專利名稱：哌啶衍生物及其作為趨化因子受體(尤其是ccr5)活性調節劑的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物活性的雜環衍生物、制備這些衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及這些衍生物作為活性治療劑的用途。
具有藥物活性的哌啶衍生物公開在PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO9938514和WO99/04794中。
趨化因子是由各種細胞釋放的將巨噓細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞吸引至炎癥部位的趨化細胞因子，還在免疫系統細胞的成熟中發揮作用。在各類疾病和病癥(包括哮喘和應變性疾病以及自身免疫病理(如類風濕性關節炎)和動脈粥樣硬化癥)的免疫和炎癥反應中，趨化因子起著重要的作用。這些小的分泌性分子是一個日益增長的8-14kDa蛋白質超家族的成員，其特征為保守的四個半胱氨酸基序。可將這個趨化因子超家族主要分為呈現特性結構基序的兩組，即Cys-X-Cys(C-X-X，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)家族。根據在NH-附近的半胱氨酸殘基對之間插入的單個氨基酸和序列類似性來區分這兩個家族。
C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)的幾種有效化學引誘物和活化劑。
C-C趨化因子包括單核細胞核淋巴細胞(但不包括嗜中性粒細胞)的有效化學引誘物，如人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調節活化、正常T細胞表達和分泌的)、嗜伊紅粒細胞趨化蛋白和巨嗜細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G-蛋白偶聯受體的亞族介導，其中將這些受體稱為CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于調節這些受體的藥物可用于治療如前提到的那些病癥和疾病，所有這些受體代表藥物研制的好的靶標。
CCR5受體在T-淋巴細胞、單核細胞、巨嗜細胞、樹突細胞、小膠質細胞和其它類型的細胞中表達。這些細胞對幾種趨化因子，主要為“調節活化正常T細胞表達和分泌的”(RANTES)、巨嗜細胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及單核細胞趨化蛋白2(MCP-2)進行檢測并產生響應。
這將導致免疫系統的細胞募集至疾病部位。在許多疾病中，正是這些表達CCR5的細胞直接或間接地對組織造成損傷。因此，抑制這些細胞的募集對于多種疾病是有益的。
CCR5還是HIV-1和其它病毒的共同受體(co-receptor)，使得這些病毒得以進入細胞中。采用CCR5拮抗劑阻斷這些受體或用CCR5激動劑誘導這些受體內化，可保護這些細胞不受病毒感染。
本發明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中L是CH或N；M是CH或N；條件是L和M不同時為CH；R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R6、S(O)2R10R11、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(C1-2烷基)(例如芐氧基羰基)或C(O)NHR7；以及當M是CH，R1還可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R2是任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代的苯基或雜芳基；R3是氫或C1-4烷基；
R4是氫、甲基、乙基、烯丙基或環丙基；R5是苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基(C1-2)烷基、雜芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或雜芳基(C1-2烷基)NH；其中R5的苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；k、m和n獨立地是0、1或2；R6是C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、吡喃基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2，C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R7是氫、C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、吡喃基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基、或可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；R10和R11獨立地是氫或C1-4烷基、或連在一起形成5-或6-元環，其中該環任選被C1-4烷基或苯基取代(其中苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)；條件是當R1是氫或未取代的烷基，R4是氫、甲基或乙基，L是CH以及M是N時，則R5的苯基或雜芳基部分被下面一個基團取代S(O)kC1-4烷基、NHC(O)NH2、C(O)(C1-4烷基)、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3，并且任選進一步被一個或多個鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代。
本發明的某些化合物可以以各種異構體的形式(例如對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或互變異構體)存在。本發明包括所有的這些異構體及其所有比例的混合物。
合適的鹽包括酸加成鹽、如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
本發明的化合物可以作為溶劑合物(例如水合物)存在，本發明包括所有這些溶劑合物。
烷基基團和部分是直鏈或支鏈的，例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在下文中甲基有時也簡寫為Me。
氟代烷基例如包括1-6個例如1-3個氟原子，并包括CF3基團。氟代烷基例如是CF3或CH2CF3。
環烷基例如是環丙基、環戊基或環己基。
苯基(C1-2烷基)烷基例如是芐基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。
雜芳基(C1-2烷基)烷基例如是吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。
苯基(C1-2烷基)NH例如是芐氨基。雜芳基(C1-2烷基)NH例如是吡啶基CH2NH、嘧啶基CH2NH或吡啶基CH(CH3)NH。
雜芳基是含有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族5或6元環，任選與一個或多個其它環稠合；或者其N-氧化物或S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基例如是呋喃基、噻吩基(也稱為thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(亦稱為苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(亦稱為苯并噻吩基或benzthiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基(亦稱為[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(亦稱為2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、異喹啉基、二氮雜萘基(例如[1，6]二氮雜萘基或[1，8]二氮雜萘基)、苯并噻嗪基、硫芴基(亦稱為二苯并噻吩基)；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜芳基還可以是吡嗪基。雜芳基例如是吡啶基、嘧啶基、吲哚基或苯并咪唑基。
在本發明的一個具體方面，本發明提供式(I)的化合物，L是CH或N；M是CH或N；條件是L和M不全都是CH；R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R6、S(C)2NHR7、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)或C(O)NHR7；并且當M是CH時，R1還可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R2是苯基或雜芳基，苯基或雜芳基中的任何一個都可以任選在鄰位或間位被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；R3是氫或C1-4烷基；R4是氫、甲基、乙基、烯丙基或環丙基；R5是苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基(C1-2)烷基、雜芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或雜芳基(C1-2烷基)NH；其中R5的苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基，或可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；k和n獨立地是0、1或2；R6是C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3，C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R7是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}，或者其可藥用鹽或溶劑合物；條件是當R1是氫或未取代的烷基，R4是氫、甲基或乙基，L是CH以及M是N時，R5的苯基或雜芳基部分被下面一個基團取代S(O)kC1-4烷基、NHC(O)NH2、C(O)(C1-4烷基)、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3，并且任選進一步被一個或多個鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代。
在本發明的另一個方面，本發明提供一種化合物，其中當L和M都是N，并且R1是氫、C1-4烷基或苯基(苯基可以被0、1或2個選自氟、氯、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH和S(O)2NH2的取代基取代)時；則R5的苯基或雜芳基部分可以帶有一個S(O)2(C1-4烷基)取代基，并且任選帶有一個或多個其它的取代基。
在本發明的另一方面，雜芳基是吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。
在另一方面，M是N以及L是CH或N。
在還有另一方面，L和M兩個都是N。
在其它方面，L是CH以及M是N。
在還有其它方面，L是N以及M是CH。
在本發明的另一方面，R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、S(O)2R6、S(O)2NHR7、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)或C(O)NHR7取代；并且當M是CH時，R1也可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R6是C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}；以及R7是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}。
在本發明的另一方面，R1是C1-6烷基[被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、S(O)2R6、S(O)2NHR7、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)或C(O)NHR7；并且當M是CH時，R1可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R6是C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}；以及R7是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}。
在本發明的再一方面，R1是S(O)2R6、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)或C(O)NHR7；并且當M是CH時，R1還可以是NHS(O)2R6或NHC(O)R7；且R6和R7如上所定義。
在本發明的另一方面，R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、S(O)2R6、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)或C(O)NHR7；并且當M是CH時，R1還可以是NHS(O)2R6或NHC(O)R7；R6是C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}；以及R7是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素取代}取代]、C3-7環烷基、苯基{任選被鹵素取代}。
在另一方面R1是苯基(任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代)、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基(任選被鹵素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)取代(例如單取代)或S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CH2CF3)、芐基(任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代)、苯甲酰基(任選被鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代)、C(O)NH苯基(任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代)、S(O)2噻吩基、CH2吡啶基、CH2喹啉基或CH2噻唑基。
再一個方面，R1是苯基(任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代(例如單取代))、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基(任選被鹵素(例如氯)、氰基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(例如單取代))、芐基(任選被鹵素(例如氯或氟)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代)、苯甲酰基(任選被鹵素(例如氯或氟)或C1-4烷基(例如甲基)取代)、C(O)NH苯基(任選被鹵素(例如氟)取代)、S(O)2噻吩基、CH2吡啶基、CH2喹啉基或CH2噻唑基。
另一方面，R1是苯基(任選被鹵素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)取代(例如單取代))、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基(任選被CF3、OCF3或S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)取代(例如單取代))、芐基(任選被鹵素(例如氯或氟)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代)、苯甲酰基(任選被鹵素(例如氯或氟)取代)、C(O)NH苯基(任選被鹵素(例如氟)取代)、CH2吡啶基、CH2喹啉基或CH2噻唑基。
還有一方面，R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}、S(O)2R6、S(O)2NR10R11、C(O)R7或C(O)NHR7；并且當M是CH時，R1還可以是NHC(O)R7；R6是C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}；R7是氫、C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}取代]、C3-7環烷基、吡喃基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基或(C1-4烷基)C(O)NH取代}；以及R10和R11獨立地是氫或C1-4烷基。
另一方面，R1是苯基(任選被鹵素(例如氟)或C1-4烷基(例如甲基)取代(例如單取代))、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH3)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3)、S(O)2苯基(任選被CF3或OCF3取代(例如單取代))、芐基、苯甲酰基(任選被鹵素(例如氯或氟)取代)或C(O)NH苯基(任選被鹵素(例如氟)取代)。
本發明的再一個方面，R2是苯基或雜芳基，苯基或雜芳基的任意一個任選在鄰位或間位被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n是0、1或2，例如0或2。(鄰位和間位是相對于式(I)的結構與環的相連位置而言)還有一方面，R2是任選取代的苯基(例如任選被鹵素(例如氯或氟)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代)。在一個方面，取代在苯環的鄰位或間位。
在另一個方面，R2是任選取代的苯基(例如任選被鹵素或CF3取代)。R2例如是3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基或4-CF3-苯基。在另一方面，R2是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。在另一個方面。R2是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基。在本發明的還有一方面，R2是苯基或3-氟苯基。
在本發明的另一方面，R3是氫或甲基。在本發明的另一方面，當R3是C1-4烷基(例如甲基)時，與R3相連的碳具有R絕對構型。本發明的再有一個方面，R3是氫。
在本發明的另一方面，R4是乙基。
在本發明的另一方面，本發明提供一種化合物，其中R5是苯基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH、苯基、雜芳基或雜芳基(C1-2)烷基；其中苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基，或者可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；以及k是0、1或2(例如2)。
在本發明的另一個方面，本發明提供一種化合物，其中R5是苯基(C1-2)烷基或苯基(C1-2烷基)NH；其中R5的苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基或者可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；以及k是0、1或2。
在本發明的還有一方面，R5是苯基、雜芳基、苯基(C1-2)烷基或雜芳基(C1-2)烷基；其中苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；k是0、1或2；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基或者可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環。
在另一個方面，R5是苯基或芐基；其中芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；k是0、1或2；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基或者可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環。
在另一方面，R5是苯基或芐基；其中芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3取代；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基。
在另一個方面，R5是NHCH2苯基，其中苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3取代；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基。
再有一個方面，R5是芐基，其中苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)2C1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3取代；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基。
在另一個方面，R5是NHCH2苯基，其中芳環任選被鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代。
再有一個方面，R5是芐基，其中芳環任選被鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代。
在還有一方面，R5是苯基或芐基，其中芳環被S(O)2C1-4烷基取代(例如在對位)以及該芳環任選進一步被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
在另一個方面，R5是NHCH2苯基或芐基，其中芳環被S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代(例如在對位)以及該芳環任選進一步被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
在另一個方面，R5是NHCH2苯基，其中芳環被S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代(例如在對位)，R5例如是NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4)。
在另一個方面，R5是芐基，其中芳環被S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)取代(例如在對位)，R5例如是NHCH2(4-S(O)2CH3-C6H4)。
在下式(I)中表示的標記^的碳始終是手性的。
當L是N時，標記為^的碳例如具有S絕對構型。當L是CH時，標記為^的碳例如具有R絕對構型。
在本發明的另一個方面，本發明提供一種式(Ia)的化合物 其中L、M和R1如上所定義。
在另一方面，本發明提供一種式(Ib)的化合物 其中L、M和R1如上所定義；以及R是氫、一個或兩個氟原子、S(O)n(C1-4烷基)或C1-4烷氧基；以及n是0、1或2(例如2)。
在本發明的另一個方面，本發明提供一種式(Ic)的化合物 其中L、M和R1如上所定義；以及R是氫、一個或兩個氟原子、S(O)n(C1-4烷基)或C1-4烷氧基；以及n是0、1或2(例如2)。
在本發明的另一方面，本發明提供一種式(Id)的化合物 其中L、M和R1如上所定義；R是氫、一個或兩個氟原子、S(O)n(C1-4烷基)或C1-4烷氧基；X是NHCH2、NH或CH2；n是0、1或2(例如2)；以及R*是鹵素(例如氟、氯或溴)、氰基、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或S(O)2C1-4烷基(例如S(O)2CH3)。
在本發明的另一個方面，本發明提供一種式(Ie)的化合物 其中L、M和R1如上所定義。
再有一個方面，本發明提供一種式(If)的化合物 其中L、M、X和R1如上所定義。
在本發明的另一方面，本發明提供一種式(Ig)的化合物
其中R5上所定義。
列于表I-VI中的化合物用來說明本發明。
表I表I包括式(Ib)的化合物。

表II表II包含式(Ic)的化合物。

表III表III包含式(Id)的化合物。

表IV表IV包含式(Ie)的化合物。
表V表V包含式(If)的化合物。
表VI表VI包含的化合物式(Ig)。
在本發明的又一個方面，本發明提供列在上表中的各個化合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物可以按照如下所示的方法(例如在方案2和3中，方案1表示中間體的制備)進行制備。在方案1-3中PG是一個保護基；Ac是乙酰基；Boc是叔丁氧羰基；Bn是芐基；Bz是苯甲酰基；DIBAL是二異丁基氫化鋁；Et是乙基；Ms是甲磺酰基；以及TFA是三氟乙酸。
其中L是N的本發明化合物可以通過將式(II)的化合物
其中R2、R3、R4和R5如上所定義，與式(III)的化合物
其中R1如上所定義，在碘化鈉和合適的堿(例如三(C1-6烷基)胺例如三乙胺或Hunig堿)存在下，在合適的溶劑(例如氯化溶劑，例如二氯甲烷)中以及例如在室溫下(例如10-30℃)進行反應制備。
其中L是CH的本發明化合物可以通過將式(IV)的化合物 其中R2、R3、R4和R5如上所定義，取決于本發明需要制備的化合物，與下面的一種化合物a)式R1CO2H的酸，在合適的偶聯劑(例如PyBrOP[六氟磷酸溴-三-吡咯烷酮基-鏻鹽]或HATU)存在下、在合適的堿(三(C1-6烷基)胺，例如二異丙基乙胺)、在合適的溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮或氯代溶劑，例如，二氯甲烷)中、在室溫下(例如10-30℃)進行反應；b)式R1C(O)Cl的酰基氯或式R1S(O)2Cl的磺酰氯，在合適的堿(例如三(C1-6烷基)胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺)、在合適的溶劑(例如氯代溶劑，例如二氯甲烷)中、在室溫下(例如10-30℃)進行反應；或者，c)式R1CHO的醛，在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下、在合適的溶劑(例如C1-6脂肪醇，例如乙醇)、在室溫下(例如10-30℃)下，進行反應制備。
做為選擇，本發明的化合物可以通過將式(V)的化合物 其中L、M、R1、R2、R3和R4如上所定義，與a)式R5CO2H的酸在合適的偶聯劑(例如PyBrOP或HATU)存在下、在合適的堿(三(C1-6烷基)胺，例如二異丙基乙胺)、在合適的溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮或氯代溶劑，例如二氯甲烷)中、在室溫下(例如10-30℃)進行反應；或者，
b)式R5C(O)Cl的酰基氯，在合適的堿(例如三(C1-6烷基)胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下、在合適的溶劑(例如氯代溶劑，例如二氯甲烷)中、在室溫下(例如10-30℃)進行反應。
這些方法中的起始原料或者是市場上可買到的或者可以通過現有文獻中的方法、改進的現有文獻中的方法或者通過下面描述的方法或其改進方法制備。
本發明的另一方面是提供式(V)的中間體。
本發明的再有另外一個方面是提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的制備方法。在方法中的許多中間體是新的并且這些中間體構成本發明的另一特征。
本發明的化合物具有藥物活性，特別是可以作為趨化因子受體(尤其是CCR5)活性的調節劑(例如激動劑、部分激動劑、反向激動劑或拮抗劑)，以及可以用于治療自身免疫、炎癥、增生或過度增生疾病、或者免疫調節疾病(包括移植器官或組織的排斥反應以及艾滋病(AIDS))。
本發明的化合物在抑制病毒(例如艾滋病毒(HIV))進入靶細胞上也具有價值，因此，在預防病毒(例如HIV)感染上、治療病毒(例如HIV)感染和預防和/或治療艾滋病(AIDS)上也有價值。
根據本發明的再一特點，本發明提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，在治療(包括預防)溫血動物(例如人)的方法中的用途。
根據本發明的再一特點，本發明提供一種用于調節需要這樣治療的溫血動物，例如人的趨化因子受體活性(尤其是CCR5受體活性)的方法，其中包括給所述動物服用有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本發明還提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物作為藥物的用途，尤其是作為治療移植排斥反應、呼吸道疾病、牛皮癬或類風濕性關節炎(尤其是類風濕性關節炎)的藥物的用途。呼吸系統疾病為例如COPD，哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}或鼻炎{急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎}；并且特別是哮喘或鼻炎]。
本發明另一方面是提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療(例如溫血動物，例如人的調節趨化因子受體活性(尤其是CCR5受體活性(尤其是類風濕性關節炎))的藥物上的用途。
本發明還提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物用作藥物的用途，尤其是用作治療類風濕性關節炎的藥物的用途。
本發明另一方面是提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療(例如溫血動物，例如人的調節趨化因子受體活性(尤其是CCR5受體活性(尤其是類風濕性關節炎))的藥物上的用途。
本發明還提供一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)的化合物(例如(I)或(Ia))、或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療溫血動物例如人中的下列疾病的藥物中的用途(1)(呼吸道)氣道的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管、過敏性、內源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸性的支氣管炎}；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或結核性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉癥)或血管運動性鼻炎；結節病；農夫肺和相關的疾病；鼻息肉病；纖維化肺或特發性間質性肺炎；(2)(骨頭和關節)關節炎包括風濕性關節炎、感染性關節炎、自身免疫性關節炎、血清陰性脊柱關節病(如強直性脊柱炎、銀屑病關節炎或萊特病)、貝赫切特病、Sjogren氏綜合征或全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、Phemphigus、泡狀Phemphigus、大皰性片劑皮松解癥、蕁麻疹、血管胚層癥(angiodermas)、紅斑血管炎、皮膚的嗜酸粒細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結膜炎；
(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增生病、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、過敏性腸病或食物相關的變態反應，其在遠離消化道起作用(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植物排斥)下列的急性和慢性疾病例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或(6)(其它組織或疾病)阿耳茨海默病、多發性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡)、全身性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細胞增多筋膜炎、高IgE綜合征、麻瘋病(如瘤型麻風)、牙周病、惡性皮膚網狀細胞增多綜合征、特發性血小板減少性紫癲或月經周期紊亂。
本發明還提供一種治療溫血動物(例如人)中由趨化因子介導的疾病(尤其是CCR5介導的疾病)的方法，所述方法包括給予需要這種治療的動物有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)(例如(I)或(Ia))的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物。
為了將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物用于治療溫血動物(例如人)，特別是調節趨化因子受體(例如CCR5受體)活性，一般可根據標準制藥技術，將所述組分配制成藥物組合物。
因此，本發明另一方面是提供一種藥物組合物，所述組合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)(例如(I)或(Ia))的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物(活性成分)，以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。本發明的另一方面是提供制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體相混合。根據給藥方式不同，所述藥物組合物優選地包含0.05-99％w(重量百分比)，更優選包含0.05-80％w，尤其更優選包含0.10-70％w，甚至更優選0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比都以組合物總重量計。
本發明的藥物組合物可以以治療疾病希望的標準方式給予，例如通過局部(例如經肺和/或氣道或皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了達到上述目的，本發明的化合物可以通過本領域已知的方法配制成，例如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿、粉劑、粒劑、水溶液或油溶液或懸浮液、(脂質)乳劑、分散性粉劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、滴劑以及無菌注射水溶液或油溶液或懸浮液。
本發明的適宜的藥物組合物是一種適于口服的單位劑型，例如包含0.1mg-1g活性成分的片劑或膠囊。
另一方面，本發明的組合物藥物是一種適于靜脈內、皮下或肌肉注射的組合物。
例如，每個患者可以通過靜脈內、皮下或肌內接受0.01mgkg-1～100mgkg-1，優選在0.1mgkg-1～20mgkg-1范圍內的本發明的化合物，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內、皮下和肌內劑量可以通過快速注射方式給予。或者，靜脈內劑量可以一段時間內的連續輸液給予。或者，每個患者可接受約相當于每日胃腸外劑量的日口服劑量，該組合物每日分1-4次給予。
以下說明用于人的治療或預防用途的含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)(例如(I)或(Ia))的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑合物(以下稱為化合物X)的示范性藥物制劑(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
可使用緩沖液、藥學上可接受的助溶劑(例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇)或絡合劑(例如羥丙基β-環糊精)來幫助配制。
上述制劑可以通過藥物領域公知的常規方法得到。可以通過常規方法對片劑(a)-(c)進行腸溶包衣，例如獲得一種乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
本發明現在通過以下非限制性實施例進行說明，其中除非另有說明(i)溫度單位為攝氏度(℃)；在室溫或環境溫度操作是指在18-25℃下進行操作；(ii)用無水硫酸鎂干燥有機溶液；溶劑的蒸發使用旋轉蒸發儀在減壓下(600-4000帕斯卡；4.3-30mmHg)、浴溫高達60℃下進行；(iii)除非另有說明，層析法是指在硅膠上的快速層析；薄層層析法(TLC)在硅膠板上進行；其中“Bond Elut”柱是指從Varian，Harbor City，California，USA獲得，名稱為“Bond Elut SI”的含10g或20g粒徑為40微米的硅膠柱，其中所述硅膠包裝在60ml的一次性注射器中并由多孔板支撐。其中“IsoluteTM SCX柱”是指從International Sorbent Technology Ltd.，lst House，DuffrynIndustial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK處獲得的含苯磺酸的柱(末端沒有封閉的)。其中“ArgonautTMPS-三-胺清除劑樹脂”是指從Argonaut Technologies Inc.，887 Industrial Road，Suite G，San Carlos，Califomia，USA處獲得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯樹脂；(iv)通常，反應過程由TLC進行監測，給出的反應時間僅作為舉例之用；(v)給出的收率僅僅用來說明，不一定是那些通過努力工藝發展得到的量；如果要求更多的物質，可重復進行制備；(vi)除非另有說明，以δ值的形式給出主要特征質子的1H NMR數據，相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)形式給出，在300MHz下，使用氘代二甲亞砜(CD3SOCD3)作為溶劑測定；耦合常數(J)的單位是Hz；(vii)所用化學符號具有它們常見的含義；使用國際單位制單位和符合；(viii)溶劑比率為體積百分率；(ix)質譜(MS)采用70電子伏特的電子能、以化學電離(APCI)方式、使用直接暴露探頭進行測定；其中所述的電離通過電噴射(ES)進行；其中m/z值通常僅僅是以離子形式得到，并且以分子質量報道，除非另有說明，所述的分子離子以正分子離子的形式(M+H)+給出；(x)LCMS表征使用帶Gilson 233 XL取樣機和Waters ZMD4000質譜儀以及一對Gilson 306泵進行。LC包括water symmetry 4.6×50 C18柱，具有5微米粒徑。洗脫液是A水和0.05％甲酸；以及B乙腈和0.05％甲酸。洗脫液梯度在6分鐘內從95％A變為95％B。其中所述電離通過電噴射(ES)進行；其中m/z值僅僅以離子的形式給出并且以分子離子報道，除非另有說明，所述的分子離子以正分子離子(M+H)+給出；以及(xi)使用下列縮寫DMSO 二甲亞砜；DMF N-二甲基甲酰胺；
DCM二氯甲烷；THF四氫呋喃；DIPEA N，N-二異丙基乙胺；NMPN-甲基吡咯啉酮；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；Boc叔丁氧基羰基；MeOH 甲醇；EtOH 乙醇；和EtOAc 乙酸乙酯。
實施例1本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-甲基哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的6號化合物)的制備。
向1-甲基哌嗪(42μL，0.38mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.72mmol)，然后加入N-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(方法A；180mg，0.38mmol)和碘化鈉(50mg)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，然后用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。將殘余物通過20g Bond Elut，用10％的甲醇在乙酸乙酯中的溶液、接著甲醇、然后1％三乙胺的甲醇溶液進行洗脫，得到標題化合物(58mg)；NMR1.2(t，1H)，1.3(t，2H)，1.4(m，1H)，1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，1.9(m，2H)，2.1(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(m，8H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(s，2H)，7.2(m，2H)，7.4(m，2H)，7.9(d，2H)；MS541。
用不同的仲胺(例如4-甲酰基哌嗪、4-異丁酰基哌嗪或4-芐基哌啶)代替1-甲基哌嗪，可以重復實施例1中描述的方法。
實施例2本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的17號化合物)的制備。
將N-[1-(3-苯基-3-[1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(實施例3，4g)溶于三氟乙酸(25ml)中，然后所得混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發混合物，將殘余物與甲苯進行共沸。將所得物質與2M的氫氧化鈉水溶液(25mL)攪拌，然后所得混合物用DCM(8×25mL)進行萃取。干燥合并的萃取物然后蒸發得到標題化合物(2.5g)；MS526。
實施例3本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[1-叔丁基羰基氧基-哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的23號化合物)的制備。
向3-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙醛(方法C；14.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，加入N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(方法B；4.6g，14.4mmol)，然后所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.05g，14.4mmol)，所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用2M的氫氧化鈉水溶液(3×25mL)洗滌，干燥，通過50g SCX柱體用DCM(3×25mL)、乙酸乙酯(4×25mL)、甲醇(4×25mL)進行洗脫，最后用1M氨的甲醇溶液(4×50mL)進行洗脫，得到粗產品，該粗產品用硅膠色譜法(洗脫液乙酸乙酯然后10％甲醇的乙酸乙酯溶液)進行提純，得到標題化合物(4.2g)；MS626。
實施例4本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[1-甲基哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的26號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺(實施例2，250mg，4.76mmol)以及甲醛(0.2mL，37％的水溶液)在DCM(10mL)中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.52mmol)，并將得到的混合物在室溫攪拌18小時。混合物用2M的氫氧化鈉水溶液(10mL)洗滌，通過10g SCX柱體用DCM(2×10mL)、甲醇(2×10mL)并且最后用1M的氨水在甲醇中的溶液(4×10mL)進行洗脫，得到標題化合物(172mg)；MS540。
用各種醛(例如乙醛和苯甲醛)代替甲醛，可以重復實施例4中描述的方法。
實施例5本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[1-乙酰基哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的21號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(實施例2，250mg，4.76mmol)和三乙胺(48mg，4.76mmol)在DCM中的混合物中加入乙酰氯(37mg，4.76mmol)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，干燥并通過10g SCX柱體用DCM(2×10mL)、甲醇(4×10mL)并且最后用1M氨水的甲醇溶液(4×10mL)進行洗脫，得到標題化合物(180mg)；MS568。
用各種酰氯(例如苯乙酰氯和4-氯苯甲酰氯)或磺酰氯(例如甲磺酰氯)代替乙酰氯，可以重復實施例5中描述的方法。
實施例6本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[1-環己基氨基羰基哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的22號化合物)的制備。
向N-[1-(3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(實施例2，250mg，4.76mmol)和DCM(10mL)的混合物中加入異氰酸環己酯(59mg，4.6mmol)，然后所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物通過10g SCX柱體用DCM(4×10mL)、甲醇(2×10mL)并且最后用1M的氨水在甲醇中的溶液(4×10mL)進行洗脫，得到標題化合物(300mg)；MS651。
實施例7本實施例說明N-[1-(3-苯基-3-[4-(2-氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表I的150號化合物)的制備。
將2-氯苯基磺酰氯(40.1mg)加入到N-[1-(3-苯基-3-[哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(100毫克)和三乙胺(53μl)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，將混合物攪拌1小時。反應混合物用水、鹽水洗滌并干燥，除去溶劑，殘余物通過10g硅膠Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物，收率90mg。MH+701。
用適當的(1-叔丁氧羰基)-哌嗪類似物，按照實施例2中描述的方法，制備作為原料的N-[1-(3-苯基-3-[哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表1的化合物86)。
用適當的(1-叔丁氧羰基)-哌嗪類似物作為胺成分，按照實施例1中描述的方法，制備作為原料的N-[1-(3-苯基-3-[1-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表1的化合物152)。
實施例8(R或S)N-[1-(3-苯基-3-[(4-{2，2，2-三氟乙基磺酰基-哌嗪基}丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。(表2的化合物15)將三乙胺(50μl)加入到(R或S)N-[1-(3-苯基-3-哌嗪}丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(175mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，接著加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(37μl)，然后將混合物在室溫下攪拌14小時。反應混合物用水洗滌，然后干燥。除去溶劑，得到的殘余物在20g硅膠Bond-Elut柱上進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到白色泡沫形式的標題化合物，收率79mg，MH+673。NMR(CDCl3)1.2(t，1H)，1.3(t，2H)，1.4(m，1H)，1.6-1.8(m，8H)，2.1(m，2H)，2.25(m，1H)，2.5(m，4H)，2.9(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，5H)，3.4(m，1H)，3.6(q，2H)，3.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.9(d，2H)。
實施例9(R或S)N-[1-(3-苯基-3-[(叔丁氧羰基-哌嗪基}丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺在室溫下，向三乙胺(0.35ml)和Boc-哌嗪(233mg)在二氯甲烷(10ml)的溶液中加入(R或S)N-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(594mg)，然后將混合物攪拌14小時。反應混合物在20g硅膠Bond-Elut柱上進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到泡沫形式的標題化合物，收率440mg，MH+627。
(R或S)N-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺 在0℃下，將甲磺酰氯(0.5ml)加入到SN-[1-(3-苯基-3-羥丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(2.7g)和三乙胺(1.64ml)在二氯甲烷(50ml)的攪拌混合物中，然后將混合物在環境溫度下攪拌15小時。反應混合物用水洗滌，然后干燥。除去溶劑，得到橙色泡沫形式的標題化合物，收率2.4g，MH+477。
(S)N-[1-(3-苯基-3-羥丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺 向N-(哌啶-4-基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(5.3g)和碳酸鉀(2.71g)在DMF(100ml)的混合物中加入(S)1-苯基-3-(4-甲苯磺酰氧基)丙烷-1-醇(5g)，然后將混合物在80-90℃下攪拌加熱6小時。將冷卻反應混合物并蒸干。將得到的殘余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水洗滌并干燥。除去溶劑，反應混合物在90g硅膠Bond-Elut柱上進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物，收率2.7g，MH+459。NMR(CDCl3)1.2(t，1H)，1.3(t，2H)，1.6(m，2H)，1.75(m，3H)，1.85(m，3H)，2.2(m，1H)，2.55-2.7(m，2H)，3.0(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3(q，2H)，3.8(m，2H)，4.9(m，1H)，7.3(m，5H)，7.45(d，2H)，7.9(d，2H)。
(S)1-苯基-3-(4-甲苯磺酰氧基)丙烷-1-醇是一種已知的化合物(CAS號156453-52-0)實施例10(R或S)N-[1-(3-苯基-3-哌嗪}丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺將三氟乙酸(5ml)加入到(R或S)N-[1-(3-苯基-3(Boc-哌嗪}丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(440mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，將混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，殘余物溶于2M氫氧化鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次(每次10ml)。干燥合并的萃取液并蒸發至干，得到泡沫形式的標題化合物，收率370mg，MH+527。
實施例11(R)N-[1-(3-苯基-3-{1(4-氯苯甲酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。(表2的化合物26)向(R)N-[1-3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(330mg)和MP碳酸酯樹脂(670mg的2.8mM/g材料)在二氯甲烷(10ml)的混合物中，加入4-氯苯甲酰氯(111mg)，混合物在室溫下攪拌15小時。過濾反應混合物，將MP4-甲苯磺酸樹脂(1g)加入到濾液中，然后攪拌30分鐘。過濾反應混合物，樹脂先后用二氯甲烷(4×10ml)、1M甲醇/NH3(3×10ml)進行洗滌。將合并的洗液蒸發至干，殘余物通過硅膠Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇在乙酸乙酯中)洗脫，得到標題化合物，收率121mg。NMR(DMSOd6)0.8-2.2(m，6H)，1.2-1.5(m，4H)，1.5-2.1(m，13H)，2.4(m，1H)，2.7(m，3H)，3.3(m，4H)，3.8(d，2H)，7-7.5(m，11H)，7.8(d，2H)。在Chiral cel OJ柱(250mm×4.6mm)上用甲醇洗脫，進行HPLC分析，表明手性純度＞99％。
(R)N-[1-3-苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表2的化合物35) 將(R)N-[1-(3-苯基-3-{1-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(1.5g)在含20％鈀/碳催化劑(200mg)的乙醇(100ml)的溶液在氫氣氛中進行氫化。過濾除去催化劑，將濾液蒸發至干，得到標題化合物，收率1.1g。MS(MH+)526。
(R)N-[1-(3-苯基-3-{1-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。(表2的化合物24)將乙酰氧基硼氫化鈉(890mg)加入到(R)3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙醛(1.49g)和N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(1.4g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中，將混合物攪拌1小時。反應混合物用2MNaOH(2×50ml)洗滌，干燥。除去溶劑，殘余物通過硅膠Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物，收率1.5g。MS(MH+)660。
(R)3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙醛將Dess-Martin periodinane(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮)(1.8g)加入到(R)3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙醇在二氯甲烷(25ml)的溶液中，所得混合物攪拌1小時，然后用2M NaOH洗滌(2×20ml)并干燥。含標題化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應中。
(R)3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙醇以溫度不超過0℃的速度，將氫化鋁鋰(9.46ml的1M LAH的四氫呋喃溶液)滴加到(R)3-[3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基]-(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(5.1g)在THF(100ml)的溶液中。反應混合物在-5℃下攪拌10分鐘，然后加入2MNaOH(10ml)。用硅藻土過濾反應混合物，然后將濾液蒸發至干。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中并干燥。除去溶劑，殘余物通過Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(異己烷-60％乙酸乙酯/異己烷)洗脫，得到標題化合物，收率1.6g。MS(MH+)354。
3-[(R)3-苯基-3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基]-(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮 將TMEDA(2.4g)加入到碘化亞銅(4.02g)在THF(100ml)的懸浮液中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物冷卻至-78℃，加入溴化苯基鎂(11.69ml的1M在THF中的溶液)，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將二丁基硼三氟甲磺酸酯(11.69ml，1M在乙醚中的溶液)加入到3-[3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酰]-(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(4.9g)在THF(50ml)的溶液中，然后將此混合物在10分鐘內滴加到銅酸鹽試劑的溶液中。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，然后讓其溫熱至環境溫度。蒸發除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，通過二氧化硅(100g)進行過濾。乙酸乙酯溶液用2M HCl(1×100ml)洗滌，干燥并蒸發至干。殘余物通過Bond-Elut柱，用乙酸乙酯和異己烷(1∶1)的混合物洗脫，得到單一非對映異構體形式的標題化合物，通過NMR確認。收率5.1g。NMR(DMSOd6)0.5(d，3H)，0.8-1.1(m，2H)，1.3(d，1H)，1.7(m，2H)，2.6(m，5H)，2.85-3.1(m，4H)，5.05(s，2H)，5.2(d，1H)，6.8(m，2H)，7.1-7.5(m，13H)。
3-[3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酰]-(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮 在10分鐘內，將1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(1.37g)滴加至3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酸(2.5g)在THF(20ml)的溶液中，混合物攪拌1.5小時。在-10℃下，將二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(8.65ml)加入到(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.64g)在THF(20ml)的溶液中，混合物在-10℃下攪拌10分鐘，讓其溫熱至0℃，然后再次冷卻至-10℃。滴加酰氯溶液(上述制備)，混合物溫熱至室溫。將反應混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的萃取液干燥，蒸發至干，殘余物用Bond-Elut柱進行色譜提純，用乙酸乙酯/異己烷混合物(1∶1)洗脫，得到標題化合物，收率3.6g。NMR(DMSOd6)0.6(d，3H)，0.95(d，1H)，1.2(m，2H)，1.55(m，2H)，2.4(m，1H)，2.3(s，3H)，2.8(m，2H)，3.95(m，3H)，5(s，2H)，5.3(d，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，8H)。
3-(芐氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酸將N-芐氧基羰基-4-甲酰基哌啶(10g)、丙二酸(4.2)、吡啶(4ml)和哌啶(0.4ml)的混合物在100℃加熱2小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(100ml)稀釋。溶液用2M HCl(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發至干。將殘余物用異己烷研磨，得到標題化合物，收率13.5g。NMR(DMSOd6)1.2(m，2H)，1.7(m，2H)，2.35(m，1H)，2.85(m，2H)，4(d，2H)，5.05(s，2H)，5.75(d，1H)，6.75(m，1H)，7.35(m，5H)，12.25(寬峰，1H)。
實施例12N-[1-3-苯基[(3-氟苯基)-3-[1-苯基哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(表1的化合物145)。
將2M NaOH加入到N-[1-[3-(3-氟苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺二鹽酸鹽(0.85g)在二氯甲烷(25ml)的懸浮液中，攪拌混合物直到獲得一種透明溶液為止。將二氯甲烷溶液進行干燥并過濾。向此二氯甲烷溶液中加入苯硼酸(330mg)、三乙胺(280mg)和乙酸銅(276mg)。將反應混合物攪拌15小時，用水洗滌，通過Chem Elute柱體進行過濾。將該二氯甲烷濾液用2M NaOH(3×20ml)洗滌，干燥，然后倒在20g SCX柱體上，用甲醇(6×20ml)和1M氨水的甲醇溶液(6×20ml)分別進行洗脫。將合并的洗液蒸發至干，獲得的殘余物通過Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇在乙酸乙酯中)洗脫，得到標題化合物，收率179mg。
用作起始原料的N-[1-3(3-氟苯基-3-[哌啶-4-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺二鹽酸鹽(表1的化合物87)，按照實施例3和方法C的步驟制備。
實施例13通過色譜法在Gilson制備性HPLC上使用50mm 20μm Chiracel OD柱，用乙醇∶異己烷(9∶1)的混合物洗脫，將外消旋的N-[1-(3-(3-氟苯基)-3-[4-(4-甲磺酰基)苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(78mg)(表1的化合物59)拆分成單一對映體。
較少的極性異構體，收率20mg(表2的化合物16)較多的極性異構體，收率22mg(表2的化合物17)實施例14N-1-[1-(3-苯基)-3-{1-(乙磺酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-N1-乙基-N3-4-甲磺酰基苯基甲基脲。(表3的化合物7)將4-甲磺酰基苯基甲基異氰酸酯(99mg)在THF(10ml)中的溶液加入到4-N-乙基-[1-(3-苯基)-3-{1-(乙磺酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶(200mg)中，混合物在室溫下靜置16小時。將反應混合物倒在5g SCX柱體上，分別用二氯甲烷(3×10ml)、甲醇(3×10ml)和氨水的甲醇溶液(1M，3×10ml)進行洗滌。蒸發掉甲醇氨水洗液，殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中，然后加入異氰酸酯樹脂(200mg)。混合物攪拌16小時，過濾，然后將濾液蒸發至干。殘余物通過Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-25％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物，收率37mg。MS(MH+)633。
4-N-乙基-[1-(3-苯基)-3-{1-(乙磺酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶 將N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{1-(乙磺酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐基酯(5g)和10％鈀碳(2g)在乙醇(200ml)的混合物在氫氣氛中氫化。過濾除去催化劑，將濾液蒸發至干，得到標題化合物，收率2.78g。
N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{1-(乙磺酰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯 保持在0℃下，將乙磺酰氯(2.3g)加入到N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽(8.5g)和三乙胺(4.8g)在二氯甲烷(200ml)的溶液中。反應混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。反應混合物用2MNaOH(2×100ml)洗滌，干燥并蒸發至干。殘余物通過Bond-Elut柱進行色譜提純，用溶劑梯度(乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯)洗脫，得到標題化合物，收率5g。NMR(DMSOd6)1(t，3H)，1.1(t，3H)，1.3-3(m，14H)，2.2(m，1H)，2.55-2.9(m，5H)，2.95(q，2H)，3.1(q，2H)，3.4-3.7(m，3H)，5.05(s，2H)，7.1-7.4(m，10H)。MS(MH+)556。
N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯二鹽酸鹽在0℃下，將HCl的二噁烷溶液(50ml，4M)加入到N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯(26g)。反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。反應混合物用乙醚(200ml)稀釋，過濾析出的固體二鹽酸鹽并干燥(吸濕的)。收率17g。MS(MH+)464。
N-乙基-N-[1-(3-苯基)-3-{1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙基}哌啶-4-基]-氨基甲酸芐基酯將3-苯基-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙醛(7.8g)[按照實施例11中描述的方法制備]在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入到N-乙基-N-哌啶-4-基氨基甲酸芐基酯鹽酸鹽(7.4g)(CAS號220395-87-9)和乙酸鈉(2.17g)在乙醇(50ml)中的混合物中，并攪拌30分鐘。在15分鐘內，將乙酰氧基硼氫化鈉(5.2g)分幾批加入，繼續攪拌2小時。滴加入NaOH水溶液(2M，200ml)，收集二氯甲烷層并用2MNaOH(2×100ml)洗滌，干燥，蒸發至干得到標題化合物，收率26g。NMR(DMSOd6)1(t，3H)，1.35(s，9H)，1.4-2(m，14H)，2.3(m，2H)，2.6-2.7(m，4H)，3.15(q，2H)，3.4-4(m，3H)，5.05(s，2H)，7.1-7.2(m，10H)。MS(MH+)563。
4-甲磺酰基苯基甲基異氰酸酯將二苯基磷酰基疊氮化物(260mg)加入到4-甲磺酰基苯乙酸(200mg)和三乙胺(191mg)在THF(20ml)中的混合物中，反應混合物加熱回流4小時。冷卻反應混合物，并直接用于下一步反應。
方法AN-[1-(3-苯基-3-氯丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺步驟1N-[1-(3-苯基-3-氧代丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備向N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(方法B；3.24g，10mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入碳酸鉀(2.76g，20mmol)，接著加入3-氯苯基乙基酮(1.85g，11mmol)。所得混合物在室溫下攪拌18小時，然后蒸發。殘余物溶于DCM中，所得溶液用水(4×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到粗品，通過50g Bond Elut進行純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到副標題化合物(2.4g，53％)；
NMR(CDCl3)1.1(t，1H)，1.2(m，2H)，1.6(m，6H)，2.2(m，1H)，2.8(m，2H)，3.0(m，5H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，7.4(m，5H)，7.9(m，4H)。MS457。
步驟2N-[1-(3-苯基-3-羥丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備在0℃下，向N-[1-(3-苯基-3-氧代丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(912mg，2mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(76mg，2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發。殘余物溶于DCM中，所得溶液用水(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到副標題化合物(812mg，87％)；NMR(CDCl3)1.1(t，1H)，1.2(m，2H)，1.6(m，8H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.6(m，2H)，3.0(s，3H)，3.2(m，2H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，4.9(d，1H)，7.3(m，5H)，7.4(d，2H)，7.9(d，2H)；MS459。
步驟3標題化合物的制備在0℃下，向N-[1-(3-苯基-3-羥丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(400mg，0.87mmol)和三乙胺(0.24ml，1.04mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(67μl0.87mmol)。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后蒸發。殘余物通過20g Bond Elut洗脫進行純化，得到標題化合物(180mg，44％)；NMR(CDCl3)1.1(t，1H)，1.2(m，2H)，1.6(m，7H)，2.2(m，2H)，2.4(m，2H)，2.8(m，2H)，3.0(s，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，5.0(m，1H)，7.3(m，5H)，7.4(d，2H)，7.9(d，2H)；MS477。
方法BN-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺步驟11-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二鹽酸化物的制備向1-苯基甲基-4-哌啶酮(25.0g，132mmol)在THF(250mL)中的溶液中加入鹽酸乙胺(12.0g，147mol)和甲醇(50mL)，所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。分批加入乙酰氧基硼氫化鈉(40g，189mmol)，所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入2M氫氧化鈉溶液(250mL)，所得混合物用乙醚萃取。有機萃取液進行干燥(K2CO3)，蒸發，得到油形式的1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶。將此油溶于乙醇(500mL)中，加入濃鹽酸(20mL)。收集所得晶體，用乙醚洗滌，干燥，得到固體形式的副標題化合物(38g)；NMR(CDCl3)1.10(t，3H)，1.40(m，2H)，1.83(m，2H)，2.02(m，2H)，2.65(q，2H)，2.85(m，2H)，3.50(s，2H)，3.75(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)；MS219(MH+)。
步驟2N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備攪拌下，向1-苯基甲基-4-乙基氨基哌啶二鹽酸化物(32.0g，110mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(60mL)，以確保完全溶解。加入4-甲磺酰基苯乙酸(25.0g，117mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.0g)和二環己基碳二亞胺(25.0g，121mmol)，所得混合物在室溫下攪拌20小時。過濾除去沉淀，所得溶液先后用2N HCl水溶液、水和1N NaOH水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發。殘余物用硅膠層析法進行提純(洗脫液10％甲醇/乙酸乙酯)，得到副標題化合物(35g，76％)；NMR1.00 and 1.14(t，3H)，1.45和1.70(m，2H)，1.95(br m，2H)，2.80(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20和3.33(q，2H)，3.45(s，2H)，3.80和3.87(s，2H)，3.70和4.10(m，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.48(m，2H)，7.82(m，2H)；MS415(MH+)。
步驟3標題化合物的制備向N-(1-苯基甲基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(34g，82mmol)在乙醇(600mL)中的溶液中加入甲酸銨(40g)。混合物用氬氣凈化，加入30％鈀碳(4.2g)。所得混合物在回流攪拌4小時，然后讓其冷卻，通過硅藻土過濾。蒸發濾液，得到濃稠油形式的標題化合物(24.9g，94％)，其在放置時固化；NMR1.02和1.15(t，3H)，1.4-1.6(br m，4H)，2.45(m，2H)，2.93(br m，2H)，3.18(s，3H)，3.20 and 3.32(q，2H)，3.72和4.18(m，1H)，3.80和3.87(s，2H)，7.50(m，2H)，7.85(m，2H)；MS325(MH+)。
方法C3-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙醛步驟11-叔丁基羰基氧基-4-苯甲酰基哌啶的制備向4-苯甲酰基哌啶(6g，26.5mmol)在2M氫氧化鈉水溶液(26.5mL)的溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(5.79g，26.5mmol)，所得混合物在室溫下攪拌18小時。過濾分離固體產物，在40℃下在真空下干燥，得到副標題化合物(7g)；NMR1.3-1.4(m，11H)，1.7(m，2H)，2.9(m，2H)，3.6(m，1H)，3.95(m，2H)，7.5-7.6(m，3H)，7.95(d，2H)。
步驟23-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧哌啶-4-基)丙烯酸乙酯的制備在0℃下，向三乙基膦酰乙酸酯(6.2g，27mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(32.5ml，1M，32.5mmol)。所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入1-叔丁基羰基氧-4-苯甲酰基哌啶(7g，25mmol)，所得混合物在室溫下攪拌48小時。混合物進行蒸發，將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。溶液用2M HCl(2×100mL)洗滌，干燥并蒸發至干，得到副標題化合物。
步驟33-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧哌啶-4-基)丙酸乙酯的制備將3-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(～25mmol)溶于乙醇(200mL)中，所得溶液用氬氣凈化。加入20％氫氧化鈀(2g)，所得混合物在氫氣氛下在室溫下攪拌72小時。用氬氣凈化混合物，過濾，然后將濾液蒸發至干。粗品用硅膠層析法提純(洗脫液異己烷，然后35％乙酸乙酯的異己烷溶液)，得到副標題化合物(5.3g)。
步驟43-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙烷-1-醇的制備在20分鐘內，向3-苯基-3-(1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙酸乙酯(5.3g，14.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加氫化鋁鋰(14.6ml，1M，14.6mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1小時。滴加2M氫氧化鈉水溶液(20mL)。通過Celite過濾混合物，用乙酸乙酯洗滌(3×25mL)。合并濾液和洗液并蒸發。殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，所得溶液用水(3×50mL)洗滌，干燥并蒸發，得到副標題化合物(4.6g)；NMR0.9-1(m，2H)，1.25(m，1H)，1.35(s，9H)，1.5-2(m，5H)，2.6(m，2H)，3.1(m，2H)，3.8-4(m，2H)，4.2(t，1H)。
步驟5標題化合物的制備向3-苯基-3-(4-1-叔丁基羰基氧基哌啶-4-基)丙烷-1-醇(4.6g，14.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Dess-Martin periodinane(6.1g，14.6mmol)，所得混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用2M氫氧化鈉水溶液(3×50mL)洗滌，干燥并蒸發至干，得到副標題化合物。
方法D N-(叔丁氧基羰基哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺在氬氣下，向4-甲磺酰基苯乙酸(16.1g)在甲苯(200ml)中的溶液中加入二苯基磷酰基疊氮化物(16.2ml)和三乙胺(10.4ml)。混合物在90℃加熱3小時，然后冷卻。加入叔丁基-1-氧代-4-氨乙基-哌啶[CAS 264905-39-7](17.10g)在甲苯(100ml)中的溶液，混合物攪拌18小時，然后用EtOAc/H2O(500ml/400ml)將其分配，過濾，分離有機層并用飽和NaHCO3溶液(2×300ml)、鹽水(300ml)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發。所得棕色油在硅膠上進行提純，使用0-3％甲醇的EtOAc溶液梯度洗脫，得到黃色固體形式的標題化合物(7.10g)；NMR(DMSO)1.4(t，3H)，1.40(s，9H)，1.52(m，4H)，2.73(m，2H)，3.15(m，5H)，4.02(m，3H)，4.32(d，2H)，6.89(t，1H)，7.43(d，2H)，7.87(d，2H)。MS340(MH+-Boc)N-(哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺 將哌啶(6.84g)溶于DCM(39ml)中，然后慢慢地加入TFA(39ml)。混合物放置40分鐘，然后蒸發。殘余物溶于2M NaOH中，用DCM(3×150ml)進行萃取，萃取液在MgSO4上干燥，過濾并蒸發，得到黃色固體形式的標題化合物(5.00g)；NMR(DMSO)1.05(t，3H)，1.41(m，4H)，2.42(m，2H)，2.96(d，2H)，3.20(m，5H)，3.90(quint，1H)，4.29(d，2H)，6.84(t，1H)，7.43(d，2H)，7.85(d，2H)，MS 340(MH+)。
方法EN-[1-(3-[3，4-二氟苯基]-3-羥丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺 在氬氣氛在0℃下，將硼氫化鈉(7.7mg)在乙醇(1ml)中的溶液加入到N-[1-(3-[3，4-二氟苯基]-3-氧代丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(0.25g)的乙醇(3.2ml)溶液中，用20小時使反應溫熱至室溫。反應用鹽水終止，用醚萃取三次，將合并的萃取進行干燥。將濾液濃縮至澄清的油狀物，收率0.21g。MS(MH+)495。
N-[1-(3-[3，4-二氟苯基]-3-氧代丙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺 在氬氣氛下，將DBU加入到哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺(CAS號374725-04-9)(320mg)和3，4-二氟苯基乙烯基酮(654mg)在二氯甲烷(9ml)中的溶液中，反應混合物攪拌36小時。反應混合物在真空中進行濃縮，用硅膠快速層析法進行提純，用溶劑梯度(甲醇10-15％，甲醇的二氯甲烷溶液)進行洗脫，收率250mg，MH+493。
3，4-二氟苯基烯基酮在氬氣氛下，在0℃，將Dess martin periodinane(3.18g)加入到3，4-二氟乙烯基醇(CAS號149946-84-9)(1.18g)在二氯甲烷(22ml)中的溶液中，反應混合物攪拌1小時。混合物直接放到快速層析柱上進行純化，用(乙酸乙酯-10％，乙酸乙酯和異己烷)進行梯度洗脫，收率654mg。NMR(CDCl3)6.0(d，1H)，6.50(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.80(m，2H)。
實施例15通過體外放射性配體結合測試法評估化合物抑制RANTES結合的能力。由表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞制備膜。在96孔板中，將這些膜與0.1nM碘化RANTES、閃爍親近珠和各種濃度的本發明的化合物一起培養。通過閃爍計數測定結合到所述受體上的碘化RANTES量。得到各種化合物的競爭曲線，并計算出置換50％結合的碘化RANTES的化合物濃度(IC50)。優選的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
實施例16通過體外放射性配體結合測試法評估化合物抑制MIP-1α結合的能力。由表達重組人CCR5受體的中國倉鼠卵巢細胞制備膜。在96孔板中，將這些膜與0.1nM碘化MIP-1α、閃爍親近珠和各種濃度的本發明的化合物一起培養。通過閃爍計數測定結合到所述受體上的碘化MIP-1α量。得到各種化合物的競爭曲線，并計算出置換了50％結合的碘化MIP-1α的化合物濃度(IC50)。優選的式(I)化合物具有小于50μm的IC50。
本發明的某些化合物的測試結果列于表II中。在表II中，結果以Pic50值表示。Pic50值是IC50的負對數(以10為底)，因此1μm(即1×10-6M)的IC50的Pic50值是6。如果化合物測試的次數超過1，則下述結果為測定結果的平均值。
表VII
方案1 方案2 條件a)烷基鹵化物，堿b)R2C(＝O)CH2，R3CHO，AcOHc)R2C(＝O)CH＝CHR3d)還原然后MsCl，堿e)環狀胺，堿，NaI
方案3 條件a)(i)(EtO)2P(＝O)CH2CO2Et，堿；(ii)氫化(例如Pd(OH)2，H2)b)還原(例如LiAlH4)(R3是H)c)(i)還原成醛(例如DIBAL-H)；(ii)R3MgBrd)氧化(例如Dess-Martin periodinane)e)(i)MeONHMe，AlMe3；(ii)還原(R3是H)或R3MgBrf)還原性氨化反應(NaBH(OAc)3，AcOH)g)HCl或TFAh)形成酰胺(酸&偶合劑或酰基鹵，堿)i)形成磺酰胺(亞硫酰氯，堿)j)還原性氨化反應(醛，NaBH(OAc)3)
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物 其中L是CH或N；M是CH或N；條件是L和M不同時為CH；R1是氫、C1-6烷基[任選被苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2R6、S(O)2R10R11、C(O)R7、C(O)2(C1-6烷基)、C(O)2(C1-2烷基)或C(O)NHR7；以及當M是CH，R1還可以是NHS(O)2R6、NHS(O)2NHR7、NHC(O)R7或NHC(O)NHR7；R2是任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代的苯基或雜芳基；R3是氫或C1-4烷基；R4是氫、甲基、乙基、烯丙基或環丙基；R5是苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基(C1-2)烷基、雜芳基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH或雜芳基(C1-2烷基)NH；其中R5的苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)k(C1-4烷基)、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；k、m和n獨立地是0、1或2；R6是C1-6烷基[任選被鹵素、C1-4烷氧基、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、吡喃基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R7是氫、C1-6烷基[任選被鹵素(例如氟)、C1-4烷氧基、苯基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{其本身任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2，C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、C3-7環烷基、吡喃基、苯基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或雜芳基{任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}；R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基、或可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；R10和R11獨立地是氫或C1-4烷基、或連在一起形成5-或6-元環，其中該環任選被C1-4烷基或苯基取代(其中苯環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)；條件是當R1是氫或未取代的烷基，R4是氫、甲基或乙基，L是CH以及M是N時，則R5的苯基或雜芳基部分被下面一個基團取代S(O)kC1-4烷基、NHC(O)NH2、C(O)(C1-4烷基)、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3，并且任選進一步被一個或多個鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代。
2.權利要求1的化合物，其中L是CH。
3.權利要求1、2或3的化合物，其中M是N。
4.權利要求1或2的化合物，其中R1是苯基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3取代)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4氟代烷基)、S(O)2苯基(任選被鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4氟代烷基)取代)、芐基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代)、苯甲酰基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代)、C(O)NH苯基(任選被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代)、S(O)2噻吩基、CH2吡啶基、CH2喹啉基或CH2噻唑基。
5.權利要求1、2、3或4的化合物，其中R2是任選被鹵素取代的苯基。
6.權利要求1、2、3、4或5的化合物，其中R3是氫或甲基。
7.權利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R4是乙基。
8.權利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中R5是苯基(C1-2)烷基、苯基(C1-2烷基)NH、苯基、雜芳基或雜芳基(C1-2)烷基；其中苯環和雜芳環任選被鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)kC1-4烷基、S(O)2NR8R9、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代；以及R8和R9獨立地是氫或C1-4烷基，或者可以與氮或氧原子一起形成任選被C1-4烷基、C(O)H或C(O)(C1-4烷基)取代的5-或6-元環；以及k是0、1或2。
9.一種制備權利要求1的化合物的方法，包括i.其中L是N，式(II)的化合物 與式(III)的化合物 在碘化鈉和合適的堿存在下，在合適的溶劑進行反應；ii.其中L是CH，將式(IV)的化合物 與a)式R1CO2H的酸，在合適的偶聯劑存在下、在合適的堿存在下、在合適的溶劑中進行反應；b)式R1C(O)Cl的酰基氯或式R1S(O)2Cl的磺酰氯，在一種合適的堿存在下、在一種合適的溶劑進行反應；或，c)式R1CHO的醛，在NaBH(OAc)3(其中Ac是C(O)CH3)和乙酸存在下、在合適的溶劑中進行反應；iii.將式(V)的化合物 與a)式R5CO2H的酸在合適的偶聯劑存在下、在合適的堿存在下、在合適的溶劑中進行反應；或，b)式R5C(O)Cl的酰基氯，在合適的堿存在下、在合適的溶劑中進行反應。
10.一種藥物組合物，包括權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物作為藥物的用途。
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
13.一種治療CCR5介導的疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
14.一種式(V)的中間體 其中L、M、R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義。
全文摘要
式(I)的化合物，其中L是CH或N；M是CH或N；條件是L和M不都為CH；包含它們的組合物；制備它們的方法和它們在藥物治療上的用途(例如調節溫血動物CCR5受體活性)。
文檔編號C07D401/12GK1585763SQ02822540
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月12日 優先權日2001年11月15日
發明者霍華德·塔克 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司