專利名稱：治療哮喘及其它炎癥或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2－苯氧基－和2－苯基磺酰胺 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作藥物制劑的活性成分的苯磺酰胺衍生物。本發明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趨化因子受體3)拮抗活性，并可用于預防及治療與CCR3活性相關的疾病，特別用于治療哮喘、特應性皮炎、變應性鼻炎及其它炎癥/免疫性疾病。
背景技術：
趨化因子是主要功能為將表面表達相關趨化因子受體的炎癥細胞遷移至炎癥部位并激活炎癥細胞的趨化細胞因子。有兩類趨化因子，C--X--C(.alpha.)和C--C(i)，取決于前兩個半胱氨酸是由單個氨基酸分離(C--X--C)的或是鄰位的(C--C)。
嗜酸細胞活化趨化因子(Eotaxin)，趨化因子C-C家族成員之一，是分子量為8.4kDa(74個氨基酸)的多肽，單獨與CCR3受體高親和力結合。無論在體外還是在體內，嗜酸細胞活化趨化因子都引起表達CCR3的炎癥細胞的趨化現象[Elsner J.，Hochstetter R.，Kimming D.和Kapp A.Human eotaxin represents a potent activator of therespiratory burst of human eosinophils(人嗜酸細胞活化趨化因子表示人嗜酸細胞呼吸爆發的有效活化劑).Eur.J.Immunol.，261919-1925，1996]。
趨化因子受體CCR3是一種G蛋白-偶合的、與已知配體結合的7個跨膜域的受體(GPCR)，已知的配體除嗜酸細胞活化趨化因子外還包括eotaxin-2(CCL24)、RANTES(CCL5)、MCP-3(CCL7)和MCP-4(CCL13)。CCR3表達在與慢性哮喘病理有關的炎癥細胞上。這樣的炎癥細胞包括嗜酸細胞[Sabroe I.，Conroy D.M.，Gerard N.P.，Li Y.，Collins P.D.，Post T.W.，Jose P.J.，Williams T.J.，Gerard C.J.，Ponath P.D.J.Immunol.1616139-6147，1998]、嗜堿細胞[Uguccioni M.，MackayC.R.，Ochensberger B.，Loetscher P.，Rhis S.，LaRosa G.J.，Rao P.，PonathP.D.，Baggiolini M.，Dahinden C.A.J.Clin.Invest.1001137-1143，1997]、Th2細胞[Sallusto F.，Mackay C.R.，Lanzavecchia A.Science.2772005-2007，1997]、肺泡巨噬細胞[Park I.W.，Koziel H.，Hatch W.，Li X.，Du B.，Groopman J.E.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20864-71，1999]及肥大細胞[Oliveira S.H.和Lukacs N.W.Inflamm.Res.50168-174.2001]。還有報道BEAS-2B，一種上皮細胞系，經TNF-α及IFN-γ刺激后表達CCR3[Stellato C.，Brummet M.E.，Plitt J.R.，ShahabuddinS.，Baroody F.M.，Liu M.，Ponath P.D.，及Beck L.A.J.Immunol.，1661457-1461，2001]。
在動物模型中，嗜酸細胞活化趨化因子-敲除的小鼠在抗原攻擊后表現的嗜酸細胞增多現象減輕[Rothenberg M.E.，MacLean J.A.，Pearlman E.，Luster A.D.和Leder P.J.Exp.Med.，185785-790，1997]。在IL-5/嗜酸細胞活化趨化因子-雙敲除的小鼠中對抗原攻擊不出現嗜酸細胞增多或AHR的反應[Foster P.S.，Mould A.W.，Yang M.，Mackenzie J.，Mattes J.，Hogan S.P.，Mahalingam S.，Mckenzie A.N.J.，Rothenberg M.E.，Young I.G.，Matthaei K.I.和Webb D.C.Immunol.Rev.，179，173-181，2001]。臨床上，觀察到特應性哮喘的肺組織中嗜酸細胞活化趨化因子及CCR3的mRNA及蛋白質的表達與AHR、減少的FEV1及肺嗜酸細胞增多相關[Ying S.，Robin D.S.，Meng Q.，Rottman J.，Kennedy R.，Ringler D.J.，Mackay C.R.，Daugherty B.L.，Springer M.S.，Durham S.R.，Williams T.J.和Kay A.B.Enhancedexpression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein in atopic asthma.Association with airway hyperresponsiveness and predominantcolocalization of eotaxin mRNA to bronchial epithelial and endothelialcells(特應性哮喘中嗜酸細胞活化趨化因子及CCR3的mRNA及蛋白質的增強表達.氣道高反應性與嗜酸細胞活化趨化因子對支氣管上皮及內皮細胞的主要共區域化的聯系).Eur.J.Immunol.，27，3507-3516，1997；Lamkhioued Renzi P.M.，AbiYounes S.，GarciaZepada E.A.，Allakhverdi Z.，Ghaffar O.，Rothenberg M.D.，Luster A.D.和Hamid Q.Increased expressions of eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways ofasthmatics contributes to the chemotaxis of eosinophils to the site ofinflammation(哮喘支氣管肺泡灌洗及氣道中嗜酸細胞活化趨化因子表達的增加促使嗜酸細胞趨向炎癥部位).J.Immunol.，1594593-4601，1997；Jahnz-Royk K.，Plusa T.和Mierzejewska J.Eotaxin inserum of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary diseaserelationship with eosinophil cationic protein and lung function(哮喘或慢性阻塞性肺病患者血清中嗜酸細胞活化趨化因子嗜酸細胞陽離子蛋白與肺功能的關系).Mediators of Inflammation(炎癥介質)，9175-179，2000]。此外，在變應性鼻炎中，表達CCR3的Th2淋巴細胞與鼻息肉內近似于表達嗜酸細胞活化趨化因子細胞的嗜酸細胞相互集中[Gerber B.O.，Zanni M.P.，Uguccioni M.，Loetscher M.，Mackay C.R.，Pichler W.J.，Yawalkar N.，Baggiolini M.和Moser B.Functionalexpression of the eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-localizingwith eosinophils(在與嗜酸細胞相互集中的T淋巴細胞中嗜酸細胞活化趨化因子受體CCR3的功能性表達).CURRENT BIOLOGY 7836-843，1997]。而且，已知是哮喘危險因素的病毒感染(RSV，流感病毒)導致肺組織內與組織嗜酸細胞增多相關的嗜酸細胞活化趨化因子表達增加[Matsukura S.，Kokubo F.，Kubo H.，Tomita T.，Tokunaga H.，Kadokura M.，Yamamoto T.，Kuroiwa Y.，Ohno T.，Suzaki H.和AdachiM.Expression of RANTES by normal airway epithelial cells afterinfluenza virus A infection(在A型流感病毒感染后正常氣道上皮細胞RANTES的表達).Am.J.Respir.Cell and Mol.Biol.，18255-264，1998；Saito T.，Deskin R.W.，Casola A.，Haeberle H.，Olszewska B.，Ernest P.B.，Alam R.，Ogra P.L.和Garofalo R.Selective regulation of chemokineproduction in human epithelial cells(人上皮細胞中趨化因子產生的選擇性調節).J.Infec.Dis.，175497-504，1997]。因此，CCR3與相關趨化因子(包括嗜酸細胞活化趨化因子)的結合成為炎癥及免疫調節紊亂和疾病的重要介質，這些疾病包括哮喘、鼻炎及變應性疾病，和自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、Grave′s病及動脈粥樣硬化。CCR3與相關趨化因子的結合還是病毒(包括HIV)感染[(Marone G，dePaulis A，Florio G，Petraroli A，Rossi F，Triggiani M.Int Arch AllergyImmunol 2001 Jun；125(2)/89-95)，(Li Y et al.，Blood 2001 Jun 1；97(11)3484-90)，和(Marone G，Florio G，Petraroli A，Triggiani M，de Paulis ATrends Immunol 2001 May；22(5)229-32)]、肺肉芽腫(Ruth JH，LukacsNW，Warmington KS，Polak TJ，Burdick M，Kunkel SL，Strieter RM，Chensue SWJ Immunol 1998 Oct 15；161(8)4276-82)及阿爾茨海默氏病(Xia MQ，Qin SX，Wu LJ，Mackay CR，和Hyman BTAm J Pathol1998 Jul；153(1)31-37)的重要因素。
因此，CCR3是重要靶位而拮抗CCR3在治療這樣的炎癥及免疫調節紊亂和疾病中可能有效。
WO 2000/76514及WO 2000/76513公開了趨化因子受體包括CCR3活性的環戊基調節劑，以該通式表示 其中X″、x、y、R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′、R7′及R8′在該申請書中定義。
其它申請也公開CCR3調質。但是，沒有文獻公開具有CCR3拮抗活性的單純的(simple)苯磺酰胺衍生物。
迫切需要開發可用于預防及治療與CCR3活性相關的疾病的具有有效的CCR3拮抗活性的化合物。
發明概述作為廣泛研究苯磺酰胺衍生物的化學修飾的結果，本發明者發現本發明所涉及的結構化合物具有意想不到的極好的CCR3拮抗活性。本發明在這些發現的基礎上得以完成。
本發明提供下式(I)所示的新的苯磺酰胺衍生物、其互變異構和立體異構形式及其鹽。
其中X表示O或S；R1表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基或任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；R2表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基或任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；
R3表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氨基、任選被一-、二-或三-鹵素或羥基取代的C1-6烷基；R4表示 或
其中R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代，任選具有1或2個選自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2個選自N和O的雜原子并任選具有1至3個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基的5至8元飽和雜環；R41表示氫，任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任選被羥基取代的C5-8環烷基，或R40和R41可與相鄰的N原子共同形成任選被O間隔的5至8元飽和雜環；R42表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基，或被至少一個羥基且更任選被1或2個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8環烷基，或R41和R42可與相鄰的N原子共同形成任選被NH或O間隔的5至8元飽和雜環，其中所述5至8元飽和雜環被一-或二-氧代取代，前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代C1-6亞烷基或羧基取代C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基；R44表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成5至8元飽和雜環時，R44表示羥基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫或C1-6烷基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；n表示選自1至3的整數；m表示選自0至3的整數；
R51表示氫、C1-6烷基或任選被NH或O間隔的3至8元飽和環；R52表示氫、C1-6烷氧羰基或被以下基團取代的C1-6烷基羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、任選被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任選被一-或二-氧代取代的哌啶基，前提是當R51及R52同時為氫時，R3為四唑基或C1-6烷酰基，或當R51為氫或C1-6烷基時，R52不為氫；R61及R62獨立地表示氫或任選被羥基、羧基、苯基或一-、二-或三鹵素取代的C1-6烷基；R71表示氫或任選被氨基、羥基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1- 6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整數1或2；R81表示氫、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R82表示氫，羥基，羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，R83表示氫，羥基，羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R81為氫時，R82或R83不為氫；Z2表示-[CH2]q-，其中q表示選自0至3的整數；R91表示氫或任選被苯基取代的C1-6烷基；R111表示氫，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷酰基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，或任選被羥基、一-、二-或三-鹵素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；A環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NA是唯一的雜原子；B環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NB是唯一的雜原子；C環和D環共同形成7至15元二氮雜雙環；和E環表示5至8元飽和雜環，其中氮原子NE是唯一的雜原子。
本發明還提供在人或動物患者中治療或預防CCR3相關的紊亂或疾病的方法，包括將治療有效量的式(I)所示的苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽給予所述患者。
本發明還提供式(I)所示的苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽在治療或預防CCR3相關紊亂或疾病的藥物制備中的用途。
本發明的化合物意想不到地顯示出極好的CCR3拮抗活性。因此它們適用于生產可能對治療CCR3相關疾病有效的藥物或醫療組合物。更具體地說，因為本發明化合物拮抗CCR3，所以它們可用于治療及預防以下疾病哮喘、鼻炎及變應性疾病，及自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、Grave’s病及動脈粥樣硬化。因此，CCR3是重要的靶子并且對CCR3進行拮抗在治療及預防這樣的炎癥及免疫調節紊亂及疾病中可能有效。
本發明的化合物還可用于治療及預防包括HIV的病毒感染、肺肉芽腫及阿爾茨海默氏病，因為這些疾病也與CCR3相關。
在另一個實施方案中，式(I)化合物是這樣的化合物，其中R4表示

或 其中R40表示具有選自以下取代基的C1-6烷基2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、及2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任選被一-或二-氧代取代)、六氫氮雜-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氫氮雜任選被一-或二-氧代取代)，及任選被氨基取代的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基；R41表示氫、環戊基或任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，R42表示被羧基取代的C1-4亞烷基或被一-或二-羥基取代的環己基，R41和R42可與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環；
前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代C1-6亞烷基或羧基取代C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基取代的C1-6烷基，R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環時，R44為羥基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫、甲基或乙基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；R51表示氫、環戊基、乙基或甲基；R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R61及R62獨立地表示芐基或苯乙基；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R81表示氫、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R82表示氫、羥基或被羥基取代的C1-6烷基；R83表示氫、羥基或羧基；
前提是當R82和R83同為氫時，R81不為氫，或當R81和R83同為氫時，R82不為氫；R91表示芐基或苯乙基。
式(I-b)表示的其它優選式(I)化合物是那些化合物 其中R1表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；R2表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；R3表示乙酰基、氰基或四唑基；R4表示
或 其中R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代，任選具有1或2個選自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2個選自N及O的雜原子并任選具有1至3個選自羥基、氨基、氧代和C1-6烷基的取代基的5至8元飽和雜環；R41表示氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任選被羥基取代的C5-8環烷基，或R40和R41可與相鄰的N原子共同形成任選被O間隔的5至8元飽和雜環；R42表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基，或被至少一個羥基且更任選被1或2個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8環烷基，或R41和R42可與相鄰的N原子共同形成任選由NH或O間隔的5至8元飽和雜環，其中所述5至8元飽和碳環被一-或二-氧代取代；前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代C1-6亞烷基或羧基取代C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基；R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成被一-或二-氧代取代的5至8元飽和雜環時，R44表示羥基取代C1-6烷基或羧基取代C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫或C1-6烷基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；n表示選自1至3的整數；m表示選自0至3的整數；R51表示氫、C1-6烷基或任選被NH或O間隔的3至8元飽和環；
R52表示氫、C1-6烷氧羰基或被以下基團取代的C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、任選被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任選被一-或二-氧代取代的哌啶基，前提是當R51及R52同為氫時，R3為四唑基或C1-6烷酰基，或當R51為氫或C1-6烷基時，R52不為氫；R61及R62獨立地表示氫或任選被羥基、羧基、苯基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基；R71表示氫或任選被氨基、羥基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整數1或2；R81表示氫、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R82表示氫、羥基、羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，R83表示氫、羥基、羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R81為氫時，R82或R83不為氫；Z2表示-[CH2]q-，其中q表示選自0至3的整數；R91表示氫或任選被苯基取代的C1-6烷基；R111表示氫、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，或任選被羥基、一-、二-或三-鹵素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；A環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NA是唯一的雜原子；B環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NB是唯一的雜原子；C環和D環共同形成7至12元二氮雜雙環；而E環表示5至8元飽和雜環，其中氮原子NE是唯一的雜原子。
其它優選的式(I-b)化合物是這樣的化合物，其中R1表示氟代、氯代或溴代；R2表示氟代、氯代或溴代；R3表示氰基；R4表示

或 其中R40表示具有選自以下取代基的C1-6烷基2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任選被一-或二-氧代取代)、六氫氮雜-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氫氮雜任選被一-或二-氧代取代)，及任選被氨基取代的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基；R41表示氫、環戊基或任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，R42表示被羧基取代的C1-4亞烷基或被一-或二-羥基取代的環己基，R41和R42可與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環；R43表示氫或任選被羥基取代的C1-6烷基，R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環時，R44為羥基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫、甲基或乙基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；
R51表示氫、環戊基、乙基或甲基；R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R61及R62獨立地表示芐基或苯乙基；R72表示氫、羧基、C1-6烷酰基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R81表示氫、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R82表示氫、羥基或被羥基取代的C1-6烷基；R83表示氫、羥基或羧基；前提是當R82和R83同為氫時，R81不為氫，或當R81和R83同為氫時，R82不為氫；R91表示芐基或苯乙基。
優選的本發明化合物如下3-(1-芐基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-芐腈；N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3R)-(2-羥基-乙基氨基)-吡咯烷-1-磺酰基]-芐腈；3-(2-氨基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-芐腈二鹽酸鹽；1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-2-羧酸甲酯；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-2-基甲基}-甲磺酰胺；1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酮；(R)-N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；(S)-N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-四唑-2-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；
4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{(2S)-[(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-磺酰基}-芐腈；和4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-芐腈，及它們的互變異構和立體異構形式，及其生理學上可接受的鹽。
烷基本身及在亞烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基及烷酰基氨基中的“alk”及“alkyl”表示通常具有1至6，優選1至4且特別優選1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，作為例證并優選地表示甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基、正-戊基及正-己基。
烷氧基作為例證并優選地表示甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基及正-己氧基。
烷基氨基作為例證并優選地表示具有一個或兩個(獨立選擇的)烷基取代基的烷基氨基基團，作為例證并優選地表示甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異丙氨基、叔-丁氨基、正-戊氨基、正-己基-氨基、N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-正-丙氨基、N-異丙基-N-正-丙氨基、N-t-丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正-戊氨基及N-正-己基-N-甲氨基。
環烷基本身及在環烷基氨基及在環烷基羰基中表示通常具有3至8個且優選5至7個碳原子的環烷基，作為例證并優選地表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
雜環基本身及在雜環中表示通常具有4至10且優選5至8個環原子和至多3且優選最多至2個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子和/或雜基團的一-或多環的，優選一-或二環的、非芳族雜環基團。雜環基可以是飽和的或部分飽和的。優選具有至多2個選自O、N及S的雜原子的5-至8-元單環飽和雜環基。
本發明的實施方案本發明的式(I)化合物可以，但不限于，通過結合不同常規方法制備。在一些實施方案中，一個或多個取代基，例如用作起始原料或中間體的氨基、羧基及羥基最好受到本領域技術人員所熟知的保護基團的保護。在Greene及Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機合成中的保護基團)”(第3版)中描述了保護基團的實例。
本發明的通式(I-i)、(I-ii)及(I-iii)所表示的化合物可以，但不限于，各自采用以下的方法[A]、[B]及[C]制備。
方法[A] 在方法[A]中，式(I-i)化合物(X、R1及R2如上文所定義，R3′與上文定義的R3相同或是被保護的R3而R4′與上文定義的R4相同或是被保護的R4)可通過以下方法經三或四個步驟制備；在步驟A-1中，式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)可通過式(1)化合物(其中L表示離去基團，例如，鹵代基(氟、氯、溴或碘)、磺酸根(如甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根(triflate))等)與式(4)化合物(其中X、R1及R2如上文所定義)在溶劑中反應獲得。
溶劑的實例包括，例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲基亞砜及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常，但不限于，為約-10℃至200℃，且優選約10℃至80℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1小時至24小時。
反應最好在堿的存在下進行。堿的實例包括堿金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；碳酸鹽例如碳酸鈉及碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；有機胺例如吡啶、三乙胺及N，N-二異丙基乙胺及其它堿。
在步驟A-2中，式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)可通過式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)與帶酸(例如鹽酸)的氯化亞錫或鐵粉在例如乙酸乙酯、水及其它溶劑中的還原反應獲得。
式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)也可通過式(2)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)的水解作用獲得。
在步驟A-3中，式(6)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義且L′表示離去基團，例如，鹵代基(氟、氯、溴或碘)等)可經兩個步驟由式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)制備。
首先，在約-20℃至0℃中用酸(例如鹽酸)及亞硝酸鈉將式(3)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)在溶劑(例如水、乙酸)中進行處理。
然后，將反應混合物加入二氧化硫在例如乙酸等酸的溶液中。
溶劑的實例包括，例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；水及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于，約-10℃至200℃，且優選約0℃至30℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1至24小時。
反應可在催化劑的存在下進行，包括例如，銅鹽例如氯化銅及其它。
在步驟A-4中，式(I-i)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4′如上文所定義)可通過式(6)化合物(其中X、L′、R1、R2及R3′如上文所定義)與式(5)化合物(其中R4′如上文所定義)的反應，以類似于在制備(2)化合物的方法[A]步驟A-1中所描述的方式獲得。
(I-i)化合物還可進一步反應以除去R3′或R4′的保護基團。
式(6)化合物也可用起始的化合物(1′)(其中L及R3′如上文所定義)通過步驟A-1′及步驟A-3′的方法制備。
在步驟A-1′中，式(2′)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)可用式(1′)化合物(其中L及R3′如上文所定義)，而不是式(1)化合物，以類似于在步驟A-1中描述的用式(4)化合物(其中X、R1及R2如上文所定義)制備式(2)化合物的方式制備。
在步驟A-3′中，式(6)化合物(其中X、R1、R2、R3′及L′如上文所定義)可用式(2′)化合物(其中X、R1、R2及R3如上文所定義)與鹵代磺酸(例如氯代磺酸)制備。反應可在有或無溶劑的情況下進行，溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲基亞砜(DMSO)；及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于，約-10℃至200℃，且優選約0℃至170℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1至24小時。
式(1)、(1′)、(4)及(5)化合物都可從商業渠道獲得或通過常規反應制備。
方法[B] 式(I-ii)化合物(R1及R2如上文所定義，R3′與上文所定義的R3相同或是被保護的R3且R4′與上文所定義的R4相同或是被保護的R4)可通過以下三個步驟的方法制備；在步驟B-1中，式(8)化合物(其中L′及R3′如上文所定義且Y表示C1-6烷基)可通過式(7)化合物(其中Y及R3′如上文所定義且W表示氫、氨基等)的反應，以類似于在制備式(6)化合物的方法[A]步驟A-3或A-3′中所描述的方式獲得。
在步驟B-2中，式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定義)可經兩步驟由式(8)化合物制備(步驟B-2-a)與H-R4′反應及(步驟B-2-b)烷氧基的脫保護。
在步驟B-2-a中，式(8)化合物(其中Y、L′及R3′如上文所定義)與式(5)化合物(其中R4′如上文所定義)的反應可以類似于在制備式(I-i)化合物的方法A步驟A-4中所描述的方式進行。
在步驟B-2-b中，通過與路易斯酸例如BBr3在溶劑中的反應可進行有效的烷氧基脫保護以獲得式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定義)，所述溶劑包括例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于約-30℃至200℃，且優選約-10℃至80℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1小時至24小時。
在步驟B-3中，式(I-ii)化合物(其中R1、R2、R3′及R4′如上文所定義)可通過式(9)化合物(其中R3′及R4′如上文所定義)與式(10)化合物(其中R1及R2如上文所定義且L″表示離去基團，例如硼酸，鹵素原子例如氟、氯、溴或碘原子)的反應獲得。
反應可在溶劑中進行，包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烴例如苯、甲苯及二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲基亞砜；及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于約-10℃至200℃，且優選約10℃至100℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1小時至24小時。
反應可在催化劑的存在下進行，包括例如，銅鹽例如乙酸銅(II)、鈀鹽例如乙酸鈀(II)及其它。反應最好在堿的存在下進行。堿的實例包括堿金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；碳酸鹽例如碳酸銫、碳酸鈉及碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；有機胺例如吡啶、三乙胺及N，N-二異丙基乙胺及其它。
化合物(I-ii)還可進一步反應以修飾R3′或R4′，例如脫保護。
式(7)及(10)化合物可從商業渠道獲得或通過常規反應制備。
方法[C] 當式(I)的R4表示上文定義的E環時，方法[C]是特別有利的，以下式(I-iii)的R4″表示具有如在R4或被保護的R4中定義的取代基R111的E環。
式(I-iii)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定義)可通過以下方法，經兩個步驟制備；在步驟C-1中，式(12)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定義)可用堿例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、三乙胺、氫氧化鉀及其它堿，通過式(11)化合物(其中X、R1、R2及R3′如上文所定義)與式(13)化合物(其中R4″如上文所定義且L表示上文定義的離去基團)的反應獲得。
反應可在溶劑中進行，包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷；芳族烴例如苯、甲苯及二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲基亞砜；及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種選自上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于約-10℃至200℃，且優選約10℃至100℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1小時至24小時。
在步驟C-2中，式(I-iii)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定義)可通過在合適的氧化條件下，在有或無催化劑時，在溶劑中處理式(12)化合物(其中X、R1、R2、R3′及R4″如上文所定義)而獲得。合適的氧化條件有例如過氧化氫、高碘酸鈉、間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、高錳酸鉀及其它；催化劑有例如催化的三氯化釕；溶劑包括例如水，鹵代烴例如二氯甲烷、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷、氯仿及1，2-二氯乙烷，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環己烷及四氫呋喃(THF)及1，2-二甲氧基乙烷，芳族烴例如苯、甲苯及二甲苯，腈例如乙腈，酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷酮，及其它溶劑。任選地，可將兩種或多種上文列舉的溶劑混合并使用。
反應溫度通常為，但不限于約-10℃至200℃，且優選約10℃至50℃。通常反應可進行30分鐘至48小時且優選1小時至20小時。
化合物(I-iii)還可進一步反應以除去R3′或R4′的保護基團。
式(11)及(13)化合物可從商業渠道獲得或通過常規反應制備。
當式(I)所示化合物或其鹽有互變異構體和/或立體異構體(例如幾何異構體及構象異構體)時，它們分離的異構體及混合物各自都包括在本發明的范圍之內。
當式(I)所示化合物或其鹽結構中有不對稱碳原子時，它們的旋光化合物及外消旋混合物也包括在本發明的范圍之內。
式(I)所示化合物典型的鹽包括通過本發明化合物與無機酸或有機酸、或有機堿或無機堿反應制備的鹽。已知這樣的鹽各自為酸加成鹽及堿加成鹽。
形成酸加成鹽的酸包括無機酸例如，但不限于，硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等，及有機酸例如，但不限于，p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
堿加成鹽包括衍生自以下無機堿的加成鹽，例如，但不限于，氫氧化銨、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，及衍生自以下有機堿的加成鹽例如，但不限于，乙醇胺、三乙胺、三(羥甲基)氨基甲烷等。無機堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本發明的化合物或其鹽，根據其不同的取代基，可被修飾以形成低級烷酯或已知的其它酯；和/或水合物或其它溶劑合物。那些酯、水合物及溶劑合物包括在本發明的范圍之內。
本發明的化合物可以以口服形式給藥，例如，但不限于正常的腸溶衣片劑、膠囊、丸劑、散劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿、固體及液體氣霧劑及乳劑。它們也可以以胃腸外形式給藥，例如但不限于，靜脈內、腹膜內、皮下、肌內等已為藥學領域普通技術人員所熟知的形式。本發明化合物可通過局部應用合適的鼻內載體以鼻內形式給藥，或經皮途徑，用本領域普通技術人員熟知的經皮傳遞系統給藥。
本發明化合物使用的劑量方案由本領域普通技術人員選擇，考慮多種因素，包括但不限于，年齡、體重、性別及接受者的醫學疾病、所要治療疾病的嚴重程度、給藥途徑、接受者的代謝及排泄功能、所用的劑型、所用的具體化合物及其鹽。
本發明化合物優選在給藥前與一種或多種藥學上可接受的賦形劑共同配制。賦形劑是惰性物質例如，但不限于載體、稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑及包囊物質。
本發明還有另一個實施方案是包含本發明化合物及一個或多個與制劑的其它成分相容且對其接受者無害的藥學上可接受的賦形劑的藥用制劑。本發明的藥用制劑通過將治療有效量的本發明化合物與一個或多個其藥學上可接受的賦形劑混合在一起制備。在制備本發明的組合物時，活性成分可與稀釋劑混合，或包在載體內，其可以是膠囊、囊劑、紙或其它容器的形式。載體可用作稀釋劑，可以是固體、半固體或作為溶媒的液體物質，或可以以片劑、丸劑、散劑、錠劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏劑、軟的或硬的膠囊、栓劑、無菌注射溶液及無菌包裝的散劑的形式，包含例如最多至10％重量的活性化合物。
為了口服給藥，活性成分可與口服的且無毒性的、藥學上可接受的載體例如，但不限于，乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等結合；任選與崩解劑例如，但不限于，玉米、淀粉、甲基纖維素、瓊脂皂土、黃原膠、海藻酸等混合；任選與粘合劑例如，但不限于，明膠、阿拉伯膠、天然糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；并且任選與潤滑劑例如，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石粉等混合。
在散劑形式中，載體可以是與細分散的活性成分混合的細分散的固體。活性成分可與具有粘合特性的載體以適當比例混合并壓緊成生產片劑所需要的形狀及大小。散劑及片劑優選包含從約1至約99重量百分比的本發明新組合物的活性成分。合適的固體載體是羧甲基纖維素鎂、低熔點蠟及可可脂。
無菌液體制劑包括懸浮液、乳液、糖漿及酏劑。活性成分可溶解或懸浮在藥學上可接受的載體中，例如無菌水、無菌有機溶劑或無菌水和無菌有機溶劑的混合物。
活性成分還可溶解在合適的有機溶劑，例如，含水丙二醇中。其它組合物可通過將細分散的活性成分分散在淀粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或合適的油中制成。
制劑可以是單位劑型，它包含適合給藥于人或其它動物的單位劑量的物理學上分離的單位。單位劑型可以是膠囊或片劑或許多膠囊或片劑。“單位劑量”是預先確定好的與一種或多種賦形劑有關本發明活性化合物的量，該量經計算可以產生所需的效果。單位劑量中活性成分的量可不同或根據所涉及的具體治療從約0.1至約1000毫克或更多進行調節。
通常本發明的口服劑量，當用作指定的效果時，范圍是從約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天，優選從0.1mg/kg/天至30mg/kg/天，而最優選從約0.5mg/kg/天至約10mg/kg/天。在胃腸外給藥的情況下，證明通常最有利的給藥量是約0.001至100mg/kg/天，優選從0.01mg/kg/天至1mg/kg/天。本發明的化合物可單次日劑量給藥，或總的日劑量分次給藥，每日兩次、三次或更多次給藥。當然，在以經皮形式傳遞藥物時，給藥是持續的。
實施例以下將以實施例的形式詳細描述本發明，但無論如何不應將它們視為限定本發明的邊界和范圍。
在以下實施例中，如果沒有另外說明，所有定量數據是指重量百分數。
用Bruker DRX-300(300MHz對1H)光譜儀在CDCl3中記錄1HNMR光譜。以四甲基硅烷(TMS)為0ppm處的內標準用百萬分率(ppm)報告化學位移。所給的偶合常數(J)為赫茲并且縮寫s、d、t、q、m及br各自為單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰。質譜分析數據在FINNIGAN MAT 95上記錄。在預包被的硅膠板(Mercksilica gel 60 F-254)上進行TLC。所有柱層析分離都用硅膠(WAKO-gelC-200(75-150.m))。表1中Z表示分解作用。
所有化學藥品都是試劑級且購自Sigma-Aldrich，Wako purechemical industries，Ltd.，Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.，Nacalai tesque，Inc.，Watanabe ChemicalInd.Ltd.，Maybridge plc，Lancaster SynthesisLtd.，Merck KgaA，Kanto Chemical Co.，Ltd。
通過以下測定法及藥理學試驗檢驗本化合物的作用。
(1)細胞用人CCR3-轉化的K562細胞。用pcDNA3載體構建克隆的CCR3cDNA并轉染進K562細胞系。將人CCR3-轉化的K562細胞保存在添加有10％FCS(Cat.#A-1115-L，Hyclone)、55μM 2-氫硫基乙醇(Cat.#21985-023，Life Technologies)、1mM丙酮酸鈉(Cat.#11360-070，LifeTechnologies)、100單位/ml青霉素G及100μg/ml鏈霉素(Cat.#15140-122，Life Technologies)及0.4mg/ml遺傳霉素(Cat.#10131-035，Life Technologies)的RPMI-1640(Cat.#22400-089，LifeTechnologies)(下文稱為“培養基”)中。在受體結合測定前，用5mM含有丁酸鈉(Cat.#193-01522，Wako)的培養基(2×105個細胞/ml)預處理細胞20-24小時以增加CCR3的表達。
(2)受體結合測定丁酸鹽-預處理的細胞，以2×106個細胞/ml的細胞密度懸浮在結合緩沖液(25mM HEPES pH 7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.1％NaN3)中，將其以60μl/孔加入96孔圓底聚丙烯平板(Cat.#3365，Costar)中。將用結合緩沖液稀釋的化合物(終濃度的4倍)以30μl/孔加入聚丙烯平板中。[125I]標記的人嗜酸細胞活化趨化因子(Cat.#IM290，Amersham Pharmacia Biotech)，用結合緩沖液以0.4nM(終濃度；0.1nM)的濃度稀釋，將其以30μl/孔加入聚丙烯平板中。室溫下總計120μl/孔的結合反應混合物(60μl/孔細胞懸浮液，30μl/孔化合物溶液及30μl/孔[125I]標記的嗜酸細胞活化趨化因子)在聚丙烯平板內培養1小時。培養后，將100μl/孔反應混合物轉移至濾過平板(Cat.#MAFB-NOB，Millipore)，并用洗滌緩沖液(25mM HEPES pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.1％NaN3，0.5M NaCl)洗滌兩次。96孔濾過平板使用前用100μl/孔的0.5％聚氮雜環丙烷(polyethylenimine)(Cat.#P-3143，Sigma)在室溫下預處理2-4小時并用洗滌緩沖液洗滌兩次。通過在500nM無標記的嗜酸細胞活化趨化因子(Cat.#23209，Genzyme Techne)的存在下平行培養測定非特異性結合。在加入45μl/孔閃爍體(scintillant)(Microscint20，Cat.#6013621，Packard)后用液體閃爍計數器(TopCountTM，Packard)測量保留在濾器上的放射性。計算化合物在每個濃度的抑制百分數，并從抑制曲線上確定IC50值。
(1)細胞用人CCR3-轉化的K562細胞。將人CCR3-轉化的K562細胞保存在添加有10％FCS、55μM 2-氫硫基乙醇(Cat.#21985-023，LifeTechnologies)、1mM丙酮酸鈉、100單位/ml青霉素G及100μg/ml鏈霉素及0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI-1640中。在鈣移動測定前，用5mM含有丁酸鈉的培養基(2×105個細胞/ml)預處理細胞20-24小時以增加CCR3的表達。
(2)鈣移動測定用Fluo-3AM(Cat.#F-1242，Molecular Probes)將丁酸鹽-預處理的細胞以1×107個細胞/ml的細胞密度加在加樣緩沖液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺胺Cat.#P-8761 Sigma，1μM Fluo-3AM，0.01％普盧蘭尼克F-127Cat.#P-6866分子探針(Molecular Probes))中。然后，用鈣測定緩沖液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％BSA，1mM羧苯磺胺Cat.#P-8761 Sigma)洗滌細胞。將細胞懸浮液(3.3×106個細胞/ml)以60μl/孔加入到96孔透明底部的黑色平板(Cat.#3904，Costar)中。測定前10分鐘將用鈣測定緩沖液稀釋的化合物(終濃度的5倍濃度)以20μl/孔加入平板中。將用鈣測定緩沖液稀釋至濃度為50nM(終濃度；10nM)的人重組嗜酸細胞活化趨化因子加入聚丙烯平板(Cat.#3365，Costar)。在10nM嗜酸細胞活化趨化因子刺激后用FDSS-6000或FDSS-3000(Hamamatsu Photonics)測量細胞質的鈣移動60秒以上。計算化合物在每個濃度的抑制百分率，并從抑制曲線上確定IC50值。
(1)細胞用人CCR3-轉化的L1.2細胞。參考在J.Exp.Med.1832437-2448，1996中描述的電穿孔法建立穩定的表達人CCR3的L1.2轉化株。人CCR3-轉化的L1.2細胞保存在添加有10％FCS、100單位/ml青霉素G及100μg/ml鏈霉素及0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI-1640中。在趨化性測定前一天，用5mM含有丁酸鈉的培養基(5×105個細胞/ml)預處理細胞20-24小時以增加CCR3的表達。
(2)趨化性測定將丁酸鹽-預處理的細胞以1.1×107個細胞/ml的密度懸浮在趨化性緩沖液(Hanks′溶液Cat.#05906 Nissui，20mM HEPES pH 7.6，0.1％人血清白蛋白Cat.#A-1887 Sigma)中。于37℃將90μl細胞懸浮液和10μl用趨化性緩沖液稀釋的化合物溶液(終濃度的10倍)的混合物預培養10分鐘。將細胞和化合物的混合物加入24孔趨化池(chamber)(TranswellTM，Cat.#3421，Costar，孔徑5μm)的上部池。將0.5ml用趨化性緩沖液稀釋的10nM人重組嗜酸細胞活化趨化因子(Cat.#23209，Genzyme Techne)溶液加入趨化板的下部池中。然后，于37℃在CO2培養箱內進行趨化作用4小時。培養4小時后，用FACScan(Becton Dickinson)對游走細胞計數。計算化合物在每個濃度的抑制百分率，并從抑制曲線確定IC50值。
用CCR1、CCR2、CCR4、CCR5、CCR7、CCR8、CXCR1及PAR-1(肽酶活化受體)穩定的轉化株在鈣移動測定及受體結合測定中進行選擇性測試。測試方法與CCR3的相同。唯一的區別是這些選擇性測試使用不同的穩定轉化株。
人嗜酸細胞由外周血純化而來。將25ml肝素化血輕輕加在放于50ml試管(#2335-050，Iwaki，Japan)中的15ml Mono-Poly拆分培養基(Pesolving Medium)(#16-980-49DN，ICN Biomedicals Co.Ltd，Japan)上分層，然后在室溫下以400G離心20分鐘。離心后，經低滲溶解清除紅細胞。在4℃使多形核白細胞沉淀與抗-人CD16微珠(#130-045-701，Milteynyi Biotec GmbH，Germany)培養30分鐘。洗滌細胞后，然后通過將細胞懸液施加于連接VarioMACS(#130-090-282，MilteynyiBiotec GmbH，Germany)的BS柱(#130-041-304，Milteynyi Biotec GmbH，Germany)上以清除磁標記的中性粒細胞。
通過與用CCR3穩定轉化株，L1.2細胞同樣的實驗方案進行用所獲得的嗜酸細胞的趨化性測定。
材料及方法本研究所用動物重4.0至9.0kg，為野生的、成年雄性短尾猴(獼猴屬(Macaca fascicularis))(Charles River BRF，Inc.)。所有研究的動物都證明對吸入的豬蛔蟲(Ascarissuum)提取物出現呼吸敏感。動物各自被圈養在環境控制的房間開放的網籠中，每天提供兩次食物并隨意喝水。在研究當天前每個動物禁食近12小時。每個研究中動物都用鹽酸氯胺酮(7mg/kg，i.m；Ketaset，Fort Dodge，IA)及賽拉嗪(1.2mg/kg，i.m.；Bayer Corp.，Elkart，IN)麻醉，套囊氣管內插管(5.0mm ID；Mallinckrodt Critical Care，Glen Falls，NY)并坐在特別設計的支持椅中。必要時用氯胺酮(5mg/kg，i.m.)補充麻醉。
研究方案三次隔日(3、5、7天)吸入豬蛔蟲提取物3天前(0天)及3天后(第10天)進行支氣管肺泡灌洗(BAL)測定氣道細胞組合物(ACC)以確定對吸入乙酰甲膽堿(methachroline)的氣道反應性(AR)。在各研究之間使動物休息6至8周以允許氣道反應性及炎癥恢復至基線(抗原前)水平。治療研究也包括溶媒對照研究以保證隨時間推移對抗原的敏感性沒有變化。
溶解在乙醇∶PEG400∶水(10∶50∶40v/v)中的測試化合物在輕度麻醉下給藥。
氣霧傳遞系統及吸入激發通過用Bird Mark 7A呼吸機及微量噴霧器(model 8158)進行間歇性正壓呼吸完成噴霧吸入激發。每次激發包括30次呼吸(最大吸氣壓力＝20cmH2O)。用PBS將豬蛔蟲提取物(Greer Laboratories，Lenoir，NC)稀釋至用于每個動物的預先確定的最終域濃度并作為氣霧劑(顆粒大小＜2μm)給藥。使乙酰甲膽堿(SigmaChemical Co，St.Louis，Missouri)以100mg/ml的濃度溶解在PBS中并隨后制備30、10、3、1、0.3及0.1mg/ml的系列稀釋液，以備噴霧。
呼吸系統阻力(Rrs)的測量動物通過氣管內插管與Harvard呼吸機(Harvard Apparatus，S.Natick，MA)連接，通氣頻率為每分鐘30-35次呼吸。用Fleisch(Hans Rudolph)呼吸速度描記儀測量氣流并用validyne壓力傳感器測量胸內壓(作為氣管內插管遠端壓力與室內壓之差)。呼吸速度描記儀與壓力傳感器連接于前置放大器，然后進入MI2呼吸分析儀(Malvern，PA)。分析儀用氣流及壓力的原始信號計算出氣道阻力及順應性(及許多其它呼吸參數)。
乙酰甲膽堿劑量反應確定為測定對吸入乙酰甲膽堿的氣道反應性，通過給予逐漸增加的乙酰甲膽堿濃度直至獲得100至200％之間的Rrs的增加來構建累積劑量反應曲線。在首劑乙酰甲膽堿之前進行溶媒對照激發。在氣霧激發后經10分鐘連續測量Rrs的變化。每次氣霧激發相隔5至10分鐘或直至Rrs恢復至基線值。
PC100值的確定用PBS獲得的阻力設為0。將乙酰甲膽堿每一劑量阻力增加在0以上的百分率輸入電腦，程序通過運算法則確定導致基線上方100％阻力增加的乙酰甲膽堿的精確濃度(PC100)。將PC100值的差值(day10-day0)計算為logs(底數10)以使數據標準化并說明動物之間PC100絕對值的巨大差異。
支氣管肺泡灌洗在乙酰甲膽堿劑量反應確定之后，使每個短尾猴都呈仰臥位并將纖維光學支氣管鏡(Olympus Optical，model 3C-10，Lake Success，NY)引導經過隆突進入第五至第七級支氣管。注入總量為15ml的碳酸氫鹽緩沖鹽水(pH 7.4)并通過支氣管鏡內的通道輕輕抽吸。立即將收集的標本在4℃以2000rpm離心10分鐘。使獲得的沉淀物重新懸浮在Ca++和Mg++游離的Hank′s平衡鹽溶液中。為避免BAL操作可能對肺細胞組合物產生作用，BAL在右及左肺交替進行。用Coulter計數器(Coulter Corp.，Miami，FL)獲取每毫升BAL液中的白細胞總數。通過計算來自Wright′s染色細胞cytospin離心涂片標本的200個細胞的最小值確定BAL細胞組合物。
血樣在首次給予測試化合物(2天的上午)之前及之后30分鐘、1小時及2小時收集血樣；隨后每次給予劑量之前立即收集血樣；最終劑量(9天的晚上)之后30分鐘、1小時及2小時收集血樣。從股靜脈采血到EDTA中，在4℃以1500rpm離心15分鐘并將血漿在-70℃貯存直至測定所測試的化合物。
統計學分析所有數據都用students t-test進行統計學評價，其中p值＜0.05認為有統計學意義。
受體結合測定(RBA)、Ca2+動員測定(Ca2+)的結果如以下實施例及實施例的表中所示。數據符合固相合成產生的化合物并因此符合約40％至90％的純度水平。由于實際原因，化合物分為以下3個級別活性IC50＝A 100nM＜B 500nM＜C本發明的化合物在受體結合測定中還顯示對CCR1、CCR5、CCR7、CCR8及CXCR1大于100倍的選擇性。
本發明的化合物顯示對嗜酸細胞活化趨化因子誘導的人嗜酸細胞趨化性有劑量依賴的抑制作用及體內測定中的強大活性。
起始化合物的制備方法[起始化合物A]5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯 (1)將NaH(6.84g，171mmol)分批加入4-氯-3-硝基-芐腈(24.0g，131mmol)和3，5-二氯-苯酚(32.0g，197mmol)在干燥THF(150ml)中的混合物內并使該混合物回流1小時。冷卻至室溫后，蒸發溶劑，將100ml冰水及20ml的4N NaOH水溶液加入殘留物中。過濾收集沉淀物，用0.5N NaOH水溶液及水洗滌，在真空中干燥，得到淡黃色固體的5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯(40.0g，98.4％)。
(2)將5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)硝基苯(4.08g，13.20mmol)和氯化錫(II)二水合物(17.87g，79.20mmol)在EtOAc(200mL)中的混合物加熱至回流2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物傾入飽和NaHCO3水溶液中。用EtOAc提取混合物。用鹽水洗滌提取物，并經MgSO4干燥。在真空中蒸發溶劑，得到5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯胺(3.53g，95.8％)。
(3)使5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯胺(3.53g，12.65mmol)溶解在濃HCl水溶液(6.33ml)和HOAc(2.53ml)的混合物中。冷卻溶液至0℃，并邊攪拌邊滴加到溶于水(1.27ml)的亞硝酸鈉(0.96g，13.9mmol)中。30分鐘后，在5℃將反應混合物滴加到CuCl(0.63g，6.32mmol)懸浮在SO2的HOAc(25.3ml)飽和溶液中的混合物中。在10℃攪拌反應混合物30分鐘，并傾入水中。用EtOAc提取獲得的混合物。用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌提取物并經MgSO4干燥。在真空中蒸發溶劑，得到褐色粉末的5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(4.45g，97％)HPLC-MS(ESI)C13H6Cl3NO3S[M+H]+計算值362，實測值362。
實施例1-1N-(R)-(+)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺 將Et3N(5.88ml，42.0mmol)加入(R)-(+)-3-氨基奎寧環2HCl(2.87g，14.4mmol)在干燥CH2Cl2(25ml)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物2小時，隨后滴加到5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(90％，4.83g，12mmol)在干燥CH2Cl2(10ml)的溶液中。室溫下攪拌5小時，加入CH2Cl2(160ml)并用水、飽和Na2CO3水溶液、鹽水洗滌混合物及經MgSO4干燥。蒸發溶劑，使EtOAc和己烷的混合物再結晶，得到白色固體的N-(R)-(+)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺(4.30g，79.2％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)1.46-1.59(2H，m)，1.68-1.72(1H，m)，1.86-1.88(2H，m)，2.69-2.99(6H，m)，3.20-3.28(1H，m)，3.46-3.51(1H，m)，7.00(1H，d，J＝8.67Hz)，7.04(2H，s)，7.32(1H，t，J＝1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.64，2.07Hz)，8.31(1H，d，J＝2.07Hz)；HPLC-MS(ESI)C20H19C12N3O3S[M+H]+計算值452，實測值452。
分子量452.36
熔點215-220℃(分解)活性級CCR3A活性級IC50A實施例1-25-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(1)5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺 將5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(90％，282mg，0.7mmol)在干燥CH2Cl2(6ml)中的溶液滴加到N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(74.0mg，0.84mmol)和Et3N在干燥CH2Cl2(3ml)的溶液中。室溫下攪拌所獲得的溶液1小時。加入CH2Cl2(60ml)并用水、鹽水洗滌混合物且經MgSO4干燥。蒸發溶劑，用柱層析法(CH2Cl2/CH3OH＝10∶1)純化殘留物，得到白色固體的5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺(220mg，75.9％)HPLC-MS(ESI)C19H21Cl2N3O4S[M+H]+計算值414，實測值414。
(2)1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮 室溫下將K2CO3(829mg，6.00mmol)加入二氫-呋喃-2，5-二酮(396mg，4.00mmol)和1，2-二溴-乙烷(1.50g，8.00mmol)在CH3CN(20ml)的混合物中。使混合物在回流中攪拌過夜并蒸發溶劑。用EtOAc(150mL)稀釋混合物，用水、飽和Na2CO3aq.、鹽水洗滌并經MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到不需進一步純化即可用于下一步驟的1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(580mg，70.4％)。
(3)5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺 將1-(2-溴-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(30.9mg，0.15mmol)和NaH(60％，6.00mg，0.15mmol)加入5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯磺酰胺(41.4mg，0.1mmol)在干燥DMF(2ml)的溶液中。在90℃攪拌混合物8小時。冷卻至室溫后，蒸發溶劑。用EtOAc(60ml)稀釋混合物，用鹽水洗滌并經MgSO4干燥。溶劑蒸發，殘留物用制備型TLC(CH2Cl2/CH3OH＝20/1)純化，得到5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺(44mg，81.6％)，用二氧雜環己烷中的4N HCl將游離堿轉化為HCl鹽。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.76(4H，s)，2.85(6H，s)，3.56(4H，br，s)，3.74-3.80(2H，m)，3.94(2H，br，s)，7.01(1H，d，J＝8.64Hz)，7.09(2H，s)，7.33(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.64Hz)，8.21(1H，s)；HPLC-MS(ESI)C23H24Cl2N4O5S.HCl[M+H]+計算值539，實測值539。
分子量575.90熔點活性級CCR3A活性級IC50A實施例1-34-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈(1)[(2S)-芐氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯 將氨基-乙酸乙酯鹽酸鹽(1.72g，12.3mmol)分批加入(2S)-芐氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(4.16g，12.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.83g，14.8mmol)、1-羥基苯并三唑(1.99g，14.8mmol)和Et3N(5.14ml，36.9mmol)在干燥THF(20ml)的混合物中。室溫下攪拌反應混合物3日。在真空中蒸發有機溶劑，并用EtOAc稀釋殘留物。用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機層并經MgSO4干燥。濃縮有機層，得到黃色粘性油狀的[(2S)-芐氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(5.10g，97.9％)HPLC-MS(ESI)C23H25N3O5[M+H]+計算值424，實測值424。
(2)[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯 將[(2S)-芐氧基羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(5.10g，17.6mmol)在干燥MeOH(30ml)的溶液加入10％Pd/C(0.50g)在干燥MeOH(70ml)的懸浮液中。室溫下在氫化器內1atm的H2下攪拌反應混合物1日。用藻硅土墊清除所有顆粒后，在真空中將濾液濃縮，得到油狀的[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(3.26g，91.6％)HPLC-MS(ESI)C15H19N3O3[M+H]+計算值290，實測值290。
(3)(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
將[(2S)-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基氨基]-乙酸乙酯(3.25g，11.2mmol)和Et3N在干燥MeOH中的溶液加熱至回流過夜。收集所產生的白色沉淀物并干燥，得到(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮(1.80g，65.9％)HPLC-MS(ESI)C13H13N3O2[M+H]+計算值244，實測值244。
(4)3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚 將(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-2，5-二酮(0.30g，1.23mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加到氫化鋁鋰(0.19g，5.08mmol)在干燥THF(10ml)中的懸浮液中。在75℃攪拌反應混合物過夜，冷卻至室溫。在0℃將0.19ml水、0.19ml的4N NaOH水溶液和0.58ml水順序地加入混合物中。用藻硅土墊濾除所生成的白色沉淀物并將濾液濃縮，得到黃色油狀的3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚(0.26g，定量)HPLC-MS(ESI)C13H17N3[M+H]+計算值216，實測值216。
(5)4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈 將5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯-磺酰氯(50.0mg，0.14mmol)分批加入3-(哌嗪-(2S)-基甲基)-1H-吲哚(33.0mg，0.15mmol)和二異丙基-乙胺(0.08ml，0.46mmol)在干燥THF(2ml)的溶液中。室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空中蒸發溶劑。用制備型TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)純化殘留物兩次，得到呈白色固體的4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈(6.20mg，7.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56-3.07(7H，m)，3.71-3.75(1H，d，J＝10.9Hz)，3.83-3.86(1H，d，J＝11.1Hz)，6.98(2H，d，J＝1.7Hz)，7.04-7.05(1H，d，J＝2.3Hz)，7.10-7.15(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.25(1H，t，J＝7.0Hz)，7.28-7.29(1H，t，J＝1.9Hz)，7.37-7.40(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55-7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75-7.78(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，8.09(1H，br)，8.28-8.29(1H，d，J＝2.1Hz)；HPLC-MS(ESI)C26H22C12N4O3S[M+H]+計算值541，實測值541。
分子量541.46熔點128-129℃活性級CCR3A活性級IC50A
實施例1-44-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪基]磺酰基}芐腈鹽酸鹽(1)1，4-二芐基-哌嗪-2-羧酸甲酯 將N，N′-二芐基-乙烷-1，2-二胺(4.90ml，20.8mmol)滴加到預熱(50℃)的2，3-二溴-丙酸甲酯在甲苯(40ml)和Et3N(5.80ml，41.6mmol)的溶液中。將獲得的白色漿狀物加熱至回流，得到澄清溶液并在回流中攪拌該溶液過夜。冷卻至室溫后，用2N HCl(ca.500ml)提取反應混合物并用4N NaOH中和提取物。用EtOAc提取水層3次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4干燥并濃縮，得到無色油狀的1，4-二芐基-哌嗪-2-羧酸甲酯(5.73g，84.8％)HPLC-MS(ESI)C20H24N2O2[M+H]+計算值325，實測值325。
(2)(1，4-二芐基-哌嗪-2-基)-甲醇 室溫下將1，4-二芐基-哌嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，9.25mmol)分批加入氫化鋁鋰(1.54g，40.6mmol)懸浮液中。在回流中攪拌反應混合物3小時。冷卻至0℃后，順序加入1.5ml水、1.5ml的4N NaOH水溶液及4.5ml水。攪拌混合物1小時，并用藻硅土墊濾除白色沉淀物。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀的(1，4-二芐基-哌嗪-2-基)-甲醇(2.74g，定量)HPLC-MS(ESI)C19H24N2O[M+H]+計算值297，實測值297。
(3)1，4-二芐基-2-氯甲基-哌嗪 10分鐘內將(1，4-二芐基-哌嗪-2-基)-甲醇(2.74g，9.25mmol)在CCl4中的溶液滴加到亞硫酰氯(1.63ml，22.4mmol)在CCl4(30ml)的溶液中。在77℃攪拌產生的懸浮液2小時。冷卻至室溫后，加入20ml冰水，從有機溶劑中分離水層。用4N NaOH水溶液將水層的pH調節為12，并用CHCl3提取3次。合并的有機層經MgSO4干燥并濃縮，得到通過硅膠柱層析(CH2Cl2/MeOH＝30/1)純化的褐色油，得到粗品形式的1，4-二芐基-2-氯甲基-哌嗪(3.08g，95％，HPLC分析純度為大約90％)。該化合物不需進一步純化即可用于下一步反應HPLC-MS(ESI)C19H23ClN2[M+H]+計算值315，實測值315。
(4)1，4-二芐基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪 將NaH(18.3mg，0.76mmol)加入1，2，4-三唑(48.3mg，0.70mmol)在DMF(2ml)的溶液中。攪拌10分鐘后，將1，4-二芐基-2-(氯甲基)哌嗪(200mg，0.64mmol)和KI(156mg，0.70mmol)加入混合物中。將混合物在60℃攪拌過夜。用EtOAc稀釋混合物并用水及鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥，在真空中濾過并濃縮。用NH-硅膠柱層析(Hex/AcOEt＝1/4)純化所獲得的殘留物，得到1，4-二芐基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪(220.0mg，99.7％)HPLC-MS(ESI)C21H25N5[M+H]+計算值348，實測值348。
(5)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽 將幾滴在1，4-二氧雜環己烷中的4N HCl及20％濕的Pd(OH)2(100mg)加入1，4-二芐基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪(206mg，0.59mmol)在MeOH(3.0ml)中的溶液內。將混合物在氮氣囊的H2氣氛下攪拌過夜。經藻硅土墊濾除催化劑并在真空中濃縮濾液，得到2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽(122.9mg，86.3％)HPLC-MS(ESI)C7H13N5[M+H]+計算值168，實測值168。
(6)3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯 將[{[(叔-丁氧基-羰基)氧基]氨基}(氰基)甲基]苯(106.5mg，0.43mmol)加入2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)哌嗪二鹽酸鹽(104mg，0.39mmol)和Et3N(157.7mg，1.56mmol)在CH2Cl2(3ml)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物2小時。在真空中蒸發溶劑，并用硅膠柱層析(MeOH/CHCl3＝1/50-1/10)純化殘留物，得到3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(50.9mg，48.9％)HPLC-MS(ESI)C11H20N6O2[M+H]+計算值268，實測值268。
(7)4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯 將5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰氯(40.0mg，0.11mmol)加入3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(29.5mg，0.11mmol)和二異丙基-乙胺(28.5mg，0.22mmol)在THF(2ml)的溶液中。混合物在50℃攪拌過夜。清除溶劑并用CHCl3稀釋殘留物，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥。在真空中蒸發溶劑，用制備型TLC(MeOH/CHCl3＝1/10)純化所獲得的殘留物，得到4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(42.5mg，64.9％)HPLC-MS(ESI)C25H26Cl2N6O5S[M+H]+計算值593，實測值593。
(8)4-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪基]-磺酰基}芐腈鹽酸鹽 將4N HCl的1，4-二氧雜環己烷溶液(1ml)加入4-{[5-氰基-2-(3，5-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪羧酸叔-丁基酯(37mg，0.06mmol)的CH2Cl2(1ml)的溶液中。室溫下攪拌混合物2小時。在真空中蒸發溶劑，用Et2O研磨殘留物并過濾收集白色固體，得到4-(3，5-二氯苯氧基)-3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-哌嗪基]磺酰基}芐腈鹽酸鹽(28.5mg，86.3％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)2.30-3.37(1H，m)，3.71(1H，t，J＝12.9Hz)，4.01(2H，d，J＝14.2Hz)，4.56(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，4.60-4.63(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝13.9，9.5Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝1.6Hz)，7.59(1H，t，J＝3.5，1.6Hz)，7.68(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.07(1H，s)，8.59(1H，s)，9.51(1H，br，s)，9.58(1H，br，s)；HPLC-MS(ESI)C25H26Cl2N6O5S[M+H]+計算值494，實測值494。
分子量529.84熔點177℃(分解)活性級CCR3A活性級IC50A以如同在上文實施例1-1至1-4所述類似的方法或常規反應合成表1所示的實施例1-5至-47中的化合物。
表1









Z分解實施例2-14-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-芐腈 (1)在4℃以下邊攪拌邊將NaNO2(1.14g，16.5mmol)在水(6ml)中的溶液滴加到3-氨基-4-(3，5-二氯-苯氧基)-芐腈(4.19g，15mmol)在HCl水溶液[濃HCl(10ml)+水(25ml)]的溶液中。添加完成后，加入乙酸鈉調節溶液pH為4。在0℃攪拌混合物20分鐘后，將混合物邊攪拌邊加入O-乙基二硫代碳酸鉀(4.81g，30mmol)在水(45ml)中的熱溶液(80℃)內。將混合物在80℃攪拌0.5小時。冷卻至室溫后，用EtOAc提取溶液，經MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到不需進一步純化即可用于下一步反應的二硫代碳酸S-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]酯O-乙酯[5.50g，66.8％(70％純度)]。

(2)將二硫代碳酸S-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]酯O-乙酯[5.50g，10.2mmol(70％純度)]、KOH(3.37g，60.1mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流1小時。冷卻至室溫后，溶劑蒸發。加30ml冰水于殘留物中。加入乙酸將混合物的pH調節為4。用EtOAc提取混合物。用水、鹽水洗滌提取物并經MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到不需純化即可用于下一步反應的4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-巰基-芐腈[3.20g，75.5％(70％純度)]。
(3)邊攪拌邊將NEt3(3.04g，4.2ml，30mmol)加入4-溴-哌啶，氫溴酸鹽(2.94g，12mmol)在CH2Cl2(30ml)的懸浮液中。10分鐘后加入二碳酸二-叔-丁基酯(3.14g，14.4mmol)。室溫下攪拌混合物3小時，并用CH2Cl2(60ml)稀釋。用0.2N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌混合物，經MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到不需進一步純化即可用于下一步驟的無色液體4-溴-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[2.60g，69.5％(70％純度)]。
(4)在95℃將4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-巰基-芐腈[338mg，0.8mmol，(70％純度)]、4-溴-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[362mg，0.96mmol(70％純度)]和K2CO3(552mg，4mmol)在干燥DMF(8ml)中的混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，并用EtOAc(100ml)稀釋殘留物。用鹽水洗滌混合物，有機層經MgSO4干燥。蒸發溶劑，得到不需任何純化即可用于下一反應的4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基硫基(phenylsulfanyl)]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[360mg，56.3％(60％純度)]。
(5)將NaIO4(599mg，2.80mmol)和RuCl3(41.5mg，0.2mmol)在水(12ml)中的溶液加入4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基硫基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯[320mg，0.4mmol(60純度)]在CCl4(6ml)和CH3CN(6ml)混合液中的溶液內。室溫下攪拌混合物4小時，并蒸發溶劑。用EtOAc(100ml)稀釋殘留物。用水、鹽水洗滌混合物，經MgSO4干燥。蒸發溶劑并用制備型TLC(EtOAC/己烷＝1∶1)純化粗產物，得到4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(50.0mg，24.4％)HPLC-MS(ESI)C23H24Cl2N2O5S[M+H]+計算值511，實測值511。
(6)將4N HCl(在二氧雜環己烷中，0.6ml)加入4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(30mg，0.06mmol)在CH2Cl2(1ml)的溶液中并在室溫下攪拌混合物1.5小時。過濾收集產生的白色沉淀物并在真空中干燥，得到4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-芐腈，鹽酸鹽(23mg，87.6％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.72-1.77(2H，ddm，J＝13.4Hz，J＝3.78Hz)，2.03-2.09(2H，ddm，J＝13.4Hz，J＝3.78Hz)，3.09(2H，br，S)，3.18(2H，br，S)，4.94(1H，q，J＝3.78Hz)，7.54(1H，d，J＝9.03Hz)，7.96(2H，s)，8.07(1H，s)，8.76(1H，s)，8.46(1H，s)，8.83(1H，br，S)，9.14(1H，br，S)；HPLC-MS(ESI)C18H17Cl3N2O3S[M+H]+計算值411，實測值411。
分子量447.77熔點220-226℃(分解)活性級CCR3C活性級IC50C
實施例3-1N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基硫基)-5-硝基-苯磺酰胺 (1)將NaH(60％，41.0mg，1.03mmol)分批加入1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基胺二鹽酸鹽(44.9mg，0.205mmol)在THF的懸浮液中，并攪拌混合物30分鐘。然后在0℃將攪拌的混合物滴加到2-氯-5-硝基-苯磺酰氯(52.5mg，0.205mmol)的THF的溶液中。在0℃攪拌所獲得的混合物2小時。
(2)除去冰浴后，將NaH(60％，9.80mg，0.246mmol)加入混合物中，接著加入3，5-二氯-苯硫酚(44.0mg，0.246mmol)。室溫下攪拌混合物2小時，并在真空中濃縮。殘留物用EtOAc稀釋并用水、1NNaOH和鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥，并在真空中濃縮，得到粗制品。該粗制的化合物用制備型TLC進一步純化，得到白色粉末的N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基硫基)-5-硝基-苯磺酰胺(41.3mg，41.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.59(1H，m)，1.61-1.73(1H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.64-2.82(2H，m)，2.85-2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19-3.27(1H，dd，J＝9.4，14.1Hz)3.42-3.46(1H，m)，7.13-7.16(1H，d，J＝8.9Hz)，7.39-7.40(2H，d，J＝1.9Hz)，7.52-7.53(1H，t，J＝1.9Hz)，8.18-8.22(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，8.87-8.88(1H，d，J＝2.5Hz)；HPLC-MS(ESI)C19H19Cl2N3O4S2[M+H]+計算值488，實測值488。
分子量488.41熔點256℃
權利要求
1.一種式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構或立體異構形式，或其鹽 其中X表示O或S；R1表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基或任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；R2表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基、苯基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基或任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基；R3表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、羧基、四唑基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氨基、任選被一-、二-或三-鹵素或羥基取代的C1-6烷基；R4表示 或 其中R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代，任選具有1或2個選自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2個選自N和O的雜原子并任選具有1至3個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基的5至8元飽和雜環；R41表示氫，任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任選被羥基取代的C5-8環烷基，或R40和R41可與相鄰的N原子共同形成任選被O間隔的5至8元飽和雜環；R42表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基，或被至少一個羥基且更任選被1或2個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8環烷基，或R41和R42可與相鄰的N原子共同形成任選被NH或O間隔的5至8元飽和雜環，其中所述5至8元飽和雜環被一-或二-氧代取代，前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代的C1-6亞烷基或羧基取代的C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基；R44表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成被一-或二-氧代取代的5至8元飽和雜環時，R44表示羥基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫或C1-6烷基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；n表示選自1至3的整數；m表示選自0至3的整數；R51表示氫、C1-6烷基或任選被NH或O間隔的3至8元飽和環；R52表示氫、C1-6烷氧羰基或被以下基團取代的C1-6烷基羧基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、任選被一-或二-氧代取代的吡咯烷基或任選被一-或二-氧代取代的哌啶基，前提是當R51及R52同時為氫時，R3為四唑基或C1-6烷酰基，或當R51為氫或C1-6烷基時，R52不為氫；R61及R62獨立地表示氫或任選被羥基、羧基、苯基或一-、二-或三鹵素取代的C1-6烷基；R71表示氫或任選被氨基、羥基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整數1或2；R81表示氫、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R82表示氫，羥基，羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，R83表示氫，羥基，羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R81為氫時，R82或R83不為氫；Z2表示-[CH2]q-，其中q表示選自0至3的整數；R91表示氫或任選被苯基取代的C1-6烷基；R111表示氫，羧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷酰基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，或任選被羥基、一-、二-或三-鹵素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；A環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NA是唯一的雜原子；B環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NB是唯一的雜原子；C環和D環共同形成7至15元二氮雜雙環；和E環表示5至8元飽和雜環，其中氮原子NE是唯一的雜原子。
2.權利要求1所要求的式(I)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構或立體異構形式，或其鹽，其中R4表示 或 其中R40表示具有選自以下取代基的C1-6烷基2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、及2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任選被一-或二-氧代取代)、六氫氮雜-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氫氮雜任選被一-或二-氧代取代)，及任選被氨基取代的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基；R41表示氫、環戊基或任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，R42表示被羧基取代的C1-4亞烷基或被一-或二-羥基取代的環己基，R41和R42可與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環；前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代的C1-6亞烷基或羧基取代的C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基取代的C1-6烷基，R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環時，R44為羥基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫、甲基或乙基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；R51表示氫、環戊基、乙基或甲基；R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R61及R62獨立地表示芐基或苯乙基；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R81表示氫、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R82表示氫、羥基或被羥基取代的C1-6烷基；R83表示氫、羥基或羧基；前提是當R82和R83同為氫時，R81不為氫，或當R81和R83同為氫時，R82不為氫；R91表示芐基或苯乙基。
3.一種式(I-b)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構或立體異構形式，或其鹽 其中R1表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；R2表示氟代、氯代、溴代、碘代或硝基；R3表示乙酰基、氰基或四唑基；R4表示 或 其中R40表示被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代，任選具有1或2個選自氨基、(C1-6烷基)氨基及二(C1-6烷基)氨基的取代基的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基，或含有1或2個選自N及O的雜原子并任選具有從1至3個選自羥基、氨基、氧代和C1-6烷基的取代基的5至8元飽和雜環；R41表示氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基或任選被羥基取代的C5-8環烷基，或R40和R41可與相鄰的N原子共同形成任選被O間隔的5至8元飽和雜環；R42表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基，或被至少一個羥基且更任選被1或2個選自羥基、氨基、氧代及C1-6烷基的取代基取代的C5-8環烷基，或R41和R42可與相鄰的N原子共同形成任選由NH或O間隔的5至8元飽和雜環，其中所述5至8元飽和雜環被一-或二-氧代取代；前提是當R41為氫、任選被氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基時，R42為羥基取代的C1-6亞烷基或羧基取代的C1-6亞烷基；R43表示氫或任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基；R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成被一-或二-氧代取代的5至8元飽和雜環時，R44表示羥基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫或C1-6烷基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；n表示選自1至3的整數；m表示選自0至3的整數；R51表示氫、C1-6烷基或任選被NH或O間隔的3至8元飽和環；R52表示氫、C1-6烷氧羰基或被氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)-氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代，前提是當R51及R52同為氫時，R3為四唑基或C1-6烷酰基，或當R51為氫或C1-6烷基時，R52不為氫；R61及R62獨立地表示氫或任選被羥基、羧基、苯基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基；R71表示氫或任選被氨基、羥基、羧基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R72表示氫，羧基，C1-6烷酰基，氨基，(C1-6烷基)氨基，二(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基羰基，任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基，任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；Z1表示-[CH2]p-，其中p表示整數1或2；R81表示氫、C1-6烷氧羰基或被吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R82表示氫、羥基、羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，R83表示氫、羥基、羧基或被羥基、氨基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R81為氫時，R82或R83不為氫；Z2表示-[CH2]q-，其中q表示選自0至3的整數；R91表示氫或任選被苯基取代的C1-6烷基；R111表示氫、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，或任選被羥基、一-、二-或三-鹵素、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基磺酰基)氨基、N-(C1-6烷酰基)氨基、C1-6烷氧羰基、四唑基、三唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吡咯烷基或哌啶基取代的C1-6烷基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；A環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NA是唯一的雜原子；B環表示3至8元飽和雜環，其中氮原子NB是唯一的雜原子；C環和D環共同形成7至12元二氮雜雙環；而E環表示5至8元飽和雜環，其中氮原子NE是唯一的雜原子。
4.式(I-b)的苯磺酰胺衍生物，它的互變異構或立體異構形式，或其鹽其中R1表示氟代、氯代或溴代；R2表示氟代、氯代或溴代；R3表示氰基；R4表示 或 其中R40表示具有選自以下取代基的C1-6烷基2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-3-基、哌啶-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述哌啶任選被一-或二-氧代取代)、六氫氮雜-1-基、-2-基、-3-基或-4-基(其中所述六氫氮雜任選被一-或二-氧代取代)，及任選被氨基取代的7-氧雜-二環[4.1.0]庚-3-基；R41表示氫、環戊基或任選被氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基或2，5-二氧代-吡咯烷-1-基取代的C1-6烷基，R42表示被羧基取代的C1-4亞烷基或被一-或二-羥基取代的環己基，R41和R42可與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環；R43表示氫或任選被羥基取代的C1-6烷基，R44表示任選被羥基或羧基取代的C1-6烷基，前提是當R41和R42與相鄰的N原子共同形成5或6元飽和雜環時，R44為羥基取代的C1-6烷基或羧基取代的C1-6烷基；R45、R47、R49及R50獨立地表示氫、甲基或乙基；R46及R48獨立地表示任選被羥基或羧基取代的C1-6亞烷基；R51表示氫、環戊基、乙基或甲基；R52表示甲氧羰基或被羧基、氨基、甲氧羰基、甲磺酰基氨基、乙酰胺基、吲哚基、四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R61及R62獨立地表示芐基或苯乙基；R72表示氫、羧基、C1-6烷酰基、氨基、(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、任選被羥基、羧基或一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被一-、二-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基，吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡咯烷基及哌啶基任選被一-或二-氧代取代；R81表示氫、甲氧羰基或被2-氧代-吡咯烷-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、4-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-6-基、2，5-二氧代-哌啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基或2，6-二氧代-哌啶-3-基取代的C1-6烷基；R82表示氫、羥基或被羥基取代的C1-6烷基；R83表示氫、羥基或羧基；前提是當R82和R83同為氫時，R81不為氫，或當R81和R83同為氫時，R82不為氫；R91表示芐基或苯乙基。
5.權利要求1至4中任一項要求的苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式，或其生理學上可接受的鹽，其中所述結構式的苯磺酰胺衍生物選自3-(1-芐基-六氫-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-芐腈；N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌嗪-2-基甲基}-乙酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[(3R)-(2-羥基-乙基氨基)-吡咯烷-1-磺酰基]-芐腈；3-(2-氨基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-(3，5-二氯-苯氧基)-芐腈二鹽酸鹽；1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-2-羧酸甲酯；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2(S)-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；N-{1-[5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-[1，4]二氮雜環庚烷-2-基甲基}-甲磺酰胺；1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酮；(R)-N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；(S)-N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-四唑-2-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-芐腈；5-氰基-2-(3，5-二氯-苯氧基)-N-(2-二甲氨基-乙基)-N-[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-苯磺酰胺；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基]-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{4-[(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-磺酰基}-芐腈；4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-{(2S)-[(2S)-羥甲基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-磺酰基}-芐腈；N-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-2-(3，5-二氯-苯基硫基)-5-硝基-苯磺酰胺；和4-(3，5-二氯-苯氧基)-3-(哌啶-4-磺酰基)-芐腈。
6.一種藥物，它包含作為活性成分的權利要求1要求的式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽。
7.權利要求6要求的藥物，它還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
8.權利要求6要求的藥物，其中所述式(I)苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽是CCR3拮抗劑。
9.權利要求6要求的藥物，它用于治療和/或預防炎性紊亂或疾病。
10.權利要求9要求的藥物，其中所述炎性紊亂或疾病選自哮喘、鼻炎、變應性疾病及自身免疫性疾病。
11.權利要求6要求的藥物，它用于治療或預防選自HIV、肺肉芽腫及阿爾茨海默氏病的疾病。
12.權利要求1至5中任一項要求的苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽在治療或預防CCR3相關紊亂或疾病的藥物制備中的用途。
13.權利要求12的用途，其中所述紊亂或疾病是炎癥或免疫調節紊亂或疾病。
14.權利要求12的用途，其中所述紊亂或疾病選自哮喘、鼻炎、變應性疾病及自身免疫性疾病。
15.權利要求12的用途，其中所述紊亂或疾病選自HIV、肺肉芽腫及阿爾茨海默氏病。
16.權利要求12的用途，其中所述苯磺酰胺衍生物、它的互變異構或立體異構形式或其生理學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑一起配制。
17.控制人和動物炎癥或免疫調節紊亂或疾病的方法，該方法包括給予CCR3-拮抗有效量的權利要求1至5中的至少一種化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)苯磺酰胺衍生物，其可用作藥物制劑的活性成分。本發明的苯磺酰胺衍生物具有CCR3(CC型趨化因子受體)拮抗活性，并可用于預防和治療與CCR3活性相關的疾病，特別用于治療哮喘、特應性皮炎、變應性鼻炎及其它炎癥/免疫性疾病。在所述結構式中，X表示O或S；R
文檔編號C07D403/04GK1802159SQ200480013585
公開日2006年7月12日 申請日期2004年3月11日 優先權日2003年3月24日
發明者Y·李, K·巴康, H·蘇吉莫托, K·弗庫斯馬, K·哈斯莫托, M·馬魯莫, T·莫里瓦基, N·努納米, N·特蘇諾, K·厄巴恩斯, N·尤斯達 申請人:阿克蒂米斯藥品公司