專利名稱：作為趨化因子受體活性的調節劑的哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明大體上涉及趨化因子受體活性的哌啶調節劑，含有所述調節劑的藥物組合 物，以及使用所述調節劑作為藥物來治療和預防炎性疾病(inflammatory disease)、變應 性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風濕性 關節炎(rheumatoid arthritis)與移植排斥(transplant rejection)的方法。
背景技術：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細胞因子，很多種細胞釋放所述趨化因 子以在其它細胞類型中吸引并活化單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞與B淋巴細胞、嗜酸 性細胞、嗜堿性細胞及嗜中性細胞。有兩種主要類別的趨化因子即CXC與CC，這取決于氨 基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)。CXC趨化因 子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、嗜中性細胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性 蛋白(MGSA)，主要對嗜中性細胞與T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、 MIP-I α、MIP-I β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4 及 MCP-5)及嗜酸性細 胞活化趨化因子(eotaxin)(嗜酸性細胞活化趨化因子_1與嗜酸性細胞活化趨化因子_2)， 在其它細胞類型中對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞及嗜堿性細胞具有趨化 性。趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯的具有七個跨膜結構域的蛋白質家族的特異性 細胞表面受體(稱為"趨化因子受體")結合。當結合它們的相關配體時，趨化因子受體 通過所結合的三聚G蛋白來轉導胞內信號，這除其它響應外還導致胞內鈣濃度快速增加， 細胞形狀發生變化，增加細胞粘連分子表達，引起脫粒(degranulation)，及促進細胞遷 移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結合或者響應于CC趨化因子，其具有下列 特征模式CCR-I (或者〃 CKR-I “或者〃 CC-CKR-I “ ) [MIP-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES]； CCR-2A 與 CCR-2B (或者〃 CKR-2A" /" CKR-2B"或者〃 CC-CKR-2A" /" CC-CKR-2B") [MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] ；CCR_3(或者"CKR-3"或者〃 CC-CKR-3")[嗜酸 性細胞活化趨化因子-I、嗜酸性細胞活化趨化因子-2、RANTES、MCP-3、MCP-4] ；CCR_4(或 者〃 CKR-4"或者〃 CC-CKR-4" ) [TARC、MDC] ； CCR_5(或者〃 CKR-5"或者〃 CC-CKR-5") [MIP-1 α、RANTES、MIP-I β ] ；CCR_6(或者“CKR-6 “或者〃 CC-CKR-6 “ ) [LARC]； CCR-7 (或者“CKR-7 “或者〃 CC-CKR-7 “ ) [ELC] ； CCR_8(或者“CKR-8 “或 者“CC-CKR-8 “ ) [1-309] ； CCR-10 (或者“CKR-10 “或者〃 CC-CKR-10 “ ) [MCP-1、 MCP-3]；及 CCR-11 [MCP-1、MCP-2 及 MCP-4]。除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在 受感染的細胞中表達具有趨化因子受體結合性質的蛋白質。人CC趨化因子，諸如RANTES與 MCP-3，可導致經由病毒所編碼的這些受體而發生快速鈣動員。就感染而言，可通過破壞正 常免疫系統對感染的監督及響應來允許受體表達。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病 毒(HIV))感染哺乳動物細胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。已表明趨化因子及它們的相關受體是炎性障礙、感染性障礙及免疫調節性障礙與 疾病的重要介質，這些障礙與疾病包括哮喘與變應性疾病及自身免疫性病理諸如類風濕 性關節炎與動脈粥樣硬化(參見 Carter，P. H.，Current Opinion in Chemical Biology 2002，6，510 ；Trivedi 等，Ann. ReportsMed. Chem. 2000, 35,191 ；Saunders 等，Drug Disc. Today 1999，4，80 ;Premack 等，Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細胞 炎性蛋白-1(ΜΙΡ-1 α)及其受體CC趨化因子受體I(CCR-I)就吸引淋巴細胞至發炎位置及 隨后活化這些細胞而言發揮重要作用。當趨化因子ΜΙΡ-Ια與CCR-I結合時，其誘導胞內 鈣濃度快速增加，增加細胞粘連分子表達，引起細胞脫粒，及促進淋巴細胞遷移。此外，實驗已證實了 ΜΙΡ-Ια在人類中的趨化性質。當對人類受試者以皮內 方式注射MIP-I α時，出現淋巴細胞向注射位置的快速和顯著的流入(Brummet，Μ.Ε.， J.Immun. 2000，164，3392—3401)。已通過用基因修飾小鼠進行的實驗證實了 MIP-I α /CCR-I相互作用的重要性。 MIP-I α -/"小鼠具有正常數目的淋巴細胞，但在免疫激發后不能募集單核細胞至病毒發 炎的位置。最近，已證實MIP-I α-/-小鼠對膠原抗體誘發的關節炎具有抵抗性。類似地， CCR-I-/-小鼠當在體內用MIP-I α進行激發時，不能募集嗜中性細胞；此外，無CCR-I的小 鼠的外周血嗜中性細胞不會響應于MIP-I α而發生遷移，由此證實了 MIP-I α /CCR-I相互 作用的特異性。MIP-I α -/_與CCR-I-/-動物的存活力與一般正常健康是值得注意的，因為 對MIP-I α /CCR-I相互作用的破壞不會誘發生理危象。總而言之，這些數據所得出的結論 是，阻斷ΜΙΡ-Ια作用的分子可用于治療多種炎性與自身免疫性障礙。如下文所述，目前已 在多種不同的動物疾病模型中確認了該假說。已知MIP-I α在類風濕性關節炎患者的滑液與血液中是提高的。此外，數項研究 已證實對MIP-I α /CCR-I相互作用的拮抗在治療類風濕性關節炎中具有潛在的治療價值。還應該注意的是，CCR-I也是趨化因子 RANTES、MCP-3、HCC-1、Lkn-l/HCC-2、HCC-4 及MPIF-I 的受體(Carter，P. H. ,Curr. Opin Chem. Bio. 2002，6，510-525)。由于推斷本申請 所描述的具有式(I)的新化合物通過與CCR-I受體結合來拮抗MIP-I α，所以可能的是，這 些式⑴的化合物也可有效拮抗CCR-I所介導的上述配體的作用。因此，當本申請提及" 拮抗MIP-I α “時，推定其等價于"拮抗趨化因子對CCR-I的刺激作用"。最近，多個研究小組已描述了 MIP-I α的小分子拮抗劑的開發(參見Carson， K. G.等，Ann. Reports Med. Chem. 2004，39，149-158)。

發明內容
因此，本發明提供MIP-I α或者CCR-I受體活性的拮抗劑或者部分激動劑/拮抗 劑或者其藥用鹽。本發明提供藥物組合物，所述藥物組合物包含藥用載體及治療有效量的本發明化 合物或者其藥用鹽形式。本發明提供治療類風濕性關節炎與移植排斥的方法，所述方法包括對需要此種治 療的宿主給藥治療有效量的本發明化合物或者其藥用鹽形式。本發明提供治療炎性疾病的方法，所述方法包括對需要此種治療的宿主給藥治療有效量的本發明化合物或者其藥用鹽形式。本發明提供哌啶衍生物，其用于治療。本發明提供哌啶衍生物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。
具體實施例方式在一個實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或者其立體異構體或者藥用鹽
權利要求
1.
2.一種藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
3.一種調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的 患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
4.權利要求3的方法，其中所述趨化因子或者趨化因子受體活性為CCR-I或者CCR-I 受體活性。
5.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權 利要求1的化合物；其中所述障礙選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充 血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關的癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植 動脈硬化、物理誘發性或者化學誘發性腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸 炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕 性關節炎、再狹窄、器官移植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
6.一種治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的 權利要求1的化合物。
7.一種治療至少部分由CCR-I介導的炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療 的患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
8.一種制備用于治療骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關的癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、 物理誘發性或者化學誘發性腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸炎、系統性 紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化和類風濕性關節炎 的藥物的方法，所述方法包括配制權利要求1的化合物。
9.一種治療需要治療的患者的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述患者給藥治 療有效量的權利要求1的化合物。
10.一種調節趨化因子或者趨化因子受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節 的患者給藥治療有效量的權利要求2的組合物。
11.一種調節CCR-I受體活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療 有效量的權利要求2的組合物。
12.一種調節CCR-I受體所介導的MIP-I α、MCP-3、MCP-4、RANTES活性、優選地調節 MIP-I α活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效量的權利要求2 的組合物。
13.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權 利要求2的組合物，其中所述障礙選自骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關的癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植 動脈硬化、物理誘發性或者化學誘發性腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸 炎、系統性紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化、類風濕 性關節炎、再狹窄、器官移植、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌和其它癌癥。
14.一種治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量 的權利要求2的組合物。
15.一種調節CCR-I活性的方法，所述方法包括向需要所述調節的患者給藥治療有效 量的權利要求2的組合物。
16.一種制備用于治療骨關節炎、動脈瘤、發熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰 竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關的癡呆、牛皮癬、特發性肺纖維化、移植動脈硬化、 物理誘發性或者化學誘發性腦損傷、神經性疼痛、炎性腸病、肺泡炎、潰瘍性結腸炎、系統性 紅斑狼瘡、腎毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發性硬化、動脈粥樣硬化和類風濕性關節炎 的藥物的方法，所述方法包括將權利要求2的組合物配制成有用的藥物劑型。
17.一種對需要治療的患者進行治療的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述患 者給藥治療有效量的權利要求2的組合物。
全文摘要
本申請描述式(I)的化合物或者其立體異構體或者藥用鹽。此外，本申請披露使用本發明的化合物來治療和預防炎性疾病諸如哮喘和變應性疾病以及自身免疫性病理諸如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化的方法。
文檔編號C07D211/52GK102076663SQ200980124564
公開日2011年5月25日 申請日期2009年6月25日 優先權日2008年6月25日
發明者約瑟夫·B·桑特拉 申請人:百時美施貴寶公司