選地被一個或多個非芳族、非雜環取代基取代，并且其中兩個R5可以連接成環胺，任選地含有一個或多個選自N、O和S的額外的雜原子。
本發明的化合物特別包括Y是CR2NR(CR2)nB的實施例，其中B是芳環或雜芳環或其它雜環。
所述任選的取代基的定義如下。
本發明包括含有治療有效量的式(1)化合物的藥物組合物；治療人體或其它哺乳動物體的疾病的方法，這些方法包括給予所述藥物組合物；以及阻斷或干擾趨化因子受體與其天然配體的結合的方法，該方法包括使所述趨化因子受體與有效量的式(1)化合物接觸。
本發明還涉及式1的化合物用于制備一種藥物的用途，該藥劑用于治療疾病，其中有利地阻斷或干擾趨化因子受體與其天然配體結合，該方法可包括配制一種含有治療有效量的式(1)化合物的組合物。本發明還提供一種保護含有趨化因子受體的靶細胞的方法，病原體與這類靶細胞的結合會導致生病或發生病變，該方法包括向哺乳動物受試者給予含有治療有效量的式(1)化合物的藥物組合物。
本發明的化合物可以“前體藥物”(即這些化合物的保護形式)的形式包裝，這種形式在給予患者后釋放出該化合物。例如，所述化合物可攜帶一種保護基團，在體液如血液中該基團被水解分裂，從而釋放出活性化合物，或者該保護基團在體液中被氧化或還原，從而釋放出該化合物。關于前體藥物的討論，可以參見《Smith和Williams關于藥物設計的原理的介紹》(Smith and Williams′Introduction to thePrinciples of Drug Design)，H.J.Smith，Wright，第二版，倫敦，1988。
藥物學上可接受的酸加成鹽，如和無機堿形成的鹽、和有機堿形成的鹽、和無機酸形成的鹽、和有機酸形成的鹽、和堿性或酸性氨基酸形成的鹽等也包含于本發明。與無機堿形成的鹽包括與堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣、鎂等)、鋁、銨等形成的鹽。與有機堿形成的鹽包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等形成的鹽。與無機酸形成的鹽的例子包括和鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽包括與甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的酸。與堿性氨基酸形成的鹽的例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的例子包括天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。本申請內容中的無毒性必須視為未經處理的感染病人的預后癥狀。
本發明的實施方式本發明針對式1的化合物，它們能用作調節趨化因子受體活性的藥劑。這些趨化因子受體包括但不限制于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5，較佳是CXR4和/或CCR5。
這些化合物影響了天然配體或趨化因子與受體如靶細胞的CXCR4和/或CCR5的結合。
因此這些化合物影響趨化因子受體，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5，其中所述趨化因子受體作為重要的調節劑已與許多人類炎癥和免疫調節疾病以及癌癥聯系起來。并且，這些化合物調節這些趨化因子受體的活性，從而可用于治療或預防這些疾病。
具體而言，式1化合物具有以與趨化因子受體特異性結合的方式保護靶細胞免受HIV感染的作用。
本文所用的術語“調節劑”包括拮抗劑、激動劑、部分拮抗劑和/或部分激動劑、抑制劑和活化劑。在本發明的優選例中，式1的化合物顯示了通過抑制HIV與靶細胞的趨化因子受體如CXCR4和/或CCR5的結合，從而起到阻止HIV感染的作用。本發明包括一種方法，該方法包括使靶細胞與一定量的有效抑制與趨化因子受體的結合的所述化合物接觸。
術語“治療有效量”指在向研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師尋求幫助的動物或人的細胞、組織、器官、系統中引起生物學的或醫學的反應的主題化合物的量。
用于主題化合物的術語“給藥”應理解為向需要治療的個體提供本發明的化合物，包括本發明化合物的前體藥物。
抑制趨化因子受體的本發明化合物可用于與血細胞生成相關的疾病的預防和治療，包括但不限制于控制化療后的副作用、提高骨髓抑制的成功率、加速傷口的愈合和燒傷的治療、以及在白血病中抵抗細菌感染。
抑制趨化因子受體的活性和功能的本發明化合物也可用于治療與炎癥相關的疾病，這些疾病包括但不限制于炎癥或過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性肺部疾病、過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎，遲發型超敏反應、間質性肺病(ILD)(如先天性肺纖維化、或與類風濕性關節炎相關的ILD、系統性紅斑狼瘡、僵硬性脊椎炎、全身硬化、Sjogren′s綜合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性過敏反應或超敏反應、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏；自身免疫病，如類風濕性關節炎、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、初期糖尿病；血管球性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同種異體移植排斥或移植物抗宿主病；炎癥性腸道疾病，如Crohn病和潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T細胞介導的牛皮癬)和炎癥性皮膚病如皮炎、濕疹、特應性皮炎、變應性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(如壞死性、皮膚的、和過敏性脈管炎)；嗜酸細胞性肌炎(myotis)，嗜酸細胞性筋膜炎；和癌癥。
激活或促進趨化因子受體功能的本發明的化合物可用于治療與免疫抑制相關的疾病，如個體經受化療、放療、增強傷口愈合和燒傷治療、自身免疫病或其他藥物治療(如皮質類甾醇治療)，或與用于自身免疫病和同種異體移植/移植排斥治療的導致免疫抑制的傳統藥結合；由于受體功能的先天缺陷或其他原因導致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生蟲病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(蛔蟲)；蟯蟲、蛔蟲、鉤蟲、類圓線蟲、旋毛蟲、絲蟲、吸蟲、內臟蠕蟲、內臟幼蟲移行(如弓蛔蟲)、嗜酸性細胞胃腸炎〔如異尖線蟲、鼠潤腸線蟲(Phocanema spp.)〕、皮膚幼蟲移行〔巴西鉤蟲(Ancylostona braziliense)、犬鉤蟲(Ancylostoma canium)〕、導致瘧疾的原生動物間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、人巨細胞病毒、松鼠猴皰疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤皰疹病毒(也稱為人皰疹病毒8)，和痘病毒觸染性軟疣病毒(Moluscum contagiosum)。
式1的化合物中的一種或多種可與任何其他藥物組合物組合使用，這種組合治療可用于調節趨化因子受體活性，從而預防和治療與造血作用、炎癥、自身免疫、炎癥性皮膚病、癌癥、炎癥性腸病以及免疫調節紊亂相干的疾病。
還考慮到將本發明的化合物與以下一種或多種制劑組合使用，用于預防或治療HIV。這些制劑的例子如下(1)核苷酸反轉錄酶抑制劑，如疊氮胸苷、地丹諾辛、拉米夫定、扎西他賓、阿巴卡韋、斯塔夫定、阿得弗韋(adefovir)、阿得弗韋二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；(2)非核苷酸反轉錄酶抑制劑(包括具有如伊米諾卡(imminocal)、奧替普拉等的抗氧化活性的藥物〕，如奈韋拉平、地拉夫定、埃弗韋恩、洛韋利得(loviride)、伊米諾卡、奧替普拉等；和(3)蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、那非那韋、安潑那韋、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)等。
本發明的式l化合物與HIV藥劑的聯合范圍不限于(1)、(2)和/或(3)，而原則上包括任何對治療HIV有用的藥物組合物的聯合。另外，在這些聯合中本發明的化合物和其他HIV藥劑可分別或聯合施用。另外，一種成分的施用可在另一種藥劑施用之前、之中或之后。
式1的化合物可通過口、胃腸外(如肌肉內、隔膜內、靜脈內、腦池內注射或滴注、皮下注射或植入)，通過吸入噴劑、鼻部、陰道、直腸、舌下或外用的施藥途徑，單獨或一起以合適的劑量單位制劑(含有常規無毒性藥物學上可接受的載體、佐劑和適用于各施藥途徑的運載體)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治療動物，包括小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓和猴。本發明的化合物用于人也是有效的。
本發明式1的化合物可形成水合物或溶劑化物。本發明式1的化合物可以任何區域性異構體、構型異構體、構象異構體或非對映異構體形式的混合物存在，如果需要，可以用已知的分離和純化方法分離各異構體。當本發明式1化合物是外消旋酒石酸鹽時，它可分離成具有一般光學分辨率的(S)-化合物和(R)-化合物，各光學異構體及其混合物包括在本發明的范圍內。
本發明還涉及藥物組合物，含有藥物學上可接受的載體或稀釋劑，和有效量的式1化合物。可單獨施用式1的化合物，或作為和藥物學可接受的載體(如固態制劑，如片劑、膠囊、丸劑、粉末等；液態制劑如糖漿、針劑等)的混合物口腔或非口腔施用。非口腔制劑的例子包括針劑、滴劑、栓劑、子宮托。
在治療或預防需要趨化因子受體調節的情況下，合適的劑量水平通常是每日約0.01-500毫克/公斤病人體重，可單劑或多劑施用。優選的劑量水平是每日約0.1-250毫克/公斤。應理解任何具體病人的具體劑量水平和劑量頻率可變化，并將依賴于各種因素，包括所用特定化合物的活性，該化合物作用的代謝穩定性和長度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時間、排泄速率、藥物聯合、具體情況的嚴重程度、和經受治療的病人。
本發明還提供了與趨化因子受體結合并干擾其與天然配體的結合的新穎化合物。本發明的化合物可用作顯示保護靶細胞免受HIV感染作用的藥物。本發明的化合物還可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑，以及具有其他與這些化合物抑制趨化因子與其受體結合的能力有關的生物活性。
取代基的進一步定義在式1化合物中，R可以是直鏈或支鏈的烷基，或者可以是環狀的，并且可任選地被1-2個選自鹵素、羥基、烷氧基的取代基取代。較佳的是，各個R是H或低級直鏈烷基(1-4C)，較佳是甲基。
在上式1中，Ar是芳族部分或雜芳族部分的殘基，該芳族部分或雜芳族部分含有單一的或稠合的環系，這些環系在其單一環系中含有5-6個環成員，或者在其稠環系中含有9-12個成員。所述殘基可被任選地取代。任選地取代的芳族和雜芳族基團的例子包括苯、萘、二氫萘、四氫萘、吡啶、喹啉、異喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、唑、苯并唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氫喹啉、四氫異喹啉、吡唑、噻吩、異唑、異噻唑、三唑、四唑、二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并吡喃。含氮和硫的氧化物的雜芳環也包括在本發明中。特別優選的Ar形式是亞苯基、亞吡啶基或亞嘧啶基。
當式(1)的化合物含有被“任選取代的”組成時，這些取代基較佳是鹵素、硝基、氰基、羧酸；任選取代的烷基、鏈烯基或環烷基；任選取代的羥基；任選取代的巰基；任選取代的氨基；任選取代的酰基；任選取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、氨甲酰或磺胺基團；或者是任選取代的芳基或雜環基團。
鹵素的例子包括氟、氯、溴、碘等，其中優選氟和氯。
可任選取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任選取代的鏈烯基的例子包括C2-10鏈烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任選取代的環烷基包括C3-10環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。這這些例子中，C1-6烷基、鏈烯基和環烷基是優選的。可任選的取代基還可以是可任選取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基，例如苯基甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環基可以是含有1-4個雜原子的5或6元環。
可任選取代的羥基和巰基的例子包括那些含有任選取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，優選(C1-6)烷基；任選取代的環烷基(如C3-7環烷基等，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)；任選取代的芳烷基(如苯基-C1-4烷基，如芐基、苯乙基等)。當存在兩個鄰接羥基或巰基取代基時，雜原子可以通過烷基，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)連接。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚氧化物基團如亞砜和砜。
其他任選取代的羥基例子包括任選取代C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任選取代的芳族和雜環羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
任選取代的氨基上的取代基可以彼此結合形成環狀氨基(如5-6元環狀氨基等，如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。所述環狀氨基可以具有取代基，取代基的例子包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、任選鹵化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，任選鹵化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，優選取代基的數目是1-3。
氨基可被取代一次或兩次(形成仲胺或叔胺)，取代可用任選取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；任選取代的鏈烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任選取代的環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。就此而言，C1-6烷基、鏈烯基和環烷基是優選的。胺基還可用芳基或雜環基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(芐基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)任選取代。雜環基團可以是含有1-4個雜原子的5或6元環。“可任選取代氨基”的可任選取代基，與上面定義的“可任選取代的環氨基”的那些相同。
氨基可被可任選取代的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳環或雜環取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。雜環定義如上。
可任選取代的酰基的例子包括羰基或磺酰基或與氫結合的磺酰基；可任選取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優選低級(C1-6)烷基)；可任選取代的環烷基(如C3-7環烷基等，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)；可任選取代的鏈烯基(如C2-10鏈烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，優選低級(C2-6)鏈烯基等)；可任選取代的環鏈烯基(如C3-7環鏈烯基等，如2-環戊烯基、2-環己烯基、2-環戊烯基甲基、2-環己烯基甲基等)、可任選的5-6元單環芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任選取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任選取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優選低級(C1-6)烷基等)；可任選取代的環烷基(如C3-7環烷基等，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)；可任選取代的鏈烯基(如C2-10鏈烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己基等，優選低級(C2-6)鏈烯基等)；可任選取代的環鏈烯基(如C3-7環鏈烯基等，如2-環己烯基甲基等)、可任選的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如芐基、苯乙基等。還包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任選取代的羧酰胺和磺酰胺基團的例子是與上文限定的“可任選取代的氨基”的胺定義相同的。
可任選取代的芳基或雜環基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4個雜原子的雜環。可任選的取代基與上述所列出的取代基在本質上是相同的。
相互之間無關聯的取代基R1、R2和R3與在“任選的取代基”中所述的那些類似。較佳的是，R1選自上述任選的取代基，較佳是鹵素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的羥基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的巰基以及取代的或未取代的酰基。較佳的是，k為0-2，較佳為0-1，更佳為0。
取代基R2和R3較佳選自上面列出的R1的優選實施例，或者，更佳的是，它們可連接起來，形成飽和的或不飽和的環系，較佳是苯并環系。
在上述式(1)中，含有環A的任選取代的環系例子是二氫喹啉、四氫喹啉、吡喃吡啶、二氫吡喃吡啶、硫代吡喃吡啶、二氫硫代吡喃吡啶、二氫二氮雜萘(二氫naphthyridine)、四氫二氮雜萘。含硫雜環的氧化物也包括在本發明之中。在含有環A的上述環系中，任選的氮原子可被氫、取代的烷基、鏈烯基、環烷基或酰基取代，或者可以是氨甲酰、氨基甲酸酯或磺胺的氮原子。較佳的l是為1，較佳的是環A是飽和的。最佳的組合物是四氫喹啉。
在上述式1中，X可以是CH(吡咯)、O(唑)、S(噻唑)、NH或NR(咪唑)，其中R是C1-6烷基或酰基、磺酰基。在式1中，兩個鄰近的R1和/或R2和R3可連接在一起，形成一種任選取代的、5-7元稠環。稠環系的例子包括但不限于吲哚、四氫吲哚、苯并咪唑、四氫苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并唑、四氫苯并唑、苯并噻唑、四氫苯并噻唑。由R2和R3產生的優選的環系包括由苯并噻唑和苯并咪唑產生的環系。
在式1的化合物中，較佳的是，含有環A和環E的環系之間的一個(CR2)n連接物中的n為0，即該連接僅僅是一個共價鍵。在本文中(CR2)n的其它優選的實施例為亞乙基或亞甲基，優選亞甲基。在最優選的實施例中，式1中所示的氮和環A之間的連接是一個鍵，而在所示的氮和環E之間的連接物是CH2。如所示，環E可通過任何位置與該連接物偶聯，但優選是通過位置2、4或5，最佳是通過位置2。
在式1的化合物中，j的優選值是0-2，較佳為1-2。Y的實施例可有很大的變化，只要Y不含有氮。因此，Y可以是鹵素、OH、SH、SO、SO2等等；或者Y是1-20個碳原子的取代基，對于一個或多個所述碳，任選地含有雜原子如O或S作為取代基。在Y中不含有N的優選實施例包括鹵素、任選取代的烷基、任選取代的羥基、任選取代的巰基和任選取代的羧酸酯以及飽和或不飽和的環。這些取代基就是上面所述的取代基。當Y中含有N時，Y選自本文上述的部分。在這些取代基中，“Z”是芳族部分或雜芳族部分，含有5-12個環成員。因此，Y可包括單一的或融合的環。“Z”的優選形式的例子與上述關于芳族殘基“Ar”的例子相同，但是它是單價的。
如所示。在某些實施例中，定義為H或烷基(1-6C)的R被R4或R5取代，R4或R5具有更寬范圍的定義，并可包括R以及上述任選取代的鏈烯基、酰基等的實施例。R4和R5的優選形式包括由R代表和任選取代的鏈烯基的那些形式。優選的還有兩個R5連接形成環胺的實施例，包括含有一個或多個額外的雜原子如N、O和/或S的實施例。
當Y含有N時，其優選形式為R在所有的例子中都為H或甲基(較佳為甲基)時的形式，優選為H及兩個R5偶聯時的形式。特別優選的是以下形式-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mZ，和-NR(CR2)mZ，以及Y含有胍基或NHNHR、或脒基的形式；尤其是(CR2)m是CH2、CH2CH2、或者CH2CH2CH2時的形式，或者m是0的形式；以及R4或R5是H或低級烷基、鏈烯基，或者是氫，或者兩個R5相同時的形式。
特別優選的是-CH2NH2、CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CONH2、-CONMe2等等。
優選的Z是苯、唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、吲哚、噻吩、四嗪、嘧啶、吡啶等的任選取代的殘基。
可將本發明式1的新穎化合物配制成可以以下方式給藥的藥物組合物局部；經皮，包括靜脈內；口服；以及根據常規的臨床實踐，以其它給予藥劑的標準途徑給予哺乳動物受試者。
在對本發明進行總的描述后，結合下述實施例將更易于理解上述相同的內容，這些實施例僅僅是闡述性的，除非另有說明，否則不應認為它們限制了本發明。
實施例根據Bridger等在美國專利申請USSN 09/535314中所述的方法制備中間物8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉和8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉，本文將該專利申請納入作為參考。根據Bridger等在美國專利申請USSN 60/232891和USSN 60/234510中所述制備中間物N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲酰胺，本文將這兩個專利申請納入作為參考。根據An，H.、Wang，T.、Mohan，V.、Griffey，R.H.、Cook，P.D.在Tetrahedron 1998，54，3999-4012中所述制備中間物1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑。
一般程序使用甲磺酸鹽或烷基氯對(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺進行N-烷基化的一般程序將甲磺酸鹽或烷基氯(如1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(1-1.4當量)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(或胺)(1-1.4當量)、N，N-二異丙基乙胺(或K2CO3)(1.5-2當量)以及KI(0.05-0.16當量)的溶液中，然后在50-70℃攪拌所得混合物3-25小時，由分析用薄層層析進行監測。冷卻反應混合物，用CH2Cl2(10mL/mmol胺)稀釋，然后將所得混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液或鹽水(10mL/mmol醇)中。分離各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有機相(Na2SO4或MgSO4)，在減壓下濃縮。采用色譜法純化粗物料，得到所需的N-烷基化產物。
一般流程A使用NaBH3CN進行直接的還原性胺化在室溫下，將一份羰基化合物(～1-2個當量)加到攪拌著的胺(1當量)在無水甲醇中的溶液中(濃度～0.1M)。一旦羰基溶解(～5分鐘)，將1份NaBH3CN(～2-4當量)加入，在室溫下攪拌所得溶液。在減壓下除去溶劑，將CH2Cl2(20mL/mmol的胺)和鹽水或1.0M的NaOH水溶液(10mL/mmol胺)加到殘留物中。將各相分離，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有機相(Na2SO4)，在減壓下濃縮。采用色譜法純化粗物料。
一般流程B用NaBH(OAc)3或NaBH4進行直接的還原性胺化在室溫下，將羰基化合物(～1-2當量)、冰醋酸(0-2當量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3當量)加到攪拌著的胺(1當量)在CH2Cl2(濃度為～0.2M)中的溶液中，然后在室溫下攪拌所得溶液。然后將反應混合物倒入飽和的NaHCO3或1.0M NaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有機相(Na2SO4)，在減壓下濃縮。采用色譜法純化粗物料。
類似地，在室溫下，將羰基化合物(1當量)加到攪拌著的胺(1當量)在無水MeOH(濃度～0.1M)中的溶液中。在室溫下攪拌該溶液，或者加熱回流4-24小時。加入NaBH4(1-2當量)，在室溫下攪拌所得混合物～20分鐘。濃縮該反應混合物，將其溶解在CH2Cl2中，用飽和的NaHCO3水溶液和飽和的NaCl水溶液連續洗滌。用CH2Cl2(2x)抽提水層，干燥(MgSO4)并濃縮合并的有機抽提物。
一般流程C醇與甲磺酰氯的反應在室溫下(或0℃)，將甲磺酰氯(～1.5當量)加到攪拌著的醇(1當量)和Et3N(1.5-2當量)在CH2Cl2(或THF)(濃度～0.1M)中的溶液中，然后在室溫下攪拌所得混合物0.5-1小時。將反應混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液或飽和的NH4Cl(10mL/mmol胺)中。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有機相(Na2SO4)，在減壓下濃縮。采用色譜法純化粗物料，或者在N-烷基化步驟中不需進一步純化即可使用。
一般流程D使用在乙酸中的飽和HBr(g)溶液形成鹽在無堿的冰醋酸(2mL)中加入在乙酸中的飽和的HBr(g)溶液(2mL)。然后加入大體積的醚(25mL)，形成固體沉淀物，使這些沉淀物沉淀到燒瓶瓶底，傾析除去上層溶液。傾析醚(3×25mL)來洗滌所得的固體，真空下除去殘留的痕量溶劑。為了進行額外的純化，將該固體溶解在甲醇中，用大量的醚進行再沉淀。通過傾析用醚洗滌所得固體，接著在真空(0.1Torr)中干燥所得固體，得到所需的化合物。
中間物4-羥甲基苯甲醛的制備在氫化容器中混合對苯二甲酸二羰醛(30.02g，224mmol)、甲醇(200mL)、鈀(在活性炭上)(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01摩爾當量)，在40psi的氫中，在Parr氫化器中搖動所得反應混合物2.5小時。用硅藻土過濾該混合物，用甲醇洗滌該濾片，真空中除去洗脫液中的溶劑。采用柱色譜法，在硅膠上純化粗產物(EtOAc/己烷，1∶1)，得到白色固體標題化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮的制備 將活性二氧化錳(85％純度，82.22g，804mmol)加到攪拌著的8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉(13.96g，93.6mmol)在無水CH2Cl2(400mL)中的溶液中。將所得的多相混合物攪拌18小時，之后用硅藻土過濾所得黑色漿液，然后用CH2Cl2(3×50mL)洗滌。濃縮合并的洗滌物，得到11.27g(82％)淡黃色固體標題化合物，該化合物不需進一步純化即可在接下來的反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MSm/z148(M+H)。
(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備
采用N-烷基化的一般流程將1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(13.22g，49.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(15.5mL，89.2mmol)和碘化鉀(0.41g，8.2mmol)加到攪拌著的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(7.34g，49.6mmol)在無水CH3CN(250mL)中的溶液中，然后在60℃攪拌所得混合物3.5小時。采用柱色譜法，在硅膠上進行純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，接著為97∶3和96∶4)，得到橙色粘性油狀中間物胺(6.38g，34％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76(s，9H)，1.81-2.10(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.72-2.89(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.39(d，1H，J＝15.0Hz)，4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，7.00-7.06(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.90-7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，8.34(d，1H，J＝3.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.13，28.48，29.00，29.20，47.15，56.89，86.20，115.32，120.28，122.06，124.43，124.85，132.77，133.74，137.01，142.44，147.10，149.22，154.90，157.72；ES-MSm/z279(M+H-boc)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備 將6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.99g，27.1mmol)加到攪拌著的(2-氨基甲基)苯并咪唑二氫氯化物水合物(5.96g，27.1mmol)在無水MeOH(225mL)中的溶液中，然后在室溫下攪拌此混合物69小時。分兩批將硼氫化鈉(2.06g，54.2mmol)加到所得溶液中，攪拌所得混合物1.5小時。真空中濃縮該反應混合物，然后用CH2Cl2(150mL)稀釋。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌有機層，用CH2Cl2(2×50mL)抽提水層，然后干燥合并的有機層(Na2SO4)，過濾，真空中濃縮。采用柱色譜法，在硅膠上進行純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，接著為98∶2和96∶4)，得到中間物胺(3.59g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.90(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.33-2.69(br m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.37(d，1H，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58-7.78(br m，1H)，8.55-8.58(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ19.66，29.12，30.24，46.62，57.28，122.21，122.83，133.55，138.07，146.98，156.17，157.73。
實施例1 AMD9679N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺的制備室溫下，將3-氰基苯甲醛(5.69g，43mmol)和三乙酸基硼氫化鈉(17.0g，80mmol)加到攪拌著的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(6.43g，43mmol)在CH2Cl2(450mL)的溶液中，然后攪拌該混合物16小時。用1N NaOH(200mL)中止反應，分離出各相。干燥有機相(Na2SO4)，在減壓下濃縮，得到黃色油狀物(11.7g)，采用快速色譜法，在硅膠上進行純化(97∶3的CH2Cl2/CH3OH)，得到淡黃色固體N-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-3-氰基苯甲基胺(9.10g，81％)。
采用進行N-烷基化的一般流程使上述物料(4.17g，15.8mmol)、碘化鉀(130mg，0.80mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5.2mL，30mmol)在CH3CN(160mL)中的溶液與N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑〔如An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.D Tetrahedron 1998，54，3999-4012所述制得)(4.22g，15.8mmol)反應。采用快速色譜法，在硅膠上純化所得粗材料(1∶1的EtOAc/己烷)，得到黃色泡沫狀烷基化的產物(6.86g，88％)。
將阮內鎳(大約1g)加到裝在Parr瓶中的上述得到的物質在NH3飽和甲醇(100mL)中的溶液中，然后在Parr氫化器中，在50psi的氫下，使該混合物氫化17小時。使所得產物混合物在Celite 521上過濾，真空除去洗脫液中的溶劑。采用快速色譜法，在硅膠上純化粗物質(5％CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，19∶1∶0，接著為18∶1∶1)，得到黃色的泡沫狀固體AMD9679(4.36g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.75(m，1H)，1.96-2.09(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，2H)，3.94-4.20(m，3H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.21(m，4H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(s br，2H)，8.67(d，1H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.70，29.65，46.47，49.12，54.51，60.78，121.93(2)，122.65，126.45，127.61，127.98，128.83，135.23，137.70，140.08，142.72，147.27，156.35，157.72。ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·1.0H2O·0.23CH2Cl2的分析值C，69.65；H，6.82；N，16.10。實際值C，69.57；H，6.91；N，16.30。
實施例2 AMD9720(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備[1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(2-氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備 采用一般流程B將NaBH(OAc)3(240mg，1.13mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(197mg，0.523mmol)和2-氰基苯甲醛(91.2mg，0.695mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中，過夜攪拌所得混合物。采用快速色譜法純化所得的油狀物(15g硅膠，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需的中間物(167mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，9H)，1.91-2.15(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.62-2.86(m，2H)，4.12(d，1H，J＝15.6Hz)，4.29(d，1H，J＝15.8Hz)，4.38(dd，1H，J＝9.6，6.1Hz)，4.64(s，2H)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.14-7.32(m，5H)，7.58-7.69(m，3H)，8.44(d，1H，J＝4.6Hz)。
將阮內鎳(200mg)加到裝在Parr瓶中的上述得到的物質(101mg，0.204mmol)在NH3飽和甲醇(4mL)中的溶液中，然后在Parr氫化器中，在50psi的氫下，使該混合物氫化16小時。使所得產物混合物在硅藻土過濾，真空除去洗脫液中的溶劑。采用快速色譜法純化粗物質(12g硅膠，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到去保護的游離堿(freebase)(30mg，37％)。
采用一般流程D將上面獲得的胺轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9720(39mg，77％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.97(m，1H)，2.17-2.37(m，2H)，2.42-2.54(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.91(d，1H，J＝13.0Hz)，4.16(d，2H，J＝13.7Hz)，4.32-4.41(m，2H)，4.54(d，1H，J＝16.4Hz)，6.89-7.00(m，2H)，7.15(t，1H，J＝7.2Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.61(m，4H)，7.88(dd，1H，J＝7.7，5.9Hz)，8.36(d，1H，J＝8.0Hz)，8.71(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.46，20.90，27.92，40.14，48.91，53.45，62.31，113.93(2個碳)，126.12，126.79(2個碳)，129.35，129.84，129.98，130.67，131.52，131.94，135.10，140.10，141.02，148.08(2個碳)，150.57，150.88。ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·3.0HBr·1.9H2O的分析值C，44.52；H，5.05；N，10.38；Br，35.54。實際值C，44.42；H，4.97；N，10.15；Br，35.86。
實施例3 AMD11090(2-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)的制備
2-(鄰苯二酰胺基-甲基)-苯甲醛的制備分批將LAH(14.3g，377mmol)加到攪拌著的、冷卻的(0℃)2-氰基苯甲醛(10.4g，79.0mmol)在無水THF(320mL)中的溶液中。將該漿液在室溫下在氮氣中攪拌15小時。使用蒸餾水(15mL)緩慢將該反應中止，然后加入15％(w/v)NaOH(15mL)，接著加入更多的蒸餾水(45mL)。攪拌該混合物20分鐘，用乙醚(200mL)稀釋，過濾除去白色絨毛狀沉淀物。將濾液干燥(MgSO4)，然后在真空中濃縮。在接下來的反應中無需進一步純化即可使用所得的氨基醇(12.6g)。
將上面獲得的醇(大概79mmol)和鄰苯二甲酸酐(12.3g，83mmol)在20％MeOH/CHCl3(200mL)中的溶液回流攪拌19小時。將所得混合物冷卻到室溫，采用快速色譜法純化〔8厘米內徑(id.)，300g硅膠，用1％MeOH/CH2Cl2洗脫〕，接著將其從熱的二氯甲烷中重結晶，得到所需的醇，為淺粉紅色的固體(7.11g，上面兩個步驟的得率為34％)。
在30分鐘的時間內，將上述醇(7.11g，27mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液滴加到TPAP(465mg，1.3mmol)、NMO(4.7g，40mmol)和3分子篩(14g)在CH2Cl2(220mL)中的溶液中。加入結束后，在氮氣中攪拌該黑色漿液40分鐘，在真空中濃縮，采用快速色譜法純化(8厘米內徑，300g硅膠，用EtOAc洗脫)，得到純的標題化合物，為白色固體(5.75g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ5.38(s，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.85-7.92(m，3H)，10.35(s，1H)。
(2-氨基甲基-芐基)-(1H-芐基咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)(AMD11090)的制備采用一般流程B使上面獲得的2-(鄰苯二甲酰氨基-甲基)-苯甲醛(5.44g，20.5mmol)與S-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3.34g，22.6mmol)和NaBH(OAc)3(21.2，100mmol)在二氯甲烷中的溶液(2.0L)反應。采用快速色譜法進行純化(8厘米內徑，250g硅膠，用5％MeOH/CH2Cl2)洗脫)，得到純度為2°的胺，為白色泡沫(6.83g，84％)。
將二異丙基乙胺(4.5mL，26mmol)、1-boc-2-氯甲基苯并咪唑(5.0g，19mmol)和碘化鉀(145mg，0.86mmol)加到上面得到的胺(6.83g，17mmol)在乙腈(170mL)中的溶液中。在60℃，在N2氣氛中攪拌所得混合物15小時，然后將其冷卻至室溫，并在真空中濃縮。使所得殘留物在二氯甲烷(200mL)和鹽水(100mL)中分配。干燥(MgSO4)分離出來的有機層，將其濃縮，采用快速色譜法純化(8厘米內徑，300g硅膠，用CH2Cl2洗脫，除去未反應的氯化物，然后加入2％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得所需的產物)，從而獲得純的所需胺(7.6g，70％)。
用一水合肼(2.2g，44mmol)處理上面獲得的胺(4.44g，7.1mmol)在乙醇(35mL)和二氯甲烷(2mL，用于溶解)中的溶液，攪拌所得混合物16小時。然后在真空中濃縮該混合物，采用快速色譜法純化(5厘米內徑，80g硅膠，用3％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到未保護的胺，為白色泡沫狀固體(2.05g，73％)。
將HCl氣體吹入上面獲得的胺(2.05g，5.2mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液中10分鐘，同時攪拌。使該溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后緩慢將其滴到乙醚(200mL)中，同時劇烈攪拌。使所得漿液通過玻璃燒結的漏斗吸濾，然后用乙醚洗滌過濾片(5×50mL)，然后放在40℃的真空烘箱中干燥60小時，得到白色固體AMD11090(2.71g，96％)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.97(m，1H)，2.17-2.35(m，2H)，2.44-2.49(m，1H)，3.00-3.05(m，2H)，3.89(d，1H，J＝13.5Hz)，4.15(d，2H，J＝14.1Hz)，4.30-4.40(m，2H)，4.52(d，1H，J＝16.4Hz)，4.73-4.78(m，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.12(td，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.71(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.86，27.91，40.16，48.88，53.52，62.31，113.91(2個碳)，126.15，126.80(2個碳)，129.33，129.78，129.89，130.58，131.54，131.96，135.01，140.03，141.08，148.19，150.45，150.82.ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·3HCl·2H2O·0.1CH3COOH的分析值C，55.14；H，6.32；N，12.76；Cl，19.38。實際值C，55.47；H，6.50；N，12.38；Cl.19.26。
采用手性HPLC，使用下述條件測得AMD11090的對映體純度為100％儀器為Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD4)；柱為ChiralCelOD，0.46cm×25cm；移動相為A95∶5的己烷/含有0.1％DEA的甲醇，B己烷；平均(Isocratic)80％A，20％B；總運行時間45分鐘；流速0.5mL/分鐘；溫度40℃；檢測器在270納米的UV；注射體積10μL。
S對映體的滯留時間＝28.7分鐘。
R對映體的滯留時間＝32.6分鐘。
實施例4 AMD11083(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇的制備4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯的制備 將1，2-二溴乙烷(0.016mL，0.19mmol)加到鋅粉(288mg，4.41mmol)在THF(1mL)中的懸浮液中，將所得混合物加熱到70℃，維持10分鐘。使所得混合物冷卻至室溫，加入TMSC1(0.016mL，0.13mmol)，然后在室溫下繼續攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，用2小時的時間加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(842mg，3.68mmol)在THF(4mL)中的溶液，繼續在0℃攪拌2小時。然后將所得混合物冷卻至-78℃，加入甲苯磺酰基氰化物(571mg，3.15mmol)在THF(4mL)中的溶液，在室溫下攪拌所得混合物18小時。在真空中濃縮該混合物，然后使殘留物在CH2Cl2(20mL)和飽和的NaHCO3(水溶液)(20mL)中分配。用CH2Cl2(3×10mL)抽提該水相，干燥合并的有機抽提物(MgSO4)，在真空中濃縮。采用柱色譜法，在硅膠上純化(10％EtOAc/己烷)，得到無色的晶體(379mg)。采用1H NMR測得這種晶體為3-氰基-4-甲基-苯甲酸甲酯和未鑒定的副產物的混合物，在下一步中無需進一步純化此混合物即可使用。
將上面獲得的腈(379mg)、NBS(400mg，2.25mmol)和AIBN(53mg，0.32mmol)在CCl4(11mL)中的混合物回流加熱4天，然后使其冷卻至室溫。過濾該混合物，真空中濃縮濾液。采用柱色譜法，在硅膠上純化該粗物質(5％EtOAc/己烷)，得到無色的晶體(100mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ 3.96(s，3H)，4.66(s，2H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)。
將2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(175mg，0.462mmol)、4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯)98mg，0.39mmol)、碘化鉀(4mg，0.02mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在乙腈(4.0mL)中的混合物在60℃加熱16小時。加熱飽和的NaHCO3(水溶液)(15mL)，用CH2Cl2(3×10mL)抽提。干燥有機抽提物(MgSO4)，真空中濃縮。在硅膠上純化粗物質(500∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油狀物(213mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，10H)，2.01(m，2H)，2.38(m，1H)，2.76(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，1H，J＝17Hz)，4.29(d，1H，J＝17Hz)，4.37(m，1H)，4.58(d，1H，J＝14Hz)，4.69(d，1H，J＝14Hz)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.18(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(m，2H)，7.76(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(s，1H)，8.44(m，1H)。
在室溫，在氫氣氣氛(45psi)中，使2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(213mg，0.386mmol)在飽和的NH3(g)/MeOH(10mL)中的溶液與Raney鎳(1.5g)的懸浮液搖動17小時。過濾除去結晶，真空濃縮濾液，得到綠色泡沫(195mg)。
將二叔丁基碳酸氫酯(220mg，1.01mmol)加到上面獲得的粗胺(195mg)在THF(4mL)中的溶液中，在室溫下攪拌所得溶液3天。真空濃縮該溶液，用硅膠過濾殘留物(600∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色泡沫(130mg)。
在0℃，將LiAlH4(1.0M/THF，0.20mL，0.20mmol)加到上面獲得的粗酯(130mg)在THF(2mL)中的溶液中，在0℃攪拌所得混合物15分鐘。加入甲醇(1mL)，接著加入10％HCl(水溶液)(1mL)。加入飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)使該混合物變為堿性，然后用CH2Cl2(4×12mL)抽提。干燥(MgSO4)合并的有機抽提物，真空濃縮，得到黃色泡沫(116mg)。
在室溫，將上面獲得的粗醇(116mg)在3∶1的TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液攪拌50分鐘，然后真空濃縮。使所得殘留物在CH2Cl2(10mL)和1N NaOH(水溶液)(15mL)中分配，用CH2Cl2(2×10mL)抽提水相。干燥合并的有機抽提物，真空濃縮。采用柱色譜法，在硅膠上純化粗物質(200∶5∶1-50∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色泡沫AMD11083(25mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，1H)，1.93(m，2H)，2.19(m，1H)，2.57-2.80(m，2H)，3.52-3.88(m，7H)，4.54(s，2H)，6.93(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，4H)，7.25(m，1H)，7.54(m，2H)，8.39(d，1H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，21.94，29.47，43.14，49.34，53.99，59.72，64.62，115.42，122.27，122.36，126.33，129.10，131.52，135.04，135.66，137.51，141.25，142.14，147.24，154.27，156.94. ES-MS m/z 428 (M+H)。C26H29N5O·0.2H2O·1.2CH2Cl2的分析值C，61.29；H，6.01；N，13.14。實際值C，61.36；H，6.02；N，12.84。
實施例5 AMD11120(2-氨基甲基-3-甲氧基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備將LiAlH4(0.467g，12.31mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(1.23g，6.33mmol)在無水乙醚(58mL)中的溶液中，將所得的混合物加熱回流2小時，然后冷卻至室溫。依次用水(0.45mL)、15％NaOH水溶液(0.45mL)和水(1.35mL)處理該混合物。用Celite過濾該混合物，用醚(200mL)洗滌該過濾片。在減壓下濃縮濾液，得到0.96g(99％)的黃色固體2-甲氧基-6-甲基苯甲醇。1H NMR(CDCl3)δ2.27(t，1H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)，3.86(s，3H)，4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)。
將三乙胺(2.00mL，14.35mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲醇(0.96g，6.32mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中，接著加入甲磺酰氯(0.90mL。11.63mmol)，在40℃加熱所得溶液45分鐘，然后將其冷卻至室溫。用CH2Cl2(35mL)稀釋該混合物，用鹽水洗滌(3×15mL)，干燥(Na2SO4)，然后濃縮，得到淡黃色固體。將該固體(1.12g)溶解在DMF(35mL)中，用鄰苯二甲酰亞胺鉀(2.62g，14.15mmol)處理，在80℃加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(70mL)、鹽水(35mL)和水(20mL)稀釋。分離出各相，用1.0N NaOH(6×10mL)和鹽水(2×10mL)洗滌有機相。干燥該有機相(MgSO4)，然后將其濃縮，得到淡黃色固體。用己烷清洗該固體(3×10mL)，得到1.18g(66％)的白色固體(2-甲氧基-6-甲基芐基)鄰苯二酰胺。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，3.75(s，3H)，4.89(s，2H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.66-7.68(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.27，34.95，55.90，108.61，122.38，123.17，123.41，128.97，132.60，134.07，139.55，158.70，168.36。
將重結晶的N-溴琥珀酰亞胺(0.177g，0.99mmol)加到(2-甲氧基-6-甲基芐基)鄰苯二酰胺(0.286g，1.02mmol)在CCl4(25mL)中的溶液中，接著加入過氧化甲苯酰(28mg，0.11mmol)。回流加熱所得的混合物90分鐘，然后將其冷卻至室溫。用乙醚(25mL)稀釋該混合物，用濾紙過濾，濃縮濾液。采用柱色譜法純化粗物質(3∶1的己烷-EtOAc)，得到0.31g(86％)的白色固體(6-(溴甲基)-2-甲氧基芐基)鄰苯二酰胺。1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，4.90(s，2H)，5.00(s，2H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.67-7.69(m，2H)，7.78-7.81(m，2H).ES-MSm/z382(M+Na)，384(M+Na)。
將N，N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.15mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.202mg，0.53mmol)在CH3CN(5mL)的溶液中，接著加入(6-溴甲基)-2-甲氧基芐基)鄰苯二酰胺(0.30g，0.83mmol)在CH3CN(5mL)中的懸浮液。將所得混合物加熱到60℃，維持18小時，然后冷卻至室溫。濃縮所得混合物，使所得殘留物在CH2Cl2(40mL)和鹽水(10mL)中分配。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有機抽提物(Na2SO4)，然后濃縮。采用柱色譜法，在硅膠上純化粗物質(50∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到0.212g(60％)的白色固體。
將上面獲得的固體(0.21g)溶解在乙醇(6mL)中，用一水合肼(0.31mL，6.4mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。濃縮該混合物，將CH2Cl2(50mL)加到該殘留物中。用Celite過濾所得的懸浮液，用CH2Cl2(50mL)洗滌過濾片。在減壓下濃縮該濾液，然后使該殘留物在CH2Cl2(40mL)和1.0N NaOH(10mL)中分配。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有機抽提物(Na2SO4)，然后濃縮。采用徑向色譜法，在硅膠上純化該粗物質(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到30mg(22％)的標題化合物的游離堿，為白色固體。
采用一般流程D將上面獲得的固體(30mg，0.071mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著使該中間物在甲醇/醚中重新沉淀，得到白色固體AMD11120(34mg，67％)。1HNMR(D2O)δ1.91-1.99(m，1H)，2.20-2.38(m，2H)，2.46-2.50(m，1H)，3.05-3.13(m，2H)，3.38(s，3H)，3.90(d，1H，J＝12.9Hz)，4.11(d，1H，J＝12.9Hz)，4.16(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝12.9Hz)，4.34(d，1H，J＝16.5Hz)，4.54(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，與HOD交疊)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)，7.52-7.61(m，4H)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.98，27.93，35.25，48.97，53.77，55.72，62.69，111.43，113.85，119.53，124.35，126.25，126.89，130.42，131.20，136.39，139.95，141.28，148.39，150.35，151.05，157.88. ES-MS m/z 428(M+H)。C26H22N5O·3.0HBr·2.8H2O的分析值C，43.33；H，5.26；N，9.72；Br，33.26。實際值C，43.47；H，5.14；N，9.61；Br，33.00。
實施例6 AMD9903(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(1-氨基甲基)-苯并唑)-3-基-甲基)]-胺(氫溴酸鹽)的制備1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羥基甲基唑的制備 采用P.Wipf等人的方法(A.J.Phillips，Y.Uto，P.Wipf，M.J.Reno和D.R.Williams Org.Lett.2000，2(8)，1165-1168)，用二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.125mL，0.677mmol)處理N-(叔丁氧基羰基-Gly-Ser-OMe(170mg，0.615mmol)在二氯甲烷(5mL)中的-20℃溶液。然后在-20℃攪拌所得溶液30分鐘。然后加熱溴三氯甲烷(0.212mL，2.21mmol)，接著加入DBU(0.330mL，2.21mmol)。使反應溫熱到0℃，并在該溫度攪拌5小時，然后加入氯化銨水溶液。分離出水層和有機層后，用二氯甲烷抽提水層兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，并將其濃縮。采用色譜法，在硅膠上進行純化(2％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到油狀物甲基-1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-唑-3-羧酸酯(123mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，3.88(s，3H)，4.51(d，2H，J＝5.8Hz)，5.22(br s，1H)，8.19(s，1H)。
用DIBAL-H(1M在二氯甲烷中的溶液，2.08mL，2.08mmol)處理該酯(178mg，0.695mmol)在0℃的二氯甲烷(8mL)中的溶液。然后在用5％酒石酸鈉鉀水溶液(8％)處理前，先在0℃攪拌該混合物2小時。快速攪拌該混合物30分鐘(直到水層和有機層變得清晰)，然后將這些層分離。用二氯甲烷抽提該水層兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，然后將其濃縮。采用色譜法，在硅膠上進行純化(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到油狀1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羥基甲基唑(45mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，4.56(s，2H)，5.37(s，1H)，7.54(s，1H)。
將三乙胺(0.055mL，0.4mmol)加到攪拌著的1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羥基甲基唑(45mg，0.197mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中，接著加入甲磺酰氯(0.023mL，0.3mmol)。在使用飽和的氯化銨水溶液(5mL)處理之前，在室溫下攪拌所得溶液20分鐘。用二氯甲烷抽提水層兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，并將其濃縮，得到所需的甲磺酸鹽，此產物不需進一步純化即可直接并立即用于接下來的反應中。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.07(s，3H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，5.15(s，2H)，7.73(s，1H)。
采用進行N-烷基化的一般流程，使O-甲磺酰基-1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羥甲基唑(0.197mmol)與二異丙基乙胺(0.05mL，0.295mmol)和(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(95mg，0.25mmol)在60℃的乙腈(5mL)中攪拌4小時。然后使反應物冷卻，并將其濃縮。在二氯甲烷中獲得殘留物，用氯化銨水溶液抽提，干燥，濃縮，采用色譜法在硅膠上純化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，得到[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-{[1-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-苯并唑-3-基-甲基}-胺(23mg，19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.63(s，9H)，1.91(m，1H)，2.02(m，1H)，2.24(dq，1H，J＝6.8，2.1Hz)，2.51(m，1H)，2.61-2.78(m，2H)，4.27(m，1H)，4.43(d，2H，J＝5.8Hz)，4.49(s，2H)，4.73(d，1H，J＝16.1Hz)，5.09(d，1H，J＝16.1Hz)，5.15(m，1H)，6.88(dd，1H，J＝7.1，5.4Hz)，7.13(d，1H，J＝7.1Hz)，7.24(m，2H)，7.61(s，1H)，7.61(m，1H)，7.74(m，1H)，8.23(d，1H，J＝5.4Hz)。
從乙酸(1mL)中獲得[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-{[1-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-苯并唑-3-基-甲基}-胺(23mg，0.039mmol)，將HBr在乙酸中的飽和溶液(1mL)加到該物質中。然后如流程D攪拌所得混合物，沉淀，分離，得到白色結晶固體AMD9903(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.84(m，1H)，2.05(m，2H)，2.21(m，1H)，3.00(m，2H)，3.72(d，1H，J＝14.1Hz)，3.92(d，1H，J＝14.1Hz)，3.99(d，2H，J＝6.0Hz)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72(m，1H)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.84(s，1H)，7.86(m，1H)，8.33(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)δ20.35，20.57，27.62，35.70，46.40，48.16，60.94，114.15(2C)，125.95，127.06(2C)，139.57，140.46，148.03，151.23，154.96。ES-MSm/z389(M+H)；(C22H24N6O×4HBr×2.6H2O)的分析值C，34.82；H，4.41；N，11.07；Br42.11。實際值C，35.10；H，4.44；N，10.73；Br，41.80。
實施例7 AMD9986(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(1-(芐基-2-氨基甲基)-咪唑-5-基甲基]-胺的制備2，5-二-(羥基甲基)-N-芐基咪唑的制備
采用S.Zimmerman等人(S.C.Zimmerman，K.D.Cramer和A.A.Galan J.Org.Chem.1989，54，1256-1264)的方法，用甲醛(60mL的37％水溶液)處理N-芐基咪唑(15g，95mmol)，將冰醋酸(8mL)和醋酸鈉(10.5g)加到所得混合物中。攪拌所得的混合物直到均勻，然后將該混合物轉移到厚壁玻璃管中，將此管密封，放置在140℃的油浴中12小時。然后冷卻該管，濃縮，加入10N NaOH，使其變為堿性，用10∶1的異丙醇∶氯仿混合物抽提兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分并濃縮。采用色譜法在硅膠上純化(7％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到白色結晶固體2，5-二-(羥基甲基)-N-芐基咪唑(4.9g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ4.41(s，2H)，4.48(s，2H)，5.36(s，2H)，6.77(s，1H)，7.00(m，2H)，7.28(m，3H)。
將三乙胺(0.35mL，2.0mmol)和醋酸酐(0.19mL，2.0mmol)加到2，5-二-(羥基甲基)-N-芐基咪唑(436mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后在室溫下過夜攪拌該混合物。然后用氯化銨洗滌該反應物，分離出各相。用二氯甲烷抽提水相兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，并將其濃縮。采用色譜法在硅膠上進行純化(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到白色粉末2-乙氧基甲基-5-羥甲基-N-苯并咪唑的單乙酸酯(300mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，4.49(s，2H)，5.06(s，2H)，5.33(s，2H)，6.97(m，2H)，7.28(m，3H)。
將三乙胺(0.104mL，0.75mmol)加到攪拌著的2-乙氧基甲基-5-羥甲基-N-苯并咪唑(130mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，接著加入甲磺酰氯(0.046mL，0.6mmol)。在使用飽和的氯化銨水溶液(5mL)進行處理之前，在室溫下攪拌所得的溶液20分鐘。用二氯甲烷抽提水層兩次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，并將其濃縮，得到所需的甲磺酸鹽，此產物不需進一步純化即可直接并立即用于下一步反應。1H NMR(CDCl3)δ1.86(s，3H)，4.44(s，2H)，5.18(s，2H)，5.29(s，2H)，6.97(m，2H)，7.33(m，3H)。
采用進行N-烷基化的一般流程，使O-甲磺酰基-2-乙氧基甲基-5-羥甲基-N-苯并咪唑(0.5mmol)與二異丙基乙胺(0.130mL，0.75mmol)和(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(226mg，0.6mmol)在60℃的乙腈(5mL)中攪拌4小時。然后使反應物冷卻，并將其濃縮。在二氯甲烷中獲得殘留物，用氯化銨水溶液抽提，干燥，濃縮，采用色譜法在硅膠上純化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，由醋酸酯基團的解離得到[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-苯并咪唑-5-基)-甲基]-胺(混合物，138mg)。
用碳酸鉀(100mg)在甲醇(5mL)中的溶液處理上面獲得的產物混合物(138mg)，在室溫下攪拌該懸浮液8小時。然后過濾該混合物，濃縮，采用快速色譜法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物為洗脫液，在硅膠上純化殘留物，得到淡黃色泡沫狀[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-芐并咪唑-5-基)-甲基]-胺(100mg，兩步得率為43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m，1H)，1.89(m，2H)，2.15(m，1H)，2.70(m，2H)，3.56(d，1H，J＝15.1Hz)，3.68(d，1H，J＝15.1Hz)，4.00(s，2H)，4.01(m，1H)，4.35(s，2H)，5.28(s，2H)，6.64(m，2H)，6.88(s，1H)，7.07(m，4H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)。
將三乙胺(0.095mL，0.68mmol)加到[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-芐并咪唑-5-基)-甲基]-胺(81mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后加入甲磺酰氯(0.040mL，0.50mmol)。在室溫攪拌所得溶液20分鐘，然后使用飽和的氯化銨水溶液(5mL)處理。用二氯甲烷抽提水層2次。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，并將其濃縮，得到所需的甲磺酸鹽，此產物不需進一步純化即可直接并立即在下一步反應中使用。
將疊氮化鈉(33mg，0.51mmol)加到該甲磺酸鹽(0.17mmol)在DMF(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中。然后將所得混合物加熱到50℃，維持2小時。冷卻后，用1N NaOH(5mL)洗滌所得溶液，用二氯甲烷重復抽提。然后用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，濃縮，采用快速色譜法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物為洗脫液，在硅膠上進行純化，得到白色泡沫[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-氮雜甲基-N-芐并咪唑-5-基)-甲基]-胺(34mg，兩步得率40％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.95(m，2H)，2.44(m，1H)，2.88(m，2H)，2.64(d，1H，J＝-16.1Hz)，3.79(s，2H)，4.09(m，1H)，4.11(d，1H，J＝13.8Hz)，4.18(d，1H，J＝13.8Hz)，4.49(d，1H，J＝12.8Hz)，5.71(d，1H，J＝16.1Hz)，6.70(m，2H)，6.90(m，1H)，6.91(s，1H)，7.18(m，2H)，7.20(m，1H)，7.32(m，3H)，7.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(m，1H)，8.09(d，1H，J＝4.9Hz)。
將5％的存在于碳酸鈣上的鈀(Lindlar催化劑，30mg)加到[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-氮雜甲基-N-芐并咪唑-5-基)-甲基]-胺(34mg，0.068mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。然后將此懸浮液放置在1atm的氫氣壓力下，在室溫下攪拌12小時。然后過濾該混合物，濃縮濾液，得到白色泡沫[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-氨基甲基-N-芐并咪唑-5-基)-甲基]-胺(23mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.02(m，2H)，2.35(m，1H)，2.64(m，2H)，3.48(br s，2H，NH2)，3.80(m，2H)，3.87(s，2H)，4.01(m，1H)，4.16(d，1H，J＝15.3Hz)，4.51(d，1H，J＝15.3Hz)，5.26(d，1H，J＝16.1Hz)，5.73(d，1H，J＝16.1Hz)，6.71(m，2H)，6.94(m，2H)，7.16(m，2H)，7.22(m，2H)，7.24(s，1H)，7.32(m，2H)，7.66(m，1H)，7.85(m，1H)，8.08(d，1H，J＝4.8Hz)。
從乙酸(1mL)中獲得[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(2-氨基甲基-N-苯并咪唑-5-基)-甲基]-胺(23mg，0.048mmol)，然后加入HBr在乙酸(1mL)中的飽和溶液。然后如流程D攪拌所得混合物沉淀分離，得到白色結晶固體AMD9986(19mg)。1H NMR(D2O)δ1.77(m，1H)，2.01(m，2H)，2.20(m，1H)，2.78(m，2H)，3.53(d，1H，J＝14.8Hz)，4.00(d，1H，J＝14.8Hz)，4.29(m，2H)，4.41(d，1H，J＝15.3Hz)，4.53(d，1H，J＝15.3Hz)，4.58(m，1H)，5.30(m，2H)，6.76(m，2H)，7.19(m，4H)，7.51(s，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，2H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz).13C NMR(D2O)δ20.01，20.19，27.69，33.06，33.81，45.27，48.21，48.74，59.46，114.36，125.27，125.72，125.89，126.09，127.24，129.02，129.71，130.91，130.99，133.72，138.88，140.95，141.29，148.26，149.94.ES-MSm/z478(M+H)；(C22H24N6O×4HBr×2.5H2O×0.7HOAc)的分析值C，41.10；H，4.86；N，11.04；Br35.98。實際值C，41.16；H，4.82；N，11.04；Br，36.06。
實施例8
AMD98136-氨基甲基吡啶-3-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺的制備3-羥甲基-6-氰基吡啶的制備 將NaBH4(1.00g，26.4mmol)加到6-氰基煙酸乙酯(根據T.Sakamoto，S.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka Chem.Pharm.Bull.1985，33，565制得)(1.58g，8.97mmol)在MeOH(40ml)溶液中，在室溫下攪拌該反應物8小時。除去溶劑后，從15％NaOH(5mL)中獲得殘留物，攪拌20分鐘。然后用CH2Cl2重復抽提該混合物，干燥(Na2SO4)合并的有機部分，過濾，在減壓下濃縮。采用色譜法，在硅膠上進行純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到3-羥甲基-6-氰基吡啶(414mg，34％)。1H NMR(CDCl3)δ5.16(s，2H)，7.69(d，1H，J＝6.8Hz)，7.84(d，1H，J＝6.8Hz)，8.71(s，1H)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.022mL，0.289mmol)和三乙胺(0.046mL，0.333mmol)加到3-羥甲基-6-氰基吡啶(30mg，0.222mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，在室溫攪拌所得混合物60分鐘。采用色譜法，在硅膠上純化所得粗產物(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到所需的甲磺酸鹽(22mg，47％)，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，5.32(s，2H)，7.75(d，1H，J＝6.8Hz)，7.91(d，1H，J＝6.8Hz)，8.75(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程將(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(60mg，0.156mmol)加到上面獲得的甲磺酸鹽(22mg，0.104mmol)、碘化鉀(3mg，0.015mmol)和碳酸鉀(22mg，0.156mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中，加熱該混合物至70℃4小時。采用色譜法，在硅膠上純化所得粗物質(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到6-氰基吡啶-3-基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(32mg，63％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68(s，9H)，1.91-2.04(m，2H)，2.22(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，3.80(d，1H，J＝16.1Hz)，3.98(d，1H，J＝16.1Hz)，4.31(dd，1H，J＝12.1，6.2Hz)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，4.76(d，1H，J＝16.8Hz)，7.02(m，2H)，27.24-7.31(m，3H)，7.61-7.63(m，3H)，8.44(d，1H，J＝5.1Hz)，8.53(d，1H，J＝4.1Hz)。
將阮內鎳(65mg的65％的水漿液)加到6-氰基吡啶-3-基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(32mg，0.065mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，用無水氨將此溶液飽和。在50psi，將此混合物放在Parr瓶中氫化6小時，然后用硅藻土過濾該混合物，用MeOH洗滌該過濾片。在減壓下在洗脫液中除去溶劑，采用色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(85％CH2Cl2，12％MeOH，3％NH4OH)，得到白色泡沫6-氨基乙基吡啶-3-基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨(18mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，2.25-2.31(m，1H)，2.70-2.92(m，2H)，3.49(s，2H)，3.72(s，2H)，3.85(br s，2H(NH))，4.00(d，2H，J＝16.5Hz)，4.08(dd，1H，.J＝12.1，8.3Hz)，4.13(d，1H，J＝16.5Hz)，7.10-7.22(m，4H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53(m，2H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(s，1H)，8.66(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的胺(18mg，0.045mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9813(28mg)。1H NMR(D2O).δ1.86(m，1H)，2.23(m，2H)，2.46(m，1H)，3.04(m，2H)，3.69(d，1H，J＝14.9Hz)，3.76(d，1H，J＝14.9Hz)，3.93(q，2H，J＝13.4Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.67(d，1H，J＝16.8Hz)，4.78(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(m，2H)，7.62(m，2H)，7.69(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝1.8Hz)，8.44(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(D2O)δ20.38，20.83，27.84，42.67，49.63，53.93，62.71，114.05(2C)，122.99，126.22，127.03(2C)，130.50，132.87，133.10，139.87(2C)，141.14，148.41，149.98，150.49，151.44，154.29.ES-MSm/z399(M+H)；(C24H26N6×3.8HBr×2.2H2O)的分析值C，38.66；H，4.62；N，11.27；Br40.72。實際值C，39.98；H，4.68；N，10.97；Br，40.63。
實施例9 AMD9739[4-(2-氨基-乙基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制備 將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.09g，44.05mmol)、氰化鈉(6.42g，131mmol)和溴化十六烷基三甲基銨(1.59g，4.36mmol)在苯/水(2∶1，187.5mL)中的混合物回流加熱5小時，然后用CH2Cl2抽提(3×50mL)。干燥有機抽提物(MgSO4)，過濾，在減壓下濃縮。采用色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(35％EtOAc/己烷)，得到無色固體4-氰基甲基-苯甲酸甲酯(4.64g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，7.42(d，2H，J＝9Hz)，8.06(d，2H，J＝9Hz)。
將阮內鎳(5g)加到上面獲得的腈(1.57g，8.96mmol)在NH3飽和CH3OH(30mL)中的溶液中，該溶液裝在Parr瓶中，然后在45psi的氫氣中，在Parr氫化器中氫化該混合物67小時。用硅藻土過濾該產物混合物，真空除去洗脫液中的溶劑，得到綠色液體(1.30g)。在室溫攪拌二叔丁基碳酸氫酯(1.90g，8.71mmol)在THF(24mL)中的溶液2小時，然后濃縮。在硅膠(20％EtOAc/己烷)上純化所得粗物質，得到無色晶體4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(1.37g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.86(m，2H)，3.39(m，2H)，3.91(s，3H)，4.53(brs，1H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)。
在0℃，將氫化二異丁基鋁(1.0M/THF，13mL，13mmol)加到上面獲得的酯(606mg，2.17mmol)在THF(4mL)中的溶液中。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加入水，接著加入10％HCl水溶液，直到溶液變為酸性(pH1-2)。加入1NNaOH(水溶液)將該溶液變為堿性，用CH2Cl2抽提。干燥該有機抽提物(MgSO4)，過濾并濃縮。采用色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(30％EtOAc/己烷)，得到無色晶體[2-(4-羥甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(370mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.80(m，2H)，3.37(m，2H)，4.53(br s，1H)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz)。
將活性MnO2(814mg，7.96mmol)加到上面獲得的醇(200mg，0.796mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物69小時。用硅藻土過濾所得的反應混合物，用CH2Cl2洗滌該硅藻土。減壓下除去濾液中的溶劑，得到所需的醛，為無色晶體(175mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.89(m，2H)，3.41(m，2H)，4.55(br s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H，J＝7.8Hz)，9.99(s，1H)。
采用一般流程B將乙酸(0.017mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(187mg，0.882mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(102mg，0.27mmol)和[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(81mg，0.32mmol)在THF(3mL)中的溶液中，攪拌所得混合物46小時。采用色譜法在硅膠上純化該粗的黃色油狀物(300∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色的泡沫狀物質(153mg)。
在室溫將1∶1的該無色泡沫三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)溶液攪拌45分鐘，然后濃縮。使殘留物在CH2Cl2(10mL)和飽和的NaHCO3水溶液(10mL)之間分配，用CH2Cl2(3×10mL)抽提該水相。干燥合并的有機相(MgSO4)，然后濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(100∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到無色油狀物(38mg，35％)。
采用一般流程D將上面獲得的無色油狀物(38mg，0.092mmol)轉化成其氫溴酸鹽，得到無色固體AMD9739(50mg，79％)。1H NMR(D2O)δ1.94(m，1H)，2.26(m，2H)，2.43-2.60(m，5H)，3.03(m，2H)，3.74(d，1H，J＝13Hz)，3.82(d，1H，J＝13Hz)，-4.42(d，1H，J＝16Hz)，4.60(d，1H，J＝16Hz)，4.79(m，1H)，6.85(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47-7.59(m，4H)，7.91(m，1H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.88，19.33，26.26，30.88，38.90，48.70，55.03，61.59，112.33，124.34，124.75，127.27，128.98，129.38，133.59，135.32，138.18，139.18，146.31，149.49，150.55.ES-MSm/z412(M+H)。(C26H29N5)3.0(HBr)1.8(H2O)的分析值C，45.48；H，5.23；N，10.20；Br，34.91。實際值C，45.45；H，5.13；N，9.95；Br，34.94。
實施例10 AMD9756[4-(3-氨基-丙基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備 3-(4-氯甲基-苯基)-丙腈的制備將乙腈(0.30mL，5.7mmol)加到正丁基鋰(2.4m在己烷中的溶液，1.96mL，4.7mmol)在-78℃的無水THF(5mL)中的溶液中，然后攪拌45分鐘。然后加入α，α′-二氯-鄰二甲苯(2.485g，14.2mmol)在-78℃的無水THF中的溶液，得到黃色混濁的溶液。在-78℃再攪拌該混合物1小時，用飽和NaCl水溶液(30mL)中止反應，然后將其溫熱至室溫。用CH2Cl2(3×200mL)抽提該混合物。用MgSO4干燥合并的有機相，濃縮得到白色固體(2.45g)。采用柱色譜法在硅膠上純化所得產物(10∶1的EtOAc∶己烷)，得到所需的腈(1.49g，60％)，為淺黃色漿液。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，4.58(s，2H)，2.96(t，2H，J＝7.4Hz)，2.62(t，2H，J＝7.4Hz)。
采用烷基化的一般流程C將KI(2.6mg，0.016mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.08mL，0.48mmol)加到攪拌著的3-(4-氯甲基-苯基)-丙腈(63mg，0.35mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(121mg，0.32mmol)在無水CH3CN(3mL)中的溶液中，然后將該混合物加熱到60℃24小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得產物(200∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的偶聯產物(128mg，77％)，為黃色漿液。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，1H，J＝3.6Hz)，7.65-7.61(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.6Hz)，7.20-7.15(m，4H)，7.04-7.00(m，1H)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，4.74(d，1H，J＝14.4Hz)，4.66(d，1H，J＝14.4Hz)，4.36-4.30(m，1H)，3.87(d，1H，J＝14.7Hz)，3.73(d，1H，J＝14.7Hz)，2.77-2.63(m，4H)，2.30-2.25(m，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.74-1.71(m，10H)。
用NH3(g)使2-{[[4-(2-氰基-乙基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(128mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液飽和。用MeOH清洗阮內鎳(～2g，過量)(3次)，然后將其轉移到含有所述腈的氫化燒瓶中，在45psi氫化混合物16小時。用MeOH(100mL)稀釋所得產物混合物，用硅藻土過濾，真空除去洗脫液中的溶劑。采用柱色譜法在硅膠上純化所得產物(100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的胺(51mg，50％)，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H，J＝3.6Hz)，7.59(brs，2H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20-7.15(m，3H)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.97(d，1H，J＝16.8Hz)，3.71(s，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.66(t，2H，J＝6.9Hz)，2.56(t，2H，J＝7.8Hz)，2.33-2.24(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(51mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9756。1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.75(d，1H，J＝5.7Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，7.60-7.56(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.1Hz)，4.78-4.73(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，3.82(d，1H，J＝12.3Hz)，3.75(d，1H，J＝12.3Hz)，3.06-3.03(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.8Hz)，2.46-2.43(m，1H)，2.34-2.17(m，4H)，2.97-1.91(m，1H)，1.46-1.35(m，2H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ153.8，152.7，150.0，143.1，142.7，141.4，135.8，132.3，132.2，130.3，128.4，127.9，115.7，65.0，58.4，52.1，41.2，33.3，30.4，29.7，22.7，22.3.ES-MSm/z426.3(M+H)。(C27H31N5)·2.9(HBr)·1.9(H2O)的分析值C，46.70；H，5.47；N，10.08；Br，33.37。實際值C，46.69；H，5.14；N，10.03；Br，33.43。
實施例11 AMD9768N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥胺的制備在室溫，將4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(350mg，0.883mmol)和鹽酸羥胺(100mg，1.44mmol)在MeOH(3mL)中的溶液攪拌45分鐘，然后真空濃縮。使所得殘留物在飽和的NaHCO3(水溶液)(15mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配，用CH2Cl2(10mL)抽提所得水相。干燥合并的有機相(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到黃色固體(363mg)。
將NaBH4(19mg，0.50mmol)加到上面獲得的粗肟(90mg，0.22mmol)在6∶1的MeOH/THF(2.2mL)中的溶液中，使用飽和的HCl/1，4-二將該溶液的pH調整為4。在室溫攪拌該混合物15分鐘，然后加入額外的NaBH4(19mg，0.50mmol)，將該溶液的pH調整為4。攪拌該混合物15分鐘，然后使用1N NaOH(水溶液)將其調整為堿性，用CH2Cl2(3×15mL)抽提。干燥合并的抽提物(MgSO4)，過濾，真空濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化粗物質(100∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色泡沫AMD9768(67mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，1H)，1.99(m，2H)，2.24(m，1H)，2.67-2.90(m，2H)，3.71(s，2H)，3.94(d，1H，J＝17Hz)，3.94(s，2H)，4.07(m，1H)，4.14(d，1H，J＝17Hz)，7.17(m，5H)，7.38(m，3H)，7.55(m，2H)，8.66(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.34，23.30，29.18，48.50，53.81，57.91，60.37，121.87，122.36，128.80，129.06，134.94，136.13，137.55，138.46，146.72，155.89，157.15.ES-MSm/z414(M+H)。C25H27N5O·0.3H2O·0.36CH2Cl2的分析值C，67.76；H，6.35；N，15.58。實際值C，67.85；H，6.39；N，15.51。
實施例12 AMD11088(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇的制備2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯的制備 將2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.51g，8.34mmol)和H2SO4(催化劑)在MeOH(20mL)中的溶液回流加熱17小時，然后真空濃縮。將所得殘留物溶解在CH2Cl2(40mL)中，用飽和的NaHCO3(水溶液)(3OmL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到黃色晶體(1.62g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.96(s，3H)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，8.78(d，1H，J＝2.7Hz)。
5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制備； 使2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.96g，10.0mmol)在4∶1的MeOH/EtOAc(25mL)中的溶液在室溫和氫氣氣氛(35psi)下與10％Pd/C(200mg，0.19mmol)混合物搖動2小時。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到橙色油狀物(1.64g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)，3.62(br s，2H)，3.87(s，3H)，6.75(dd，1H，J＝8.1，2.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝2.7Hz)。
5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制備 在室溫，緩慢將濃HCl(1.5mL)加到攪拌著的5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，6.05mmol)在H2O(1.5mL)中的懸浮液中。加入更多的H2O(7mL)，然后在0℃攪拌所得混合物，同時滴加NaNO2(459mg，6.65mmol)在H2O(1mL)中的溶液。該胺完全溶解后，在0℃緩慢加入K2CO3(s)，直到該溶液被中和。
將氰化銅(I)(651mg，7.27mmol)溶解在NaCN(712mg，14.5mmol)在H2O(2.2mL)中的溶液中，然后將該溶液加熱到60℃。在60℃，將上述冷的中和的重氮鹽溶液滴加到劇烈攪拌著的氰化物溶液中。加熱該混合物至110℃，維持30分鐘，然后使其冷卻至室溫。用飽和的NaHCO3(水溶液)(10mL)稀釋該混合物，用CH2Cl2(4×12mL)抽提。干燥合并的有機抽提物(MgSO4)，真空濃縮。用硅膠過濾該粗的物質(10％EtOAc/己烷)，得到黃色晶體(896mg，85％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)，3.93(s，3H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.22(d，1H，J＝1.8Hz)。
2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯的制備 將5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(894mg，5.10mmol)、NBS(1.00g，5.62mmol)和AIBN(125mg，0.761mmol)在CCl4(20mL)中的混合物回流加熱3天，然后使其冷卻至室溫。過濾混合物，真空濃縮濾液。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(5％EtOAc/己烷)，得到黃色晶體(800mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.96(s，2H)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，8.27(d，1H，J＝1.8Hz)。
將2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(253mg，0.668mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(170mg，0.669mmol)、碘化鉀(6mg，0.04mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在乙腈(6.7mL)中的混合物在60℃加熱18小時。加入飽和的NaHCO3(水溶液)(15mL)，用CH2Cl2(3×15mL)抽提該混合物。干燥合并的有機抽提物(MgSO4)，真空濃縮。用硅膠純化該粗的物質((500∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色泡沫(360mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74(m，10H)，1.99(m，2H)，2.29(m，1H)，2.74(m，2H)，3.86(s，3H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，4.33(m，1H)，4.36(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝14Hz)，4.65(d，1H，J＝14Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，7.25(m，3H)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.50(m，1H)，7.68(m，2H)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(m，1H))。
使2-{[(4-氰基-2-甲氧基羰基-芐基(-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(356mg，0.645mmol)在飽和NH3(g)/MeOH(20mL)中的溶液在室溫與氫氣氣氛(45psi)中與阮內鎳(1.5g)的懸浮液搖動20小時。過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用硅膠過濾粗的產物(100∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油狀物(203mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.01(m，2H)，2.27(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(br s，2H)，3.90(m，5H)，4.10(d，1H，J＝17Hz)，4.15(m，1H)，4.53(d，1H，J＝14Hz)，7.19(m，4H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.58(m，2H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(m，1H)。
在0℃，將LiAlH4(1.0M/THF，0.42mL，0.42mmol)加到5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(192mg，0.421mmol)在THF(4.2mL)中的溶液中，然后在0℃攪拌該混合物15分鐘。將水(0.016mL)加到該混合物中，接著加入15％的NaOH(水溶液)(0.016mL)和水(0.048mL)。使該混合物溫熱至室溫，然后過濾，真空濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(100∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色泡沫AMD11088(29mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.04(m，2H)，2.36(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(s，2H)，3.78-4.07(m，5H)，4.52(d，1H，J＝12Hz)，4.62(d，1H，J＝12Hz)，6.97(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.13(m，4H)，7.29(d，1H，J＝1.5Hz)，7.44(m，3H)，8.46(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.09，21.41，29.05，45.95，49.53，55.39，61.07，62.90，121.81，122.28，126.35，130.44，131.20，134.88，135.67，137.72，140.42，143.53，146.80，153.73，156.25.ES-MSm/z428(M+H)。C26H29N5O·0.4H2O·0.3CH2Cl2的分析值C，68.64；H，6.66；N，15.22。實際值C，68.67；H，6.67；N，15.25。
實施例13 AMD110712-氨基甲基-5-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚(氫溴酸鹽)的制備改進Makoto Adachi和Tsutomu Sugasawa〔《合成通訊》(SyntheticCommunications)，1990，20，71-84.〕所述的方法制備2-羥基-4-甲基芐腈。將純的間甲酚(1.00mL，9.56mmol)加到BCl3(1.0M在庚烷中的溶液，12.0mL，12.0mmol)在1，2-二氯乙烷中的冷(0℃)溶液中，接著加入CH3SCN(0.83mL，12.1mmol)和AlCl3(1.38g，10.4mmol)。移走冷卻浴，將所得混合物加熱到80℃3小時，然后將其冷卻至室溫。將所得混合物倒入4N NaOH(35mL)中，然后將所得混合物在80℃加熱45分鐘，然后將其冷卻至室溫。分離出各相，用CH2Cl2(3×50mL)抽提水相。用6N HCl(30mL)酸化水相，用乙醚抽提(3×50mL)。干燥合并的醚抽提物(MgSO4)，然后濃縮。采用柱色譜法，在硅膠上純化所得的粗產物((20∶1的CH2Cl2-EtOAc)得到1.16g(91％)的白色固體2-羥基-4-甲基芐腈。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，6.20(br s，1H)，6.79-6.81(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)。
將乙酸酐(0.60mL，6.36mmol)加到2-羥基-4-甲基芐腈(0.563g，4.23mmol)在CH2Cl2(21mL)中的溶液中，接著加入三乙胺(1.20mL，8.61mmol)，在室溫攪拌所得溶液30分鐘。用CH2Cl2(60mL)稀釋該混合物，用飽和的NaHCO3(20mL)和鹽水(2×20mL)洗滌。干燥有機相(Na2SO4)，濃縮，得到0.72g(97％)的白色固體(2-氰基-5-甲基-苯基)乙酸酯。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.43(s，3H)，7.08(s，1H)，7.13(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)。
將重結晶的N-溴琥珀酰亞胺(0.767g，4.31mmol)加到(2-氰基-5-甲基-苯基)乙酸酯(0.72g，4.11mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中，接著加入過氧化苯甲酰(56mg，0.23mmol)。將所得混合物回流加熱2.5小時，然后冷卻至室溫。用乙醚稀釋該混合物(50mL)，用濾紙過濾，濃縮濾液。采用柱色譜法純化粗的產物(6∶1的己烷-EtOAc)，得到0.31g(30％)的無色油狀物(5-溴甲基-2-氰基-苯基)乙酸酯。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.45(s，2H)，7.33(s，1H)，7.35(d，1H，J＝9Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)。
將N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.375g，0.99mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接著加入(5-溴甲基-2-氰基-苯基)乙酸酯(0.318g，1.25mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液。將所得混合物加熱到60℃15小時，然后冷卻至室溫。濃縮所得混合物，在CH2Cl2(40mL)和鹽水(10mL)之間分配殘留物。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有機抽提物(Na2SO4)，然后濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的物質(20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接著在硅膠上進行徑向色譜法純化(2mm平板，2∶1的己烷-EtOAc)，得到0.28g(51％)的褐色泡沫。
將上面獲得的泡沫(0.28g，0.51mmol)溶解在NH3飽和的甲醇(10mL)中，用阮內鎳(140mg)處理，然后在50psi的H2中，在Parr搖動器搖動17小時。用Celite過濾混合物，用甲醇洗滌該硅藻土。減壓下濃縮洗脫液。采用柱色譜法在硅膠上純化粗產物(20∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，接著在硅膠上進行徑向色譜法(1mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到76mg(33％)的標題化合物的游離堿，為黃色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(72mg，0.16mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中對中間物固體進行重新沉淀，得到白色固體AMD11071(73mg，65％)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.95(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02-3.04(m，2H)，3.55(s，2H)，3.72(d，1H，J＝12.9Hz)，3.77(d，1H，J＝12.9Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.61(s，1H)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(m，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.88，27.83，38.85，50.22，56.74，63.17，113.86，116.57，118.99，122.04，126.07，126.69，130.58，131.10，139.63，139.66，140.96，148.21，150.83，151.77，154.96.ES-MSm/z414(M+H)。C25H27N5O·3.1HBr·2.5H2O的分析值C，42.33；H，4.99；N，9.87；Br，34.92。實際值C，42.26；H，4.94；N，9.87；Br，35.06。
實施例14 AMD11077(4-氨基甲基-3-甲氧基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備將氫氧化鋰一水合物(0.292g，6.95mmol)加到2-羥基-4-甲基芐腈(0.46g，3.46mmol)在THF(17mL)中的溶液中，接著加入硫酸二甲酯(0.50mL，5.28mmol)。將所得的混合物回流加熱2小時，然后冷卻至室溫。用乙醚(50mL)稀釋該混合物，用飽和的NaHCO3水溶液(3×15mL)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化(4∶1的己烷-EtOAc)，得到0.456g(90％)的白色固體2-甲氧基-4-甲基芐腈。1H NMR(CDCl3)δ2.41(s，3H)，3.91(s，3H)，6.77(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，7.43(d，1H，J＝6Hz).ES-MSm/z148(M+H)。
將重結晶的N-溴琥珀酰亞胺(0.544g，3.05mmol)加到2-甲氧基-4-甲基芐腈(0.438g，2.98mmol)在CCl4(6mL)中的溶液中，接著加入過氧化苯甲酰(47mg，0.19mmol)。回流加熱所得的混合物45分鐘，然后將其冷卻至室溫。用乙醚(30mL)稀釋所得混合物，用濾紙過濾，濃縮濾液。采用柱色譜法純化粗產物(6∶1的己烷-EtOAc)，得到0.46g(68％)的白色固體4-(溴甲基)-2-甲氧基芐腈。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.45(s，2H)，6.99(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.53(d，1H，J＝9Hz)。
將N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.386g，1.02mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，接著加入4-(溴甲基)-2-甲氧基芐腈(0.363g，1.60mmol)。將所得混合物加熱到60℃15小時，然后冷卻至室溫。濃縮所得混合物，使其在CH2Cl2(40mL)和鹽水(10mL)之間分配。分離出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相，干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，然后濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接著在硅膠上進行徑向色譜法純化(2mm平板，2∶1的己烷-EtOAc)，得到0.30g(56％的白色泡沫。
將上面獲得的白色泡沫(0.29g，0.55mmol)溶解在NH3飽和的甲醇中(15mL)，用阮內鎳(300mg)處理，然后放置在50psi的H2中，在Parr搖動器中7小時。用Celite過濾該混合物，用甲醇洗滌該濾片。減壓下濃縮洗脫液。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的產物(10∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.197g(83％)的標題化合物的游離堿，為白色固體。
采用一般流程D將上面獲得的固體(183mg，0.43mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀該中間物固體，得到白色固體AMD11077(268mg，88％)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.97(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，3.03-3.06(m，2H)，3.55(s，2H)，3.73(s，3H)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.75(s，1H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.54(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.74(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.94，27.86，39.08，50.07，55.62，57.24，63.25，112.27，113.78，120.28，122.61，126.16，126.82，130.47，131.11，139.65，140.03，141.06，148.30，150.77，151.78，157.51.ES-MSm/z428(M+H)。C26H22N5O·3.0HBr·2.4H2O的分析值C，43.77；H，5.20；N，9.82；Br，33.60。實際值C，43.61；H，5.18；N，9.45；Br，33.88。
實施例15
AMD9923(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二-氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備 4-溴甲基-異鄰苯二甲腈的制備將固體N-溴琥珀酰亞胺(1.25g，7.0mmol)加到攪拌著的4-甲基-異鄰苯二甲腈(如Klement，I.；Lennick，K.；Tucker，C.E.；Knochel，P.Tetrahedron Lett.1993，34，4623-4626所述制得)(500mg，3.52mmol)在CCl4(4mL)中的溶液中，接著加熱過氧化苯甲酰(8mg，0.04mmol)。加熱回流所得的混合物8小時，然后將其冷卻至室溫，并在真空中濃縮。采用快速色譜法純化所得粗物質(硅膠，4∶1的己烷-EtOAc)，得到457mg的4-甲基-異鄰苯二甲腈和4-溴甲基-異鄰苯二甲腈，其摩爾比為3∶1。其中4-溴甲基-異鄰苯二甲腈顯示為1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，2H)，7.70-7.74(m，1H)，7.86-7.74(m，1H)，7.96(s，1H)。
2-{[(2，4-二氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備采用進行N-烷基化的一般流程使用以下量的試劑和溶劑，將前一步驟獲得的以3∶1混合的4-甲基-異鄰苯二甲腈和4-溴甲基-異鄰苯二甲腈混合物(457mg)和(1H-N叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(257mg，0.68mmol)轉化成相應的烷基化產物二異丙基乙胺(237μL，1.36mmol)，CH3CN(5mL)。本例中的反應時間為3天，而反應溫度為40℃。采用快速色譜法純化所得的粗物質(硅膠，20∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到326mg(93％)的2-{[(2，4-二氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，9H)，1.75-2.20(m，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.65-2.90(m，2H)，4.18(d，2H，J＝6Hz)，4.30-4.40(m，1H)，4.53(d，1H，J＝15Hz)，4.70(d，1H，J＝15Hz)，7.02-7.04(m，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.38(s，1H)，7.52-7.70(m，2H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，8.45-8.50(m，1H)。
2-{[[2，4-二-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備在氫化燒瓶中裝入50％的阮內鎳在水(300mg)中的漿液，然后用甲醇洗滌(3×10mL)。然后加入2-{[(2，4-二氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(326mg，0.63mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，將NH3氣體吹到該溶液中5分鐘。將所得的多相混合物放置Parr搖動器(50psi)上氫化18小時，此時，用硅藻土過濾所得的粗混合物，用MeOH(3×20mL)洗滌，真空濃縮。采用快速色譜法純化所得的物質(硅膠，20∶2∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH，然后10∶1的MeOH-NH4OH)，得到124mg(46％)的白色固體AMD9923的游離堿，但是，燃燒分析結果揭示，這種物質受到硅膠的污染，重復過濾和進行色譜法純化(硅藻土，硅酸鎂載體，硅膠，堿性氧化鋁)都沒能除去這種污染物。因此，將這種混合物(60mg，0.14mmol)放到THF(5mL)、MeOH(1mL)和水(3滴)的化合物中，然后加入二叔丁基碳酸氫酯(92mg，0.42mmol)。攪拌所得的溶液2小時，此時，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用CH2Cl2(3×10mL)抽提所得混合物，干燥合并的有機抽提物(MgSO4)，真空濃縮。采用徑向色譜法純化由此所得的粗產物(硅膠，1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到71mg(69％的無色油狀物2-{[[2，4-二-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，18H)，1.53-1.54(m，1H)，1.69(s，9H)，1.99-2.04(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，2.49-2.54(m，1H)，2.72-2.83(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.19(d，2H，J＝5Hz)，4.28-4.54(m，6H)，4.68(br s，1H)，6.63(dd，1H，J＝8，5Hz)，6.70(dd，1H，J＝18，8Hz)，7.17-7.24(m，3H)，7.36(s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，8.24(d，1H，J＝4Hz)，8.80(br s，1H)。
采用進行伴隨物BOC的去保護和HBr鹽形成的一般流程D，用HBr飽和的乙酸(1mL)處理前一步驟獲得的油狀物(71mg，0.10mmol)，得到48mg(60％)的AMD9923的HBr鹽，為白色固體。1H NMR(CD3OD)δ1.48-1.59(m，1H)，2.07-2.14(m，2H)，2.29-2.30(m，1H)，2.63(br d，1H，J＝17Hz)，2.78-2.89(m，1H)，3.76(d，1H，J＝14Hz)，3.74-4.08(m，7H)，4.16(d，1H，J＝13Hz)，6.99(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)，7.65(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.3，22.6，22.8，41.8，43.6，48.6，55.7，60.9，115.9，123.4，123.8，130.9，133.2，134.2，135.0，135.8，136.4，138.9，140.2，147.5，152.8，156.6.ES-MSm/z427(M+H)。C26H30N6·4HBr·1.5H2O·0.7C2H4O2的分析值C，40.17；H，4.90；N，10.26；Br，39.01。實際值C，40.13；H，5.15；N，10.20；Br，39.08。
實施例16 AMD110385-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(氫溴酸鹽)的制備在室溫，在氫氣氣氛(50psi)中，使2-{[(4-氰基-2-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(710mg，1.29mmol)在飽和的NH3(g)/MeOH(25mL)與阮內鎳(1.2g)的懸浮液搖動17小時。在硅藻土上過濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用硅膠過濾所得粗產物(20∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色泡沫(416mg，71％)。
采用一般流程D將上面獲得的白色泡沫(46mg，0.10mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著從甲醇/醚中重沉淀該中間物固體，得到無色固體AMD11138(51mg，69％)。1H NMR(D2O)δ1.85-1.99(m，1H)，2.17-2.37(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，3.04(m，2H)，3.63(d，1H，J＝13.5Hz)，3.75(d，1H，J＝13.8Hz)，3.94(s，3H)，4.10(d，1H，J＝12.6Hz)，4.35(d，1H，J＝12.6Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50-7.61(m，5H)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.52，20.95，27.80，42.02，49.21，53.44，54.23，63.26，113.88，126.10，126.89，130.46，130.70，131.45，132.75，133.22，133.67，138.50，139.66，140.83，148.14，150.33，151.34，168.79.ES-MSm/z456(M+H)。C27H29N5O2·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，43.95；H，4.97；N，9.49；Br，32.48。實際值C，43.86；H，4.97；N，9.35；Br，32.77。
實施例17 AMD111633-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸氫溴酸鹽的制備將AMD11140(77mg，0.17mmol)在THF(2mL)中的溶液加到攪拌著的LiOH(41mg，1.7mmol)在去離子水(2mL)中的溶液中。將該混合物加熱到50℃，攪拌15小時，濃縮除去THF。緩慢加入1N HCl(1.7mL)，用CHCl3(3×10mL)抽提該水溶液。用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，真空濃縮。采用快速柱色譜法純化該淡黃色固體(75mg)(1.5厘米內徑，7g硅膠，用10％NH4OH/10％MeOH/CHCl3洗脫)，得到所需的氨基-酸，為白色固體(32mg)。
將HBr在乙酸(0.5mL)中的飽和溶液滴加到攪拌著的上述氨基-酸(30mg，0.068mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液中，并繼續攪拌1小時。快速加入乙醚，使所產生的白色沉淀物沉積。將該醚傾析，重復用乙醚清洗該白色固體(5×25mL)，真空除去殘留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥殘留物85小時，得到白色固體AMD11163(35mg，兩個步驟共為28％)。1H NMR(D2O)δ1.81-2.01(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，4.19-4.56(m，5H)，4.76-4.92(m，1H，與HOD重疊)，7.42-7.55(m，6H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(t，1H，J＝6.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.0Hz)，8.75(d，1H，5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，21.15，27.94，40.03，49.09，53.60，63.12，113.83(2個碳)，126.23，127.06(2個碳)，130.39，130.53，130.93，131.85，132.33，140.23，140.38，141.18，148.22，150.33，150.58，169.92.ES-MSm/z442(M+H)。C26H27N5O2·3.0HBr·2.5H2O的分析值C，42.82；H，4.84；N，9.60；Br，32.87。實際值C，42.74；H，4.55；N，9.51；Br，32.53。
實施例18 AMD111773-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-苯甲酰胺氫溴酸鹽的制備將AMD11140(159mg，0.36mmol)和鹽酸羥胺(75mg，1.1mmol)在無水甲醇(6mL)中的溶液緩慢加入攪拌著的金屬鈉(42mg，1.8mmol)在無水甲醇(6mL)中的溶液中。加熱回流該混合物，同時在氮氣氣氛中攪拌。16小時后，濃縮該溶液，在CHCl3(15mL)和去離子水(10mL)之間分配所得的殘留物。用CHCl3(10mL)抽提該水層，用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，真空濃縮。采用快速柱色譜法純化所得的淡黃色固體(185mg)(3厘米內徑，15g硅膠，用10％NH4OH/10％MeOH/CHCl3洗脫)，接著采用徑向色譜法進行純化(1mm平板，用50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脫)，得到所需的羥基-酰胺，為白色固體(63mg)。
將HBr在乙酸(3mL)中的飽和溶液滴加到攪拌著的上述羥基-酰胺(63mg，0.11mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中，繼續攪拌10分鐘。快速加入乙醚(50mL)，使所產生的白色沉淀沉積。傾析除去醚，用乙醚重復洗滌該白色固體(5×50mL)，真空除去殘留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥所得殘留物42小時，得到白色固體AMD11177(80mg，在兩步驟中共為28％)。1H NMR(D2O)δ1.74-1.86(m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.35-2.44(m，1H)，2.85-2.93(m，2H)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，4.12-4.39(m，5H)，4.57-4.62(m，1H)，7.31(s，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.59-7.64(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，8.56(d，1H，5.7 Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，21.28，28.23，40.14，48.90，54.08，62.97，114.15(2個碳)，124.98，125.90(2個碳)，127.60，128.81，132.42，132.82，139.26，140.89，142.38，144.62.ES-MSm/z457(M+H)。C26H28N6O2·3.2HBr·3.0H2O·0.17NH4Br的分析值C，39.72；H，4.86；N，10.99；Br，34.25。實際值C，39.34；H，4.78；N，11.36；Br，34.51。
實施例19 AMD111803-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氫溴酸鹽的制備3-氰基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}苯甲酰胺的制備
將2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(273mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的溶液加到攪拌著的LiOH(120mg，5.0mmol)在去離子水(5mL)中的溶液中。將所得混合物加熱到50℃，并攪拌17小時。將該溶液冷卻至室溫，濃縮除去THF，用1N HCl中和。用CHCl3抽提水溶液(3×25mL)，用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，真空濃縮，得到所需的酸，為黃色固體(224mg)。
用草酰氯(0.41mL，0.82mmol)處理攪拌著的上述酸(220mg，0.41mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中，并加熱回流1小時。將該紅的溶液冷卻至室溫，然后將氨氣吹入攪拌著的溶液中10分鐘。將所得粗混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用CHCl3抽提(5×10mL)。用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，真空濃縮。采用快速色譜法純化橙色泡沫(200mg)(2厘米內徑。10g硅膠，5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2)，得到標題化合物(106mg，在兩個步驟中共為50％)，為橙色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.93(m br，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.34-2.38(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.88-3.99(m，2H)，4.13-4.28(m，3H)，5.70(s br，1H)，6.05(s br，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.68(m br，2H)，7.79-7.95(m，3H)，8.64(d，1H，J＝3.0Hz)。
3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氫溴酸鹽(AMD11180)的制備用阮內鎳(50mg，催化劑)處理3-氰基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(105mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，然后將其放置在50psi的H2下，在搖動器上放置3.5小時。用硅藻土過濾所得漿液，真空濃縮，采用快速柱色譜法純化(3厘米內徑，20g硅膠，用5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到所需的酰胺(35mg)。
將HBr在乙酸(2mL)中的飽和溶液滴加到攪拌著的上述酰胺(35mg，0.079mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中，繼續攪拌10分鐘。快速加入乙醚(50mL)，使所產生的白色沉淀沉積。傾析除去醚，用乙醚重復洗滌該白色固體(5×50mL)，真空除去殘留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥所得殘留物17小時，得到白色固體AMD11180(49mg，在兩步驟中共為25％)。1H NMR(D2O)δ1.84-2.00(m，1H)，2.19-2.35(m，2H)，2.46-2.54(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15Hz)，4.21-4.58(m，5H)，4.75-4.92(m，1H，與HOD重疊)，7.40(s，1H)，7.44-7.55(m，6H)，7.93(t，1H，J＝6.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.0Hz)，8.77(d，1H，5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.17，27.94，40.12，49.11，53.67，63.17，113.83(2個碳)，126.33，127.19(2個碳)，128.29，129.24，130.38，132.10，132.51，132.66，139.96，140.12，141.33，148.49，150.15，150.57，170.44.ES-MSm/z441(M+H)。C26H28N6O·3.3HBr·2.4H2O·0.7NH4Br的分析值C，38.11；H，4.79；N，11.45；Br，39.01。實際值C，37.73；H，4.64；N，11.56；Br，39.27。
實施例20 AMD111903-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼(氫溴酸鹽)(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-肼基羰基-芐基)-氨基甲酸叔丁基酯的制備將一水合肼(0.5mL，10.31mmol)加到(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-氨基甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中。加熱反應化合物到80℃過夜。然后將其冷卻，用飽和的碳酸氫鈉(2mL)中止反應，然后用CH2Cl2洗滌(4×5mL)。干燥合并的有機層(硫酸鈉)，過濾，濃縮，真空干燥，得到黃色油狀物。采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(1mm平板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98，然后2∶1∶97)，得到粗的白色固體產物(60mg)，此產物不需進一步純化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，189-1.96(m，1H)，2.27(br s，3H)，2.35(br m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.80(q，2H，J＝15Hz)，3.92-4.04(m，4H)，4.41(brm，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.18(s，1H)，7.28-7.42(m，3H)，7.60-7.61(m，1H)，7.72(s，1H)，7.72(br m，1H)，8.66(d，1H，J＝3.7Hz). ES-MSm/z557[M+H]+。
3-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼(氫溴酸鹽)的制備將氫溴酸在乙酸(0.5mL)中的溶液加到上述固體(30mg，0.054mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中，攪拌所得反應混合物30分鐘。加入乙醚，直到AMD11190沉淀，得到白色固體(35mg，77％)。1H NMR(D2O)δ1.90-2.00(m，1H)，2.23-2.34(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.04(br s，2H)，3.98(d，1H，J＝13.8Hz)，4.23(d，1H，J＝7.5Hz)，4.29(t，1H，J＝8.7Hz)，4.38(s，1H)，4.45(s，1H)，4.51(d，1H，J＝6.0Hz)，4.57(s，1H)，7.43-7.54(m，7H)，7.92(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ20.40，21.09，27.91，39.99，48.94，53.55，62.94，113.90，126.31，127.04，128.04，129.15，130.45，132.47，140.11，140.65，141.31，148.47，150.13，150.53。ES-MSm/z456{M+H]+。C26H29N7-O·4.0HBr·3.6H2O的分析值C，37.00；H，4.80；N，11.62；Br，37.87。實際值C，37.18；H，4.64；N，11.31；Br，37.91。
實施例21 AMD11175(2-氨基甲基-5-氟芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨(氫溴酸鹽)的制備4-氟-2-甲基芐腈的制備將CuCN(4.45g，50.0mmol)和NaCN(3.91g，80.0mmol)在水(15mL)中的溶液加熱到60℃。用濃HCl(10mL)酸化4-氟-2-甲基苯胺(5.16g，41.2mmol)在水(20mL)中的懸浮液。加入額外的水(大約50mL)，直到所得的懸浮液能無阻礙的攪拌，用冰/鹽水浴將該混合物冷卻至0℃以下。將NaNO2(3.19g，46.2mmol)在水(8mL)中的溶液與碎冰一起滴加，確保在該重氮鹽溶液中總是存在冰。在0℃攪拌該混合物15分鐘，然后將K2CO3粉末(6.62g，47.9mmol分批加入中和該溶液。然后將所得鮮橙色溶液用約40分鐘的時間分批加到60℃的氰化物溶液中。將所得的綠色懸浮液加熱到110℃45分鐘，一旦冷卻至室溫，即加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(80mL)。用CH2Cl2抽提(150mL×3)此厚的黑色溶液，未得到任何所需的物質。
發現有橙色固體在反應回流過程中在冷凝器中升華，用CH2Cl2(100mL)和水(50mL)洗滌。用CH2Cl2抽提水溶液(25mL×2)，干燥合并的有機溶液(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮，得到黃色固體腈(3.00g，22.2mmol，54％)。1H NMR(CDCl3)δ2.55(s，3H)，6.94-7.04(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝8.6，5.6Hz).IR(薄膜，KBr)v2223cm-1。
2-溴甲基-4-氟芐腈的制備將NBS(1.33g，7.47mmol)和AIBN(153mg，0.93mmol)加到鄰芐基腈(1.62g，12.0mmol)在苯(80mL)中的溶液中。在氮氣中加熱回流該溶液3小時，然后加入第二部分的NBS(1.25g，7.02mmol)和AIBN(150mg，0.91mmol)。再加熱回流該反應物2小時，一冷卻就用水(80mL×2)和鹽酸(80mL)洗滌。干燥有機溶液(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(EtOAc/己烷，1∶9)，得到橙色固體溴化物(721mg，3.37mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)δ4.60(s，2H)，7.13(td，1H，J＝8.2，2.5Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.6，5.3Hz)。
2-{[(2-氰基-5-氟芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備將芐基溴(263mg，1.23mmol)、(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(381mg，1.01mmol)、DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和KI(10mg，0.06mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液在60℃在氮氣中攪拌17小時。一冷卻到室溫，就加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)，然后用CH2Cl2抽提所得混合物(25mL×3)。干燥合并的有機溶液(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到淡黃色泡沫三元胺(411mg，0.80mmol，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，9H)，1.85-2.11(m，3H)，2.31-2.41(m，1H)，2.64-2.92(m，2H)，4.03(d，1H，J＝16.2Hz)，4.18(d，1H，J＝16.2Hz)，4.34(dd，1H，J＝10.2，5.7Hz)，4.62(d，1H，J＝14.1Hz)，4.74(d，1H，J＝14.1Hz)，6.55(td，1H，J＝8.1，2.7Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，7.20(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.23-7.31(m，1H)，7.56-7.66(m，3H)，8.44(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基-4-氟芐腈}的制備將水(2mL)加到以氮氣吹沖的50mL圓底燒瓶的LiOH·H2O(51mg，1.2mmol)和10％Pd/C(39mg，0.04mmol)中。將腈(201mg，0.39mmol)在二烷(6mL)中的溶液加入，接著加入阮內鎳(0.07mL，0.6mmol)在水中的50％懸浮液(如Klenke，B.；Gilbert，I.H.J.Org.Chem.2001，66，2480-2483所述)。將H2吹入該燒瓶中，然后加熱到45℃15小時。一冷卻到室溫，立即吹入氮氣，用硅藻土過濾該混合物，用EtOAc洗滌。減壓下濃縮該濾液，將殘留物放到碳酸氫鈉水溶液中(15mL)，用CH2Cl2抽提(25mL×3)。干燥有機溶液(硫酸鎂)，過濾，減壓中蒸發，得到淡黃色固體的游離苯并咪唑(153mg，0.37mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.78(m，1H)，1.93-2.13(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.88(d，1H，J＝14.9Hz)，3.93(d，1H，J＝14.9Hz)，4.09-4.13(m，1H)，4.21(d，1H，J＝16.1Hz)，4.28(d，1H，J＝16.1Hz)，6.95(td，1H，J＝8.3，2.6Hz)，7.18-7.22(m，3H)，7.45-7.57(m，3H)，7.63-7.67(m，2H)，8.67(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)。
AMD11175的制備在50psi的壓力下，將存在于經NH3飽和的MeOH溶液(10mL)中的腈(153mg，0.37mmol)用阮內鎳氫化4小時。使用硅藻土過濾所得混合物，用MeOH洗滌，然后在減壓下濃縮濾液。采用快速柱色譜法在硅膠上進行純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后9∶1∶0.05)，得到白色固體伯胺(44mg，0.11mmol，29％)，以及回收的腈(24mg，0.06mmol，16％)。
將HBr在HOAc中的飽和溶液(0.5mL)加到上述胺(42mg，0.10mmol)在冰醋酸(1mL)中的溶液中，在室溫攪拌該溶液30分鐘。加入Et2O(0.5mL)，使沉淀物沉積，傾析除去溶劑。用Et2O洗滌該沉淀物(1mL×5)，在減壓下在90℃干燥，得到米色固體AMD11175(66mg，0.095mmol，95％).1H NMR(D2O)δ1.82-1.97(m，1H)，2.17-2.36(m，2H)，2.41-2.53(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，3.91(d，1H，J＝13.8Hz)，4.16(d，2H，J＝13.8Hz)，4.32-4.38(2×d，2H，J＝16.2和13.8Hz)，4.54(d，1H，J＝16.2Hz)，6.68(td，1H，J＝8.6，2.7Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝9.9，2.4Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.89(t，1H，J＝6.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz).13CNMR(D2O)δ20.4，20.9，27.9，39.5，48.7，53.3，62.2，113.9，116.1(d，J＝21.7Hz)，118.1(d，J＝22.0Hz)，126.2，127.0，127.6，130.7，132.5(d，J＝8.7Hz)，138.1，140.2，141.1，148.2，150.5(d，J＝20.9Hz).19F NMR(D2O)δ-35.9.ES-MS m/z416(M+H)。C25H26FN5·3.0HBr·2.3H2O的分析值C，42.92；H，4.84；N，10.01；Br，343.26。實際值C，43.00；H，4.85；N，9.71；Br，34.37。
實施例22 AMD111403-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制備4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯的制備將鋅粉(792mg，12.12mmol)和1，2-二溴乙烷(44μL，0.51mmol)在THF(3mL)中的懸浮液在70℃加熱10分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后加入氯三甲基硅烷(45μl，0.36mmol)。將該混合物冷卻至0℃，在0℃在2小時內加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(2.314g，10.10mmol)在THF(11mL)中的溶液，然后在0℃攪拌額外的2小時。將反應混合物冷卻至-78℃，加入甲苯磺酰氰化物(1.556g，8.59mmol)在THF(11mL)中的溶液，然后在室溫攪拌所得混合物16小時。減壓下濃縮該混合物，用CH2Cl2(100mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(15mL)稀釋，然后過濾。分離出各相，用CH2Cl2抽提水層(3×50mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(己烷/EtOAc，10∶1)，得到所需的腈(973mg)，為16∶1的混合物(所需的產物/副產物)。
將上面獲得的腈(973mg)、N-溴琥珀酰亞胺(1.087g，6.11mmol)和AIBN(137mg，0.83mmol)在CCl4(18.5mL)中的溶液加熱回流4天。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的黃色漿液(己烷/EtOAc，20∶1，然后40∶3)，得到所需的溴化物(800mg，在兩個步驟中共獲得37％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.66(s，2H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)。
2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備將4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯(800mg，3.15mmol)、2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.253g，3.15mmol)、KI(26mg，0.16mmol)和DIPEA(0.82mL，4.72mmol)在CH3CN(31.5mL)中的溶液在60℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。用CH2Cl2(100mL)稀釋所得的褐色漿液，然后用飽和的氯化鈉水溶液(30mL)洗滌。用CH2Cl2抽提水相(2×50mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得褐色泡沫((CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到所需的甲酯(1.74g，100％)，為米色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.78(m，10H)，1.95-2.09(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，2.63-2.85(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，1H，J＝16.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.9Hz)，4.35-4.40(m，1H)，4.58(d，1H，J＝14.4Hz)，4.69(d，1H，J＝14.4Hz)，7.01(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.13-7.23(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55-7.61(m，2H)，7.76(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)。
將2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，2.23mmol)溶解在NH3飽和的MeOH(～15mL)中，用阮內鎳(過量)處理，然后放置在45psi的H2下在Parr搖動器上搖動16小時。用MeOH稀釋所得混合物，用硅藻土過濾。用MeOH洗滌該濾餅，減壓下濃縮合并的濾液。用硅膠塞過濾所得的漿液((CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(720mg)，該胺不需進一步純化即可在下一步反應中使用。
將TFA(1mL)加到上面獲得的胺(64mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室溫過夜攪拌所得混合物。減壓下濃縮該混合物，將所得漿液溶解在水中，用1N NaOH(pH8)堿化。加入CHCl3(75mL)，分離出各相，用CHCl3抽提水層(2×75mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，減壓下濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的黃色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后200∶3∶1)，得到白色泡沫AMD11140(39mg，在兩步驟中共為43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，1H)，1.92-2.07(m，2H)，2.23-2.35(m，1H)，2.63-2.89(m，2H)，3.74-4.02(m，10H)，7.06(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.16-7.19(m，2H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(br s，2H)，7.79-7.82(m，1H)，7.93(br s，1H)，8.49(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.75，22.72，29.47，43.47，49.67，52.47，53.72，60.08，122.16，122.49，128.59，130.22，131.01，131.25，135.03，137.53，142.15，142.66，147.34，154.59，156.99，167.19. ES-MSm/z456.4(M+H)。C27H29N5O2·1.0H2O的分析值C，68.48；H，6.60；N，14.79實際值C，68.54；H，6.52；N，14.51。
實施例23 AMD11158(2-氨基甲基-4-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備2-{[[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羥甲基-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備
將2-{[(2-氨基甲基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，2.23mmol)溶解在NH3飽和的MeOH(～15mL)中，用阮內鎳(過量)處理，然后將所得混合物放置在45psi的H2下，在Parr搖動器上搖動16小時。用MeOH稀釋該混合物，用硅藻土過濾。用MeOH洗滌該濾餅，減壓下濃縮合并的濾液。用硅膠塞過濾所得的漿液(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(720mg)，該胺不需進一步純化即可在下一步反應中使用。
將LiAlH4(1.0M在THF中的溶液，1.80mL，1.80mmol)滴加到上面獲得的冷卻至0℃的胺(500mg)在THF(7.2mL)中的溶液中。室溫攪拌該混合物15分鐘。加入MeOH(2mL)，濃縮該混合物，再重復兩次。所得的淡黃色泡沫(410mg)勿需進一步純化即可在下一步反應中使用。
將BOC2O(205mg，0.94mmol)在THF(4mL)中的溶液加到上面獲得的醇(330mg)在THF(2mL)中的溶液中，室溫攪拌所得混合物3天。減壓下濃縮所得反應混合物。采用柱色譜法在硅膠上純化所得黃色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(230mg，在兩個步驟中共為30％)，為淡黃色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.65-1.70(m，10H)，1.96-2.08(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.46-2.57(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，3.86-3.97(m，2H)，4.31(d，1H，J＝15.0Hz)，4.38-4.48(m，2H)，4.54-4.59(m，4H)，6.63(dd，1H，J＝7.2，4.5Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13-7.24(m，4H)，7.45(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.24(d，1H，J＝3.9Hz)，8.82-8.87(m，1H)。
將2-{[[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羥甲基-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(230mg，0.37mmol)和NaH(60％分散在礦物油中，13.3mg，0.56mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。加入碘代甲烷(0.12mL，1.85mmol)，室溫攪拌所得混合物1小時。真空濃縮該混合物，用EtOAc稀釋，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)和飽和的氯化鈉水溶液(10mL)洗滌。干燥有機層(硫酸鎂)，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化黃色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶1∶1，然后200∶2∶1)，得到所需的產物(97mg)，該產物勿需進一步純化即可在下一步反應中使用。
將TFA(1mL)加到上面獲得的胺(96mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，室溫過夜攪拌所得混合物。減壓下濃縮該混合物，將所得漿液溶解在水中，用1NNaOH(pH8)將其堿化。加入CHCl3(75mL)，分離出各相，用CHCl3抽提水層(2×75mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得黃色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后200∶3∶1)，得到白色固體AMD11158(20.2 mg，在兩個步驟中共得到13％。1HNMR(CD3OD)δ1.52-1.66(m，1H)，2.04-2.25(m，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.72-3.75(m，4H)，3.81(d，1H，J＝12.9Hz)，3.91-3.98(m，3H)，4.13(d，1H，J＝13.2Hz)，4.53(s，2H)，7.02(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.14-7.27(m，4H)，7.33-7.40(m，3H)，7.54-7.56(m，1H)，8.32-8.36(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ23.27，23.34，30.59，31.18，44.23，48.33，55.77，60.96，65.21，111.37，119.67，123.44，123.69，124.30，127.17，130.03，132.72，136.74，136.87，138.48，142.81，143.24，148.08，153.81，158.22.ES-MSm/z442.4(M+H)。C27H31N5O·1.2CH4O·0.2CH2Cl2的分析值C，68.63；H，7.34；N，14.09。實際值C，69.03；H，7.09；N，13.79。
實施例24 AMD9852N-(2-{[1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-胍的制備將N，N′-二叔丁氧基羰基-吡唑-1-羰基脒(60mg，0.187mmol)和碳酸鉀(35mg，0.25mmol)加到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(參見AMD9720)(50mg，0.125mmol)在THF(5mL)中的溶液中，過夜攪拌該混合物。用NH4Cl水溶液(5mL)稀釋所得反應物，用乙酸乙酯抽提(3×10mL)。干燥合并的有機部分(硫酸鈉)，濃縮，采用色譜法在硅膠上進行純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到灰白色泡沫的所需產物(51mg，64％)，1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.48(s，9H)，1.81(m，1H)，2.00(m，2H)，2.26(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.89-4.05(m，5H)，4.73(dd，1H，J＝15.5，5.1Hz)，4.96(dd，1H，J＝15.5，5.7Hz)，7.12(m，7H)，7.36-7.44(m，3H)，7.55(br s，1H(NH))，8.55(m，1H(NH))，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(51mg，0.08mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9852(108mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.21(m，2H)，2.43(m，1H)，3.01(m，2H)，3.81(d，1H，J＝13.5Hz)，4.01(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.38(d，1H，J＝14.4Hz)，4.44(d，1H，J＝14.4Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，4.78(m，1H)，6.99(m，2H)，7.10(dt，1H，J＝7.2，1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝6.9Hz)，7.55(m，2H)，7.62(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ18.03，18.26，25.51，40.78，46.69，50.49，59.14，111.69(2C)，123.74，124.50(2C)，126.48，126.65，126.74，128.35，128.98，132.04，137.48，138.22，145.85，150.02.ES-MSm/z440(M+H)；(C26H29N7×3.0HBr×3.0H2O)的分析值C，42.41；H，5.07；N，13.32；Br32.55。實際值C，42.67；H，5.07；N，13.24；Br，32.77。
實施例25 AMD9596N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-胍(氫溴酸鹽)的制備將N，N′-二叔丁氧基羰基-吡唑-1-羰基脒(370mg，1.2mmol)和碳酸鉀(207mg，1.5mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(benzenedimethanamine)(397mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中，室溫攪拌該混合物16小時。用NH4Cl水溶液(15mL)稀釋該反應物，用乙酸乙酯抽提該混合物。干燥合并的有機部分(硫酸鈉)，過濾，濃縮，采用色譜法在硅膠上純化(19∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到灰白色泡沫N′，N″-二叔丁氧基羰基-N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)--(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-胍(426mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.44(s，9H)，1.65(m，1H)，1.99(m，2H)，2.04(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，3.73(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.1Hz)，4.07(m，1H)，4.11(d，1H，J＝16.1Hz)，4.51(d，2H，J＝6.2Hz)，7.14(m，4H)，7.39(m，3H)，7.55(m，1H)，7.63(m，1H)，8.47(m，1H(NH))，8.66(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D通過同時除去Boc基團，將上面獲得的物質(106mg，0.1mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色結晶固體AMD9596(108mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.21(m，2H)，2.43(m，1H)，3.01(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，3.89(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H)，6.89(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50(m，2H)，7.57(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.73(d，1H，J＝6.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.46，20.87，27.83，43.90，50.31，56.69，63.17，113.76(2C)，126.04，126.62(2C)，127.03(2C)，130.52(2C)，135.98，136.24，139.58，140.92，148.20，150.93，151.86.ES-MSm/z440(M+H)；(C26H29N7×3.2HBr×2.2H2O)的分析值C，42.31；H，5.00；N，13.28；Br33.64。實際值C，42.48；H，5.05；N，13.15；Br，32.64。
實施例26 AMD9735N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-N，N-二甲基-胍(氫溴酸鹽)的制備鹽酸N，N-二甲基-1H-吡唑-1-羰基脒的制備將鹽酸(4.0N在1，4-二烷中的溶液，3.8mL，15.2mmol)加到吡唑(1.01g，14.8mmol)和二甲基氨腈(1.20mL，14.8mmol)在1，4-二烷(15mL)中的溶液中，接著加熱回流所得混合物3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用無水醚(15mL)稀釋，沉淀出黃色固體。使所得的沉淀物沉積到瓶底(過夜)，然后傾析上層溶液。真空干燥該固體，得到標題化合物(2.01g，78％)。ES-MSm/z139(M+H)。
將鹽酸N，N′-二甲基-1H-吡唑-1-羰基脒(0.250g，1.18mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.02mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.221g，0.56mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，室溫攪拌所得混合物19小時。用水(5mL)和CH2Cl2(25mL)稀釋該反應混合物，用稀鹽酸水溶液(1N，3mL)將水相的pH調整到～4。分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。減壓下濃縮水相，將所得的無色油狀物溶解在10N NaOH(4mL)中。用CH2Cl2抽提該堿性水溶液(4×10mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗物質(1mm平板，1∶1∶1的CH3CN-CH3OH-NH4OH)，得到白色固體(147mg)。
采用一般流程D將上述游離的堿(124mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9735(121mg)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.98(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.40-2.47(m，1H)，2.99-3.06(m，8H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，3.96(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4,65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.93(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.6，7.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.29，20.70，27.67，37.99，44.43，50.09，56.39，62.91，113.65，125.86，126.39，126.86，130.33，130.36，135.80，136.43，139.47，140.75，148.01，150.75，151.75，155.99；ES-MSm/z468(M+H)。C28H33N7·3.2HBr·2.6H2O·1.4NH4Br的分析值C，36.94；H，5.20；N，12.92；Br，40.37。實際值C，36.94；H，5.06；N，12.88；Br，40.45。
實施例27
AMD9777[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-8-基)-氨基甲基芐基]-N，N′-二甲基甲脒(氫溴酸鹽)的制備將2-吡啶磺酰氯(41mg，0.23mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液攪拌10分鐘，之后加入N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(62mg，0.16mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得反應物3小時。減壓下濃縮該反應物，用CH2Cl2(5mL)和飽和的碳酸鉀水溶液(5mL)稀釋。分離出各相，然后干燥有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N，N-二甲基甲脒(23mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，1H)，2.03(m，2H)，2.24(m，1H)，2.70(m，1H)，2.84(m，1H)，2.84(s，6H)，3.71(s，2H)，3.96(d，1H，J＝15.0Hz)，4.07(m，1H)，4.15(d，1H，J＝18.0Hz)，4.36(s，2H)，7.16(m，5H)，7.31(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(br，1H)，7.64(br，1H)，8.68(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(23mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9777(38mg)。1H NMR(D2O)δ1.91(br m，1H)，2.26(m，2H)，2.45(br m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(br m，2H)，3.24(s，3H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，4.04(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.80(m，1H)，6.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.52(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.59(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.64(s，1H(NCHN))，7.94(t，1H，J＝6.9Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，20.92，27.85，36.27，43.38，49.66，50.21，56.67，63.21，113.87(2C)，126.09，126.50(2C)，127.63(2C)，130.61(2C)，136.44(2C)，139.65，141.01，148.27(2C)，150.90，151.94，156.35(2C).ES-MSm/z453(M+H)。C28H32N6·3.3HBr·2.3H2O的分析值C，44.29；H，5.30；N，11.07；Br，34.46。實際值C，44.36；H，5.14；N，10.74；Br，34.44。
實施例28 AMD9783N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-芐腈(氫溴酸鹽)的制備氫溴酸S-芐基硫代芐腈的制備將芐基溴(0.26mL，2.19mmol)加到硫代苯甲酰胺(0.307g，2.24mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中，將所得溶液加熱回流2小時。將該混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。真空干燥所得黃色固體，得到氫溴酸S-芐基硫代芐腈(0.573g，85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，7.34-7.44(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，11.92(br s，1H)。
將氫溴酸S-芐基硫代芐腈(0.100g，0.33mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.130g，0.33mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，室溫攪拌所得混合物45分鐘。用HBr飽和的乙酸(3mL)處理該混合物。加入醚(50mL)，使白色固體沉淀沉積在瓶底上，將上層溶液傾析。用醚洗滌該固體(3×50mL)，減壓下除去殘留的痕量的醚。使該固體在氫氧化鈉溶液(10N，5mL)和CH2Cl2(20mL)中分配。分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(4×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗物質(1mm平板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到50mg(32％)的標題化合物的游離堿，為白色固體。
采用一般流程D將上述游離堿(50mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9783(56mg)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.97(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)，3.04(br s，2H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.87(d，1H，J＝12.3Hz)，4.21(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，與HOD重疊)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.62-7.64(m，4H)，7.74-7.78(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝6.3，7.2Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，20.93，27.86，45.43，50.31，56.67，63.26，113.73，126.07，126.55，127.64，128.09，128.89，129.83，130.50，130.67，134.41，136.54，139.65，140.99，148.23，150.92，151.93，164.65；ES-MSm/z501(M+H)。C32H32N6·3.0HBr·2.4H2O的分析值C，48.86；H，5.10；N，10.68；Br，30.47。實際值C，48.97；H，4.89；N，10.62；Br，30.30。
實施例29 AMD9784N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙脒(氫溴酸鹽)的制備氫溴酸S-芐基硫代亞氨逐乙酸(acetimidate)的制備將芐基溴(0.76mL，6.39mmol)加到硫代乙酰胺(0.478g，6.36mmol)在CHCl3(16mL)中的溶液中，將所得的溶液加熱回流2小時。將該混合物冷卻至室溫。加入醚(50mL)，在冰-水浴中冷卻該混合物，沉淀出白色固體。傾析上層溶液，用醚洗滌該固體(2×50mL)。真空干燥該固體，得到1.44g(92％)的白色固體氫溴酸S-芐基硫代亞氨逐乙酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，4.61(s，2H)，7.34-7.46(m，5H)，11.89(br s，1H)。
將氫溴酸S-芐基硫代亞氨逐乙酸(0.099g，0.40mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.154g，0.39mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，在室溫過夜攪拌所得混合物。用HBr飽和的乙酸(3mL)處理該混合物。減壓下濃縮該混合物，使殘留物在氫氧化鈉溶液(10N，5mL)和CH2Cl2(10mL)中分配。分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化粗的物質(1mm平板，1∶1∶1的CH3CN-CH3OH-NH4OH)，得到97mg(57％)的標題化合物的游離堿，為白色固體。
采用一般流程D將上述游離堿(97mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9784(113mg)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.98(m，1H)，2.17-2.33(m，5H)，2.41-2.47(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.3Hz)，3.85(d，1H，J＝12.3Hz)，3.96(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.91(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49-7.60(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.91，20.47，20.91，27.86，44.99，50.26，56.65，63.18，113.84，126.08，126.63，127.58，130.52，130.60，134.29，136.43，139.64，140.99，148.25，150.91，151.90，164.99；ES-MSm/z439(M+H)。C27H30N6·3.1HBr·2.2H2O的分析值C，44.48；H，5.18；N，11.53；Br，33.98。實際值C，44.49；H，5.19；N，11.25；Br，34.13。
實施例30 AMD9689N-異丁基-N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(氫溴酸鹽)的制備用在無水CH3OH(5mL)中的N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(152mg，0.382mmol)與異丁基醛(0.1mL，1.1mmol)縮合17小時，用NaBH4(81mg，2.14mmol)還原所得的亞胺1小時(參見一般流程A和B)。采用徑向色譜法純化所得的粗物質(2mm TLC平板，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到游離的胺(43mg，25％)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(43mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9689(52mg，75％)。1H NMR(D2O)δ0.88(d，6H，J＝6.1Hz)，1.82-1.96(m，2H)，2.17-2.34(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，2.63(d，2H，J＝7.6Hz)，3.01-3.08(m，2H)，3.65(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.7Hz)，3.88(d，1H，J＝12.7Hz)，4.46(d，1H，J＝16.6Hz)，4.64(d，1H，J＝16.1Hz)，7.02(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.0，3.6Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz).13C(D2O)δ19.67(2個碳)，20.64，21.12，25.95，28.04，50.35，50.67，54.46，56.86，63.38，114.11(2個碳)，126.30，126.90(2個碳)，130.35(2個碳)，130.75，130.93(2個碳)，138.13，139.87，141.21，148.46(2個碳)，151.03，151.95.ES-MSm/z454(M+H)。C29H35N5·3.0HBr·1.9H2O的分析值C，47.68；H，5.77；N，9.59；Br，32.81。實際值C，47.53；H，5.68；N，9.46；Br，32.94。
實施例31 AMD9776(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-2-基芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-[(1-叔丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯甲醛的制備 將PtO2(57mg，0.251mmol)加到裝在Parr氫化燒瓶中的4-吡啶-2-基-苯甲醛(1.0368，5.65mmol)在EtOH(95％，3.1mL)和濃鹽酸(0.48mL)中的溶液中，然后在50psi的H2中氫化該混合物40小時。用硅藻土過濾該混合物，用MeOH洗滌該濾餅，減壓下除去洗脫液中的溶劑。將所得的黃色固體溶解在1N NaOH(30mL)中，用醚抽提(4×50mL)。干燥合并的有機相(硫酸鈉)，過濾，減壓下濃縮，得到粗的白色固體1-(羥甲基)-4-(哌啶-2-基)-苯(0.988)。將二-叔-丁基碳酸氫酯(1.51g，6.92mmol)加到該固體在THF(25mL)、三乙胺(10滴)和水(10滴)中的溶液中，將該反應物在室溫攪拌20小時。然后減壓下濃縮該混合物，從CH2Cl2(100mL)中獲得殘留物，用鹽水洗滌(3×75mL)。干燥有機相(硫酸鈉)，過濾，減壓下濃縮，得到粗的油狀物1-(羥甲基)-4-[(1-丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯(1.878)。
將MnO2(85％，5.90g，57.7mmol)加到上面獲得的油狀物(1.87g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，并在室溫攪拌該反應物18小時。用硅藻土過濾該混合物，減壓下除去洗脫液中的溶劑。采用快速色譜法純化粗的產物(1.50g)(38g硅膠，99∶1CH2Cl2∶CH3OH)，得到標題化合物(0.98g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.69(m，13H)，1.95(tt，1H，J＝13.4，4.6Hz)，2.31(d，1H，J＝12.9Hz)，2.77(td，1H，J＝12.4，4.3Hz)，4.09(d，1H，J＝13.7Hz)，5.44(s，1H)，7.39(d，2H，J＝7.7Hz)，7.87(d，2H，J＝8.2Hz)，10.00(s，1H)。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(219mg，1.03mmol)加到4-[(1-叔丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯甲醛(189mg，0651mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(138mg，0.366mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，將該反應物攪拌過夜。采用柱色譜法純化該粗的油狀物(12g硅膠，40∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，接著采用徑向色譜法純化(1mm TLC平板，100∶1∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游離堿(59mg，29％)。
采用一般流程D將上面獲得的油狀物(59mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9776(59mg，75％)。1H NMR(D2O)δ1.07-1.22(m，1H)，1.24-1.40(m，1H)，1.43-1.68(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.18-2.36(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.95-3.10(m，3H)，3.35(d，1H，J＝13.3Hz)，3.75-3.92(m，3H)，4.48(dd，1H，J＝16.7，8.7Hz)，4.66(dd，1H，J＝16.7，5.7Hz)，7.01(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(dd，2H，J＝7.8，4.9Hz)，7.48-7.54(m，2H)，7.55-7.61(m，2H)，7.91-7.97(m，1H)，8.41(d，1H，J＝8.3Hz)，8.75-8.80(m，1H).13C NMR(D2O)δ20.48，20.97，21.84，22.29，27.88，29.86，45.87，50.32，50.49，56.61，60.24，63.27，63.37，113.94(2個碳)，126.14，126.71(2個碳)，127.06(2個碳)，130.46，131.03(2個碳)，136.85，137.49，139.71，141.02，148.30(2個碳)，150.83，151.88.ES-MSm/z452(M+H)。C29H33N5·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，47.69；H，5.52；N，9.59；Br，32.82。實際值C，47.54；H，5.42；N，9.48；Br，33.09。
實施例32
AMD9713(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-1-基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程A將哌啶(0.040mL，0.40mmol)和氰基硼氫化鈉(44mg，0.70mmol)加到攪拌著的4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(144mg，0.36mmol)在無水MeOH(5mL)中的溶液中，攪拌該混合物5小時。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到所需的加合物(50mg，30％)，為白色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(25mg，0.053mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到黃色固體AMD9713(40mg，98％)。1HNMR(D2O)δ1.32-1.57(m，3H)，1.70-1.93(m，4H)，2.22-2.31(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.65(brt，2H，J＝11.4Hz)，3.01-3.03(br m，4H)，3.75(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.89(d，1H，J＝12.6Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.67(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，與HOD重疊)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.30，20.82，21.25，22.91，27.71，50.19，52.80，56.58，59.44，63.22，113.70，125.98，126.62，128.69，130.29，130.58，131.14，138.14，139.55，140.92，148.17，150.66，151.68.ES-MSm/z466(M+H)。C30H35N5·3.2HBr·1.5H2O的分析值C，47.94；H，5.53；N，9.32；Br，34.02。實際值C，47.72；H，5.54；N，9.22；Br，34.32。
實施例33
AMD9722(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-甲基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將甲胺(2.0M在甲醇中的溶液，1mL，2.00mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(120mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，室溫攪拌所得溶液5小時。將固體NaBH4(18mg，0.48mmol)加到該溶液中，室溫再攪拌所得混合物30分鐘。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到標題化合物的游離堿(74mg，59％)，為白色固體。
采用一般流程D將上面獲得的游離堿(74mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9722(111mg)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.97(m，1H)，2.21-2.47(m，6H)，3.04(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，與HOD重疊)，7.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.71，19.20，26.11，30.37，48.50，49.69，54.93，61.49，112.19，124.37，124.95，128.27，128.77，128.84，129.07，136.21，137.94，139.28，146.54，149.08，150.08；ES-MSm/z412(M+H)。C26H29N5·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，45.24；H，5.26；N，10.15；Br，34.73。實際值C，45.13；H，5.20；N，10.02；Br，34.81。
實施例34
AMD9724(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌嗪-1-基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(ethanone)的制備(Xu，D.；Repic，O.；Blacklock，J.Tetrahedron Lett.1995，41，7357-7360)將三氟乙酸乙酯(2.0mL，16.8mmol)加到哌嗪(1.444g，16.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，室溫攪拌該混合物過夜。濃縮該反應物，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到所需的單保護的哌嗪合成物(1.77g，58％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.70(br s，1H)，2.90-2.94(m，4H)，3.56-3.59(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)。
采用一般流程A將2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(172mg，0.95mmol)和氰基硼氫化鈉(54mg，0.86mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(262mg，0.66mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，過夜攪拌所得混合物。采用柱色譜法在硅膠上純化該粗的產物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，接著采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(2mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到所需的加合物(68mg，18％)，為白色泡沫。
將碳酸鉀粉末(55mg，0.40mmol)加到上面獲得的TFA保護的加合物(68mg，0.12mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中，攪拌下加熱回流所得混合物1.5小時，然后室溫下過夜。用CH2Cl2(30mL)和水(20mL)稀釋反應物，分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(2×15mL)。干燥(Na2SO4)合并的有機抽提物，過濾，真空濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化粗產物(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，得到所需的加合物(54mg，97％)，為純凈的油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(23mg，0.049mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀出中間物固體，得到白色固體AMD9724(35mg，85％)。1H NMR(D2O)δ 1.89-1.93(m，1H)，2.21-2.33(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.24-3.28(m，4H)，3.42-3.44(m，4H)，3.82(d，1H，J＝12.9Hz)，3.87(s，2H)，3.90(d，1H，J＝12.6 Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5 Hz)，4.77-4.79(m，1H，與HOD重疊)，7.07(d，2H，J＝7.8 Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝6.2Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.97，27.87，41.14，48.19，50.17，56.75，59.92，63.27，113.97，126.15，126.68，128.00，130.53，130.94，131.34，138.82，139.74，141.09，148.33，150.78，151.81.ES-MSm/z467(M+H)。C29H34N6·4HBr·2.5H2O的分析值C，41.70；H，5.19；N，10.06；Br，38.26。計算值C，41.72；H，5.16；N，9.82；Br，38.41。
實施例35 AMD9733[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基甲基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備1-烯丙基-哌嗪的制備將烯丙基溴(0.32mL，3.7mmol)和碳酸鉀粉末(0.78g，5.65mmol)加到攪拌著的2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(515mg，2.83mmol)在無水CH3CN(6mL)中的溶液中，過夜攪拌該混合物。減壓下濃縮該反應物，用CH2Cl2(30mL)和水(30mL)稀釋。用CH2Cl2抽提水層(2×20mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到雙保護的哌嗪(0.554g)，此產物勿需進一步純化即可在下一步反應中使用。
將碳酸鉀粉末(0.689g，5.0mmol)加到上面得到的TFA保護的哌嗪(0.554g)在MeOH(10mL)中的溶液中，攪拌回流所得混合物1.5小時，使其在室溫過夜。用CH2Cl2(30mL)和水(20mL)稀釋該反應物，分離出各相，用CH2Cl2抽提水層(2×15mL)。干燥(Na2SO4)合并的有機抽提物，過濾，真空濃縮，得到標題化合物(0.132g，42％)，為淡黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(br s，1H)，2.39-2.44(brm，4H)，2.89-2.92(m，4H)，2.98(d，2H，J＝6Hz)，5.13-5.21(m，2H)，5.79-5.93(m，1H)。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(184mg，0.87mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(262mg，0.66mmol)和1-烯丙基-哌嗪(132mg，1.05mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中，室溫攪拌所得化合物2小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質((CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，得到所需的加合物(267mg)，為純凈的油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的油狀物(233mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到AMD9733(335mg，在兩個步驟中共為56％)，為黃色固體。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.21-2.33(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.30-3.34(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，3.80-3.90(m，6H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，與HOD重疊)，5.62(d，1H，J＝17.1Hz)，5.64(d，1H，J＝9.6Hz)，5.81-5.91(m，1H)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.72，21.26，28.15，48.52，48.64，50.48，56.99，59.47，59.73，63.48，114.29，125.18，126.44，126.97，127.79，128.76，130.70，131.28，131.71，139.20，140.03，141.33，148.62，150.97，152.01.ES-MSm/z507(M+H)。C32H38N6·3.9HBr·2.7H2O·0.4C4H10O的分析值C，44.81；H，5.74；N，9.33；Br，34.60。實際值C，44.62；H，5.49；N，9.26；Br，34.84。
實施例36 AMD9734(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二甲基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B使4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(157mg，0.40mmol)和二甲胺(2.0M在THF中的溶液，0.4mL，0.80mmol)與CH2Cl2(4mL)中的NaBH(OAc)3(0.179g，0.84mmol)過夜反應，接著采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(2mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到標題化合物的游離堿(72mg，43％)，為無色油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的游離堿(72mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到AMD9734(77mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.86-1.98(m，1H)，2.20-2.48(m，9H)，3.05(br s，2H)，3.80(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6 Hz)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.68(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78-4.83(m，1H，與HOD重疊)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48-7.52(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.47，21.03，27.90，42.16，50.41，56.77，60.12，63.45，113.98，126.18，126.85，129.16，130.43，130.91，131.12，138.45，139.74，141.11，148.37，150.77，151.99；ES-MSm/z426(M+H)。C27H31N5·3.2 HBr·2.2 H2O的分析值C，44.78；H，5.37；N，9.67；Br，35.31。實際值C，44.76；H，5.27；N，9.52；Br，35.29。
實施例37 AMD9775(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[4-(1，2，4三唑-4-基亞氨基甲基)-芐基]-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B使4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(206mg，0.52mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(70mg，0.82mmol)與在CH2Cl2(4mL)和乙酸(0.12mL)中的NaBH(OAc)3(0.223g，1.05mmol)過夜反應，接著采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到87mg(36％)的標題化合物的游離堿，為無色的油狀物。
采用一般流程D將上面獲得游離堿(87mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9775(83mg)。1H NMR(D2O)δ 1.85-1.99(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.06(s，2H)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，3.91(d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.83(m，1H，與HOD重疊)，7.27-7.32(m，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.50-7.56(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝6.3，7.5Hz)，8.41-8.43(m，2H)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)，9.07(br s，2H)；13C NMR(D2O)δ 20.44，21.04，27.86，50.24，56.96，63.44，113.90，113.97，126.21，126.53，126.82，129.02，129.99，130.44，130.69，130.84，135.15，139.77，141.11，141.88，144.07，148.36，1 50.67，151.27，151.54，160.78，195.56；ES-MSm/z463(M+H)。C27H26N8·3.0 HBr·1.8 H2O的分析值C，43.96；H，4.45；N，15.19；Br，32.49。實際值C，43.99；H，4.40；N，14.83；Br，32.61。
實施例38 AMD9671N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙烷-1，2-二胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(173mg，0.816mmol)加到攪拌著的N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(250mg，0.629mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.628mmol)在THF(6.3mL)中的溶液中，室溫攪拌所得混合物22小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(200∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色的油狀物(47mg)。
采用一般流程D將上面獲得的油狀物(47mg，0.11mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到無色固體AMD9671(72mg，14％)。1HNMR(D2O)δ 1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.42(m，1H)，3.01(m，2H)，3.25(m，4H)，3.73(m，2H)，3.82(dd，2H，J＝19，12Hz)，4.40(d，1H，J＝16Hz)，4.59(d，1H，J＝16Hz)，4.75(m，1H)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48(m，2H)，7.55(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.91，27.85，35.73，43.93，50.12，50.82，56.63，63.00，114.01，126.02，126.50，130.05，130.86，138.33，139.77，140.88，148.06，150.92，151.74.ES-MSm/z441(M+H)。C27H32N6·3.9HBr·2.5H2O的分析值C，40.48；H，5.15；N，10.49；Br，38.90。實際值C，40.35；H，4.96；N，10.25；Br，39.04。
實施例39 AMD9701(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-丁基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備將N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(165mg，0.415mmol)和丁醛(50mg，0.69mmol)在MeOH(4mL)中的溶液回流加熱回流30分鐘。將該溶液冷卻至室溫，加入10％Pd/C(20mg，0.019mmol)，在室溫在氫氣氣氛(latm)中攪拌該混合物20小時。用硅藻土過濾該混合物，減壓下從濾液中除去溶劑。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的產物((200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色泡沫AMD9701(16mg，8％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.24-1.49(m，4H)，1.68(m，1H)，2.02(m，2H)，2.26(m，1H)，2.56(m，2H)，2.79(m，2H)，3.68(s，2H)，3.73(s，2H)，3.97(d，1H，J＝17Hz)，4.08(m，1H)，4.17(d，1H，J＝17Hz)，7.18(m，5H)，7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.58(m，2H)，8.69(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.39，20.84，21.79，23.77，29.63，32.57，48.88，49.53，54.11，60.58，111.30，119.11，121.68，122.04，122.60，128.47，128.99，135.09，137.55，138.30，139.82，147.33，156.73，157.89.ES-MS m/z454(M+H)。C29H35N5·1.3H2O的分析值C，73.02；H，7.94；N，14.68。實際值C，73.06；H，7.70；N，14.32。
實施例40 AMD9725(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二烯丙基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備將N，N-二異丙基乙胺(65μL，0.37mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(156mg，0.39mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。滴加烯丙基溴(35μL，0.40mmol)，在室溫攪拌所得混合物3天。用CH2Cl2(50mL)稀釋該反應混合物，用水(2×5mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)和飽和的氯化鈉水溶液(5mL)依次洗滌。用CH2Cl2(20mL)抽提水層，干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，減壓下濃縮，得到淺黃色泡沫(100mg)。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(200∶1∶1，接著100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，接著在硅膠上進行徑向色譜法純化(1000∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到淺黃色泡沫AMD9725(24.5mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.22-2.30(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，2.77-2.92(m，1H)，3.01(d，4H，J＝6.3Hz)，3.48(s，2H)，3.74(s，2H)，3.99(d，1H，J＝16.8Hz)，4.07-4.12(m，1H)，4.18(d，1H，J＝16.8Hz)，5.09-5.17(m，4H)，5.83(ddt，2H，J＝16.8，10.2，6.3Hz)，7.15-7.20(m，5H)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.56(m，1H)，7.60-7.69(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.69，21.65，27.53，46.90，52.08，54.63，55.44，58.47，109.24，115.61，117.04，119.79，120.49，126.67，127.13，132.99，134.17，135.45，136.13，136.56，145.22，154.64，155.80.ES-MSm/z478.4(M+H)。C31H35N5·0.5H2O的分析值C，76.51；H，7.46；N，14.39。實際值C，76.67；H，7.45；N，14.18。
實施例41 AMD9726(4-烯丙基氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備將N，N-二異丙基乙胺(90μL，0.52mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(200mg，0.39mmol)在CH2Cl2(～0.4mL)中的溶液中。將烯丙基溴(35μL，0.40mmol)溶解在CH2Cl2(～9.6mL)中，然后以5.5mL/小時的速率將其加到上述胺混合物中。在室溫攪拌所得混合物24小時。用CH2Cl2(50mL)稀釋反應混合物，依次用水(5mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)和飽和的氯化鈉水溶液(5mL)洗滌。用CH2Cl2(20mL)抽提水層，干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上進行純化((200∶1∶1接著100∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，接著采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(250∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到淺黃色泡沫AMD9725(36mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，2.77-2.91(m，1H)，3.21(d，2H，J＝5.7Hz)，3.69(s，2H)，3.73(s，2H)，3.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.04-4.16(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，5.07(d，1H，J＝9.9Hz)，5.15(dd，1H，J＝17.1，1.2Hz)，5.88(ddt，1H，J＝17.1，10.5，6.0Hz)，7.10-7.19(m，5H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.57(m，1H)，7.58-7.68(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 20.83，22.89，28.67，47.95，51.11，52.33，53.17，59.68，110.37，115.39，118.11，120.91，121.66，127.59，128.07，134.13，136.17，136.60，137.48，138.56，146.38，155.80，156.94.ES-MSm/z438.3(M+H)。C28H31N5·0.8H2O的分析值C，74.40；H，7.27；N，15.49。計算值C，74.36；H，7.25；N，15.31。
實施例42 AMD9754(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol)加到攪拌著的4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(150mg，0.37mmol)、吡咯烷(30μL，0.36mmol)和AcOH(20μL，0.37mmol)在THF(4mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物1.5小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗的白色泡沫(205mg)(100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的產物(160mg，96％)，為白色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9754。1H NMR(CD3OD)δ1.82-1.98(m，3H)，1.98-2.15(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.42-2.53(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，3.03-3.14(m，4H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.07(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.2Hz)，4.74-4.79(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，9.01(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，21.05，22.81，27.90，50.46，53.75，56.76，57.26，63.49，113.98，126.18，126.74，130.31，130.42，130.62，130.94，138.04，139.76，141.10，148.36，150.77，152.06.ES-MSm/z452.3(M+H)。C29H33N5·3.0HBr·2.1H2O的分析值C，47.57；H，5.53；N，9.57；Br，32.74。實際值C，47.69；H，5.53；N，9.48；Br，32.48。
實施例43 AMD9723(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-嗎啉-4-基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程A將嗎啉(O.068mL，0.78mmol)和氰基硼氫化鈉(0.107g，1.7mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(0.285g，0.72mmol)在無水MeOH(5mL)的溶液中，在室溫下攪拌該混合物24小時。采用徑向色譜法在2mm TLC級硅膠平板上純化所得的粗產物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到所需的產物(23mg，7％)，為無色的油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的油狀物(23mg，0.049mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9723(36mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-2.03(br m，1H)，2.14-2.38(br m，2H)，2.38-2.54(br m，1H)，2.83-3.15(m，6H)，3.51-3.71(m，2H)，3.76-4.10(m，6H)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.8Hz)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝7.5Hz)，7.12-7.68(m，4H)，7.94(t，1H，J＝6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.45，20.99，27.87，50.33，51.31(2個碳)，56.75，59.89，63.39，63.98(2個碳)，113.92(2個碳)，126.13，126.66(2個碳)，127.83，130.56，130.84(2個碳)，131.47(2個碳)，138.67，139.75，141.07，148.27，150.81，151.94；ES-MSm/z468(M+H)；C29H33N5O·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，46.67；H，5.40；N，9.38；Br，32.12。實際值C，46.71；H，5.34；N，9.22；Br，32.17。
實施例44
AMD9698(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-芐基)-胺的制備采用一般流程A使用氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)、MeOH(3mL)，將4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(200mg，0.50mmol)和硫代嗎啉(51μL，0.50mmol)轉化成相應的還原性胺化產物。在此例中的反應時間是5小時。采用徑向色譜法純化由此獲得的粗產物(硅膠，1mm平板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到63mg(26％)的白色泡沫AMD9698。1H NMR(CDCl3)δ 1.67-1.72(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.62(s，8H)，2.68-2.73(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.40(s，2H)，3.74(s，2H)，3.98(d，1H，J＝16Hz)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(d，1H，J＝16Hz)，7.14-7.20(m，5H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.53-7.63(m，2H)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 21.3，23.4，27.9，29.1，48.5，53.6，54.8，60.2，63.3，110.8，118.6，121.3，122.2，128.3，128.9，134.6，136.9，137.1，138.1，146.9，156.3，157.4.ES-MSm/z484(M+H)。C29H33N5S·0.1CH2Cl2.0.3H2O的分析值C，70.25；H，6.85；N，14.08；S，6.44。實際值C，70.42；H，6.90；N，13.70；S，6.29。
實施例45 AMD11173(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(2-環丙基氨基甲基-芐基)-胺(HBr鹽)的制備采用一般流程B〔使用NaBH(OAc)3進行直接的還原性胺化作用〕使鄰苯二甲酸二羧醛(0.960g，7.16mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.991g，3.58mmol)與NaBH(OAc)3(3.24g，15.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中反應65小時，接著在THF(10mL)和4N HCl(20mL)中攪拌，得到粗產物。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的產物(37g硅膠，30∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到1.21g(45％)的芐基醛和芐基醇產物的混合物。
將此醛和醇的混合物(1.21g，3.04mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中，用MnO2(1.990g，19.5mmol)處理，然后攪拌48小時。用硅藻土過濾該懸浮液，濃縮得到粗的產物。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(51g硅膠，60∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到942mg(在兩步中共為66％)的鄰芐基醛中間物，為黃色泡沫。
將上面獲得的醛(0.119g，0.300mmol)與環丙胺(32μL，0.461mmol)在CH3OH(2.5mL)中攪拌1小時，然后用NaBH4(18mg，0.475mmol)處理。1小時后將該混合物濃縮。用CH2Cl2(20mL)稀釋所得殘留物，用鹽水洗滌(3×10mL)。用CH2Cl2抽提合并的水相(1×15mL)。干燥合并的有機相(硫酸鈉)，過濾，濃縮得到粗產物。采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(1mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到0.066g(50％)的白色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(66mg，0.151mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD11173(100mg，92％)。1H NMR(D2O)δ 0.63-0.79(m，4H)，1.83-1.98(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.43-2.58(m，2H)，2.98-3.13(m，2H)，3.92(d，1H，J＝13.7Hz)，4.14(d，1H，J＝13.2Hz)，4.24(d，1H，J＝13.6Hz)，4.41(d，1H，J＝16.6Hz)，4.48(d，1H，J＝13.1Hz)，4.59(d，1H，J＝16.4Hz)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，1H，J＝7.4Hz)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.7，6.1Hz)，8.40(d，1H，J＝7.9Hz)，8.74(d，1H，J＝5.22)；13C NMR(D2O)δ 3.53，20.43，20.93，27.92，30.04，48.44，49.35，53.22，62.29，113.95，126.24，126.91，129.42，129.54，130.32，130.60，131.16，132.17，135.58，139.96，141.16，148.33，150.52，150.89.ES-MS m/z 438(M+H)。C28H31N5·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，46.71；H，5.38；N，9.73；Br，33.30。實際值C，46.72；H，5.36；N，9.59；Br，33.21。
實施例46 AMD11173(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(2-烯丙基氨基甲基-芐基)-胺(HBr鹽)的制備采用一般流程B(使用NaBH(OAc)3進行直接的還原性胺化作用〕使鄰苯二甲酸二羧醛(0.9608，7.16mmol)和(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.991g，3.58mmol)與NaBH(OAc)3(3.248，15.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中反應65小時，接著在THF(10mL)和4N HCl(20mL)中攪拌，得到粗產物。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的產物(37g硅膠，30∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到1.21g(45％)的芐基醛和芐基醇產物的混合物。將此醛和醇的混合物(1.21g，3.04mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中，用MnO2(1.9908，19.5mmol)處理，然后攪拌48小時。用硅藻土過濾該懸浮液，濃縮得到粗的產物。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(51g硅膠，60∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到942mg(在兩步中共為66％)的鄰芐基醛中間物，為黃色泡沫。
將上面獲得的醛(0.1508，0.378mmol)與烯丙基胺(42μL，0.968mmol)在CH3OH(2.5mL)中攪拌18小時，然后用NaBH4(24mg，0.634mmol)處理。1個半小時后將該混合物濃縮。用CH2Cl2(30mL)稀釋所得殘留物，用鹽水洗滌(3×15mL)。用CH2Cl2抽提合并的水相(1×15mL)。干燥合并的有機相(硫酸鈉)，過濾，濃縮得到粗產物。采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(2mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到53mg(32％)的白色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(53mg，0.121mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD11174(77mg，88％)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.99(m，1H)，2.19-2.40(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.99-3.12(m，2H)，3.61(d，2H，J＝6.5Hz)，3.92(d，1H，J＝13.5Hz)，4.12-4.20(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，4.58(d，1H，J＝16.3Hz)，5.44(s，1H)，5.89(d，1H，J＝5.2Hz)，5.77-5.91(m，1H)，6.93(t，1H，J＝7.5 Hz)，7.02(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.58-7.64(m，2H)，7.92(t，1H，J＝6.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，8.75(d，1H，J＝5.8Hz)；13CNMR(D2O)δ 20.43，20.96，27.90，47.07，49.16，49.69，53.30，62.33，113.95，124.80，126.25，126.93，127.51，129.38，129.67，130.31，130.53，130.96，132.10，135.49，139.88，141.18，148.44，150.41，150.73.ES-MSm/z438(M+H)。C28H31N5·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，46.71；H，5.38；N，9.73；Br，33.30。實際值C，46.79；H，5.27；N，9.62；Br，33.17。
實施例47 AMD11133(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(R)-(2-氨基丙酰胺基甲基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備依次將二異丙基乙胺(0.08mL，0.468mmol)、1-羥基苯并三唑((HOBT，32mg，0.234mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(62mg，0.156mmol)和鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDAC，45mg，0.234mmol)加到N-叔丁氧基羰基-l-丙氨酸(37mg，0.195mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。然后在室溫在氮氣中過夜攪拌所得的溶液。然后用氯化銨水溶液抽提該溶液，干燥，濃縮，采用快速色譜法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇溶液為洗脫液在硅膠上進行純化，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{2-(R)-[2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丙酰胺基甲基]-芐基}-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺，此產物為兩種非對映異構體的混合物，共61mg，得率為69％。1H NMR(CDCl3)δ 1.14和1.56(d，總共3H，J＝6.9Hz)，1.370和1.483(s，總共9H)，1.88(m，1H)，1.93(m，1H)，2.03(m，1H)，2.36(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.74(m，3H)，3.91(m，2H)，4.05和4.41(m，總共1H)，4.66(m，1H)，5.34(m，1H)，7.13(m，5H)，7.29-7.44(m，4H)，7.68(br s，1H(NH))，8.38和8.56(m，總共1H)，8.59和8.76(d，總共1H，J＝4.9Hz)。
用乙酸(1mL)吸收此(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{2-(R)-[2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丙酰胺基甲基]-芐基}-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(61mg，0.107mmol)，然后將HBr在乙酸(1mL)中的飽和溶液加到所得混合物中。然后攪拌該混合物，如流程D所述，使其沉淀和分離，得到白色結晶固體AMD11133，得到64mg。1H NMR(D2O).δ1.43和1.46(d，共3H，J＝6.9Hz)，1.88(m，1H)，2.28(m，2H)，2.46(m，1H)，3.00(m，2H)，3.81(d，1H，J＝12.8Hz)，4.03(m，2H)，4.21(d，1H，J＝12.8Hz)，4.43-4.77(m，4H)，6.68(m，2H)，6.91(m，1H)，7.25(t，1H，J＝6.1Hz)，7.51(m，4H)，7.88(m，1H)，8.28(m，1H)，8.68(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)17.01，20.43和20.67(共1C)，27.89，40.78，48.93和49.22(共1C)，49.43，53.87和54，46(共1C)，62.01和62.15(共1C)，113.92和113.97(共2C)，126.08，126.74(2C)，128.03，129.13，131.45，131.55，133.92，136.00，139.91，140.78，148.19和148.27(共1C)，150.25和150.43(共1C)，170.69和170.91(共1C).ES-MSm/z469(M+H)；(C28H32N6O×3.1HBr×1.1H2O×1.0HOAc)的分析值C，45.04；H，5.21；N，10.53；Br 31.04。實際值C，45.04；H，5.19；N，10.53；Br，31.04。
實施例48 AMD9872(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺的制備(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-氨基芐基)-胺的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(0.92g，4.4mmol)加到2-氨基芐基胺(0.36g，2.9mmol)和6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.43g，2.9mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物64小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗產物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到黃色油狀物(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-氨基芐基)-胺(0.39g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，1H)，1.94(m，2H)，2.17(m，1H)，2.79(m，2H)，3.84(m，1H)，3.87(d，1H，J＝11.7Hz)，4.02(d，1H，J＝12.0Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.67(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(m，3H)，7.38(d，1H，J＝3.0Hz)，8.38(d，1H，J＝3.9Hz)。
采用N-烷基化的一般流程使CH3CN(6mL)中的(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-氨基芐基)-胺(0.16g，0.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)和碘化鉀(10mg，40μmol)與1-(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.32g，1.2mmol)在70℃反應16小時，之后采用柱色譜法在硅膠上將其純化(CH2Cl2/MeOH，250∶1)，得到N-烷基化的產物(0.16g，37％)，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 1.56(s，9H)，1.70(s，10H)，1.95(m，2H)，2.48(m，1H)，2.65(m，2H)，4.23(d，1H，J＝3.0Hz)，4.27(d，1H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.48(d，1H，J＝3.0Hz)，4.53(d，1H，J＝8.4Hz)，4.93(m，2H)，6.55(m，2H)，6.98(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20-7.32(m，4H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.82(m，2H)，7.90(m，1H)，8.44(d，1H，J＝3.2Hz)。
將上面獲得的產物(0.17g，0.24mmol)在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)中的溶液攪拌0.5小時，然后減壓下濃縮所得溶液。使該反應物在15％氫氧化鈉水溶液(5mL)和CH2Cl2(5mL)之間分配，分離出各相，然后干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用徑向色譜法在硅膠上純化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98)，得到淡黃色固體AMD9872(48mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.71(br，1H)，2.09(m，2H)，2.29(br，1H)，2.73(m，1H)，2.85(m，1H)，3.81(d，1H，J＝12.9Hz)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，4.06(d，2H，J＝6.9Hz)，4.09(m，1H)，4.77(s，2H)，6.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(t，1H，J＝7.4Hz)，6.94(br，1H)，7.04(t，1H，J＝7.8Hz)，7.05-7.25(br m，6H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(br，3H)，8.41(d，1H，J＝3.9 Hz).13C NMR(CDCl3)δ 21.45，21.80，29.23，42.32，48.18，54.10，59.88，110.27(2C)，117.06(2C)，121.71，122.25(5C)，122.48(2C)，129.23(2C)，130.91(2C)，135.18，137.70(2C)，146.91(2C)，147.16，154.00，154.19，1 57.03.ES-MSm/z514(M+H)。C32H31N7·1.0CH2C12·0.3C6H14的分析值C，66.57；H，5.98；N，15.60。實際值C，66.61；H，5.78；N，15.51。
實施例49 AMD9883(2-氨基芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺的制備采用N-烷基化的一般流程使CH3CN(8mL)中的(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-氨基芐基)-胺(0.20g，0.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)和碘化鉀(5mg，30μmol)與1-(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.145g，0.55mmol)在70℃反應16小時，之后采用徑向色譜法在硅膠上將其純化(MeOH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98)，得到單N-烷基化的產物(65mg，25％)，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，10H)，1.94(m，2H)，2.03(br，1H)，2.67(m，2H)，3.98(d，1H，J＝12.3Hz)，4.22(m，1H)，4.30(d，2H，J＝9.9Hz)，4.37(d，1H，J＝11.1Hz)，5.44(br，2H)，6.53(m，2H)，6.90(m，1H)，6.97(t，1H，J＝6.7Hz)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(d，2H，J＝7.2Hz)，7.61(m，1H)，7.81(m，1H，J＝3.6Hz)，8.40(d，1H，J＝4.5Hz)。
將上面獲得的產物(65mg，0.13mmol)在CH2Cl2/TFA(1∶1，1mL)中的溶液攪拌0.5小時，然后減壓下濃縮所得溶液。使該反應物在15％氫氧化鈉水溶液(3mL)和CH2Cl2(5mL)之間分配，分離出各相，然后干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用徑向色譜法在硅膠上純化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶150)，得到淡黃色固體AMD9883(33mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.71(br，1H)，2.05(m，2H)，2.32(br，1H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.65(d，1H，J＝12.6Hz)，3.80(d，1H，J＝12.6Hz)，4.05(m，1H)，4.08(d，2H，J＝4.8Hz)，6.63(t，1H，J＝8.7Hz)，6.64(t，1H，J＝6.6Hz)，7.03(t，2H，J＝7.2Hz)，7.1 7(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54(br，2H)，8.53(d，1H，J＝4.2Hz).13C NMR(CDCl3)δ 21.64，21.91，29.55，48.22，53.20，60.93，111.08，116.59，118.09，119.14，122.05(4C)，122.52，122.83，129.19，131.83，135.22，137.98，147.09，147.17，156.04，157.47.ES-MSm/z384(M+H)。C24H25N5·0.6CH2Cl2的分析值C，67.49；H，6.04；N，15.97。實際值C，67.60；H，6.21；N，15.57。
實施例50 AMD9736(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備將中間物[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(2-氰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(參見AMD9720)(72mg，0.145mmol)在6N HCl(5mL)中回流16小時。減壓下除去溶劑，將所得的鹽溶解在蒸餾水(0.8mL)和乙醇(95％，0.8mL)中，然后用氫氧化鈉(0.148g，3.69mmol)處理。將該混合物加熱到90℃2小時，然后在室溫攪拌64小時。用水(4mL)稀釋此雙相系統，然后用醚抽提(3×10mL)。干燥合并的有機相(硫酸鈉)，過濾，減壓下濃縮，得到白色粉末。采用徑向色譜法純化該固體(1mm TLC平板，60∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需的游離堿(48mg，84％)。
采用一般流程D將上面獲得的產物(48mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9736(45mg，64％)。1H NMR(D2O)δ1.85-2.01(m，1H)，2.17-2.52(m，3H)，2.98-3.14(m，2H)，3.95(d，1H，J＝13.2Hz)，4.1 5(d，1H，J＝13.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.3Hz)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(t，1H，J＝7.7Hz)，7.35(t，1H，J＝8.1Hz)，7.49-7.60(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝7.9，5.5Hz)，8.40(d，1H，J＝-7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝5.8 Hz).13C NMR(D2O)δ18.14，18.68，25.56，47.43，53.07，60.81，109.76，111.60(2個碳)，116.68，123.81，124.55(2個碳)，126.70，128.29，129.19，131.29，131.46，137.66，137.84，138.58，145.88，147.73，148.64. IR(CsI) v 2224(C≡N).ES-MSm/z394(M+H)。C25H23N5·2.0HBr·1.3H2O的分析值C，51.88；H，4.81；N，12.10；Br，27.61。實際值C，51.86；H，4.86；N，11.78；Br，27.78。
實施例51 AMD110912-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基]-甲基}-6-甲氧基-苯甲酸乙酯(氫溴酸鹽)的制備將氫氧化鋰一水合物(0.594g，14.2mmol)加到6-甲基水楊酸乙酯(1.27g，6.97mmol)在THF(35mL)中的溶液中，接著加入硫酸二甲酯(1.00mL，10.6mmol)。加熱回流所得混合物1小時，然后將其冷卻至室溫。用乙醚(70mL)稀釋所得混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(4×10mL)，干燥(MgSO4)，濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(9∶1的己烷/EtOAc)，得到1.23g(91％)的白色固體2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，2.30(s，3H)，3.82(s，3H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)。
將重結晶的N-溴琥珀酰亞胺(0.751g，4.22mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(0.813g，4.19mmol)在CCl4(8mL)中的溶液中，接著加入過氧化苯甲酰(52mg，0.22mmol)。將所得混合物加熱回流90分鐘，然后冷卻至室溫。用乙醚(50mL)稀釋該混合物，用濾紙過濾，濃縮濾液。采用柱色譜法純化所得的粗物質(8∶1的己烷-EtOAc)，得到0.68g(60％)的無色油狀物6-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，4.45(q，2H，J＝7.2Hz)，4.50(s，2H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，7.34(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)。
將N，N-二異丙基乙胺(0.38mL，2.18mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.409g，1.08mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接著加入6-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.454g，1.66mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中。將所得混合物加熱到60℃22小時，然后冷卻至室溫。濃縮所得混合物，使殘留物在CH2Cl2(50mL)和鹽水(10mL)之間分配。分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗產物(25∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接著采用柱色譜法在硅膠上進行進一步的色譜法純化(2∶1的己烷-EtOAc)，并在硅膠上進行徑向色譜法純化(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.38g(62％)的白色固體。
采用一般流程D在除去BOC-保護基團的同時，將上面獲得的固體(55mg，0.10mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到金色固體AMD11091(35mg，51％)。1H NMR(D2O)δ1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.82-1.90(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.34-2.40(m，1H)，3.00(br s，2H)，3.45(s，3H)，3.69(d，1H，J＝12.6Hz)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，4.25-4.37(m，2H)，4.40(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(d，1H，J＝15.9Hz)，4.68(dd，1H，J＝6.0，9.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝6.3，7.5Hz)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 13.77，20.42，20.79，27.77，49.29，53.67，56.45，62.55，63.59，112.11，113.95，123.03，123.84，126.07，126.74，130.62，131.76，134.36，139.77，140.89，148.12，150.49，150.81，156.10，169.70.ES-MSm/z471(M+H)。C28H30N4O3·2.2HBr·1.7H2O的分析值C，49.52；H，5.28；N，8.25；Br，25.88。實際值C，49.89；H，5.33；N，8.19；Br，25.53。
實施例52 AMD9837(6-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-羥甲基吡啶的制備將6-氨基煙酸(2.0g，14.4mmol)在無水EtOH(70mL)和濃硫酸(14mL)中的溶液加熱回流16小時。減壓下濃縮該溶液，用飽和的碳酸鈉水溶液(50mL)中和，然后用CH2Cl2(3×50mL)抽提。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到6-氨基煙堿酸乙酯(2.18g，92％)，為白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H，J＝6.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，4.89(br s，2H(NH2))，6.46(d，1H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝7.5Hz)，8.73(s，1H)。
在0℃，用10分鐘將氫化鋁鋰(0.41g，10.6mmol)在THF(12mL)中的溶液加到6-氨基煙酸乙酯(1.18g，7.1mmol)在無水THF(24mL)中的溶液中，然后攪拌所得混合物1.5小時。依次將0.5mL水、0.5mL 15％的氫氧化鈉水溶液和1.5mL的水加到該反應物中，然后過濾所得漿液。干燥濾液(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到無色晶體6-氨基-3-羥甲基吡啶(0.61g，69％)。1H NMR(MeOD)δ3.31(s，1H(OH))，4.43(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85(s，1H)。
將二叔丁基碳酸氫酯(0.58g，2.7mmol)加到6-氨基-3-羥甲基吡啶(0.30g，2.4mmol)在無色叔丁醇(12.4g，16mL)中的溶液中，接著在40℃攪拌所得混合物16小時。減壓下濃縮該反應物，采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗殘留物(7.5％的MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體標題醇(0.42g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，1.74(t，1H(OH)，J＝6.0Hz)，4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(br s，1H(NH)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24(s，1H)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.20mL)，2.4mmol)加到6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-羥甲基吡啶(0.42g，1.9mmol)和三乙胺(0.40mL，2.8mmol)在CH2Cl2(19mL)中的溶液中，然后室溫攪拌所得混合物1小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗產物(4％的MeOH/CH2Cl2)，得到所需的甲磺酸鹽(0.23g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.37(s，3H)，4.40(s，2H)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.11(br s，1H)，8.25(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使上面獲得的甲磺酸鹽(0.22g，0.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)和氯化鉀(10mg，0.04mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.30g，0.8mmol)在70℃反應16小時。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗物質(MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98)，得到片狀的白色固體，即N烷基化的產物(180mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.70(br s，10H)，1.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.70(m，2H)，3.76(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，7.00(m，1H)，7.20(m，2H)，7.30(s，1H)，7.66(m，4H)，8.04(s，2H)，8.43(dd，1H，J＝3.0Hz)。
采用一般流程D在除去Boc基團的同時，將上面獲得的固體(30mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9837(0.034g)。1H NMR(D2O)δ1.90(br m，1H)，2.20(m，2H)，2.40(br m，1H)，3.02(br m，2H)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(d，1H，J＝13.5Hz)，4.37(d，1H，J＝15.9Hz)，4.58(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，6.62(d，1H，J＝9.3Hz)，7.53(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.2Hz)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.38，20.92，27.86，49.32，53.02，62.53，114.11(4C)，121.78，126.19，127.24(2C)，130.91，134.41，140.07(2C)，141.11，145.36，148.33，1 50.36，151.7 2.ES-MSm/z385(M+H)。C23H24N6·2.9HBr·2.1H2O的分析值C，42.21；H，4.78；N，12.84；Br，35.10。實際值C，42.29；H，4.71；N，12.58；Br，35.09。
實施例53 AMD9840(2-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-胺(氫溴酸鹽)的制備2-氨基煙醛的制備
將2-氨基煙酸(2.0g，14.4mmol)在無水EtOH(70mL)和濃硫酸(14mL)中的溶液加熱回流16小時。減壓下濃縮該溶液，用飽和的碳酸鈉(50mL)中和，用CH2Cl2抽提(3×50mL)。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到2-氨基煙酸乙酯，為黃色固體((1.74 g，74％).1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝6.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，6.41(br s，2H(NH2))，6.63(m，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(s，1H)。
在0℃，用15分鐘將氫化鋁鋰(0.60g，15.7mmol)在THF(17mL)中的溶液加到2-氨基煙酸乙酯(1.74g，10.5mmol)在無水THF(35mL)中的溶液中，然后攪拌所得混合物1.5小時。依次將0.6mL水、0.6mL 15％的氫氧化鈉水溶液和1.8mL的水加到上述反應物中，然后過濾所得的漿液。干燥濾液(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法純化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到2-氨基-3-羥甲基吡啶(1.03g，79％)，為黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3)δ 3.14(br s，1H(OH)，4.60(s，2H)，5.00(br s，1H(NH)，6.59(t，1H，J＝6.0Hz)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，7.94(d，1H，J＝7.5Hz)。
將上面獲得的醇(0.10g，0.8mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中，用活性MnO2(0.70g，8mmol)處理，然后在室溫攪拌1.5小時。用celite過濾該混合物，用CH2Cl2洗滌該濾片。減壓下除去濾液中的溶劑，得到2-氨基煙醛(0.10g，99％)，為淺黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3)δ 6.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，8.27(d，1H，J＝4.5Hz)，9.86(s，1H，(CHO))。
采用一般流程B將三乙酰氧基硼氫化鈉(126mg，0.59mmol)加到2-氨基煙醛(47mg，0.4mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(132mg，0.35mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物16小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗產物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N-烷基化產物(68mg，40％)，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，1.62(m，1H)，1.91(m，2H)，2.17(m，1H)，2.64(m，2H)，3.93(d，1H，J＝12.0Hz)，4.15(m，1H)，4.26(d，2H，J＝3.0Hz)，4.38(d，1H，J＝12.0Hz)，6.40(t，1H，J＝4.5Hz)，6.47(br s，2H)，6.97(m，1H)，7.27(m，4H)，7.61(m，1H)，7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用一般流程D在除去Boc基團的同時，將上面獲得的物質轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9840(0.025g)。1H NMR(D2O)δ 1.87(br m，1H)，2.18(m，2H)，2.46(br m，1H)，2.98(br m，2H)，3.95(d，1H，J＝14.1Hz)，4.07(d，1H，J＝14.1Hz)，4.33(d，1H，J＝16.2Hz)，4.49(d，1H，J＝15.9Hz)，4.74(m，1H)，6.64(t，1H，J＝6.9Hz)，7.25(dd，1H，J＝1.5，6.3Hz)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.9Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，8.28(d，1H，J＝7.2Hz)，8.70(d，1H，J＝5.1 Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.68，27.95，48.36，52.51，62.20，113.24，114.03(2C)，120.49，120.73，126.09，127.17(2C)，130.89，135.44，140.70，140.81，146.12(2C)，147.61，150.32，150.71.ES-MSm/z385(M+H)。C23H24N6·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，41.49；H，4.74；N，12.62；Br，35.95。實際值C，41.56；H，4.61；N，12.38；Br，35.94。
實施例54 AMD9681N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氫溴酸鹽)的制備將N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389)加到4-氨基芐醇(0.127g，1.03mmol)在無水THF(1mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物26小時。用己烷(1mL)稀釋該混合物，用短的硅膠柱過濾(100％的己烷，接著為1∶1的己烷/乙酸乙酯)。濃縮適當的餾分，得到白色固體N.N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-羥甲基-苯基)-胍(0.309g，85％)。
將上面獲得的醇(0.282g，0.771mmol)溶解在CH2Cl2(7mL)中，用活性MnO2(0.696g，8.01mmol)處理，在室溫過夜攪拌。用celiite過濾該混合物，用CH2Cl2洗滌該濾片。減壓下除去濾液中的溶劑，得到白色固體N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-甲酰基-苯基)-胍(0.260g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，1.55(s，9H)，7.85(s，4H)，9.93(s，1H)，10.34(br s，1H)。
采用一般流程B使N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-甲酰基-苯基)-胍(0.167g，0.49mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.151g，0.42mmol)與NaBH(OAc)3(0.184g，0.87mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液反應4.5小時，接著采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗物質(2m平板，20∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需叔胺(0.101g，33％)，為白色固體。
采用一般流程D在除去BOC-保護基團的同時，將上面獲得的白色固體(101mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9681(66mg)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.92(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.01(br s，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.43，20.86，27.83，50.03，56.40，62.98，113.84，124.65，126.08，126.76，130.47，131.50，134.21，135.70，139.65，141.00，148.26，148.28，150.83，151.77；ES-MSm/z426(M+H)。C25H27N7·3.0 HBr·3.4 H2O的分析值C，41.16；H，5.08；N，13.44；Br，32.86。實際值C，41.12；H，4.86；N，13.32；Br，32.81。
實施例55 AMD9730(4-氨基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯的制備
在室溫，將4-氨基芐醇(607mg，4.93mmol)和二叔丁基碳酸氫酯(1.3g，6.0mmol)在THF(16mL)中的溶液攪拌24小時，然后濃縮。在硅膠上純化所得的粗物質(30％EtOAc/己烷)，得到無色油狀物(906mg，82％。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，6.48(br s，1H)，7.32(m，4H)。
將活性MnO2(916mg，8.96mmol)加到上面的醇(200mg，0.896mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中，然后在室溫過夜攪拌所得混合物。用硅藻土過濾該反應混合物，用CH2Cl2洗滌該濾片。減壓下除去濾液中的溶劑，得到無色晶體狀標題化合物(170mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，6.73(br s，1H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.83(d，2H，J＝9Hz)，9.90(s，1H)。
采用一般流程B將乙酸(0.017mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(190mg，0.896mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(83mg，0.22mmol)和(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(66mg，0.30mmol)在THF(3mL)中的溶液中，然后室溫攪拌所得混合物4小時。采用色譜法在硅膠上純化所得的粗的黃色油狀物(300∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色的泡沫(128mg)。
在室溫攪拌上面獲得的泡沫在1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)中的溶液45分鐘，然后濃縮。使殘留物在CH2Cl2(10mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間分配，然后用CH2Cl2抽提水相。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，減壓下濃縮。采用色譜法在硅膠上純化所得粗物質(600∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到無色的泡沫(49mg，53％)。
采用一般流程D將上面獲得的無色泡沫(49mg，0.13mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到黃色固體AMD9730(56mg，67％)。1H NMR(D2O)δ1.88(m，1H)，2.26(m，2H)，2.44(m，1H)，3.02(m，2H)，3.83(d，1H，J＝13Hz)，3.89(d，1H，J＝13Hz)，4.46(d，1H，J＝16Hz)，4.64(d，1H，J＝16Hz)，4.79(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.63(m，4H)，7.91(m，1H)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.86，27.85，50.06，56.31，62.82，113.94，122.85，126.12，126.85，130.03，130.50，131.58，137.51，139.70，140.98，148.28，150.75，151.51.ES-MSm/z384(M+H)。(C24H25N5)3.0(HBr)1.6(H2O)的分析值C，44.01；H，4.80；N，10.69；Br，36.59。實際值C，43.84；H，4.86；N，10.40；Br，36.85。
實施例56 AMD9774N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒的制備O-甲磺酰基-4-(叔丁氧基羰基)-氨基芐醇的制備采用一般流程C將甲磺酰氯(0.23mL，3mmol)和三乙胺(0.56mL，4mmol)加到4-(叔丁氧基羰基)-氨基芐醇(446mg，2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室溫攪拌所得溶液60分鐘。采用色譜法在硅膠上純化所得粗產物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到油狀標題化合物(320mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，4.39(s，2H)，6.53(br s，1H(NH))，7.31(m，4H)。
采用N-烷基化的一般流程將(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(210mg，0.55mmol)加到上面獲得的甲磺酸鹽(213mg，0.75mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.178mL，1.0mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，然后在60℃攪拌所得混合物4小時。采用色譜法在硅膠上純化所得粗產物(20∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(126mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.68(s，9H)，2.03(m，3H)，2.20(m，1H)，2.75(m，2H)，3.83(m，1H)，3.99(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝8.4，6.5Hz)，4.61(m，2H)，6.26(br s，1H(NH))，7.04(m，2H)，7.26(m，5H)，7.3 1(m，2H)，7.63(m，2H)，8.44(m，1H)。
將三氟乙酸(1mL)加到(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(62mg，0.106mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。室溫攪拌所得混合物2小時，然后將其濃縮。將所得殘留物加到CH2Cl2中，用15％NaOH(3mL)洗滌，用CH2Cl2重復抽提。用無水硫酸鈉干燥合并的有機部分，過濾，然后濃縮。然后將粗的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-氨基芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺加到2-吡啶磺酰氯(27mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。室溫攪拌所得溶液30分鐘。然后濃縮該混合物，將其加到CH2Cl2中，用碳酸鉀水溶液洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥有機部分，過濾，濃縮，采用色譜法在硅膠上對其純化(10∶1∶0.1的CH2Cl2∶MeOH∶MH4OH)，得到N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒(21mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.01(m，3H)，2.25(m，1H)，2.73(m，2H)，2.93(s，3H)，3.60(s，3H)，3.62(d，1H，J＝13.2Hz)，3.68(d，1H，J＝13.2Hz)，3.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.01(m，1H)，4.12(d，1H，J＝16.2Hz)，6.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.16(m，4H)，7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D將N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒(21mg，0.047mmol)轉化成氫溴酸鹽，.得到白色固體AMD9774(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.91(m，1H)，2.29(m，2H)，2.43(m，1H)，3.05(m，2H)，3.13(s，3H)，3.37(s，3H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.86(d，1H，J＝12.3Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.82(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.63(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)δ20.45，21.01，27.86，37.17，44.08，50.20，54.46，63.43，114.05，119.10，126.14，126.49，130.54，131.70，134.46，136.98，139.73，142.33，148.32，152.16，152.94.ES-MSm/z439(M+H)；(C27H30N6×3.2HBr×0.6H2O×0.6HOAc)的分析值C，45.51；H，4.98；N，11.29；Br 34.35。實際值C，45.28；H，5.13；N，11.14；Br，34.32。
實施例57 AMD96854-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟的制備將固體鎢酸鹽二水合物(332mg，1.0mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(200mg，0.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，接著加入35wt％的過氧化氫水溶液(2.9mL，30mmol)。攪拌所得懸浮液3小時，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)。分離出各相，用CH2Cl2抽提水層(3×10mL)，然后用鹽水(10mL)洗滌合并的有機抽提物1次，干燥(硫酸鎂)，真空濃縮。采用快速色譜法純化粗的物質(硅膠，75∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色固體標題化合物(130mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.66(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.65(d，1H，J＝14Hz)，3.71(d，1H，J＝14Hz)，5.03(d，1H，J＝16Hz)，4.14(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.21(d，1H，J＝16Hz)，7.11-7.19(m，3H)，7.41-7.48(m，6H)，7.65(br d，1H，J＝5Hz)，8.18(s，1H)，8.67(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 22.2，23.9，30.2，49.5，55.0，61.2，112.1，119.4，122.7，123.3，127.8，130.1，133.0，136.2，138.7，141.4，147.8，150.0，1 56.2，157.7.ES-MSm/z412(M+H)。C25H25N5O·0.4H2O.0.3CH2Cl2的分析值C，68.41；H，5.99；N，15.77。實際值C，68.57；H，5.86；N，15.48。
實施例58
AMD9773[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基甲基]-芐脒(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)加到4-氰基苯甲醛(0.15g，1.1mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.38g，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物6小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質(2％MeOH/CH2Cl2)，得到N-烷基化的產物(0.26g，72％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，10H)，1.95(m，1H)，2.02(m，1H)，2.30(m，1H)，2.75(m，2H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.97(d，1H，J＝15.0Hz)，4.31(m，1H)，4.65(d，1H，J＝12.0Hz)，4.75(d，1H，J＝12.0Hz)，7.04(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.30(m，5H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，8.45(d，1H，J＝3.5Hz)。
將HCl氣體吹入上面獲得的物質(0.26g，0.53mmol)在0℃的無水EtOH(3.5mL)中的溶液中30分鐘，然后在室溫下再攪拌所得混合物4小時。減壓下濃縮該反應物，用乙醚洗滌所得殘留物(3×20mL)，真空干燥，得到所需的乙氧基亞胺的鹽酸鹽，這種鹽在下一步反應中可直接使用。1H NMR(D2O)δ1.54(t，3H，J＝6.9Hz)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.47(m，1H)，3.04(m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.96(d，1H，J＝13.2Hz)，4.44(d，1H，J＝15.6Hz)，4.46(q，2H，J＝6.9Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47-7.58(m，5H)，7.95(t，1H，J＝6.2Hz)，8.41(d，1H，J＝6.2Hz)，8.82(d，1H，J＝3.5Hz)。
將碳酸銨(0.24g，2.5mmol)加到鹽酸(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(4-乙氧基亞銨芐基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(上面獲得)在無水EtOH(3mL)中的溶液中。減壓下濃縮該反應物，采用色譜法，通過一硅膠塞進行純化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2，15∶10∶75)，得到所需的芐基脒，為白色粉末(0.10g，在兩步中共得到48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.03(m，2H)，2.27(m，1H)，2.78(m，2H)，3.78(s，2H)，3.92(d，1H，J＝15.0Hz)，4.09(m，1H)，4.20(d，1H，J＝15.0Hz)，5.68(br，1H)，6.12(br，1H)，7.18(m，3H)，7.46(m，3H)，7.57(m，2H)，7.65(d，2H，J＝7.2Hz)，8.71(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(100mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9773(70mg)。1H NMR(D2O)δ1.88(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.45(brm，1H)，3.03(br m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.95(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.79(m，1H)，7.36(s，4H)，7.47(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.58(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.93(t，1H，J＝6.9Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.00，27.87，50.12，56.72，63.21，113.97(2C)，126.17，126.67，126.87(2C)，127.56(2C)，130.61，130.85(2C)，139.85，141.09，143.36(2C)，148.27，150.71，151.44，165.18.ES-MSm/z411(M+H)。C25H26N6·2.9HBr·2.0H2O的分析值C，43.89；H，4.85；N，12.28；Br，34.34。實際值C，43.97；H，4.90；N，12.02；Br，34.35。
實施例59 AMD97174-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐醇的制備在氬氣氣氛中，將4-羥甲基苯甲醛(7.22g，52.5mmol)加到攪拌著的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(5.56g，37.5mmol)在無水MeOH(150mL)中的溶液中，然后在室溫下過夜攪拌該混合物。用45分鐘分三批將硼氫化鈉(2.85g，75mmol)加到所得溶液中，然后攪拌反應混合物24小時，得到一淺黃色油狀物，此油狀物勿需進一步純化即可在下一步的反應中使用(參見一般流程B)。
將-N，N-二異丙基乙胺(10mL，57mmol)、碘化鉀(0.24g，1.4mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(7.98g，29.9mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加到攪拌著的上述油狀物(7.64g)在無水CH3CN(100mL)中的溶液中。在60℃、氬氣氣氛中過夜攪拌所得混合物。真空濃縮所得反應混合物，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和的氯化銨水溶液(150mL)洗滌。用CH2Cl2抽提水層(2×50mL)，干燥合并的有機層(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮。
在室溫將上面獲得的粗物質在CH2Cl2/三氟乙酸(2∶1，30mL)中的溶液攪拌3小時。用CH2Cl2(30mL)稀釋所得反應混合物，然后在真空中濃縮。用CH2Cl2(50mL)稀釋所得殘留物，用1N NaOH(50mL)洗滌。用CH2Cl2抽提所得水層(2×30mL)，干燥合并的有機層(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到褐色泡沫。采用徑向色譜法，在1mm TLC級硅膠板上純化一小部分的粗物質(111mg)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到游離堿AMD9717，(31.4mg，28％)，為白色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.77(br m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，2.70-2.91(m，2H)，3.75(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.8Hz)，4.09(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，4.59(s，2H)，7.14-7.24(m，6H)，7.38-7.45(m，3H)，7.49-7.51(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，8.70(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.24，21.78，28.17，47.73，52.85，59.21，63.41，120.42，121.11，125.75，127.78，133.84，136.27，137.16，139.22，145.76，154.60，156.10；ES-MSm/z399(M+H)；C25H26N4O·0.3 CH2Cl2·0.25H2O的分析值C，70.92；H，6.37；N，13.08實際值C，71.25；H，6.53；N，12.68。
實施例60 AMD98824-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛的制備將MnO2(20.3g，233mmol)加到攪拌著的上述醇4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐醇(AMD9717)(9.29g)在無水CH2Cl2(200mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物4小時。然后加入另外的MnO2(8.5g，97.8mmol)，室溫過夜攪拌所得混合物。用硅藻土墊過濾反應混合物，用CHCl3洗滌該墊片，真空濃縮所得濾液。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的產物(CH2Cl2/MeOH，97∶3然后96∶4)，得到所述醛(5.08g，5步中共為34％)，為淺黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.74(br m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，2.28-2.32(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.14(m，1H)，4.23(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，4H)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.2Hz)，9.92(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ21.29，23.73，29.11，48.90，53.90，60.56，121.85(2個碳)，122.53(2個碳)，129.04(2個碳)，129.86(2個碳)，134.89，135.58，137.57(2個碳)，146.69，146.85，155.58，156.99，191.85.ES-MSm/z397(M+H)。C25H34N4O·0.15CH2Cl2的分析值C，73.82；H，5.98；N，13.69。實際值C，73.69；H，6.16；N，13.78。
實施例61 AMD97114-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(763mg，3.6mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(680mg，1.8mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(295mg，1.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后攪拌所得混合物18小時。將所得粗物質加到純的TFA(2mL)中，然后攪拌3小時。小心地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用CH2Cl2(3×20mL)抽提所得的混合物，干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，真空濃縮。采用快速色譜法純化所得的粗物質(硅膠，50∶2∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(565mg，74％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.75(m，1H)，2.01-2.08(m，2H)，2.26-2.28(m，1H)，2.74-2.76(m，1H)，2.81-2.86(m，1H)，3.81(s，2H)，3.86(s，3H)，3.94(d，1H，J＝17Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.21(d，1H，J＝17Hz)，7.1 8-7.22(m，3H)，7.44(br d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.91(d，2H，J＝8Hz)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.6，29.0，48.7，51.9，53.7，111.0，118.6，121.5，122.3，129.3，128.9，129.5，134.7，137.2，144.8，146.8，155.7，157.1，166.8. ES-MSm/z427(M+H)。C26H26N4O2·0.6H2O.0.3CH2Cl2的分析值C，68.26；H，6.05；N，12.11。實際值C，68.57；H，6.12；N，11.75。
實施例62 AMD9738(R，S)-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基苯甲酰胺的制備將鹽酸羥胺(32mg，0.46mmol)加到攪拌著的4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(120mg，0.23mmol)在無水MeOH(3mL)中的溶液中，接著加入氫氧化鉀(39mg，0.69mmol)。攪拌所得溶液18小時，此時加入水(5mL)和CH2Cl2(5mL)。分離出各相，加入飽和的氫氧化銨水溶液將其pH調整為7，然后用CH2Cl2抽提(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，真空中濃縮。采用徑向色譜法純化所得的粗物質(1mm平板，10∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到標題化合物(52mg，43％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.61(m，1H)，1.87-1.91(m，2H)，2.12-2.14(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.79(br d，1H，J＝16Hz)，3.98-4.00(m，1H)，4.09(br d，1H，J＝16Hz)，7.08-7.11(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.38(br d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.51(m，4H)，8.60(br d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.1，29.1，48.6，53.9，60.5，121.9，122.4，127.0，128.8，130.7，135.1，137.7，142.9，146.7，155.2，156.7，166.3.ES-MSm/z428(M+H)。C25H25N5O·0.8CH2Cl2的分析值C，64.63；H，5.59；N，14.61。實際值C，64.94；H，5.69；N，14.23。
實施例63 AMD97434-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]甲基}-苯甲酸酰肼的制備將一水合肼(0.5mL，10.3mmol)加到攪拌著的4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(140mg，0.33mmol)在無水乙醇(3mL)中的溶液中，然后在80℃加熱所得混合物24小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)，分離出各相，用CH2Cl2抽提水層(3×10mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，真空濃縮。采用徑向色譜法純化粗的物質(1mm平板，75∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到標題化合物(89mg，61％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.68(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.73(s，2H)，3.93(d，1H，J＝16Hz)，4.00-4.12(m，3H)，4.15(d，1H，J＝16Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.50(br d，1H，J＝7Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.62(br d，1H，J＝7Hz)，8.06(s，1H)，8.66(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.6，29.0，48.7，53.7，60.4，11 1.4，118.4，121.5，122.3，126.9，128.6，131.5，134.7，137.3，143.5，146.8，155.8，157.1，168.4.ES-MSm/z427(M+H)。C25H26N6O·0.5CH2Cl2的分析值C，65.31；H，5.80；N，17.92。實際值C，65.22；H，5.77；N，17.97。
實施例64
AMD97694-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(氫溴酸鹽)的制備將氫氧化鈉水溶液(3.5m，0.30mL，1.05mmol)加到4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(90mg，0.21mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中。在40℃加熱該反應混合物16小時，之后濃縮所得溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，用CH2Cl2抽提(2×50mL)。用10％HCl水溶液將該水層的pH酸化至4，用NaCl(s)使其飽和，用CH2Cl2抽提所得產物(3×75mL)。用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，濃縮得到淺黃色泡沫。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.71(d，1H，J＝5.8Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(br s，2H)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23-7.17(m，3H)，4.29-4.21(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，3.74(s，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9769。1H NMR(300MHz，D2O)δ8.77(d，1H，J＝6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.5，5.7Hz)，7.53-7.42(m，6H)，7.22-7.19(m，2H)，4.78-4.73(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.05-3.03(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，2.32-2.21(m，2H)，1.93-1.87(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ172.1，153.5，152.9，150.4，144.2，143.2，141.8，132.6，132.3，131.7，131.2，128.9，128.3，115.9，65.6，58.9，52.4，30.0，23.1，22.5.ES-MSm/z413.2(M+H).。C25H24N4O2)·2(HBr)·1.3(H2O)的分析值C，50.24；H，4.82；N，9.37；Br，26.74。實際值C，50.58；H，4.96；N，9.00；Br，26.35。
實施例65
AMD97704-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制備4-甲酰基苯甲酰胺的制備 將純的亞硫酰氯(1.94mL，27mmol)滴加到攪拌著的4-甲酰基苯甲酸(2.0g，13mmol)在無水CH2Cl2(50mL)中的懸浮液中。攪拌所得的漿液18小時，此時真空除去溶劑和過量的亞硫酰氯。將殘留的固體溶解在無水THF(50mL)中，然后將氨氣通入該溶液中15分鐘，由此形成了白色沉淀物。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，然后加入氯仿(100mL)。分離出各相，用CHCl3抽提水層(3×30mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。采用快速色譜法在硅膠上純化所得的粗物質((20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到標題化合物(85mg，4％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ5.96(br s，1H)，6.19(br 2，1H)，7.97(s，4H)，10.09(s，1H)。
采用一般流程B將三乙氧基硼氫化鈉(242mg，1.14mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(216mg，0.57mmol)和4-甲酰基苯甲酰胺(85mg，0.57mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后攪拌該反應物18小時。將所得的粗物質加到純的TFA(2mL)中，然后攪拌3小時。小心地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用CH2Cl2抽提所得的混合物(3×20mL)，然后干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(1mm平板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到標題化合物(66mg，28％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.80(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.20(d，1H，J＝16Hz)，5.56(br s，1H)，6.01(br s，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.43-7.53(m，4H)，7.65-7.67(m，3H)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，23.7，29.1，48.7，53.7，60.5，121.7，122.4，127.4，128.7，132.3，134.8，137.4，143.8，146.9，155.8，157.1，169.1. ES-MSm/z412(M+H)。C25H25N5O·1.45H2O·0.6CH2C12的分析值C，63.84；H，6.34；N，13.76。實際值C，64.03；H，5.95；N，13.37。
實施例66 AMD11130(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用N-烷基化的一般流程將(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.176g，0.47mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.15mmol)和碘化鉀(12mg，0.048mmol)加到攪拌著的N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]新戊酰胺(根據Harata，M.；Hasegawa，K.；Jitsukawa，K.；Masuda，H.；Einaga，H.Bull.Chem.Soc.Jpn 1998，71，1031-1038)所述制得〕(0.129g，0.45mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中。在氬氣氣氛、60℃的條件下攪拌所得混合物3.75小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(CH2C12/MeOH，98∶2，接著為96∶4)，得到烷基化的產物(0.148g，54％)，為褐色油狀物。
采用一般流程D在去除Boc基團的同時，將上面獲得的胺(43mg，0.074mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到黃色固體AMD11130(41mg，84％)。1H NMR(D2O)δ1.86-1.92(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.00-3.01(m，2H)，3.99(d，1H，J＝14.4Hz)，4.15(d，1H，J＝14.7Hz)，4.36(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(d，-1H，J＝15.9Hz)，4.76-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.45(d，1H，J＝9Hz)，6.70(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝9，7.5Hz)，7.57(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.67(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.30，20.86，27.81，48.12，54.65，62.49，113.24，113.78，114.19，126.26，127.22，127.36，130.88，140.30，141.10，143.85，144.14，148.38，149.38，149.63；ES-MSm/z385(M+H)；C23H24N6·3.0 HBr·1.8H2O的分析值C，41.88；H，4.68；N，12.74；Br，36.34。實際值C，41.85；H，4.61；N，12.45；Br，36.44。
實施例67 AMD11157(2-{[(1H苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(游離堿)的制備采用一般流程B〔使用NaBH(OAc)3進行直接的還原性胺化〕使鄰苯二甲酸二羧醛(0.139g，1.04mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.183g，0.48mmol)與NaBH(OAc)3(0.504g，2.38mmol)在CH2Cl2(5mL)中反應20小時，接著采用徑向色譜法在硅膠上純化粗的產物(2mm平板，100∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到0.108g(45％)的白色泡沫。將該泡沫(0.108g，0.22mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)處理。在室溫攪拌所得溶液90分鐘，然后減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在CH2Cl2(10mL)和NaOH(1.0M，～10mL)中，這樣該水相變為堿性(pH14)。分離出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，然后濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(1mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.079g(91％)的白色固體AMD 11157。
1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，2H)，1.89-2.02(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.81(d，1H，J＝15.0Hz)，3.82(d，1H，J＝1 2.6 Hz)，3.95(d，1H，J＝15.0Hz)，3.98(t，1H，J＝8.1Hz)，4.06(d，1H，J＝12.6Hz)，4.50(d，1H，J＝11.7Hz)，4.63(d，1H，J＝11.7Hz)，7.06-7.21(m，6H)，7.38-7.46(m，3H)，7.62(br s，1H)，8.09(br s，1H)，8.44(br d，1H，J＝4.2 Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.90，21.40，29.04，49.28，55.26，60.09，62.90，111.04，118.81，121.48，122.23，127.93，128.50，130.95，131.83，134.83，137.27，137.63，140.38，146.78，153.60，156.28. ES-MSm/z399(M+H)。C25H26N4O·1.0H2O的分析值C，72.09；H，6.78；N，13.45。實際值C，72.15；H，6.43；N，13.29。
實施例68 AMD11156O-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥胺(氫溴酸鹽)的制備2-(2-溴甲基-芐基氧基)-異吲哚-1，3-二酮的制備 將α，α′-二溴-o-二甲苯(3.30g，0.0125mol)加到攪拌著的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(0.60g，3.68mmol)和Et3N(0.60mL，4.30mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物4小時。過濾所得的褐色沉淀物，用CH2Cl2洗滌。用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀釋濾液，用鹽水洗滌有機相(1×30mL)，干燥(硫酸鈉)，減壓下濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的黃色油狀物(4∶1的己烷/EtOAc)，得到標題化合物(581mg，46％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，7.27-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，7.81-7.84(m，2H)。
采用烷基化的一般流程將(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.274g，0.725mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.21mmol)和碘化鉀(12mg，0.048mmol)加到攪拌著的2-(2-溴甲基-芐基氧基)-異吲哚-1，3-二酮(0.308g，0.89mmol)在無水CH3CN(10mL)中的溶液中。在氬氣氣氛、60℃的條件下攪拌所得混合物2.75小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質(CH2Cl2/MeOH，98∶2，接著96∶4)，得到烷基化產物(0.32g，69％)，為白色泡沫。
將一水合肼(0.10mL，2mmol)加到上述泡沫(219mg，0.34mmol)在EtOH(96％，5mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得溶液3天。過濾該混合物(除去所得的白色固體)，然后用CH2Cl2洗滌。減壓下濃縮濾液，采用徑向色譜法在硅膠上純化(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到所需的去保護胺(44mg，31％)，為白色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的胺(39mg，0.094mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD11156(59mg，90％)。1H NMR(D2O)δ1.88-1.93(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.03-3.04(m，2H)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，4.17(d，1H，J＝13.5Hz)，4.36(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1 H，J＝16.2Hz)，4.76-4.79(m，1H，與HOD重疊)，5.10(d，1H，J＝10.8Hz)，5.24(d，1H，J＝10.8Hz)，6.91(t，1H，J＝7.5Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.5 1(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.58(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.38(d，1H，J＝7.5Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.42，20.80，27.88，48.98，52.84，62.08，74.83，113.93，126.16，126.81，128.85，130.56，131.21，131.52，131.87，136.51，139.88，141.13，148.36，150.49，150.80；ES-MSm/z414(M+H)；C25H27N5O·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，43.15；H，4.98；N，10.06；Br，34.45。實際值C，43.37；H，5.05；N，9.87；Br，34.33。
實施例69 AMD11191(4-氨基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(243mg，1.15mmol)加到攪拌著的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(252mg，0.91mmol)和(3-甲酰基-吡啶-4-基)-氨基酸叔丁基酯(根據Venuti，M.C.；Stephenson，R.A.et al.J.Med.Chem.1988，31，2136-2145所述制得〕(206mg，0.93mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物16小時。將所得的粗的黃色泡沫(0.30g)在5NHCl/THF(1∶1，6mL)中的溶液攪拌3天。用水(10mL)和CH2Cl2(25mL)稀釋所得混合物，用10N NaOH(10mL)將其變為堿性。分離出各層，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，減壓下濃縮，采用徑向色譜法在硅膠上純化(2mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1，然后20∶1∶1)，得到游離的胺(100mg，在2步中共得到29％)，為純凈的油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的胺(73mg，0.19mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD11191(120mg，90％)。1H NMR(D2O)δ1.87-1.91(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.45-2.50(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，4.02(d，1H，J＝14.1Hz)，4.13(d，1H，J＝14.1Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.40(d，1H，J＝6.9Hz)，7.38(d，1H，J＝6.9Hz)，7.56(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.66(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.08(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41(2個碳)，27.92，48.03，51.51，61.78，109.58，114.04，11 5.89，126.30，127.34，130.58，138.61，140.26，140.69，141.07，148.25，149.82，150.33，158.82；ES-MSm/z385(M+H)；C23H24N6·3.1HBr·1.8H2O·0.5C4H10O的分析值C，42.60；H，5.11；N，11.92；Br，35.15。實際值C，42.91；H，5.01；N，11.88；Br，34.76。
實施例70 AMD110652-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-氰基-苯甲酸甲酯的制備
2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯的制備 將2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.91g，10.6mmol)和硫酸(催化劑)在MeOH(25mL)中的溶液加熱回流16小時，然后真空中濃縮。將所得殘留物溶解在CH2Cl2(50mL)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×40mL)，然后干燥(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮，得到黃色晶體(1.50g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.96(s，3H)，7.44(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.78(d，1H，J＝3.0Hz)。
5-氨基--甲基-苯甲酸甲酯的制備 使2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.50g，7.8mmol)在4∶1的MeOH/EtOAc(20mL)中的溶液與10％Pd/C(175mg，0.17mmol)在氫氣氣氛(35psi)、室溫的條件下搖動17小時。在硅藻土上過濾除去催化劑，真空濃縮濾液，得到淡黃色油狀物(1.29g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.63(br s，2H)，3.87(s，3H)，6.74(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.02(d，1H，J＝6.0Hz)，7.25(d，1H，J＝3.0Hz)。
5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制備 在室溫，緩慢地將濃鹽酸(2.0mL)加到攪拌著的5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.29g，7.80mmol)在水(2.0mL)中的懸浮液中。加入更多的水(15mL)，在0℃攪拌所得混合物，同時滴加NaNO2(592mg，8.58mmol)在水(2.2mL)中的溶液。在該胺完全溶解后，在0℃緩慢加入固體碳酸鉀，直到該溶液被中和。
將氰化銅(I)(838mg，9.36mmol)溶解在NaCN(918mg，18.7mmol)在水(2.9mL)中的溶液中，然后將該溶液加熱到60℃。將冷的上述中和的重氮鹽溶液滴加到劇烈攪拌著的60℃的氰化物溶液中。然后將此混合物加熱到110℃1小時，然后使其冷卻至室溫。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(15mL)稀釋該混合物，用CH2Cl2抽提(3×20mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。用硅膠過濾該粗的物質(20％EtOAc/己烷)，得到黃色晶體(990mg，72％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)，3.93(s，3H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.22(d，1H，J＝1.5Hz)。
2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯的制備 將5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(913mg，5.21mmol)、NBS(1.02g，5.73mmol)和AIBN(128mg，0.780mmol)在CCl4(20mL)中的混合物加熱回流24小時，然后使其冷卻至室溫。過濾該混合物，真空中濃縮所得濾液。采用柱色譜法在硅膠上純化粗的物質(10％EtOAc/己烷)，得到黃色的晶體(720mg，55％)。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.96(s，2H)，7.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.27(d，1H，J＝3.0Hz)。
將2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯)762mg，2.01mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(511mg，2.01mmol)、碘化鉀(19mg，0.10mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.53mL，3.02mmol)在乙腈(16mL)中的混合物在60℃加熱16小時。真空濃縮反應混合物，用CH2Cl2(25mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋所得殘留物。分離出各層，用CH2C12抽提所得水層(2×20mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，真空濃縮。硅膠上純化所得的粗物質((500∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色泡沫(935mg，84％)。
將上面獲得的純化的物質(50mg，0.11mmol)溶解在無水CH2Cl2(1.5mL)，然后滴加三氟乙酸(2.0mL)。在室溫攪拌所得混合物2.5小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物(15mL)，然后真空濃縮，除去任何過量的三氟乙酸。用CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(20mL)稀釋所得的濃縮物。分離出各層，用CH2Cl2抽提所得水層(2×15mL)，然后干燥合并的有機層(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到黃色泡沫AMD11165。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.79(m，1H)，1.92-2.10(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.69-2.93(m，2H)，3.89(s，3H)，3.89(d，1H，J＝16.5Hz)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，4.13(m，1H)，4.16(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝15.9Hz)，7.12-7.23(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(br m，1H)，7.58(dd，2H，J＝7.8，1.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.8Hz)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.72，24.40，29.46，50.21，53.01，53.07，111.08，118.26，122.28，122.88，130.88，131.50，134.05，135.12，135.20，137.97，147.17，147.26，155.56，157.27，166.75.ES-MSm/z452(M+H)。C27H25N5O2·0.05CH2Cl2·0.8H2O的分析值C，69.10；H，5.72；N，14.89。實際值C，69.44；H，5.87；N，14.61。
實施例71 AMD111794-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-氰基-苯甲酰胺的制備將2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-芐基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(0.55g，1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加到0.5mL在水中的阮內鎳中。然后用氨氣使該溶液飽和10分鐘。在氫氣氣氛(40psi)中劇烈搖動反應容器16小時。用硅藻土墊過濾所得混合物，然后減壓下濃縮所得濾液。采用柱色譜法純化所得粗殘留物(88∶12 CH2Cl2∶MeOH)，得到所述胺(0.20g，36％)。1HNMR(CDCl3)δ1.73(m，1H)，2.01(m，2H)，2.35(m，1H)，2.85(m，2H)，3.88(t，2H，J＝15.9Hz)，4.16(m，1H)，4.21(d，1H，J＝9.6Hz)，4.26(d，1H，J＝7.8Hz)，5.71(br，1H，NH)，6.12(br，1H，NH)，7.19(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(br，2H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(s，1H)，8.64(dd，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.71，24.65，29.44，49.92，53.09，61.84，112.81，117.49，122.30(4C)，122.97，130.44(2C)，131.98，132.32，133.56，135.37，138.05(2C)，147.13，147.29，155.27，156.87，167.82.ES-MSm/z437(M+H)。C26H24N6O·0.6CH2Cl2的分析值C，65.54；H，5.21；N，17.24。實際值C，65.93；H，5.51；N，17.44。
實施例72 AMD9643[(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備3-(苯并咪唑-2-基)-芐醇的制備將異對苯二酸單甲酯(1.00g，5.6mmol)在亞硫酰氯(12mL)中的溶液在80℃攪拌3.5小時。減壓下除去溶劑，得到氯化異對苯二酸單甲酯(1.06g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(s，1H)。
將2-硝基苯胺(0.62g，4.5mmol)和氯化異對苯二酸單甲酯(1.06g，5.3mmol)在THF(5.6mL)和吡啶(1.1mL)中的溶液中在室溫攪拌2小時。將飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)加到此混合物中，然后用乙酸乙酯抽提該混合物(3×20mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到(2-硝基苯基)-異對苯二酸甲酯(0.70g，52％)，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，7.27(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.8Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.30(t，2H，J＝7.8Hz)，8.67(s，1H)，8.99(d，2H，J＝7.8Hz)。
將鐵粉(＜5μm目，0.35g，6.3mmol)加到(2-硝基苯基)-異對苯二酸甲酯(0.70g，2.3mmol)在冰醋酸(8mL)中的溶液中，然后回流攪拌所得混合物1.5小時。冷卻該混合物，在室溫攪拌1小時，減壓下濃縮。使所得殘留物在飽和的碳酸氫鈉(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中分配，分離出各相，用飽和的碳酸氫鈉(20mL)洗滌有機層。干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到環狀的3-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.59g，100％).1H NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.30(m，2H)，7.57(t，2H，J＝7.8Hz)，7.88(br，1H)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(s，1H)，10.10(br，1H(NH))。
將DIBAL-H(4.0mL，1.0M在THF中的溶液，4.0mmol)的溶液加到3-(苯并咪唑-2-基)苯甲酸酯(0.20g，0.8mmol)在-78℃的THF(8mL)中的溶液中。使該反應物溫熱至室溫，攪拌0.5小時，用飽和的酒石酸鈉鉀溶液(15mL)中止反應。劇烈攪拌該雙相混合物1小時，分離出各相，干燥有機層(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到3-(苯并咪唑-2-基)-芐醇(0.12g，67％)。1H NMR(CD4OD3)δ4.73(s，2H)，7.26(m，2H)，7.52(m，2H)，7.57(m，2H)，7.99(m，1H)，8.10(s，1H)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(55μL，0.7mmol)加到3-(苯并咪唑-2-基)-芐醇(0.12g，0.5mmol)和三乙胺(0.11mL，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物1小時。在下一步反應中勿需進一步純化所得的甲磺酸鹽(0.15g，91％)即可使用。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，5.38(s，2H)，7.27(m，2H)，7.62(m，4H)，8.12(m，1H)，8.19(s，1H)。
采用烷基化的一般流程使上面獲得的甲磺酸鹽(0.15g，0.5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.7mmol)和碘化鉀(6mg，30μmol)在CH3CN(5mL)中的溶液與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.18g，0.5mmol)在60℃反應3小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N-烷基化產物(0.17g，60％)，為片狀的白色固體。TH NMR(CDCl3)δ1.68(s，10H)，2.05(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(d，1H，J＝12.0Hz)，3.87(d，1H，J＝15.0Hz)，4.30(d，1H，J＝15.0Hz)，4.45(m，1H)，4.61(d，1H，J＝15.0Hz)，7.08(m，1H)，7.15-7.30(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，7.70(m，3H)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝3.5Hz)，9.06(s，1H)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(50mg)轉化成氫溴酸鹽，得到米色固體AMD9575(0.062g)。1H NMR(D2O)δ1.91(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.45(brm，1H)，3.04(br m，2H)，3.79(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝13.2Hz)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.78(m，1H)，7.14(d，2H，J＝5.4Hz)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，7.48(d，2H，J＝6.9Hz)，7.59(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.73(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.95(t，1H，J＝6.9Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.15，27.88，50.15，56.67，63.59，113.41(2C)，114.16(2C)，122.13，126.26，126.54(2C)，126.69，127.03(2C)，127.46，130.33，130.83，131.71，135.08，138.72，139.91(2C)，141.14，147.47，148.41(2C)，150.54，151.56.ES-MSm/z485(M+H)。C31H28N6·3.0HBr·2.9H2O的分析值C，48.35；H，5.09；N，10.37；Br，29.60。實際值C，48.35；H，4.96；N，10.31；Br，29.59。
實施例73 AMD9902(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(氫溴酸鹽)的制備采用標準的還原性胺化條件A，使1H-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(207mg，0.75mmol)與咪唑-2-羧醛(96mg，1.0mmol)和氰基硼氫化鈉(95mg，1.5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液攪拌48小時。然后濃縮該溶液。將所得殘留物加到二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉(3mL)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，濃縮，采用色譜法在硅膠上純化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(69mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.00(m，1H)，2.68(m，1H)，2.86(m，1H)，3.64(d，1H，J＝14.6Hz)，3.79(d，1H，J＝15.4Hz)，3.90(m，1H)，3.91(d，1H，J＝15.4Hz)，3.94(d，1H，J＝14.6Hz)，6.97(s，1H)，7.18(m，3H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60(m，2H)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)。
將(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(56mg，0.156mmol)加到乙酸(1mL)中，然后將HBr在乙酸(1mL)中的飽和溶液加到所得的溶液中。然后攪拌所得混合物，按照流程D使其發生沉淀，分離，得到白色結晶固體AMD9902(39mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.09(m，1H)，2.39(m，1H)，3.02(m，2H)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，4.42(d，1H，J＝12.6Hz)，4.48(d，1H，J＝12.6Hz)，4.53(d，1H，J＝15.6Hz)，4.63(m，1H)，7.19(s，1H)，7.58(m，2H)，7.73(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，4.9Hz)，8.67(d，1H，J＝4.9Hz).13C NMR(D2O)δ19.83，20.26，20.94，27.30，27.71，47.37，48.09，61.93，114.33，120.20，126.27，126.64，127.36，131.08，140.35，140.98，142.76，148.42，149.03，151.26，154.87.ES-MSm/z359(M+H)；(C21H22N6×2.7HBr×1.9H2O×0.3HOAc)的分析值C，40.86；H，4.87；N，12.88；Br 36.73。實際值C，41.11；H，4.73；N，12.87；Br，36.39。
實施例74 AMD95924-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-2，6-二氯吡啶(氫溴酸鹽)的制備甲磺酸2，6-二氯-吡啶-4-基甲酯的制備將BH3-THF(1M在THF中的溶液，5.8mL，5.8mmol)滴加到攪拌著的2，6-二氯異煙酸(280mg，1.5mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中，然后回流攪拌該混合物65小時。冷卻反應物，用MeOH(10mL)中止反應，減壓下濃縮。將MeOH(10mL)加到所得的殘留物中，將該溶液再濃縮。重復上述流程5次，在下一步反應中所得白色固體(230mg，89％)勿需進一步純化即可使用。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.10mL，0.3mmol)加到攪拌著的上面獲得的物質(230mg，1.3mmol)和三乙胺(0.50mL，3.9mmol)在CH2Cl2(13mL)中的冰冷溶液中，然后在0℃攪拌所得混合物30分鐘。獲得所需的粗的甲磺酸鹽(340mg)，為淺黃色固體，并且在下一步反應中勿需進一步純化即可使用。
采用N-烷基化的一般流程使上面獲得的物質(330mg，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)在CH3CN(13mL)中的溶液與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(470mg，1.2mmol)過夜反應。采用快速色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(3∶1的EtOAc/己烷)，得到所需的胺(400mg，58％)，為淡黃色固體。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保護基團的同時，將上面獲得的物質(264mg，0.49mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色粉末AMD9592(280 mg，92％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，2.97-3.01(m，2H)，3.83(q，2H，J＝15Hz)，3.78(dd，2H，J＝66，15Hz)，4.73(m，1H)，7.18(s，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.5-7.62(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6Hz)，8.32(d，1H，J＝7.5Hz)，8.72(d，1H，J＝6 Hz).13C NMR(CDCl3)δ25.12，25.90，32.66，54.46，60.32，67.92，118.95(2)，128.83(2)，131.11，132.05(2)，135.43，144.95，146.02，153.17，154.63，154.87，155.07，157.53.ES-MSm/z439(M+H)。C23H21N5Cl2·1.0H2O·2.0HBr的分析值C，44.69；H，4.08；N，11.33；Br，25.85；Cl，11.47。計算值C，44.56；H，4.22；N，11.41；Br，25.83；Cl，11.46。
實施例75 AMD9782(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯并唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備
5-溴甲基-苯并唑的制備 將5-甲基苯并唑(200mg，1.50mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(321mg，1.80mmol)和2，2′-偶氮二異丁基腈(37mg，0.23mmol)在CCl4(3mL)中的混合物加熱回流22小時。過濾所得混合物，減壓下濃縮所得濾液。在硅膠上純化所得粗物質(5％EtOAc/己烷)，得到標題化合物，為無色晶體(126mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，7.46(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.2Hz)，8.12(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使5-溴甲基-苯并唑(94mg，0.44mmol)、碘化鉀(3mg，0.02mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在CH3CN(4mL)中與(1-叔丁氧基羰基-1H-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(152mg，0.402mmol)在60℃反應22小時。采用快速色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(400∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到黃色泡沫(124mg，60％)。
在室溫攪拌上述黃色泡沫(40mg，0.078mmol)在3∶1的三氟乙酸∶CH2Cl2(4mL)中的溶液1小時，然后將其濃縮。使所得的殘留物在CH2Cl2和保護的碳酸氫鈉水溶液中分配，然后用CH2Cl2抽提所得水相。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到標題化合物，為黃色泡沫(32mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.04(m，2H)，2.28(m，1H)，2.71(m，1H)，2.86(m，1H)，3.86(s，2H)，3.98(d，1H，J＝17Hz)，4.09(m，1H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.44(m，3H)，7.58(m，2H)，7.87(s，1H)，8.02(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.76，29.58，48.77，54.24，60.59，110.95，120.86，122.08，122.75，126.73，135.19，136.57，137.77，140.56，147.38，149.70，153.13，156.32，157.63.ES-MSm/z410(M+H)。(C25H23N5O)0.23(H2O)0.53(CH2Cl2)的分析值C，66.86；H，5.39；N，15.27。實際值C，66.99；H，5.55；N，14.90。
實施例76
AMD9786吡啶-2-基甲基(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺的制備采用N-烷基化的一般流程將鹽酸2-溴甲基吡啶(104mg，0.413mmol)與N，N-二異丙基乙胺(0.092mL，0.516mmol)在CH3CN(5mL)中攪拌10分鐘。然后加入碳酸鉀(71mg，0.516mmol)和(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(130mg，0.344mmol)，并將所得混合物加熱至60℃2小時。冷卻所得黑色溶液，濃縮，將所得殘留物溶解在CH2Cl2中，然后用碳酸銨水溶液洗滌。采用色譜法在硅膠上純化所得殘留物(10％MeOH/CH2Cl2)，得到產生吡啶-2-基甲基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(32mg，20％)，為白色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.62(s，9H)，1.88-2.20(m，4H)，2.69-2.78(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.1Hz)，4.13(d，1H，J＝16.1Hz)，4.36(t，1H，J＝6.8Hz)，4.63(d，1H，J＝12.8Hz)，4.77(d，1H，J＝12.8Hz)，6.86(m，1H)，6.96(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62(m，2H)，7.74(m，1H)，8.30(d，1H，J＝6.0Hz)，8.43(d，1H，J＝5.2Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(32mg，0.068mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9786(28mg)。1H NMR(D2O).δ1.81(m，1H)，2.19(m，2H)，2.45(m，1H)，3.00(m，2H)，4.23(d，1H，J＝9.0Hz)，4.38(s，1H)，4.43(s，1H)，4.59(d，1H，J＝9.0Hz)，4.77(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝5.3，6.8Hz)，7.53(m，2H)，7.63(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.04(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.1Hz)，8.70(d，1H，J＝6.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.32，21.06，27.74，48.17，55.59，62.28，114.23(2C)，126.86，126.16，126.87，127.16(2C)，131.05，140.23，140.95，144.03，144.78，148.10，149.33，149.68，152.40.ES-MSm/z440(M+H)；(C23H23N5×2.9 HBr×1.7H2O)的分析值C，43.52；H，4.65；N，11.03；Br36.51。實際值C，43.50；H，4.68；N，10.96；Br，36.58。
實施例77 AMD9787(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯并唑-6-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備6-溴甲基-苯并唑的制備 將6-甲基苯并唑(422mg，3.17mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(677mg，3.80mmol)和2，2′-偶氮二異丁基腈(78mg，0.48mmol)在CCl4(6.3mL)中的混合物加熱回流22小時。過濾所得混合物，減壓下濃縮所得濾液。在硅膠上純化所得粗物質(4％EtOAc/己烷)，得到標題化合物，為無色晶體(257mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝1.2Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使6-溴甲基-苯并唑(113mg，0.533mmol)、碘化鉀(4mg，0.02mmol)和N，N-二異丙基亞胺(0.12mL，0.69mmol)在CH3CN(4.4mL)中的溶液與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(168mg，0.444mmol)在60℃反應16小時。采用快速色譜法在硅膠上進行純化。在硅膠上純化粗物質(600∶5∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到黃色油狀物(179mg，79％)。
在室溫攪拌上述黃色油狀物(173mg，0.339mmol)在3∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)中的溶液1小時，然后濃縮。使所得殘留物在CH2Cl2和飽和的碳酸氫鈉水溶液中分配，然后用CH2Cl2抽提所得水相。干燥合并的有機相(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到標題化合物AMD9787，為黃色泡沫(118mg，79％)。1HNMR(CDCl3)δ1.70(m，1H)，2.04(m，2H)，2.29(m，1H)，2.73(m，1H)，2.87(m，1H)，3.88(s，2H)，3.98(d，1H，J＝17Hz)，4.11(m，1H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.42(m，2H)，7.62(m，3H)，7.71(s，1H)，8.01(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2 Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.23，23.36，29.06，48.47，53.88，60.16，110.74，119.94，121.52，122.26，125.07，134.68，137.25，137.65，139.20，146.86，150.08，152.34，155.73，157.13.ES-MSm/z410(M+H)。(C25H23N5O)0.6(H2O)0.2(EtOAc)的分析物C，70.76；H，5.94；N，15.99。實際值C，70.88；H，5.83；N，16.07。
實施例78 AMD9829(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-甲基-1H-苯并咪唑的制備 將三甲基原甲酸酯(4.5mL，41mmol)和三氟乙酸(0.32mL，4.1mmol)加到攪拌著的2，3-二氨基甲苯(1.00g，8.2mmol)在CH2Cl2(82mL)中的溶液中，在室溫攪拌所得混合物24小時，之后用CH2Cl2(200mL)稀釋所得反應混合物，然后依次用飽和的碳酸鈉水溶液(40mL)和水(40mL)洗滌。用CH2Cl2再抽提所得水層(2×100mL)。用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，濃縮得到銹棕色的固體(1.07g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.18(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，2.64(s，3H)。
4-溴甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制備將二叔丁基碳酸氫酯(4.4g，20mmol)在THF(6mL)中的溶液加到攪拌著的4-甲基-1H-苯并咪唑(1.05g，7.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中。18小時后，濃縮該反應混合物，得到褐色漿液。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(20∶3的己烷∶EtOAc)，得到所需的產物，為黃色漿液(1.66g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31-7.26(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.70(s，9H)。
將N-溴琥珀酰亞胺(730mg，4.1mmol)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(84mg，0.51mmol)加到攪拌著的4-甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(800mg，3.4mmol)在CCl4(7mL)中的溶液中。將所得混合物加熱回流18小時，之后過濾，濃縮，得到黃色/橙色漿液和晶體(1.4g)。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(200∶15的己烷∶EtOAc)，得到所需的標題化合物，為黃色漿液(635mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.42-7.34(m，2H)，4.96(s，2H)，1.71(s，9H)。
采用烷基化的一般流程將KI(3mg，0.02mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)加到攪拌著的(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(153mg，0.40mmol)和4-溴甲基-苯并咪唑-2-羧酸叔丁基酯(167mg，0.48mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，然后將所得反應混合物加熱至60℃3天。將所得泡沫溶解在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)的混合物中。3小時后濃縮所得溶液，將其再溶解在水(～1mL)中，用1N NaOH堿化。用CH2Cl2抽提所得水相(3×50mL)。用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，然后濃縮，得到淺褐色泡沫。采用柱色譜法在硅膠上進行純化(200∶3∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，然后用徑向色譜法在硅膠上純化(1毫米平板，100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的化合物，為淺黃色泡沫(38mg，23％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝3.6Hz)，8.00(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.0Hz)，7.58-7.35(m，3H)，7.20-7.13(m，5H)，4.19-4.08(m，3H)，3.97(d，1H，J＝15Hz)，3.84(d，1H，J＝13.5Hz)，2.90-2.75(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.79-65(m，1H)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(38mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9829。1H NMR(300MHz，D2O)δ9.15(s，1H)，8.78(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，7.49-7.42(m，3H)，7.41-7.36(m，2H)，7.28(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，4.89-4.83(m，1H)，4.54(d，1H，J＝16.5Hz)，4.40(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.16(d，1H，J＝13.5Hz)，3.06-3.03(m，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.31-2.22(m，2H)，1.97-1.94(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ150.4，148.2，141.0，140.1，140.0，130.5，130.0，128.4，126.9，126.1，123.7，114.1，113.6，66.5，63.1，52.8，49.1，27.9，21.0，20.5.ES-MSm/z409.3(M+H)。(C25H24N6)·2.9(HBr)·2.2(H2O)的分析值C，43.98；H，4.62；N，12.31；Br，33.94。實際值C，44.22；H，4.75；N，12.11；Br，33.75。
實施例79 AMD9780(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備采用一般流程B將三乙氧基硼氫化鈉(136mg，0.64mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(120mg，0.32mmol)和4-吡啶羧醛(30mg，0.32mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后攪拌該反應物18小時。所得粗產物加入純TFA(1mL)中并攪拌3小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用CH2Cl2抽提所得的混合物(3×10mL)，然后干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，真空濃縮。采用徑向色譜法進行純化(1mm平板，50∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到標題化合物(83mg，70％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，1H)，1.97-2.06(m，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.74-2.77(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，3.77(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.17(d，1H，J＝16Hz)，7.18-7.22(m，3H)，7.36(d，2H，J＝6Hz)，7.44(dd，1H，J＝7，1Hz)，7.52(br d，1H，J＝7Hz)，7.66(br d，1H，J＝7Hz)，8.46(dd，2H，J＝5，2Hz)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.8，29.0，49.1，53.0，60.5，110.9，118.8，121.4，121.9，122.5，123.3，133.7，134.7，137.4，144.2，146.9，148.7，149.8，155.4，156.9.ES-MSm/z370(M+H)。C23H23N5·0.2H2O·0.2CH2Cl2的分析值C，71.44；H，6.1 5；N，17.95。實際值C，71.63；H，6.30；N，17.77。
實施例80 AMD9781(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(苯并[1，3]二氧基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)胺的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(107mg，0.505mmol)加到2，3-(亞甲基二氧基)-苯甲醛(57mg，0.379mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(140mg，0.371mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后過夜攪拌所得反應物。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的油狀物(2mm TLC，100∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到N烷基化的胺(105mg)。將此胺的TFA(2mL)溶液攪拌1小時，然后減壓下濃縮，使所得粗物質在CH2Cl2(15mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(15mL)中分配。分離出各相，干燥有機層(硫酸鈉)，過濾，濃縮，采用徑向色譜法進行純化(1mm TLC平板，125∶1∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到AMD9781(在兩個步驟中共為45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，1H)，1.93-2.09(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，2.64-2.90(m，2H)，3.67(d，1H，J＝14.0Hz)，3.92(d，1H，J＝13.8Hz)，4.03(d，1H，J＝16.5Hz)，4.11(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz)，4.21(d，1H，J＝16.7Hz)，5.89(s，2H)，6.64(d，1H，J＝7.0Hz)，6.71(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11-7.23(m，3H)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55-7.63(m，2H)，8.64(d，1H，J＝3.6Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.54，24.21，29.31，29.84，47.82，49.15，60.63，100.74，107.42(2個碳)，120.85，121.70，121.74(2個碳)，122.34(2個碳)，122.76(2個碳)，134.80，137.34(2個碳)，145.98，146.95(2個碳)，147.07，156.34，157.45.ES-MSm/z413(M+H)。C25H24N4O2·0.8H2O的分析值C，70.34；H，6.04；N，13.12。實際值C，70.44；H，5.98；N，12.88。
實施例81 AMD9789苯并[1，3]二氧基-5-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(210mg，0.99mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(125mg，0.33mmol)、胡椒醛(50mg，0.33mmol)和AcOH(0.02mL，0.33mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得懸浮液16小時。將所得粗產物溶解在CH2Cl2(～2mL)和三氟乙酸(～2mL)的混合液中。1.5小時后，濃縮該反應混合物，將其再溶解在水(～2mL)中，用1N NaOH堿化。用CH2Cl2抽提所得水溶液(3×50mL)，用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，濃縮得到黃色漿液。采用柱色譜法在硅膠上純化所得產物(100∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到標題化合物，為白色泡沫(45mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H，J＝3.3Hz)，7.58(brs，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.16(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，5.86-5.85(m，2H)，4.15(d，1H，J＝16.5Hz)，4.09-4.06(m，1H)，3.98(d，1H，J＝16.8Hz)，3.64(s，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.06-1.64(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.2，158.0，149.4，148.7，148.5，139.0，136.5，135.0，124.0，123.5，123.3，110.7，109.5，102.5，61.8，55.5，49.9，31.0，25.0，23.1.ES-MSm/z413.3(M+H)。(C25H24N4O2)·0.8(H2O)的分析值C，70.34；H，6.04；N，13.12。實際值C，70.29；H，5.99；N，12.75。
實施例82 AMD9817(1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(112mg，0.528mmol)加到2，3-二氫苯并呋喃-7-羧醛(53.6mg，0.362mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(136mg，0.361mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，過夜攪拌所得混合物。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗產物(1mm TLC平板，125∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游離基(48mg，33％)。
采用一般流程D將上面獲得的胺(28mg，38％)轉化，獲得AMD9817。1H NMR(D2O)δ1.84-2.01(m，1H)，2.08-2.29(m，2H)，2.34-2.54(m，2H)，2.70-2.83(m，1H)，2.95-3.12(m，2H)，3.39(d，1H，J＝12.7Hz)，3.57(d，1H，J＝12.6Hz)，4.37(d，1H，J＝16.2Hz)，4.48-4.73(m，3H)[4.60(d，1H，J＝15.5Hz)]，6.52-6.56(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝6.1，2.7Hz)，7.50(dd，2H，J＝6.3，2.8Hz)，7.58(dd，2H，J＝6.6，3.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.9，5.9Hz)，8.39(d，1H，J＝7.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.48，20.86，27.43，28.73，50.35，51.50，63.64，72.17，113.74(2個碳)，117.76，121.22，125.49，126.17，126.64，127.73(2個碳)，129.77，130.53，138.83(2個碳)，140.34，147.8 5.150.58，151.78，157.51.ES-MSm/z411(M+H)。C26H26N4O·2.2HBr·2.1H2O的分析值C，49.86；H，5.21；N，8.94；Br，28.07。實際值C，50.16；H，5.02；N，9.03；Br，27.68。
實施例83
AMD9818(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(98mg，0.462mmol)加到3-吡啶-羧醛(29mg，0.271mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(103mg，0.273mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后過夜攪拌所得反應物。采用徑向色譜法純化所得粗物質(1mm TLC平板，80∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游離基(64mg，50％)。
采用一般流程B將上面獲得的胺(64mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9818((69mg，78％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.96(m，1H)，2.16-2.31(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，3.01-3.08(m，2H)，4.10(d，1H，J＝14.1Hz)，4.24(d，1H，J＝13.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.4Hz)，4.61(d，1H，J＝15.6Hz)，4.72-4.75(m，1H)，7.58(dd，2H，J＝6.5，3.3Hz)，7.69(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2，6.0Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.36-8.41(m，2H)，8.54(d，1H，J＝8.0Hz)，8.74-8.79(m，2H).13C NMR(D2O)δ14.54，20.29，20.76，27.83，48.39，53.46，61.54，66.47，114.23(2個碳)，126.30，127.29(2個碳)，127.42，130.76，137.43，140.23，141.21，141.25，141.63，147.43，148.44，149.92，1 50.13. ES-MS m/z370(M+H)。C23H23N5·3.0HBr·1.8H2O的分析值C，42.85；H，4.63；N，10.86；Br，37.19。實際值C，43.22；H，4.66；N，10.69；Br，36.85。
實施例84
AMD9828(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備1H-苯并咪唑-5-羰醛(carbaldehyde)的制備 將LiAlH4(1.0m在THF中的溶液，10mL，10mmol)滴加到5-苯并咪唑羧酸(500mg，3.08mmol)在0℃的THF(20mL)中的懸浮液中。將該反應混合物溫熱到室溫，攪拌24小時，接著在50℃加熱額外24小時。加入MeOH(4×5mL)，在每次加入之間濃縮所得溶液。真空干燥所得褐色漿液3小時。將該漿液溶解在100∶1的CH2Cl2∶MeOH中，用硅藻土過濾，濃縮，得到淺褐色泡沫(300mg，66％)。將氧化錳(IV)(85％，2.05g，20mmol)加到攪拌著的上述粗的醇(300mg，2.0mmol)在CH2Cl2(10mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液中。將所得懸浮液加熱至40℃18小時，冷卻至室溫，用硅藻土過濾。濃縮所得濾液，得到淺黃色泡沫(260mg)。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗產物(200∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到標題化合物，為白色粉末(139mg，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.0(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)。
采用一般流程BA將NaBH(OAc)3(353mg，1.65mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(215mg，0.57mmol)、1H-苯并咪唑-5-羰醛(81mg，0.57mmol)和AcOH(0.03mL，0.55mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中，室溫攪拌所得懸浮液24小時。將所得粗產物溶解在CH2Cl2(～2mL)和三氟乙酸(～2mL)的混和液中。3小時后，濃縮反應混合物，將所得濃縮物再溶解在水(～2mL)中，然后用1N NaOH堿化。用CH2Cl2(3×50mL)抽提所得水溶液，用硫酸鎂干燥合并的有機抽提物，濃縮得到黃色泡沫。采用柱色譜法在硅膠上純化所得產物(100∶2∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到標題化合物，為淺黃色泡沫(52mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.95(s，1H)，7.56(br s，4H)，7.41(d，1H，J＝6.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.14(m，3H)，4.15(d，1H，J＝16.8Hz)，4.10-4.06(m，1H)，4.00(d，1H，J＝16.8Hz)，3.85(d，1H，J＝13.2Hz)，3.77(d，1H，J＝13.5Hz)，2.90-2.73(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.64(m，1H)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(52mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9828。1H NMR(300MHz，D2O)δ8.81-8.78(m，2H)，8.43(d，1H，J＝6.9Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.1，6Hz)，7.54-7.51(m，2H)，7.44-7.35(m，5H)，4.85-4.79(m，1H)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.2Hz)，4.07(d，1H，J＝12.9Hz)，4.00(d，1H，J＝12.9Hz)，3.08-3.05(m，2H)，2.51-2.48(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.98-1.93(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ151.7，150.6，148.4，141.1，139.9，136.8，135.8，130.1，129.8，129.5，128.9，126.8，126.2，115.2，114.7，113.4，63.5，57.3，50.0，27.9，21.1，20.5.ES-MSm/z409.3(M+H)。(C25H24N6)·2.9(HBr)·3.0(H2O)的分析值C，43.07；H，4.76；N，12.05；Br，33.24。實際值C，43.12；H，4.65；N，11.71；Br，33.39。
實施例85 AMD9844二-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用N-烷基化的一般流程將1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(115mg，0.41mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.13mL)，0.74mmol)以及碘化鉀(3mg，0.02mmol)加到攪拌著的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(7.64g，28.5mmol)在無水CH3CN(3mL)中的溶液中，然后在氬氣氣氛中在60℃攪拌所得混合物4小時。將所得粗的黃色油狀物溶解在無水CH2Cl2(2mL)中，然后滴加三氟乙酸(1mL)。室溫過夜攪拌所得混合物。用CH2Cl2(10mL)稀釋所得反應混合物，然后真空濃縮，除去任何過量的三氟乙酸。用CH2Cl2(20mL)稀釋所得濃縮物，用1N NaOH(30mL)抽提。用CH2Cl2洗滌水層(2×15mL)，然后干燥合并的有機層(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮。采用徑向色譜法在2mm TLC級硅膠平板上進行純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，接著50∶1∶1)，得到二苯并咪唑加合物(134mg，在兩步中共得到49％)，為無色油狀物。
采用一般流程D將上面獲得的游離堿(134mg，0.33mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到米色固體AMD9844(192mg)。1H NMR(D2O)δ1.87-2.04(br m，1H)，2.15-2.37(m，2H)，2.41-2.55(br m，1H)，2.99-3.12(m，2H)，4.46(d，2H，J＝15.6Hz)，4.65(d，2H，J＝15.6Hz)，4.92(dd，1H，J＝10.2，6.3Hz)，7.34-7.44(m，8H)，7.90(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.29，21.27，27.77，48.75，63.05，113.81，126.33，127.28，130.82，140.52，141.10，148.45，148.80，148.92；ES-MSm/z409(M+H)。C25H24N6·3.0HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的分析值C，44.58；H，4.80；N，11.91；Br，33.96。實際值C，44.52；H，4.68；N，11.91；Br，33.94。
實施例86 AMD9875(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B使4(5)-咪唑羧醛(0.055g，0.57mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.164g，0.43mmol)與NaBH(OAc)3(0.154g，0.73mmol)在CH2Cl2(4mL)中反應24小時，接著采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(2mm平板，20∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到0.099g(50％)所需的叔胺，為白色固體。
采用一般流程D在除去BOC-保護基團的同時，將上面獲得的白色固體轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到AMD9875(97mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.83-1.97(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.39-2.46(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，4.05(d，1H，J＝15.0Hz)，4.21(d，1H，J＝15.0Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(dd，1H，J＝6.0，10.2Hz)，7.35(s，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝6.6，7.2Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(s，1H)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.66，27.72，46.28，48.05，61.54，1 14.16，118.98，126.13，127.27，129.11，130.73，134.90，140.07，140.87，148.31，149.87，150.31；ES-MSm/z359(M+H)。C21H22N6·3.0 HBr·2.6 H2O的分析值C，38.92；H，4.70；N，12.97；Br，36.99。實際值C，39.02；H，4.59；N，12.72；Br，37.02。
實施例87 AMD9575[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛的制備將2-硝基丙氨酸(0.41g，3.0mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.65g，3.3mmol)在THF(3.7mL)和吡啶(0.8mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。用飽和的碳酸氫鈉(10mL)和EtOAc(15mL)稀釋該反應物，分離出各相，用EtOAc抽提(2×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，減壓下濃縮，得到(2-硝基苯基)-對苯二甲酸甲酯，為黃色固體(0.70g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(t，1H，J＝7.8Hz)，8.04(d，2H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H(NH))，8.20(d，2H，J＝7.8Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.99(d，1H，J＝7.8Hz)。
將鐵粉(＜5μm目，0.12g，2.1mmol)加到(2-硝基苯基)-對苯二甲酸甲酯(0.23g，0.76mmol)在冰乙酸(2.5mL)中的溶液中，然后回流攪拌該混合物1小時。冷卻該混合物，在室溫攪拌2小時，減壓下濃縮。使所得殘留物在飽和的碳酸氫鈉(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中分配，分離出各相，用飽和的碳酸氫鈉(10mL)洗滌有機層。干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到環化的4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.163g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.32(m，2H)，7.53(br，1H)，7.84(br，1H)，8.17(m，4H)，9.65(br，1H(NH))。
將DIBAL-H溶液(5.0mL，1.0M在THF中，5.0mmol)加到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.23g，0.9mmol)在0℃的THF(10mL)中的溶液中。使該反應物溫熱至室溫，攪拌1小時，然后用飽和的酒石酸鈉鉀溶液(20mL)中止反應。劇烈攪拌該雙相混合物1小時，分離出各相，干燥有機層(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化((7％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(苯并咪唑-2-基)-芐醇(0.175g，87％)。1H NMR(CD4OD)δ3.30(s，1H(OH))，4.69(s，2H)，7.26(m，2H)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(m，2H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)。
將上面獲得的4-(苯并咪唑-2-基)-芐醇(0.175g，0.78mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)和CH2Cl2(5mL)和THF(8mL)中，用活性MnO2(0.68g，7.8mmol)處理，然后在室溫攪拌1.5小時。用硅藻土過濾所得混合物，用CH2Cl2洗滌所得濾片，減壓下除去洗脫液中的溶劑，得到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛(92mg，42％)。1H NMR(CD4OD)δ7.28(m，2H)，7.60(br，1H(NH))，7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，8.09(d，2H，J＝7.8Hz)，8.30(d，2H，J＝9.0Hz)，10.08(s，1H(CHO))。
采用一般流程B將乙酸(90μL)和三乙氧基硼氫化鈉(68mg，0.32mmol)加到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛(39mg，0.175mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(60mg，0.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中，然后在60℃攪拌所得混合物3小時。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗產物(0.7％MeOH/0.5％NH4OH/CH2Cl2)，得到所需的[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-芐基]-(N-叔丁氧基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(30mg，39％)，為片狀白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，10H)，1.97(m，2H)，2.26(m，1H)，2.73(m，2H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，4.00(d，1H，J＝15.0Hz)，4.35(m，1H)，4.71(s，2H)，7.00(m，1H)，7.14(m，2H)，7.24(m，3H)，7.33(d，2H，J＝7.2Hz)，7.47(br，1H)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，7.79(br，1H)，8.39(d，1H，J＝3.5Hz)，9.92(br，1H(NH))。
采用一般流程D將上面獲得的物質(30mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9575(0.026g)。1H NMR(D2O)δ1.92(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.47(brm，1H)，3.06(br m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.92(d，1H，J＝12.6Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝15.9Hz)，4.80(m，1H)，7.01(dd，2H，J＝6.0，3.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(dd，2H，J＝3.2，6.0Hz)，7.54(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.74(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.81(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ19.74，20.48，27.23，49.56，55.99，62.95，113.15(2C)，113.40(2C)，120.78(2C)，125.49(2C)，125.62，126.33(2C)，126.41(2C)，129.83，130.79(2C)，139.23(2C)，140.50，141.69，146.89，147.76(2C)，149.95，150.89.ES-MSm/z485(M+H)。C31H28N6·3.0HBr·3.6H2O的分析值C，46.90；H，4.86；N，10.59；Br，30.35。實際值C，46.93；H，4.74；N，10.41；Br，30.34。
實施例88 AMD9719(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡啶-2-基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B將NaBH(OAc)3(192mg，0.906mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(174mg，0.462mmol)和4-吡啶-2-基-苯羧醛(161mg，0.879mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后過夜攪拌所得混合物。采用徑向色譜法純化所得粗物質(2mm TLC平板，100∶1∶1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到游離堿(0.135g，66％)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(135mg)轉化成氫溴酸鹽，得到AMD9719(0.154g，69％)。1H NMR(D2O)δ1.86-2.00(m，1H)，2.19-2.37(m，2H)，2.44-2.54(m，1H)，3.03-3.11(m，2H)，3.90(d，1H，J＝12.7Hz)，3.98(d，1H，J＝13.2Hz)，4.50(d，1H，J＝16.4Hz)，4.68(d，1H，J＝16.6Hz)，7.29(dd，2H，J＝6.4，3.3Hz)，7.40-7.48(m，4H)，7.53(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90-7.99(m，2H)，8.44(d，1H，J＝7.9Hz)，8.51(t，1H，J＝8.0Hz)，8.62(d，1H，J＝5.6Hz)，8.81(d，1H，J＝5.3Hz).13C NMR(D2O)δ19.95，20.58，27.38，49.79，56.32，63.04，113.36(2個碳)，125.41，125.71，125.78，126.21(2個碳)，127.29(2個碳)，129.66，129.93，130.91(2個碳)，139.31，140.63，140.95，146.80(2個碳)，147.89(2個碳)，150.18，150.59，151.15.ES-MSm/z446(M+H)。C29H27N5·3.1HBr·2.0H2O的分析值C，47.56；H，4.69；N，9.56；Br，33.82。實際值C，47.60；H，4.76；N，9.44；Br，33.93。
實施例89 AMD9750(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(唑-2-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(唑-2-基)-芐醇((B.A.Anderson et al. J.Org.Chem.1997，62，8634)的制備 將正丁基鋰(1.83mL在己烷中的2.4M溶液，4.4mmol)加到唑(0.285mL，4mmol)在-78℃的THF(40mL)中的溶液中，然后在-78℃攪拌所得反應物30分鐘，然后加入氯化鋅(12mL在THF中的1M溶液，12mmol)。然后使所得混合物緩慢溫熱到0℃，攪拌45分鐘。加入甲基-4-溴苯甲酸酯(0.860g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液，接著加入二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)(140mg，0.2mmol)和正丁基鋰(0.17mL在己烷中的2.4M溶液，0.4mmol)在THF(4mL)中的溶液。將所得的暗褐色混合物溫熱回流，并攪拌1小時。冷卻后，用乙酸乙酯(30mL)稀釋所得反應混合物，然后用水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌。干燥有機層(硫酸鈉)，過濾，濃縮，采用色譜法在硅膠上進行純化(98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到所需的甲基-4-(唑-2-基)-苯甲酸酯(340mg，42％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.28(s，1H)，7.76(m，1H)，8.09(m，4H)。
用10分鐘將DIBAL-H(4mL在二氯甲烷中的1.0M溶液，4mmol)加到甲基-4-(唑-2-基)-苯甲酸酯(0.203g，1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在0℃攪拌所得反應溶液，然后用飽和的酒石酸鈉鉀溶液(20mL)中止反應，快速攪拌所得的兩相混合物60分鐘。分離出各相，用CH2Cl2抽提所得水層(3×10mL)。干燥合并的有機部分(硫酸鈉)，過濾，濃縮，采用色譜法在硅膠上純化(10∶1的CH2Cl2∶MeOH)，得到標題的醇(0.156g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ3.42(t，1H，J＝6.0Hz(OH))，4.77(s，2H，J＝6.0Hz)，7.24(s，1H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.71(s，1H)，8.05(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.102mL，1.34mmol)和三乙胺(0.250mL，1.79mmol)加到4-(唑-2-基)-芐醇(156mg，0.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物30分鐘。所獲得的甲磺酸鹽為白色細微粉末，勿需進一步純化即可在下一步反應中直接使用。1H NMR(CDCl3)δ3.00(s，3H)，3.67(s，2H)，7.26(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)。
采用烷基化的一般流程將(1-叔丁氧基羰基-1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(113mg，0.3mmol)加到上面獲得的甲磺酸鹽(56mg，0.22mmol)、碳酸鉀(60mg，0.44mmol)和KI(2mg，0.01mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，然后在60℃攪拌所得混合物16小時。采用色譜法在硅膠上純化所得粗產物(10∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到N-烷基化產物(89mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，9H)，2.03(m，3H)，2.20(m，1H)，2.75(m，2H)，3.81(d，1H，J＝16.1Hz)，4.04(d，1H，J＝16.1Hz)，4.34(dd，1H，J＝9.1，6.2Hz)，4.67(s，2H)，7.03(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.26(m，4H)，7.57-7.68(m，5H)，8.44(d，1H，J＝5.1Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的胺(89mg，0.020mmol)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9750(14mg)。1H NMR(D2O).δ2.07(m，1H)，2.26(m，2H)，2.44(m，1H)，3.05(m，2H)，3.81(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，7.18(s，1H)，7.24(m，2H)，7.43(m，2H)，7.83(s，1H)，7.83(t，1H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.82(d，1H，J＝5.2Hz).13C NMR(D2O)δ20.42，21.07，27.83，50.22，56.69，63.49，113.67(2C)，125.02，126.14(2C)，126.23(2C)，126.69，140.41，130.81(2C)，139.74，140.35，141.01，148.33，150.69，151.41，156.23，161.09.ES-MSm/z436(M+H)；(C27H25N5O×2.9 HBr×2.0 H2O)的分析值C，45.92；H，4.55；N，9.92；Br 32.81。實際值C，46.01；H，4.65；N，9.55；Br，32.75。
實施例90 AMD9755(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-咪唑-1-基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用一般流程B使4-(咪唑-1-基)苯甲醛(0.075g，0.44mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.107g，0.29mmol)與NaBH(OAc)3(0.171g，0.81mmol)在CH2Cl2(3mL)中反應24小時，接著采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質(25∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.091g(58％)所需的叔胺，為白色固體。
采用一般流程D在除去BOC-保護基團的同時，將上述白色固體(91mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9755(89 mg)。1H NMR(D2O)δ1.86-2.02(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.06-3.08(m，2H)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，3.98(d，1H，J＝12.6Hz)，4.90(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.87(m，1H，與HOD重疊)，7.22(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.2，1.5Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.54-7.61(m，3H)，7.98(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(s，1H)，8.82(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ21.03，21.67，28.46，50.80，57.18，64.09，114.49，121.28，121.87，122.61，126.80，127.32，131.06，132.52，134.10，134.84，139.32，140.40，141.74，148.99，151.26，152.38；ES-MSm/z435(M+H)。C27H26N6·3.2HBr·3.4 H2O的分析值C，42.97；H，4.81；N，11.14；Br，33.88。實際值C，43.00；H，4.61；N，10.89；Br，33.93。
實施例91 AMD9757[4-(噻唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(2-噻唑基)-苯甲醛的制備將四(三苯基膦)鈀(0)(0.09g，0.08mmol)和碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)加到2-溴噻唑(0.26g，1.6mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(0.48g，3.2mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中，回流攪拌所得溶液16小時。將該反應物冷卻至室溫，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離出有機層，用鹽水(30mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上純化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(2-噻唑基)-苯甲醛(45mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(d，1H，J＝3.0Hz)，7.97(d，2H，J＝7.8Hz)，8.1 5(d，2H，J＝7.2Hz)，1 0.07(s，1H(CHO))。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(77mg，0.36mmol)加到4-(2-噻唑基)-苯甲醛(45mg，0.24mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(81mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物16小時。采用徑向色譜法在硅’膠上純化所得粗物質(MeOH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98)，得到所需的胺(34mg，28％)，為片狀白色固體本。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，10H)，1.97(m，2H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.32(m，1H)，4.68(s，2H)，7.02(m，1H)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，7.18(t，1H，J＝7.2Hz)，7.27(m，4H)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz)，7.60(m，2H)，7.78(d，1 H，J＝3.0Hz)，8.45(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的固體(34mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9757(34mg)。1H NMR(D2O)δ1.86(br m，1H)，2.23(m，2H)，2.43(brm，1H)，3.03(br m，2H)，3.70(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(m，1H)，7.21(d，2H，J＝12.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz)，7.83(d，1H，J＝3.6Hz)，7.94(t，1H，J＝6.9Hz)，8.40(d，1H，J＝7.5Hz)，8.78(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.07，27.85，50.29，56.73，63.57，113.70(2C)，121.82，126.19，126.58(4C)，130.42，131.10(2C)，139.75(2C)，140.01，140.13(2C)，141.08，148.36(2C)，150.78，151.54.ES-MSm/z452(M+H)。C27H25N5S·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，44.21；H，4.41；N，9.55；Br，33.04。實際值C，44.26；H，4.37；N，9.29；Br，33.04。
實施例92 AMD9595(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(苯并噻唑-2-基)-芐醇的制備
用10分鐘將DIBAL-H(20mL在THF中的1.0M溶液，20mmol)加到0℃的甲基-4-(苯并噻唑-2-基)-苯甲酸酯(根據A.Brembilla，D.Roizard和P.Lochonsynth.Commun.1990，20，3379制得)(1.08g，4mmol)的在THF(20mL)中的溶液中。在0℃攪拌所得溶液2小時，然后加入酒石酸鈉鉀的飽和水溶液，快速攪拌該雙相混合物60分鐘。分離出各相，用醚抽提該水層(3×20mL)。干燥合并的有機部分(硫酸鈉)，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到標題化合物(0.69g，75％)。1H NMR(CD3OD)δ4.69(s，2H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(m，3H)，7.99(m，1H)，8.06(m，3H)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.092mL，1.2mmol)和三乙胺(0.210mL，1.5mmol)加到4-(苯并噻唑-2-基)-芐醇(227mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，接著在室溫攪拌所得混合物30分鐘。收集獲得的甲磺酸鹽，為細微的白色粉末，在下一步反應中可使用而勿需進一步純化。1H NMR(CDCl3)δ3.06(s，3H)，5.28(s，2H)，7.38(t，1H，J＝6.2Hz)，7.49(t，1H，J＝6.2Hz)，7.52(d，2H，J＝7.1Hz)，7.90(d，1H，J＝6.2Hz)，8.05(d，1H，J＝6.2Hz)，8.1 1(d，2H，J＝7.1Hz)。
采用烷基化的一般流程將上面獲得的甲磺酸鹽(1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.093mL，1.2mmol)。碘化鉀(13mg，0.10mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(400mg，1.1mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液在70℃攪拌3小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到烷基化的產物(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(354mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(s，9H)，2.06(m，3H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.81(d，1H，J＝16.1Hz)，4.02(d，1H，J＝16.1Hz)，4.34(dd，1H，J＝8.3，6.8Hz)，4.65(d，1H，J＝13.2Hz)，4.69(d，1H，J＝13.2Hz)，7.03(m，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.30(m，4H)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.62(t，2H，J＝6.1Hz)，7.69(d，1H，J＝6.1Hz)，7.85(d，1H，J＝6.1Hz)，8.00(d，1H，J＝6.1Hz)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保護基團的同時，將上面獲得的物質(80mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色結晶固體AMD9595(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.85(m，1H)，2.18(m，2H)，2.41(m，1H)，3.08(m，2H)，3.48(m，1H)，3.54(dd，1H，J＝14.1，7.2Hz)，3.71(d，1H，J＝11.7Hz)，4.40(d，1H，J＝15.9Hz)，4.60(d，1H，J＝15.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(m，4H)，7.50(d，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(m，2H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ20.46，21.08，26.83，51.44，56.69，62.35，113.56(2C)，121.81，122.57，126.26，126.44，126.94，130.27，130.61，139.73，140.02，148.43，151.69，151.44，158.83.ES-MSm/z501(M+H)；(C31H27N5S×3 HBr×3H2O)的分析值C，46.63；H，4.54；N，8.77；Br 30.02。實際值C，46.88；H，4.46；N，8.66；Br，29.84。
實施例93 AMD9615[4-(苯并唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(苯并唑-2-基)-芐醇的制備將2-硝基苯酚(0.50g，3.6mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.79g，4.0mmol)在THF(4.5mL)和吡啶(0.9mL)中的溶液在室溫攪拌1小時。用飽和的碳酸氫鈉(10mL)和EtOAc(15mL)稀釋所得的反應物，分離出各相，用EtOAc抽提所得水相(2×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，減壓下濃縮，得到(2-硝基苯基)-對苯二甲酸二酯，為黃色固體(1.03g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(t，1H，J＝7.2Hz)，8.18(d，1H，J＝7.2Hz)，8.19(d，2H，J＝7.8Hz)，8.27(d，2H，J＝7.8Hz)。
將鐵粉(＜5μm目，0.51g，9.0mmol)加到(2-硝基苯基)-對苯二甲酸二酯(1.02g，3.3mmol)在冰醋酸(11mL)中的溶液中，然后回流攪拌所得混合物1.5小時。冷卻該混合物，室溫攪拌2小時，然后減壓下濃縮。使所得殘留物在飽和的碳酸氫鈉(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中分配，分離出各相，用飽和的碳酸氫鈉(25mL)洗滌有機層。干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到(2-羥基苯基)-對苯二甲酸甲酯(0.37g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，8.18(d，2H，J＝7.8Hz)。
將(2-羥基苯基)-對苯二甲酸甲酯(0.35g，1.3mmol)在多磷酸(～5mL)在的溶液加熱回流3小時。將所得溶液冷卻至0℃，加入水(100mL)和固體碳酸鉀，直到其pH為7-9。用乙酸乙酯抽提所得殘留物，干燥有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到環化的4-(苯并唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.15g，45％)，為米色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.40(m，2H)，7.61(m，1H)，7.81(m，1H)，8.20(d，2H，J＝7.8Hz)，8.34(d，2H，J＝7.8Hz)。
將DIBAL-H(4.0mL，在THF中的1.0M溶液，4.0mmol)加到4-(苯并唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.20g，0.8mmol)在THF(8mL)中的溶液中。使該反應物溫熱至室溫，攪拌1小時，然后用飽和的酒石酸鈉鉀溶液(15mL)中止反應。劇烈攪拌所得的雙相混合物1小時。分離出各相，干燥有機層(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到標題的醇(0.16g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.80(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，7.36(m，2H)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(m，1H)，7.78(m，1H)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(75μL，1.0mmol)加到4-(苯并唑-2-基)-芐醇(0.16g，0.7mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)在THF(7mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物0.5小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)中止該反應，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到甲磺酸鹽(0.20g，93％)，為淡黃色結晶固體。1H NMR(CDCl3)δ3.00(s，3H)，5.33(s，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.78(m，1H)，8.32(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用烷基化的一般流程使上面獲得的甲磺酸鹽(0.20g，0.66mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)和碘化鉀(6mg，30μmol)在CH3CN(7mL)中與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.27g，0.72mmol)在60℃反應4小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗產物(4％MeOH/CH2Cl2)，得到N烷基化的產物(0.23g，59％)，為片狀白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.74(s，10H)，2.01(m，2H)，2.26(m，1H)，2.74(m，2H)，3.87(d，1H，J＝15Hz)，4.08(d，1H，J＝15Hz)，4.35(m，1H)，4.70(s，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.55-7.65(m，3H)，7.68(m，1H)，7.87(d，2H，J＝7.8Hz)，8.42(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D將上面獲得的物質(90mg)轉化成氫溴酸鹽，得到淺褐色固體AMD9615(0.10g)。1H NMR(D2O)δ1.86(br m，1H)，2.08(m，2H)，2.34(br m，1H)，3.00(br m，2H)，3.04(d，1H)，3.50(d，1H，J＝12.3Hz)，4.30(d，1H，J＝16.2Hz)，4.52(d，1H，J＝16.2Hz)，4.66(m，1H)，6.91(br d，2H，J＝7.2Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(br s，2H)，7.32(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(brm，2H)，7.98(t，1H，J＝6.8Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，21.00，27.87，50.20，55.90，63.25，111.25，113.57(2C)，119.04，124.64，125.47，126.12(2C)，126.26(2C)，126.99(2C)，130.29(2C)，139.68(2C)，139.87，140.26，141.00，148.49(2C)，149.88，150.63，151.29，162.00.ES-MSm/z486(M+H)。C31H27N5O·2.1HBr·0.9H2O的分析值C，55.18；H，4.62；N，10.38；Br，25.28。實際值C，55.18；H，4.65；N，10.39；Br，25.28。
實施例94 AMD9716[4-(1H-咪唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-芐醇的制備將正丁基鋰(3.2mL，在THF中的2.42M溶液)加到咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.03g，5.9mmol)在-78℃的THF(5.9mL)中的溶液中，然后在-78℃攪拌所得溶液15分鐘。將氯化鋅(0.80g，5.9mmol)在THF(4.4mL)中的-78℃溶液加到此混合物中，將所得反應物溫熱至室溫，并攪拌0.5小時。將四(三苯基膦)鈀(0)(0.27g，0.2mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.85g，3.9mmol)在THF(2.6mL)中的溶液以及氯化鋅(1.6g，11.8mmol)加到所得混合物中，然后加熱回流所得反應物6小時。用飽和的NH4Cl(50mL)中止反應，分離出各層，用鹽水洗滌有機層(1×30mL)，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.56g，47％)，為褐色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，6H)，3.95(s，3H)，7.14(s，1H)，7.48(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)。
將DIBAL-H(9.1mL，在THF中的1.0M溶液)加到[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.56g，1.8mmol)在-78℃的THF(18mL)中的溶液中。使該反應物溫熱到室溫，攪拌1小時，然后加入飽和的酒石酸鈉鉀(25mL)中止反應。劇烈攪拌所得的雙相混合物1小時，分離出各相，干燥有機層(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到甲基[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-芐醇(0.39g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，6H)，4.72(s，2H)，7.10(s，1H)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.2Hz)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.15mL，1.9mmol)加到上面獲得的醇(0.39g，1.4mmol)和三乙胺(0.30mL，2.1mmol)在THF(14mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得混合物1小時。所得甲磺酸鹽(0.50g)勿需進一步純化即可在下一步反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，6H)，3.00(s，3H)，3.68(s，2H)，7.13(s，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用烷基化的一般流程使上面獲得的甲磺酸鹽(0.29g，0.8mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)和碘化鉀(10mg，10μmol)在CH3CN(9mL)中與(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.31g，0.8mmol)在60℃反應16小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質(6％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的胺(0.25g，48％)，為片狀白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，10H)，1.93(m，2H)，2.13(m，1H)，2.27(s，6H)，2.74(m，2H)，3.90(d，1H，J＝15Hz)，4.25(d，1H，J＝15Hz)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H，J＝15Hz)，4.65(d，1H，J＝15Hz)，7.00(m，2H)，7.26(m，4H)，7.44(m，4H)，7.66(m，1H)，7.75(m，1H)，8.44(d，1H，J＝3.5Hz)。
將上面獲得的被保護的咪唑基-胺(0.25g，0.5mmol)在2M HCl(4mL)中的溶液加熱回流16小時。用15％NaOH水溶液(20mL)稀釋所得混合物，然后用CH2Cl2(2×20mL)抽提。分離出有機層，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，采用柱色譜法在硅膠上進行純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的胺(0.10g，60％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.85(m，2H)，2.1 3(m，1H)，2.74(m，2H)，3.52(d，1H，J＝13.5Hz)，3.62(d，1H，J＝13.5Hz)，3.88(d，1H，J＝16.5Hz)，4.00(m，1H)，4.06(d，1H，J＝16.5Hz)，7.02(s，2H)，7.15-7.25(m，5H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，8.63(d，1H，J＝4.2Hz)。
采用一般流程D將上述獲得的固體(100mg)轉化成氫溴酸鹽，得到白色固體AMD9716(0.125 g)。1H NMR(D2O)δ1.87(br m，1H)，2.26(m，2H)，2.47(brm，1H)，3.05(br m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，7.25(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.37(s，4H)，7.42(s，2H)，7.47(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.95(t，1H，J＝8.4Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.80(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ28.72，29.38，36.15，58.51，65.13，71.86，122.09(2C)，128.20(2C)，130.21，134.22(2C)，134.43(3C)，138.98，139.62(2C)，148.16(2C)，149.34(2C)，156.51(2C)，159.04，159.98.ES-MSm/z435(M+H)。C27H26N6·3.2HBr·1.4H2O的分析值C，45.61；H，4.74；N，11.34；Br，34.64。實際值C，45.61；H，4.81；N，11.37；Br，34.65。
實施例95 AMD9841將(2′-氨基甲基-聯苯基-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備采用烷基化的一般流程將N，N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.72mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.194g，0.51mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接著加入4′-溴甲基-2-氰基聯苯(0.303g，1.11mmol)，將所得混合物加熱到60℃25小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得粗物質(10∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，接著采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到棕褐色泡沫(79mg)。
將上面獲得的中間物(79mg，0.14mmol)溶解在裝在Parr氫化瓶中的NH3飽和的甲醇(3mL)中。用MeOH清洗阮內鎳(50mg)(3次)，然后將其加到到含有腈的氫化瓶中，在50psi的壓力下使該混合物氫化24小時。用Celite過濾所得混合物，用甲醇洗滌濾片。減壓下濃縮洗脫液。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(1mm平板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到36mg(54％)的標題化合物的游離堿，為白色泡沫。
采用一般流程D將上述白色泡沫(36mg)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9841(35mg)。1H NMR(D2O)δ1.87-2.00(m，1H)，2.22-2.39(m，2H)，2.45-2.51(m，1H)，3.06-3.09(m，2H)，3.84-3.96(m，4H)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.70(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78-4.85(m，1H，與HOD重疊)，6.26(d，1H，J＝7.2Hz)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.3 1(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34-7.43(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.96(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.50，21.00，27.90，40.58，50.45，56.75，63.43，113.93，126.12，126.78，128.91，128.99，129.14，129.36，130.05，130.55，130.57，131.06，135.97，139.48，139.71，141.05，141.20，148.30，150.94，152.15；ES-MSm/z474(M+H).。C31H31N5·3.0HBr·2.2 H2O的分析值C，49.25；H，5.12；N，9.26；Br，31.71。實際值C，49.31；H，5.21；N，9.13；Br，31.62。
實施例96
AMD9785(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2′-甲氧基-聯苯基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備2′-甲氧基-聯苯基-4-羧醛的制備 將2M的碳酸鈉溶液(1.6mL)和Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)加到攪拌著的4-溴苯甲醛(218mg，1.18mmol)和2-甲氧基苯硼酸(188mg，1.24mmol)在DME/THF(5mL，4∶1)中的去氣體溶液中(degassed solution)。用氬氣吹拂該反應混合物，并使該混合物維持在氬氣下，同時在85℃過夜加熱。然后冷卻該混合物，用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀釋。用EtOAc洗滌所得水層(2×10mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的油狀物(己烷/Et2O，80∶20)，得到標題化合物(230mg，92％)，為純凈的油狀物。1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H)，7.01-7.09(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.71(d，2H，J＝6Hz)，7.93(d，2H，J＝6Hz)，10.05(s，1H)。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(83mg，0.39mmol)加到攪拌著的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(95mg，0.25mmol)和2′-甲氧基-聯苯基-4-羧醛(55mg，0.26mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后在室溫過夜攪拌所得混合物。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得粗物質(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到所需的胺(75mg，52％)，為純凈的油狀物。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保護基團的同時，將上面獲得的油狀物(34mg，0.059mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9785(25mg，63％)。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.20-2.27(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(d，1H，J＝12.3Hz)，3.84(d，1H，J＝12.3Hz)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.89(m，1H，與HOD重疊)，6.36(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.5Hz)，7.02-7.05(m，3H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，7.8Hz)，7.44(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.56(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ19.71，20.15，27.08，49.63，55.13，55.91，62.54，11 1.67，113.02，120.58，125.29，125.91，128.68，129.09，129.32，129.76，130.34，134.47，137.26，138.86，140.17，147.45，150.22，151.23，155.17.ES-MSm/z475(M+H)。C31H30N4O·2.1HBr·1.3H2O的分析值C，55.74；H，5.24；N，8.39；Br，25.12。實際值C，55.67；H，5.26；N，8.27；Br.25.30。
實施例97 AMD9791(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-唑-5-基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-(唑-5-基)-苯甲醛的制備將活性MnO2(1.01g，11.6mmol)加到攪拌著的4-(唑-5-基)芐醇(根據Tanaka，A.；Terasawa，T.；Hagihara，H.；Sakuma，Y.；Ishibe，N.；Sawada，M.；Takasugi，H.；Tanaka，H.J.Med.Chem.1998，41，2390-2410制得)(0.23g，1.31mmol)在CH2CL2/MeOH(20∶1，10.5mL)中的溶液中，在室溫攪拌所得混合物過夜。然后用CH2Cl2(10mL)稀釋該反應物，然后用Celite過濾，用CHCl3洗滌。濃縮所得濾液，得到粗的醛，為米色固體(0.164g)，在下一步反應中勿需進一步純化即可使用該醛。1H NMR(CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，7.99(s，1H)，10.02(s，1H)。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(107mg，0.50mmol)加到攪拌著的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(1 33mg，0.35mmol)和4-(唑-5-基)苯甲醛(80mg，0.45mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后室溫過夜攪拌所得混合物。將所得的粗的油狀物溶解在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)中，攪拌所得混合物2小時。然后濃縮該反應物，用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀釋。用CH2Cl2洗滌水層(2×10mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，濃縮。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗泡沫(2mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到游離胺(50mg，在2步中共為33％)，為黃色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(50mg，0.11mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到黃色固體AMD9791(70mg，87％)。1H NMR(D2O)δ1.86-1.90(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.99-3.02(m，2H)，3.60(d，1H，J＝12.3Hz)，3.76(d，1H，J＝12.3Hz)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，7.12-7.19(m，5H)，7.23(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.43(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.16(s，1H)，8.37(d，1H，J＝7.2Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.01，27.83，50.22，56.66，63.41，113.62，120.71，124.26，126.12，126.36，126.78，130.44，130.76，137.01，139.68，140.96，148.27，150.79，151.60，152.13.ES-MSm/z436(M+H)。C27H25N5O·2.8HBr·1.9H2O的分析值C，46.57；H，4.57；N，10.6；Br，32.13。實際值C，46.56；H，4.61；N，9.73；Br，32.14。
實施例98 AMD9792(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(4-噻吩-2-基-芐基)-胺(氫溴酸鹽)的制備4-噻吩-2-基苯甲醛的制備
將2M Na2CO3溶液(3.0mL)和Pd(PPh3)4(110mg，0.095mmol)加到攪拌著的4-溴苯甲醛(371mg，2.00mmol)和噻吩-2-硼酸(287mg，2.24mmol)在DME/THF(5mL，4∶1)的無氣體溶液中。用氬氣吹拂該反應混合物，并將其維持在氬氣下，同時在85℃加熱2天。然后將該混合物冷卻，用EtOAc(35mL)和水(30mL)稀釋。用EtOAc洗滌水層(2×10mL)，干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，濃縮。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的油狀物(己烷/EtOAc，4∶1)，得到標題化合物(293mg，78％)，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝5.1，0.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝3.6，0.9Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，10.00(s，1H)。
采用一般流程B將NaBH(OAc)3(160mg，0.75mmol)加到攪拌著的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(144mg，0.52mmol)和4-噻吩-2-基-苯甲醛(100mg，0.53mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后在室溫過夜攪拌所得混合物。采用徑向色譜法在硅膠上純化所得的粗物質(2mm平板，50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到所需的胺(133mg，57％)，為黃色泡沫。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(115mg，0.26mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到黃色固體AMD9792(134mg，82％)。1H NMR(D2O)δ1.73-1.77(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，2.84-2.88(m，2H)，3.12(d，1H，J＝12.3Hz)，3.45(d，1H，J＝12.3Hz)，4.20(d，1H，J＝16.5Hz)，4.37(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46(dd，1H，J＝10.2，6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)，6.90-6.97(m，4H)，7.17(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.66(d，1H，J＝4.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.39，20.85，27.77，50.08，56.18，63.03，113.58，124.19，125.34，126.05，126.12，126.63，128.72，130.36，130.67，133.71，135.22，139.52，140.76，142.84，148.28，150.66，151.42. ES-MSm/z451(M+H)。C28H26N4S·2.0HBr·0.9H2O的分析值C，53.50；H，4.78；N，8.91；Br，25.42。實際值C，53.65；H，4.98；N，8.66；Br，25.32。
實施例99 AMD9778(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)的制備將4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛〔根據Bold，G.；Fassler，A.；Capraro，H.-G.；Cozens，R.；Klimkait，T.；Lazdins，J.；Mestan，J.；Poncioni，B.；Rosel，J.；Stover，D.；Tintelnot-Blomley，M.；Acemoglu，F.；Beck，W.；Boss，E.；Eschbach，M.；Hurlimann，T.；Masso，E.；Roussel，S.；Ucci-Stoll，K.；Wyss，D.；Lang，M.J.Med.Chem.1998，41，3387-3401所述制得〕(220mg，1.17mmol)加到攪拌著的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(170mg，1.15mmol)在無水MeOH(10mL)中的溶液中，室溫攪拌該溶液1.5小時。經過這段時間之后，初始為黃色-橙色的懸浮液變為暗橙色的均勻的溶液。真空濃縮此混合物，采用1H NMR進行分析，將其再溶解在MeOH(10mL)中。將NaBH4(85mg，2.25mmol)加到此溶液中，攪拌所得混合物1小時。真空濃縮該反應物，用CH2Cl2(40mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋，用CH2Cl2(2×10mL)洗滌水相，用Na2SO4干燥合并的有機抽提物，過濾，濃縮，得到橙色-褐色油狀物(422mg)，此產物勿需純化即可在下一步反應中使用。
采用烷基化的一般流程將N，N-二異丙基乙胺(0.23mL，1.32mmol)、KI(24mg，0.14mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(165mg，0.62mmol)加到攪拌著的上面獲得的仲胺(205mg，0.64mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中。在60℃攪拌所得混合物3小時。采用柱色譜法在硅膠上純化所得褐色油狀物(CH2Cl2/MeOH，98∶2，然后96∶4)，接著采用徑向色譜法在硅膠上進行純化(1mm平板，CH2Cl2/MeOH，98∶2)得到所需的烷基化的胺(44mg，在2個步驟中共為43％)，為褐色泡沫。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保護基團的同時，將上面獲得的泡沫(44mg，0.08mmol)轉化成氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到淺褐色固體AMD9778(45mg，87％)。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.19-2.27(m，2H)，2.43-2.47(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.72(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.35(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.89(m，1H，與HOD重疊)，7.15(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，21.07，27.86，40.01，50.30，56.78，63.54，113.67，125.64，126.18，126.32，126.42，130.42，130.91，139.31，139.75，141.04，148.33，150.77，151.62，163.70.ES-MSm/z451(M+H)。C26H26N8·2.1HBr·1.5H2O的分析值C，48.23；H，4.84；N，17.31；Br，25.92。實際值C，48.49；H，4.72；N，17.05；Br，25.63。
實施例100 AMD9715(1H-苯并咪唑-2-基甲基-[4-(5-苯基唑-2-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺的制備甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-對苯二甲酸酯的制備用10分鐘將甲基-4-氯羰基-苯甲酸酯(594mg，3.0mmol)滴加到到2-氨基乙氧基苯某酮(516mg，3.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6mmol)在0℃的CH2Cl2(20mL)中的溶液中。然后使該溶液溫熱至室溫，并攪拌90分鐘。用飽和的NH4Cl水溶液(20mL)洗滌該溶液，用CH2Cl2抽提所得水層(2×20mL)。干燥合并的有機抽提物(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮，得到所需的甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-對苯二甲酸酯，為淡黃色晶體(835mg，94％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.97(d，2H，J＝5.4Hz)，7.35(br s，1H)，7.50(m，2H)，7.53(m，1H)，7.92(d，2H，J＝6.6Hz)，8.04(d，2H，J＝6.6Hz)，8.11(d，2H，J＝6.9Hz)。
甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯的制備(如.Wipf，P.，Miller，C.P.J.Org.Chem.1993，58，3604所述)將碘(480mg，1.9mmol)加到三苯基膦(524mg，2.0mmol)和三乙胺(0.56mL，4.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后攪拌所得混合物15分鐘。將甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-對苯二甲酸酯(297mg，1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入，然后在室溫過夜攪拌所得混合物。用5％硫代硫酸鈉水溶液(1×15mL)和飽和的碳酸氫鈉(1×15mL)洗滌所得有機相，然后將其干燥(硫酸鈉)，過濾，真空濃縮。采用柱色譜法在硅膠上濃縮所得的油狀殘留物(1∶1的己烷/EtOAc)，得到所需的產物，即甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯，為黃色油狀物(69mg，24％)。1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，7.20(m，1H)，7.23(t，1H，J＝6.3Hz)，7.41(s，1H)，7.64(m，2H)，8.04(m，4H).ES-MSm/z280(M+H)。
將DIBAL-H(1mL在CH2Cl2中的1.0M溶液，1.0mmol)加到甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯(56mg，0.19mmol)在-78℃的CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在-78℃攪拌所得溶液90分鐘。將飽和的酒石酸鈉鉀水溶液(5mL)加到該反應物中，使所得混合物溫熱至室溫。快速攪拌所得的雙相混合物60分鐘，分離出各層，用CH2Cl2抽提水層(2×10mL)。干燥合并的有機部分(硫酸鈉)，過濾，真空中濃縮，得到所需的醇，即2-(4-羥甲基苯基)-5-苯基唑，為淡黃色油狀物(46mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ3.41(t，1H(OH)，J＝7.0Hz)，4.77(d，2H，J＝7.0Hz)，7.33(m，1H)，7.45(m，5H)，7.72(d，2H，J＝6.4Hz)，8.08(d，2H，J＝8.1Hz)。
采用一般流程C將甲磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)加到上面獲得的醇(123mg，0.5mmol)和三乙胺(0.105mL，0.75mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在室溫攪拌所得的混合物10分鐘。獲得所需的粗的2-(4-(甲磺酸基甲基苯基))-5-苯基唑，為淡黃色油狀物，此油狀物勿需進一步純化而直接在下一步反應中使用。
采用烷基化的一般流程將N，N-二異丙基乙胺(0.145mL，0.8mmol)和碘化鉀(8mg，0.05mmol)加到上面獲得的甲磺酸鹽(0.5mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(264mg，0.7mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液中，然后將所得混合物加熱至60℃過夜。采用柱色譜法在硅膠上純化所得的粗殘留物(CH2Cl2/MeOH，95∶5)，得到所需的叔胺(1H-1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5-苯基唑-2-基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺，為淡黃色泡沫(209mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(s，9H)，2.01(m，2H)，2.26(m，1H)，2.69-2.82(m，3H)，3.83(d，1H，J＝16.1Hz)，4.05(d，1H，J＝16.1Hz)，4.32(m，1H)，4.69(s，2H)，7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.33-7.46(m，6H)，7.58-7.73(m，6H)，8.44(d，1H，J＝4.9Hz).ES-MS m/z 612(M+H)。
采用一般流程D將上面獲得的泡沫(31mg，0.05mmol)轉化氫溴酸鹽，接著在甲醇/醚中重沉淀中間物固體，得到白色固體AMD9715(28mg)。1H NMR(D2O)δ1.93(m，1H)，2.07(m，2H)，2.40(m，1H)，3.05(m，2H)，3.37(m，1H)，3.56(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(m，1H)，7.04(m，4H)，7.30-7.37(m，6H)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，7.64(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.4Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ21.93，22.13，29.24，50.89，57.87，63.37，115.13(2C)，124.32，125.65(2C)，127.33，127.43(2C)，127.83(2C)，128.11，130.40，130.60(2C)，132.33(2C)，133.04，140.22，141.84，144.99，147.24，149.33，153.14，154.87.ES-MSm/z512(M+H)。C33H29N5O·2.8HBr·2H2O的分析值C，51.20；H，4.66；N，9.05；Br，28.90。實際值C，51.16；H，4.59；N，8.87；Br，28.76。
實施例101在FLIPR(分子裝置)上測得的趨化因子誘導的Ca流的抑制試劑加樣染料將Fluo-3，AM(分子探針F-1241)溶于無水DMSO中，分成等份冰凍儲藏。為了提高染料在加樣介質中的溶解度，臨使用前在Fluo-3儲藏溶液中即刻加入10％(w/v)復合酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流動緩沖液HBSS+20mM Hepes緩沖液+0.2％BSA，pH7.4。HBSS 10x[(w/o酚紅和碳酸氫鈉(Gibco 14 065-049)]；Hepes緩沖液1M(Gibco15 630-056)，BSA(SigmaA3675)。真空過濾該流動緩沖液，冷藏最多5日。在實驗中使用前，在水浴中將緩沖液在37℃溫熱。
拮抗劑用流動緩沖液稀釋測試化合物，并加到黑色微量滴定板的4個孔中(每種化合物平行測量4次)。使用了下列對照孔100％響應對照(無抑制)，加入流動緩沖液；100％抑制對照以誘導Ca流所需的濃度的5倍加入趨化因子。
激動劑(趨化因子)板的制備用流動緩沖液將趨化因子稀釋到比刺激細胞所需的濃度高4倍的濃度(即對于SDF-1α，2.5nM)。在未處理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilincode 611F96)中加入趨化因子。在陰性對照孔(基線監測)中，加入流動緩沖液而不是趨化因子。作為檢查染料負荷效率的陽性對照，還加入了20μM毛地黃皂苷(最終濃度)。在FLIPR(37℃)中培育激動劑平板15-30分鐘。
用于測量SUP-T1細胞中SDF-1α誘導的Ca流抑制的細胞負荷方案在室溫(RT)下離心SUP-T1細胞，重新懸浮在負荷培養液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室溫培育細胞45分鐘，然后用流動緩沖液洗滌2次，然后在流動緩沖液中室溫下培育10分鐘。離心細胞，以3×106細胞/毫升的密度重新懸浮在流動緩沖液中。在各黑色微量滴定板(Costar 3603)孔中加入100微升等份的細胞懸液(3×105細胞)，各孔已含有50微升測試化合物的溶液(濃度是所需最終化合物濃度的3倍)。然后室溫下緩慢離心微量滴定板。用顯微鏡確認細胞均勻鋪展在微量滴定板孔的底部，測試前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分鐘。
在FLIPR上作為時間的函數的熒光測量值調節FLIPR設定值(照相機曝光時間和激光功率)，獲得在8,000-10,000單位之間的最初熒光值。監測20秒基線后，通過具有黑色滴管頭的自動化移液管，加入激動劑(趨化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(開始的2分鐘)，然后每隔6秒(另2分鐘)同時測量熒光。用FLIPR軟件計算每組4個相同孔(1個測試樣品)中的平均Ca流。
采用上述方法，測得本發明的化合物對SUP-T1細胞中SDF-1α誘導的Ca-流的抑制在5μg/mL的固定濃度下在0-100％之間。
實施例102
在MT-4細胞中抑制HIV-1(NL4.3)復制的試驗如前所述(Bridger等人，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等人，Antimicrob.AgentsChemother.1994，38，668-674；Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378)進行HIV-1 NL4.3(或IIIB)復制的抑制試驗。平行進行抗HIV活性和細胞毒性測量。它們基于在不同濃度的測試化合物存在下，已感染HIV的MT-4細胞的存活率。MT-4細胞增殖5日后，用基于四唑()的顯色溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量測定存活細胞的數量。在所有這些試驗中，病毒輸入(病毒感染復數，MO1)是0.01，或者是50％細胞培養感染劑量(CCID50)的100倍。EC50定義為保護50％病毒感染的細胞不受病毒使細胞致病所需的濃度。
在測試本發明的化合物對MT-4細胞中HIV-1 NL4.3或IIIB復制的抑制情況時，結果發現它們的抑制EC50為0.002-20.0μg/ml。
以與前述類似的方式還制備了式1的下述化合物(4-氨基甲基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-吡啶-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺1-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷酮(ethanone)1-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷酮3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥基1胺N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥基1胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-O-甲基-羥基1胺N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-O-甲基-羥基1胺(4-氨基甲基-2-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲酰胺N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲酰胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥基1胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，6-bis-氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(2-氨基甲基-6-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺N-(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-羥基1胺N-(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-O-甲基-羥基1胺[2-氨基甲基-4-(1H-咪唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-唑-2-基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-呋喃-2-基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(四氫-呋喃-2-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-噻唑-2-基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-芐基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-吡啶-2-基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-哌啶-2-基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(2-氨基甲基-5-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-5-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲醇(4-氨基甲基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4，6-bis-氨基甲基-吡啶-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基氨基甲基-2-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-烯丙基氨基甲基-4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-環丙基氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-環丙基氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-氯-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-溴-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-硝基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺4-氨基甲基-3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐腈(5-氨基-2-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-三氟甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-氟-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-氯-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-溴-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-硝基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐腈(4-氨基-2-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-三氟甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-氟-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-氯-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-溴-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-硝基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐腈(2-氨基-4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-三氟甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-噻吩-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-噻吩-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-呋喃-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-噻唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-嘧啶-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-噠嗪-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(5-烯丙基氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(3-烯丙基氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(4-烯丙基氨基甲基-2-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(3-烯丙基氨基甲基-4-甲氧基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-環丙基氨基甲基-苯基)-甲醇(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-環丙基氨基甲基-苯基)-甲醇(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-環丙基氨基甲基-2-甲氧基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-環丙基氨基甲基-4-甲氧基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羥基-苯甲酰胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-bis-烯丙基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基氨基甲基-2-環丙基氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-烯丙基氨基甲基-4-環丙基氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-bis-環丙基氨基甲基-芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-丙基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基-2-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺乙酸3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基酯乙酸5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基酯乙酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-環內基氨基甲基-芐基酯乙酸2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-環丙基氨基甲基-芐基酯乙酸3-烯丙基氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基酯乙酸5-烯丙基氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基酯5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙酰胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙酰胺N-(3-(乙酰基氨基-甲基)-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙酰胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-乙酰胺(6-氨基甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(7-氨基甲基-1，3-二氫-異苯并呋喃-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺。
權利要求
1.下式的化合物及其鹽和前體藥物形式 環A任選地含有選自N、O和S的雜原子；虛線表示任選的不飽和；R1、R2和R3是互不相干的取代基；k是0-4；l是0、1或2；X是未取代的或取代的C或N；或者是O或S；Ar是芳族或雜芳族部分的殘基；各個n分別為0-2；各個R分別為H或烷基(1-6C)；j是0-3；且各個Y分別是CR2NR(CR2)nB以外的任選的且互不相干的取代基，其中B為芳環或雜芳環或其它雜環。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述各Y分別為鹵素、OH、SH、SO、SO2；或者是1-20個碳原子的不含N的有機部分，其中兩個這樣的Y可與Ar連接形成稠環；或者選自以下的基團-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-CH＝N-Z，-(CR2)mZ，-NR(CR2)mZ，-(CR2)mNROH，(CR2)mCONROH，和(CR2)mCR＝NOH，以及Y含有胍基或NHNHR、或者脒基的基團；其中Z是任選取代的芳環或雜芳環部分，含有5-12個環原子；其中R如權利要求1所定義；各個m分別為0-4；R4和各個R5分別為H、烷基(1-6C)、鏈烯基(1-6C)、炔基(1-6C)或者酰基(1-6C)，各自任選地被一個或多個非芳族、非雜環取代基取代，并且其中兩個R5可以連接成環胺，任選地含有一個或多個選自N、O和S的額外的雜原子。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述環E在位置2與所述分子的余下部分偶聯。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R2和R3一起形成苯并取代基。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，所述X是N，所述環E含有偶聯于一個N的π鍵。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述環A是飽和環，1是1。
7.如權利要求6所述的化合物，其特征在于，所述k是0-1。
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，包括A的所述環系是四氫喹啉或其取代形式。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，(CR2)an和(CR2)bn中的一個是CH2，另一個是鍵。
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，(CR2)an是鍵，(CR2)bn是CH2。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一個Y是-CH2NH2。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的殘基。
13.一種調節趨化因子受體活性的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有治療有效量的權利要求1-12中任一項所述的化合物。
14.權利要求1-12中任一項所述的化合物的用途，其特征在于，用于治療趨化因子受體介導的疾病。
15.權利要求1-12中任一項所述的化合物的用途，其特征在于，用于治療HIV或FIV。
全文摘要
公開了調節趨化因子受體活性的化合物。這些化合物優選是含有四氫喹啉和苯并咪唑的叔胺。
文檔編號C07D405/00GK1980916SQ01815802
公開日2007年6月13日 申請日期2001年9月19日 優先權日2000年9月15日
發明者G·布里杰, R·斯基勒, A·卡勒, C·哈維希, D·博古茨基, T·R·威爾遜, J·克勞福德, E·J·麥克阿切, B·阿特斯曼, 南思喬, 周苑西, D·斯科斯, C·D·史密斯, R·M·迪弗呂 申請人:阿諾麥德股份有限公司