專利名稱：具有強效的與趨化因子受體結合的雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及新穎的化合物，藥物組合物及其用途。具體而言，本發明涉及新穎的雜環化合物，這些化合物結合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，并顯示對靶細胞被人類免疫缺陷病毒(HIV)感染具保護作用。
背景技術：
已描述有約40種人類趨化因子(chemokines)，至少部分通過調節一組復雜而重疊的生物活性而起作用，這些生物活性對于刺激劑引起的淋巴細胞運動以及白細胞的外滲和組織浸潤十分重要(參見，例如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998)。這些趨化性的細胞因子或趨化因子，構成一族蛋白質，其大小約8-10kDa。趨化因子似具有共同的結構基序，它包括4個保守的維持四級結構的半胱氨酸。有兩個主要的趨化因子亞族“CC”或β-趨化因子和“CXC”或α-趨化因子。這些趨化因子的受體根據構成受體的天然配體的趨化因子分類；β-趨化因子的受體稱為“CCR”；而α-趨化因子則稱為“CXCR”。
已認為趨化因子是引起和維持炎癥的主要介質(參見Chemokines in Diseasepublished by Humana Press(1999)，C.Herbert編；Murdoch等，Blood 95，3032-3043(2000))。更具體的，已經發現趨化因子在調節內皮細胞功能方面發揮重要作用，包括血管生成期間的增生、遷移和分化，以及損傷后的再內皮化(Gupta et al.，J.Biolog.Chem.，74282-4287，1998)。在由于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及兩種特殊的趨化因子。
大多數情況下，HIV最初通過其gp120包膜蛋白質結合到靶細胞的CD4受體。構象變化發生在gp120上，導致其隨后結合到趨化因子受體，如CCR-5(Wyatt et al.，Science，2801884-1888(1998))。感染中其后產生的HIV-1分離株結合到CXCR-4趨化因子受體。考慮到貓免疫缺陷病毒，這另一種相關的逆轉錄病毒結合到趨化因子受體，而不需首先結合到CD4受體，有人提出趨化因子受體可能是免疫缺陷逆轉錄病毒原始的必需受體。
HIV最初結合于CD4后，被趨化因子受體家族成員介導，HIV-1親巨噬細胞(親M的)和親T細胞株(親T的)分離株以不同成員作為融合的輔因子而發生病毒-細胞融合(Carroll等，Science，276273-276 1997；Feng et al.Science 272，872-877(1996)；Bleul等.Nature 382，829-833(1996)；Oberlin等Nature 382，833-835(1996)；Cocchi等Science 270，1811-1815(1995)；Dragic等.Nature 381，667-673(1996)；Deng等Nature381，661-666(1996)；Alkhatib等Science 272，1955-1958，1996)。患者感染過程中，大多數HIV顆粒從親M轉變為更具攻擊性的致病的親T病毒表型(Miedema等.，Immune.Rev.，14035(1994)；Blaak等Proc.Natl.Acad.Sci.97，1269-1274(2000)；Simmonds等J.Virol.70，8355-8360(1996)；Tersmette等J.Virol.62，2026-2032，1988)；Connor，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68，4400-4408(1994)；Schuitemaker等J.Virol.66，1354-1360(1992))。親M病毒表顯型與病毒結合CCR-5受體后進入細胞的能力相關，而親T病毒表型與病毒結合CXCR-4受體并和膜融合后進入細胞相關。臨床觀察提出，CCR-5或CXCR-4出現遺傳突變的患者表現出對HIV感染有抵抗力或對HIV感染較不敏感(Liu等Cell 86，367-377(1996)；Samson等Nature 382，722-725(1996)；Michael等Nature Med.3，338-340(1997)；Michael等J.Virol.72，6040-6047(1998)；Obrien等Lancet 349，1219(1997)；Zhang等AIDS Res.Hum.Retroviruses 13，1357-1366(1997)；Rana等J.Virol.71，3219-3227(1997)；Theodorou等Lancet 349，1219-1220(1997)。盡管已經報道多種趨化因子受體介導HIV進入細胞，CCR5和CXCR4似乎是被臨床許多種主要的HIV-1株利用的僅有的生理相關的共同受體(Zhang等J.Virol.72，9307-9312(1998)；Zhang等J.Virol.73，3443-3448(1999)；Simmonds等J.Virol.72，8453-8457(1988))。利用CXCR4的親T病毒的融合和進入受到天然CXC-趨化因子基質細胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5的親M病毒的融合和進入受到天然CC-趨化因子的抑制，即活化后可調節的正常T-細胞表達并分泌的(RANTES)以及巨噬細胞炎性蛋白質(MIP-1α和β)的抑制。
然而，趨化因子受體結合于其天然配體可以發揮更大的進化和基本作用，而不是僅作為HIV感染的介質。天然配體，前-B-細胞生長刺激因子/基質細胞衍生因子(PBSF/SDF-1)結合到CXCR4趨化因子受體，提供了重要的信號機理剔除CXCR4或SDF-1的小鼠出現小腦，心臟和腸胃道異常和子宮內死亡(Zou等，Nature，393591-594(1998)；Tachibana et al.，Nature，393591-594(1998)；Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))。缺乏CXCR4的小鼠還顯示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))；表達CXCR4的白細胞和造血組細胞移行到SDF-1似乎對保持B-細胞譜系以及CD34+祖細胞在骨髓中定位是重要的(Bleul等J.Exp.Med.187，753-762(1998)；Viardot等Ann.Hematol.77，195-197(1998)；Auiti等J.Exp.Med.185，111-120(1997)；Peled等Science 283，845-848(1999)；Qing等Immunity 10，463-471(1999)；Lataillade等Blood 95，756-768(1999)；Ishii等J.Immunol.163，3612-3620(1999)；Maekawa等Internal Medicine 39，90-100(2000)；Fedyk等J.LeukocyteBiol.66，667-673(1999)；Peled et al.Blood 95，3289-3296(2000))。
SDF-1結合到CXCR4時提供的信號還在腫瘤細胞增生和與腫瘤生長相關的血管生成的調節中發揮重要作用(見“Chemokines and Cancer”Humana Press(1999)出版；B.J.Rollins編；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62，554-562(1997)；Moore等J.Invest.Med.46，113-120(1998)；Moore等Trends cardiovasc.Med.8，51-58(1998)；Seghal等J.Surg.Oncol.69，99-104(1998))；已知的血管生長因子VEG-F和bFGF，內皮細胞CXCR4水平的上調，以及SDF-1可在體內誘導血管再生(Salcedo等Am.J.Pathol.154，1125-1135(1999))；表達CXCR4的白血病細胞移行并粘附到淋巴結以及表達SDF-1的骨髓基質細胞(Burger等Blood 94，3658-3667(1999)；Arai等Eur.J.Haematol.64，323-332(2000)；Bradstock等Leukemia 14，882-888(2000))。
動脈硬化癥的發病機理(Abi-Younes等Circ.Res.86，131-138(2000))，腎同種異體移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557(1998))，哮喘和變應性氣道炎癥(Yssel等Clinical and Experimental Allergy 28，104-109(1998)；J.Immunol.164，5935-5943(2000)；Gonzalo等J.Immunol.165，499-508(2000))，阿爾茨海默病(Xia等J.Neurovirology 5，32-41(1999))和關節炎也都涉及SDF-1結合到CXCR4(Nanki等J.Immunol.164，5010-5014(2000))。
為更好理解趨化因子和其受體之間的關系，近來的實驗集中于通過使用單克隆抗體或小分子阻斷HIV通過CXCR4趨化因子受體來融合、進入和復制，這可能提出有用的治療方法(Schols等，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等.，AntiviralResearch 35147-156(1997)；Bridger等J.Med.Chem.42，3971-3981(1999)；Bridger等“Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors”in Advances in Antiviral Drug Design Volume3，p161-229；JAI press出版(1999)；E.De Clercq編)。小分子如bicyclams，似能特異地結合到CXCR4，而不是CCR5(Donzella等，Nature Medicine，472-77(1998))。這些實驗體外證明了HIV侵入以及膜融合到靶細胞受到了干擾。最近，bicyclams還顯示能抑制貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和復制，這類病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol.73，6346-6352(1999))。
另外一些實驗顯示bicyclam與劑量相關地抑制了125I-標記的SDF-1結合到CXCR4和作為對SDF-1的反應的信號轉導(由細胞內鈣的增加指示)。因此，bicyclam還可用作對基質衍生因子或SDF-1α這一天然趨化因子結合到CXCR4引起的信號轉導的拮抗劑。Bicyclams還抑制了HIVgp120(包膜)誘導的非-HIV感染細胞的凋亡(Blanco等Antimicrobial Agents and Chemother.44，51-56(2000))。
U.S.專利5,583,131；5,698,546；5,817,807；5,021,409和6,001,826，這些專利在此全文引用作為參考，這些專利揭示的環狀化合物在體外實驗中對HIV-1和HIV-2有活性。隨后于PCT WO 02/34745中發現并進一步公開，這些化合物通過結合到免疫系統某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4，而顯示抗-HIV活性。這種競爭性結合因此能保護這些靶細胞不受利用CXCR4受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)的結合、信號轉導和趨化作用。我們還發現，這些新穎化合物通過在體外結合到CCR5受體而顯示保護靶細胞不受HIV感染的作用。
此外，我們在U.S.專利6,365,583上揭示在上述專利和專利申請中描述的這些環狀多胺抗病毒劑具有增強產生白細胞的作用并顯示抗病毒性能。因此，這些抗病毒劑對控制化療的副作用，提高骨髓移植的成功率，增強傷口愈合和燒傷治療，以及對抗白血病對的細菌感染有用。
最近，我們在PCT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599和PCTWO 02/34745中公開了一系列雜環化合物，這些化合物通過結合到免疫系統的某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4和CCR5而顯示抗-HIV活性。這種競爭性的結合從而可防止靶細胞受利用CXCR4或CCR5受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配體，趨化因子RANTES的結合、信號轉導和趨化作用。
已發現，趨化因子受體，CXCR-4是胃腸道血管形成(Tachibana，等，Nature(1998)393591-594)以及造血和小腦發育(Zou，等，Nature(1998)393591-594)所必需的。對前-B-細胞生長刺激因子/基質衍生因子(PBSF/SDF-1)結合到CXCR-4趨化因子受體發揮的這些重要作用的干擾導致在血管發育、造血和心臟發生中的致命缺陷。同樣，胎兒小腦發育看來是依賴于CXCR-4在神經元細胞移行中，以及中樞神經系統的模式發育的有效功能。這種G-蛋白-偶聯的趨化因子受體在保證小星狀細胞在小腦原基中移行的必要模式中發揮關鍵作用。
在此，我們公開的化合物具有獨特的化學特性，它們按照以前公開的大環化合物的類似方式，結合到趨化因子受體CXCR4或CCR5，顯示防止靶細胞受HIV感染的作用。此外，這些化合物能拮抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結合、信號轉導和趨化作用。
列舉上述文獻并不是打算承認任何上述文獻是相關的現有技術。對這些文獻的數據或內容的描述都基于本申請人可得到的資料，并不構成對這些文獻的數據和內容的正確性的承認。而且，所有這些文獻全文引用作為參考。

發明內容
本發明提供新穎的化合物，這些化合物結合趨化因子受體，并干擾其天然配體的結合。本發明化合物可用作藥物，表明其能防止靶細胞受HIV感染，并可用于治療類風濕性關節炎。本發明的實施方案是可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑的化合物，是用作能通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統的藥物；作為免疫細胞如CD8+細胞和神經元細胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細胞移行到基質衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結合到其受體的能力相關的其他生物活性。
更具體的，本發明涉及大環化合物，通常描述為由“核心”氮原子構成，其周圍有三個側基，其中兩個較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個是含另外的氮的側基。
一方面，本發明涉及一種如下通式的化合物 X和Y獨立的是N或CR1；Z是S，O，NR1或CR12；R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基；n1是0-4；n2是0-1，其中，*標明可用C≡C代替的CR5＝CR5；n3是0-4；其中n1+n2+n3為大于或等于2；b是0-2；其中，下面R基的組合可連接而生成一飽和或不飽和的環R2+R2一個R2+R3R3+一個R4，R4+R4，一個R5+另一個R5，一個R5+一個R6，以及R6+R6；其中，當形成環的參與基是兩個R5時該環不是芳環；當n2是1時，n1或n3都不能是0。
應注意到，同一原子上的兩個R5(和同一原子上的兩個R2或R6)可形成一個橋。
環B較好是六元環，環A和B的優選組合是四氫喹啉基。
合適的不干擾的取代基包括烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個雜原子，它選自O，S和N，各自還可被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，或在其烷基、烯基、炔基或芳基部分含有雜原子的形式。其他不干擾的取代基包括OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的烷基，烯基，炔基或芳基。其中被取代的原子是C時，取代基除了上述取代基外，包括鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
通常，“不干擾的取代基”是這樣的取代基，它的存在不會破壞通式I化合物作為趨化因子的能力。具體的，這種取代基的存在不會破壞該化合物的效果。由于本發明化合物已顯示能抑制HIV復制，尤其能與CXCR4受體相互作用，因此本發明化合物在治療需要調節CXCR4和CCR5介導的活性的狀態時是有效的。
另一方面，本發明涉及包含至少一種通式I化合物的藥物組合物，還涉及改善由CXCR4受體或CCR5受體調節的狀態的方法。這些狀態包括HIV感染，與炎癥相關的疾病，與免疫抑制和某些腫瘤相關的疾病。
實施本發明的方式本發明提供了上述通式I的化合物，該化合物是趨化因子，因此是趨化因子受體的調節劑。
更具體的，該化合物結合趨化因子受體并干擾其與天然配體的結合，并證實具有保護靶細胞不受HIV感染的作用。化合物還可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑，因此能通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統；作為在免疫細胞如CD8+細胞和神經元細胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細胞移行到基質-衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結合到其受體的能力相關的其他生物活性。
干擾趨化因子結合到其受體的趨化因子拮抗劑對通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統有用(Biard-Piechaczyk，等，Immunol.Lett.，701-3 1999)；作為免疫細胞如CD8+細胞凋亡的拮抗劑(Herbin，等，Nature 395189-193，1998)，和神經元細胞凋亡的拮抗劑(Ohagen等，J.of Virol.，73897-906，1999；and Hesselgesser，等.，Curr.Biol.8595-598，1998)有用。趨化因子受體拮抗劑還能抑制人骨髓B譜系細胞移行到基質-衍生因子1(參見，例如E.Fedyk，等，J of Leukocyte Biol.，66667-783，1999)。
本發明包括含有治療有效量的通式I化合物以及至少一種賦形劑的藥物組合物，以及用該組合物治療人體或其他哺乳動物疾病的方法。本發明提供了阻斷或干擾趨化因子受體與其天然配體的結合的方法，該方法包括使上述趨化因子受體與有效量的通式I化合物接觸。本發明還包括保護具有趨化因子受體的靶細胞的方法，病原體與其結合會導致疾病或病理變化，包括給予哺乳動物患者包含治療有效量的通式I化合物的藥物組合物。本發明包括在制備用于治療疾病的藥物中通式I化合物的用途，對所述疾病阻斷或干擾趨化因子受體與其天然配體結合是有利的。所述化合物可以相應于治療有效量的通式I化合物配制成組合物。
本發明化合物由通式I廣泛地描述本發明化合物，為本發明討論目的，將通式I再現于下。
一個實施方案中，本發明化合物是如下通式II化合物，或其鹽或前藥形式
代表通式I化合物的一個亞組，其中b是1，X是CR1，Y是N，Z是CR12，R1至R6和n1-n3按照上述通式I定義。在此亞組中，優選的四氫喹啉基和咪唑/苯并咪唑基甲基連接到核心氮。
一個實施方案中，在含非核心氮的分子部分沒有形成環(氮連接兩個R6)。另一個實施方案中，任何兩個R5(包括在同一C上的兩個R5)，兩個R6或一個R5與一個R6可通過一個1-6元連接基連接在一起，形成一個環。還設想，由兩個R2，由一個R2和R3，和由R3和一個R4形成環。示例的環包括，特別是環烷基，環烯基，飽和或部分飽和雜環(哌啶，哌嗪，吡咯烷，吡咯啉，吡唑烷，咪唑啉，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吡唑，四氫呋喃，二氫呋喃，四氫噻吩，二氫噻吩，二氫吡喃，四氫吡喃等)。然而，由兩個不在同一C上的R5形成的環不能是芳環。
或者，本發明提供如下通式IIIa-IIIe的化合物，或其鹽或前藥
其中，d＝0-3，n4是2-6尤其是兩個R6皆為H，或其中一個R6是H另一個包括芳基部分，或兩個R6形成一個環。
化合物可以“前藥”形式，即被保護的形式提供，它能在患者使用后釋放化合物。例如，該化合物可帶有保護基，可以通過在體液內水解來分解，如在血液中，釋放活性化合物，或在體液內被氧化或還原，釋放該化合物。在“Smith and Williams’Introduction至the Principles of Drug Design，”H.J.Smith，Wright，Second Edition，London 1988中有關于“前藥”的討論。
這些化合物還可以和無毒性的無機或有機酸或無機或有機堿的鹽提供。本文中，無毒性必須參照未治療的感染病人的預后來考慮。無機堿例子有堿金屬氫氧化物(如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(如，氫氧化鈣、氫氧化鎂等)，以及鋁、銨等的氫氧化物。有機堿例子包括三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N，N’-二芐基乙二胺等。無機酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等。有機酸例子包括甲酸，草酸，乙酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等。還有與堿性氨基酸的鹽，如精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等，以及與酸性氨基酸的鹽，如天冬氨酸，谷氨酸等。
本發明的所有化合物都包含至少一個手性中心。本發明包括立體異構體的混合物，單獨的立體異構體，對映體混合物，以及多重立體異構體的混合物。簡而言之，所述化合物可以要求的手性純度提供。
如上所述，本發明化合物的基本結構由通式I定義，具體的說明性實施方案示于通式I-III。本發明的進一步定義依賴于不干擾的取代基的識別。
較好實施方案中，R1包括H，鹵素，烷基，烷氧基，CF3等。較好的，全部R1都是H，或一個R1不是H，其余兩個R1是H。
較好實施方案中，R2包括H，烷基和烯基，尤其是H和甲基。
較好實施方案中，R3包括H，烷基，烯基，芳烷基和芳基。
較好實施方案中，R4包括H，烷基，烯基，尤其是其中兩個R4橋接形成芳環的那些，以使核心氮上的取代基是苯并咪唑基甲基，包括還含一個雜原子的形式。
較好實施方案中，R5包括H，烷基和烯基，各自可任選地被取代，包括其中在一個碳原子或相鄰或不相鄰碳原子上的烷基或烯基取代基形成飽和或不飽和環的那些。這種環不能是芳環。另一個實施方案中，R5，是肟，烷基化肟，羥胺，包括烷基化羥胺，鹵素等。
較好實施方案中，R6包括H，芳烷基，芳基磺酰基，包括其中一個或多個氮原子存在于環上的那些，包括稠環芳基，如吲哚基。R6較好的是含雜原子的基團，如胍基羧基和氨甲酰基，酰胺，芳基磺酸和芳基酰基取代基，還包括包含一個或多個氮的芳基，烯基，環烷基，羧基，和任選的取代基，烷基和烯基部分，包括被醇或胺取代的那些。兩個R6可形成一個飽和環，不飽和環或芳環，任選的包含一個或多個N，O和/或S。R5和R6或兩個R6還可構成一個帶有亞烷基或亞烯基的橋，獲得飽和或不飽和環，它們可以是芳環。各種情況下(R5+R5或R5+R6或R6+R6)，亞烷基或亞烯基的取代基可包含一個或多個雜原子如N，S或O。
優選僅1-3個，較好是1-2個R5基團不是氫。一個實施方案中，所有R5是氫，另一個實施方案中，一對R5是亞烷基，亞烯基，或包含雜原子的這種部分。
任選被取代的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基等，包括環烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等；任選的取代的烯基例子包括烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基，2-環戊烯基，2-環己烯基，2-環戊烯基甲基，2-環己烯基甲基等；優選C1-6烷基和烯基。
鹵素例子包括氟，氯，溴，碘等，優選氟和氯。
任選的取代的羥基和任選的取代的硫羥基的例子包括任選的取代的烷氧基或烷硫基(如，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)；任選的取代的芳基烷氧基或芳基烷硫基(如，苯基-C1-4烷基，如，芐基，苯乙基等)。有兩個相鄰羥基或硫羥基取代基時，雜原子可通過亞烷基連接如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亞甲二氧基，亞乙二氧基等。還可考慮硫醚基的氧化物，如亞砜和砜。
任選的取代的羥基的例子還包括任選的取代的C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基，乙磺酰基等)和任選的取代的芳族和雜環羰基包括苯甲酰基，吡啶羰基等。
任選取代的氨基上的取代基可彼此連接形成環狀胺基(如，5-至6-元環胺基等，如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯，咪唑等)。所述環狀胺基可以有一個取代基，這一取代基例子包括鹵素(如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，硫羥基，氨基，羧基，任選的鹵代的C1-4烷基(如，三氟甲基，甲基，乙基等)，任選鹵代的C1-4烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如.，甲磺酰基，乙磺酰基等)。優選取代基數量為1-3。
氨基還可以被諸如任選的取代的烷基的基團取代一次或兩次(形成仲胺或叔胺)，這種基團包括C1-10烷基(如，甲基，乙基，丙基等)；任選的取代的烯基如烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基等，或任選的取代的環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等。這些情況下，優選C1-6烷基，烯基和環烷基。胺基還可任選的被芳基或雜環基，芳烷基(e.g.，苯基C1-4烷基)或雜烷基取代，例如苯基，吡啶，苯甲基(芐基)，苯乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基等。雜環可以是含1-4個雜原子的5或6元環。
氨基可以被一個任選的取代的C2-4烷酰基(如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基等)，或C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基，乙磺酰基等)，或羰基或磺酰基取代的芳基或雜環如苯磺酰基，苯甲酰基，吡啶磺酰基，吡啶羰基等取代。雜環如上定義。
任選的取代的羰基或磺酰基例子包括由各種烴基如烷基，烯基和5-至6-元單環芳基(如，苯基，吡啶基等)形成的這種基團的任選的取代的形式，如上面定義。
效果和給藥本發明涉及通式I化合物，該化合物調節趨化因子受體活性。趨化因子受體包括但不限于CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3和CXCR-4。
一個實施方案中，本發明提供通式I化合物，該化合物表明具有通過特異性結合到趨化因子受體，因此影響天然配體結合到靶細胞的CCR-5和/或CXCR-4而防止靶細胞受到HIV感染的作用。
另一個實施方中，本發明化合物可用作影響趨化因子受體，如CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3，CXCR-4的藥物，這些趨化因子受體已作為許多炎癥以及免疫調節疾病的重要介質而相關聯。
也涉及趨化因子作為介質的其他疾病包括血管生成，和腫瘤生成，如腦和乳房腫瘤。因此，能調節這樣的趨化因子受體活性的化合物對治療和預防這類疾病有用。
在此使用的術語“調節劑”包括拮抗劑，激動劑，部分拮抗劑，和/或部分激動劑，即抑制劑和活化劑。本發明的一個實施方案中，通式I化合物證實具有通過抑制HIV結合到靶細胞的趨化因子受體如CCR-5和/或CXCR-4而防止HIV感染的作用。這樣的調節可通過包括使靶細胞與有效抑制病毒結合到趨化因子受體的數量的化合物接觸的方法來達到。
抑制趨化因子受體活性和功能的化合物可用于與炎癥相關的疾病的治療，這些疾病包括但不限于炎性或過敏性疾病如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性肺疾病，過敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延遲性超敏反應，間質性肺部疾病(ILD)(如，特發性肺纖維化，或與類風濕性關節炎相關的ILD，系統性紅斑狼瘡，強直性脊柱炎，系統性硬化，Sjogren綜合征，多肌炎或皮肌炎)；全身性過敏癥或過敏性反應，藥物變態反應，昆蟲刺螫傷變態反應；自身免疫疾病，如類風濕性關節炎，牛皮癬關節炎，系統性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼年發病糖尿病；腎小球腎炎，自身免疫甲狀腺炎，移植物排斥反應，包括異體移植物排斥反應或移植物抗宿主疾病；炎癥性腸疾病，如Crohn病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮癬)和炎性皮膚病如皮炎，濕疹，特發性皮炎，變應性接觸性皮炎，蕁麻疹；脈管炎(如，壞死性，皮膚，和過敏性脈管炎)；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎和癌癥。
此外，活化或促進趨化因子受體功能的化合物可用于治療與免疫抑制相關的疾病，如進行化療、放療的個體，增強對傷口愈合和燒傷的治療，對自身免疫疾病的治療或其他藥物治療(如，皮質醇治療)或治療自身免疫疾病和移植物/移植排斥中與使用的會引起免疫抑制的常規藥物的組合；起因于受體功能先天缺陷或其他原因的免疫抑制；以及感染性疾病，如寄生蟲病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(蛔蟲)；鞭蟲病，蟯蟲病，蛔蟲病，鉤蟲，類圓線蟲病，旋毛蟲病，絲蟲病；吸蟲；內臟蠕蟲，內臟幼蟲移行癥(如，弓蛔蟲)，嗜酸性胃腸炎(如，異尖線蟲，Phocanema ssp.)，皮膚幼蟲移行癥(巴西鉤蟲，犬鉤蟲)；引起瘧疾的原生動物間日瘧原蟲，人類巨細胞病毒，鼠猴皰疹病毒，和Kaposi肉瘤皰疹病毒，也稱作人類皰疹病毒8，以及痘病毒傳染性軟疣。
本發明化合物還可以和任何其他活性藥物或藥物組合物合用，這樣的聯合治療對調節趨化因子受體活性，從而預防和治療炎癥和免疫調節性疾病有用。
化合物還可以和一種或多種用于預防或治療HIV的藥物結合使用，這樣的藥物例子包括(1)核苷酸逆轉錄酶抑制劑如tenofovir disoproxil fumarate；lamivudine/zidovudine；abacavir/lamivudine/zidovudine；emtricitabine；amdoxovir；alovudine；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126，443(beta)-L-F d4C；didanosine，zalcitabine，stavudine，adefovir，adefovir dipivoxil，fozivudine todoxil，等；(2)非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性的藥物，如immunocal，oltipraz，等)如nevirapine，delavirdine，efavirenz，loviride，immunocal，oltipraz，TMC-125；DPC-083；capravarine；calanolide A；SJ-3366系列，等.；(3)蛋白酶抑制劑，如saquinavir，lopinavir/ritonavir，atazanavir，fosamprenavir，tipranavir，TMC-114，DPC-684，indinavir，nelfinavir，amprenavir，palinavir，lasinavir，等；
(4)侵入抑制劑，如T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806系列；和5-Helix；(5)CCR5-受體抑制劑，如Sch-C(or SCH351125)；Sch-D，和SCH350634；TAK779；UK 427，857和TAK 449；(6)整合酶抑制劑，如L-870，810；GW-810781(S-1360)；(7)芽殖抑制劑，如PA-344；和PA-457。
本發明化合物與HIV藥物的組合物不限于(1)，(2)或(3)，而包括與用于治療HIV的任何藥物的組合。本發明化合物和其他HIV藥物的組合可分開或結合使用。一種藥物可在其他藥物之前，同時或之后使用。
本發明化合物可通過口服，肌肉注射，腹腔內注射，靜脈注射，腦池內注射或輸注，皮下注射，經皮的或經粘膜給藥或通過植入給予。它們還可以通過噴霧吸入，鼻，陰道，直腸，舌下或局部途徑給予，可以單獨配制，或與常規無毒性的藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑一起配制成適合的劑量單位制劑用于某一給藥途徑。
本發明化合物可用于治療動物包括小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓和猴。本發明化合物用于人類也有效。
本發明還涉及包含藥學上可接受的載體或稀釋劑以及有效量的通式I化合物的藥物組合物。該化合物可單獨給予，或作為與藥學上可接受的載體(如，固體制劑，如片劑，膠囊，顆粒劑，粉劑等；液體制劑，如糖漿，注射液等)的混合物口服或通過非口服途徑服用。非口服途徑制劑包括注射劑，滴劑，栓劑，陰道栓等。
在治療或預防需要調節趨化因子受體的狀態時，合適劑量一般約為0.01-500mg/kg患者體重/天，可以一次或多次給予。較好的，劑量約為0.1-250mg/kg/day。應理解，對任一特定病人，具體劑量和服用次數取決于許多因素，包括使用的具體化合物的活性，化合物的代謝穩定性和作用時間長短，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，給予的方式和時間，排泄速度，藥物組合，具體癥狀的嚴重度，和病人正在接受的治療。
實施例按照Bridger等的PCT專利申請WO 00/56729中所述方法，制備中間體8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉和8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉。按照Bridger等的US專利申請USSN60/232,891，USSN 60/234,510，制備中間體N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。按An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.D.Tetrahedron 1998，54，3999-4012所述，制備中間體1-N-叔-丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑。
合成通法用甲磺酸酯或烷基氯使(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺N-烷基化的通法在(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(或胺)(1-1.4當量)，N，N-二異丙基乙胺(K2CO3)(1.5-2當量)和KI(0.05-0.16當量)在CH3CN中的溶液(濃度約0.1-0.2M)中加入甲磺酸酯或烷基氯(如1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑)(1-1.4當量)，該混合物于50-70℃攪拌3-25小時，由分析薄層層析監測。反應混合物冷卻，用CH2Cl2稀釋(10mL/mmol胺)，將其倒在飽和NaHCO3或鹽水(10mL/mmol醇)中。兩相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有機相干燥(Na2SO4或MgSO4)，并減壓下濃縮。粗產物由層析法純化，提供要求的N-烷基化產物。
通法A用NaBH3CN直接還原胺化在攪拌的胺(1當量)的無水甲醇溶液(濃度約0.1M)中，于室溫，一次加入羰基化合物(約1-2當量)。一旦羰基溶解(約5分鐘)，一次加入NaBH3CN(約2-4當量)，于室溫攪拌所生成的溶液。減壓下除去溶劑，在殘余物中加入CH2Cl2(20mL/mmol胺)和鹽水或1.0M的NaOH水溶液(10mL/mmol胺)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有機相干燥(Na2SO4)并減壓下濃縮。粗產物通過層析純化。
通法B用NaBH(OAc)3或NaBH4直接還原胺化在攪拌的胺(1當量)的CH2Cl2溶液(濃度約0.2M)中，于室溫，加入羰基化合物(～1-2當量)、冰醋酸(0-2當量)和NaBH(OAc)3(約1.5-3當量)，于室溫攪拌產生的溶液。反應混合物倒在飽和NaHCO3水溶液或1.0M的NaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合并的有機相干燥(Na2SO4)并減壓下濃縮。粗產物通過層析純化。
同樣，在攪拌的胺(1當量)的無水MeOH溶液中(濃度約0.1M)，于室溫，加入羰基化合物(1當量)。于室溫攪拌產生的溶液，或加熱回流4-24小時。加入NaBH4(1-2當量)，產生的混合物于室溫攪拌約20分鐘。該反應混合物濃縮，溶解于CH2Cl2，順序用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。水層用CH2Cl2萃取(2×)，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并濃縮。
通法C醇與甲磺酰氯的反應在攪拌的醇(1當量)和Et3N(1.5-2當量)的CH2Cl2(或THF)溶液(濃度約0.1M)中，于室溫(或0℃)加入甲磺酰氯(～1.5當量)，反應于室溫攪拌0.5-1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液或飽和NH4Cl(10mL/mmol醇)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。將合并的有機相干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮.粗產物或通過層析純化，或不經純化就可在N-烷基化步驟中使用。
通法D用乙酸中飽和的HBr(g)形成鹽在游離堿的冰醋酸溶液(2mL)中，加入以HBr(g)飽和的乙酸溶液(2mL)。然后加入大量醚(25mL)，以沉淀固體，使固體沉降至燒瓶底部，潷析上層溶液。固體通過用醚潷析(3×25mL)洗滌，真空除去殘余痕量溶劑。為進一步純化，將該固體溶解在甲醇中，用大量醚進行再沉淀。通過潷析，用醚洗滌固體，隨后真空(0.1乇)干燥固體，得到要求的化合物。
中間體制備4-羥基甲基苯甲醛在一氫化容器中混合對苯二甲醛(30.02g，224mmol)，甲醇(200mL)，鈀活性炭(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01摩爾當量)，反應混合物在Parr加氫器中于40psi氫壓下振蕩2.5小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空下從洗脫液除去溶劑。粗產物通過硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供白色固體的標題化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
制備6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮
攪拌的8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉(13.96g，93.6mmol)的干CH2Cl2(400mL)溶液中，加入活化的二氧化錳(85％純度，82.22g，804mmol)。制得的多相混合物攪拌18小時，通過硅藻土墊過濾黑色漿狀物，用CH2Cl2(3×50mL)洗滌。合并的洗液濃縮，得到11.27g(82％)淡黃色固體的標題化合物，該化合物不經純化就可用于下一步反應。1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13CNMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MS m/z 148(M+H)。
制備(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 采用N-烷基化通法在攪拌的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(7.34g，49.6mmol)的干CH3CN(250mL)中的溶液中，加入1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(13.22g，49.6mmol)，N，N-二異丙基乙胺(15.5mL，89.2mmol)和碘化鉀(0.41g，8.2mmol)，混合物于60℃攪拌3.5小時。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，隨后用97∶3和96∶4)，得到中間體胺(6.38g，34％)，為橙色粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.76(s，9H)，1.81-2.10(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.72-2.89(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.39(d，1H，J＝15.0Hz)，4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，7.00-7.06(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.90-7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，8.34(d，1H，J＝3.0Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.13，28.48，29.00，29.20，47.15，56.89，86.20，115.32，120.28，122.06，124.43，124.85，132.77，133.74，137.01，142.44，147.10，149.22，154.90，157.72；ES-MS m/z 279(M+H-boc)。
制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 在攪拌的(2-氨基甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽水合物(5.96g，27.1mmol)的干MeOH(225mL)中的溶液中，加入6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.99g，27.1mmol)，混合物于室溫攪拌69小時。在產生的溶液中分兩部分加入硼氫化鈉(2.06g，54.2mmol)，攪拌該混合物1.5小時。反應混合物真空濃縮，并用CH2Cl2(150mL)稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，水層用CH2Cl2(2×50mL)萃取，合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾，并真空濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1隨后用98∶2和96∶4)，得到中間體胺(3.59g，50％)，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.90(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.33-2.69(br m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.37(d，1H，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58-7.78(br m，1H)，8.55-8.58(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ19.66，29.12，30.24，46.62，57.28，122.21，122.83，133.55，138.07，146.98，156.17，157.73。
制備1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-甲酰基-苯并咪唑 在攪拌的2-羥基甲基苯并咪唑(31.94，0.216mol)的干DMF(450mL)溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(90mL，0.52mol)，隨后加入氯化2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲烷(75％戊烷溶液，55g，0.25mol)，混合物加熱至60℃并保持2小時。混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮，分配在EtOAC(400mL)和蒸餾水(700mL)之間。進行相分離，水層用EtOAC(2×200mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(1×400mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮。粗油產品通過硅膠柱層析純化(4％MeOH/CH2Cl2)，提供要求的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-羥基甲基苯并咪唑(26.28g，44％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.89(t，2H，J＝9Hz)，1.75(br s，1H)，3.55(t，2H，J＝9Hz)，4.94(s，2H)，5.58(s，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.43-7.45(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)。
在攪拌的上述的醇(26.58g，0.096mol)的干CH2Cl2(450mL)溶液中，加入活化的MnO2(＜5微米，～85％，93g，0.91mol)，該懸浮液于室溫攪拌過夜。混合物通過硅藻土(175g)過濾，濾餅用CH2Cl2洗滌。減壓下，將溶劑從洗脫液中除去，產生的殘余物通過硅膠柱層析純化(3％MeOH/CH2Cl2)，提供為淡黃色油的標題醛(14.41g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，3.56(t，2H，J＝9Hz)，6.04(s，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，10.13(s，1H)；13CNMR(CD3OD)δ-1.19，17.94，66.62，73.30，112.22，122.51，124.64，127.43，136.62，143.11，146.39，185.10；ES-MS m/z(M+H)；制備[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 攪拌的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-甲酰基-苯并咪唑(4.26g，15.4mmol)的干MeOH(50mL)溶液中，加入8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(2.20g，14.8mmol)的干MeOH(20mL)中的溶液，混合物在氬氣氛中于室溫攪拌2小時。反應混合物減壓下濃縮，產生的殘余物由1H NMR分析，確定形成亞胺。該殘余物再溶解于干MeOH(80mL)中，在該溶液中加入硼氫化鈉(1.17g，30.8mmol)。攪拌混合物5小時，真空濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和NaHCO3水溶液(125mL)稀釋。進行相分離，水層用CH2Cl2(2×75mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。粗產物通過硅膠短柱純化(CH2Cl2/MeOH 96∶4)，提供要求的胺(5.91g，98％)，為橙色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，1.72-1.83(m，2H)，1.95-2.01(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，3.54(t，2H，J＝9Hz)，4.33(m，2H)，5.68(d，1H，J＝12Hz)，5.75(d，1H，J＝12Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.44-7.46(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)。
制備N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N1-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺 (5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺(2.86g，6.93mmol)，溴丁腈(1.4mL，14.1mmol)和DIPEA(3.0mL，17.2mmol)的CH3CN(75mL)溶液于80℃攪拌2天。加入KI(54mg，0.33mmol)，混合物于80℃攪拌20小時。混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌。水層用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，80∶1)，提供為橙色漿狀物的要求的腈(1.19g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.81-0.87(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，1.87-2.07(m，2H)，2.01-2.26(m，1H)，2.29-2.53(m，2H)，2.62-2.86(m，4H)，3.35-3.48(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.26(d，1H，J＝13.5Hz)，5.76(d，1H，J＝11.1Hz)，6.17(d，1H，J＝11.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43-7.46(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.46(dd，1H，J＝4.8，1.3Hz)。
4-{(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-丁腈(840mg，1.75mmol)溶解在被NH3飽和的MeOH(15mL)中，用Raney鎳(過量)處理，置于45psi H2中，在Parr振蕩器中振動16小時。混合物用MeOH稀釋，通過硅藻土過濾。濾餅用MeOH洗滌，合并的濾液減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，提供為橙色漿狀物的要求的胺(560mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.10(s，9H)，0.81(t，2H，J＝9.0Hz)，1.43-1.50(m，4H)，1.59-1.76(m，1H)，1.86-2.09(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.56-2.71(m，4H)，2.76-2.85(m，2H)，2.41(t，2H，J＝8.1Hz)，4.07-4.12(m，3H)，5.71(d，1H，J＝11.1Hz)，7.37(d，1H，J＝11.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.21-7.29(m，2H)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.40-7.45(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，8.58(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺 制備N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)反-1，4-環己烷二胺(8.01g，70.1mmol)在CHCl3(230mL)中的溶液中，通過注射器泵，在6小時內，加入焦碳酸二-叔丁基酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。產生的白色懸浮液于室溫再攪拌10小時，然后真空濃縮，并用CH2Cl2(100mL)和飽和Na2CO3水溶液(100mL)洗滌。將兩層進行分離，有機層用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗滌。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到為白色固體的標題化合物(5.30g，按Boc2O為71％)。
按照常規還原胺化通法，使用NaBH(OAc)3攪拌的6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(4.42g，20.65mmol)的干THF(100mL)溶液中，加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后94∶5∶1)提供要求的胺(3.79g，53％)，為白色固體。
實施例1
化合物1制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)制備3-甲酰基-N-叔丁氧基羰基-哌啶 3-哌啶甲醇(0.544g，4.72mmol)在THF(20mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.01g，4.63mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。混合物減壓下濃縮，制得的粗產物無需進一步純化就可在下面的反應中使用。
在由上述的醇(約4.7mmol)和粉狀3_分子篩(1.17g)在CH2Cl2(10mL)的懸浮液中，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.672g，5.74mmol)和高釕酸四丙銨(0.084g，0.24mmol)，混合物攪拌過夜。反應物減壓下濃縮，通過硅膠短柱層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶2)，提供為透明油的標題化合物(0.429g，2步共43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(br s，9H)，1.48-1.55(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝15，9Hz)，3.60-3.65(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，9.70(s，1H)。
采用通法B攪拌的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(159mg，0.57mmol)和3-甲酰基-N-叔丁氧基羰基-哌啶(125mg，0.59mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(157mg，0.74mmol)，產生的混合物于室溫攪拌2.5小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供為非對映體混合物的烷基化產物(185mg，68％)。
將由上述油的黃色泡沫體(185mg，0.39mmol)溶解在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)，混合物攪拌過夜。反應物濃縮，并用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×10mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，提供為非對映體混合物的Boc-脫保護物質。該非對映異構體通過硅膠上的徑向色譜(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化和分離，在頂部提供低極性的非對映體(25mg，17％)，在底部提供高極性的非對映異構體(20mg，14％)，兩種非對映體皆為透明泡沫體。
采用通法D由上述底部的高極性非對映體(20mg，0.05mmol)轉變為氫溴酸鹽，隨后通過由甲醇/醚再沉淀該中間體，得到化合物1(34mg，97％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ0.97-1.09(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.72-1.88(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，2.13-2.36(m，4H)，2.53(br t，1H，J＝12Hz)，2.74-2.90(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.48(d，1H J＝16.5Hz)，4.50-4.55(m，1H)，7.62(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz)；13CNMR(D2O)δ19.89，20.27，21.58，26.64，27.79，31.91，44.57，47.09，48.00，54.69，59.91，114.34，126.18，127.09，131.14，139.59，141.23，148.32，150.59，150.76.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。測得值C，42.05；H，5.44；N，10.50；Br，36.40.
實施例2 化合物2制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)采用通法D由上述頂部的低極性非對映體(參見化合物1)(25mg，0.07mmol)轉變為氫溴酸鹽，隨后通過由甲醇/醚再沉淀中間體，得到化合物2(39mg，88％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.07-1.19(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.74-1.90(m，3H)，1.97-2.07(m，2H)，2.13-2.22(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.52(br t，1H，J＝12Hz)，2.80(td，1H，J＝13.2，2.4Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.8，4.5Hz)，2.98-3.00(m，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.46(d，1H J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，5.7Hz)，7.63(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.82(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝6Hz)；13CNMR(D2O)δ18.97，19.39，21.05，26.03，26.91，31.14，43.69，46.67，47.04，54.41，58.71，113.46，125.31，126.27，130.15，138.77，140.30，147.54，149.50，149.74.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.6H2O的計算值C，41.54；H，5.64；N，10.53；Br，36.04。測得值C，41.47；H，5.41；N，10.22；Br，36.19。
實施例3 化合物3制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)制備2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向2-哌啶甲醇(561mg，4.9mmol)的干THF(10mL)中的溶液，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.14g，5.2mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，得到無色油，該油不需進一步純化就可用于下一步驟。
攪拌的2-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.737g，3.4mmol)的干CH2Cl2(10mL)溶液中，加入3_分子篩(1.03g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.644g，5.5mmol)和高釕酸四丙銨(72mg，0.21mmol)，混合物于室溫攪拌3小時。反應混合物通過硅膠柱純化(己烷/EtOAc，70∶30，隨后100∶0)，提供標題醛(0.500g，70％)，為淡黃色油。
采用通法B攪拌的2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.163g，0.76mmol)的干CH2Cl2(3.5mL)溶液中，加入(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.210g，0.76mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.240g，1.1mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2，隨后96∶4)，得到含非對映體混合物的淡黃色泡沫體(0.305g)。
攪拌的非對映異構體(0.305g)的干CH2Cl2(2mL)溶液中，滴加三氟乙酸(1mL)，混合物于室溫攪拌3.5小時。反應混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，然后真空濃縮。該濃縮物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用1N NaOH(30mL)萃取。水層用CH2Cl2(2×15mL)洗滌，然后合并的有機層被干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。兩種非對映體通過在1mmTLC級硅膠板上的徑向色譜純化分離(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，隨后50∶1∶1)，提供低極性非對映體(63mg，22％)和高極性非對映體(22mg，8％)(立體化學未知)，皆為無色油。
采用通法D由上述低極性非對映體(63mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物3(83mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.34-1.68(m，3H)，1.73-1.93(m，3H)，1.93-2.08(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，2.79(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，2.94-3.07(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，3.38-3.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.9，5.7Hz)，7.56-7.62(m，2H)，7.70-7.83(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)；13CNMR(D2O)δ19.84，20.28，21.76，22.16，26.99，27.83，45.34，47.01，54.30，54.82，58.86，114.55，125.99，127.08，131.59，140.23，141.046，147.96，149.03，149.84；ES-MS m/z 376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的計算值C，43.90；H，5.69；N，10.58；Br，36.20。測得值C，43.78；H，5.47；N，10.54；Br，36.41。
實施例4 化合物4制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)采用通法D由上述高極性非對映體(參見化合物3)(22mg，0.059mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物4(35mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.22-1.39(m，1H)，1.39-1.68(m，2H)，1.71-1.93(m，3H)，2.03-2.24(m，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.91-3.07(m，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.8，6.0Hz)，3.32-3.49(m，2H)，4.34(d，1H，J＝15.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，4.53(dd，1H，J＝10.2，6.0Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.65-7.77(m，3H)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.04，20.25，21.54，22.23，27.04，27.75，45.22，46.43，54.61，55.98，60.69，114.46，125.90，127.01，131.66，139.70，140.96，148.03，149.70；ES-MS m/z376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。測得值C，42.22；H，5.46；N，10.47；Br，36.23。
實施例5 化合物5制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)采用通法B攪拌的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(148mg，0.53mmol)和N-叔丁氧基羰基-L-脯氨醛(110mg，0.55mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(146mg，0.69mmol)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然后10∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的胺(73mg，30％)，為黃色油。
采用通法D由上述油(40mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后用甲醇/醚再沉淀中間體，得到化合物5(53mg，73％)，為淺灰色固體。1H NMR(D2O)δ1.22-1.28(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.99-2.09(m，3H)，2.16-2.31(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝14.4，9.3Hz)，2.97-3.03(m，1H)，3.25(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33-3.41(m，1H)，3.35(td，2H，J＝7.5，2.4Hz)，3.86-3.96(m，1H)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(dd，1H，J＝10.2，6Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.78(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.79-7.83(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.7Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ19.91，20.29，22.88，27.80，28.46，45.88，47.28，52.97，58.23，58.77，114.47，126.02，127.00，131.50，140.22，141.00，147.99，149.62，149.98.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3HBr·2H2O·0.2C4H10O的計算值C，41.80；H，5.54；N，10.69；Br，36.59。測得值C，41.66；H，5.45；N，10.65；Br，36.93。
實施例6 化合物6制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)制備1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛4-哌啶甲酸乙酯(0.750g，4.77mmol)的THF(24mL)溶液中，加入水(1mL)，隨后加入焦碳酸二叔丁基酯(1.09g，5.00mmol)，產生的混合物于室溫攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，有機相用鹽水(3×20mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，提供1.20g(98％)無色油的1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧羰基)-哌啶。
在冷的攪拌的上述油(-78℃)(1.20g，4.67mmol)的干THF(46mL)溶液中，加入氫化二異丁基鋁(1.0M的THF溶液，15mL，15mmol)。30分鐘后，反應混合物溫熱至室溫并再攪拌20分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)，產生的白色漿液于室溫攪拌45分鐘。加入固體MgSO4(5g)，該混合物通過Florisil過濾。用乙酸乙酯(200mL)洗滌該柱。合并的洗脫液減壓下濃縮，提供1.01g(97％)為白色固體的1-(叔丁氧基羰基)-4-(羥基甲基)-哌啶。
在上述醇(0.437g，2.03mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，于室溫，順序加入3_分子篩(1.07g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.365g，3.11mmol)和高釕酸四丙銨(70mg，0.20mmol)。1小時后，混合物通過一短的硅膠柱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑。粗產物通過硅膠柱層析純化(4∶1己烷-乙酸乙酯)，提供90mg(20％)為無色油的1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.51-1.62(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，2.88-2.97(m，2H)，3.94-4.00(m，2H)，9.66(s，1H)。
采用通法B1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛(0.090g，0.42mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.110g，0.40mmol)與NaBH(OAc)3(0.223g，1.05mmol)在CH2Cl2(5mL)中反應20小時，隨后粗產物通過硅膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.120g(63％)灰白色固體。
采用通法D灰白色固體(120mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物6(98mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.13-1.28(m，2H)，1.80-2.36(m，8H)，2.81-3.00(m，5H)，3.35-3.43(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，6.0Hz)，7.59-7.65(m，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ17.72，18.24，24.98(2碳)，25.71，29.64，41.94，42.05，45.79，54.96，57.53，112.25，124.08，125.04，128.97，137.47，139.09，146.24，148.75(2碳)；ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.1HBr·1.8H2O的計算值C，41.93；H，5.46；N，10.63；Br，37.60。測得值C，42.07；H，5.55；N，10.28；Br，37.43.
實施例7 化合物7(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)制備4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 采用通法BBoc-4-哌啶酮(641mg，3.22mmol)，5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(476mg，3.22mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(1.36g，6.44mmol)和乙酸(0.25mL)在THF(25mL)中，于室溫，于N2中反應20分鐘，提供標題化合物(1.05g，98％)，為黃色油。
4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.72mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(212mg，0.79mmol)，DIPEA(0.20mL，1.58mmol)和KI(6mg，0.036mmol)在N2下于CH3CN(7mL)加熱至60℃，過夜。反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl(水溶液)，NaCl(水溶液)洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發溶劑，殘余物通過通過快速硅膠層析純化(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)，提供標題化合物(331mg，82％)，為白色泡沫體。
采用通法D使用乙酸/HBr溶液，使上述泡沫體轉化(100mg，0.18mmol)為氫溴酸鹽，隨后用二乙基醚再沉淀該鹽，得到為白色固體的化合物7。1H NMR(CD3OD)異構體的混合物δ1.94-2.15(m，3H)，2.19-2.26(m，2H)，2.41-2.51(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，3.03-3.14(m，4H)，3.18-3.28(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，4.61(d，2H，J＝3.9Hz)，4.67-4.72(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.91(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(CD3OD)異構體的混合物δ25.71，29.19，31.67，32.47，33.30，48.62，48.76，48.93，60.93，63.27，118.96，130.51，131.51，136.12，144.91，145.36，152.51，156.45，156.63；ES-MS m/z 362.3(M+H)；元素分析(C22H27N5)·3.0(HBr)·1.8(H2O)·0.4(C4H10O)的計算值C，42.54；H，5.69；N，10.51；Br，35.98。測得值，C，42.61；H，5.47；N，10.46；Br，35.93
實施例8 化合物8制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)胺(氫溴酸鹽)制備3-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯于0℃，在3-羥基哌啶(2.12g，21.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入NEt3(5.6mL，40.2mmol)，隨后加入(Boc)2O(5.03g，23.0mmol)的EtOH(20mL)溶液。反應物于室溫攪拌1小時，然后減壓下蒸發溶劑。殘余物溶解在EtOAC(50mL)中并用10％檸檬酸(50mL)，水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。干燥該有機溶液(MgSO4)，過濾并減壓蒸發，提供為白色固體的粗產物(3.55g，17.6mmol，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.52(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.12(br.s，1H)，3.01-3.12(m，2H)，3.46-3.59(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)。
制備3-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯于0℃，在醇(2.01g，10.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入破碎的3_分子篩(5.26g)，4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.76g，15.0mmol)和高釕酸四丙銨(357mg，1.02mmol)。產生的黑色溶液于0℃攪拌20分鐘，然后于室溫再攪拌1小時。混合物經過硅膠短柱過濾，用EtOAc淋洗，濃縮的濾液通過快速硅膠層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供為黃色液體的酮(1.49g，7.48mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.98(ddd，2H，J＝12.3，6.5，6.0Hz)，2.47(t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，4.00(s，2H)。
制備3-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(1.00g，6.75mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入酮(1.40g，7.03mmol)的MeOH(20mL)溶液。反應物于室溫攪拌16小時。加入NaBH4(848mg，22.4mmol)，再攪拌混合物45分鐘。溶劑減壓蒸發，殘余物用CH2Cl2(50mL)溶解，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并且減壓蒸發。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.5)，得到棕色油，在第二次純化(CH2Cl2/MeOH，97∶3)后，提供為黃色油的胺(638mg，1.92mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.65-1.81(m，3H)，1.91-2.04(m，2H)，2.11-2.25(m，2H)，2.44-2.65(m，1H)，2.65-2.90(m，4H)，3.88-4.05(m，2H)，4.05-4.31(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝4.3Hz)。
制備化合物8上述胺(247mg，0.75mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(238mg，0.89mmol)，DIPEA(0.20mL，1.2mmol)和KI(14mg，0.08mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液于60℃加熱20小時。冷卻后，反應物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，并用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾并減壓蒸發。產生的深紅色油通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到橙色泡沫體。二次純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到為橙色固體的叔胺(83mg，20％)。
將該物質在TFA(1.5mL)中，于室溫攪拌2小時，然后減壓下蒸發過量的溶劑。殘余物用CH2Cl2(20mL)溶解，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾并減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，89∶10∶1)，得到為黃色泡沫體的游離胺的約2∶1的非對映體混合物(21mg，0.06mmol，41％)。
該物質(20mg，0.055mmol)在冰HOAC(1mL)中的溶液中加入飽HBr的HOAC溶液(0.5mL)。反應物于室溫攪拌40分鐘。加入Et2O(2mL)，攪拌該懸浮液，潷析出溶劑。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗滌，然后減壓干燥，得到為黃色固體的化合物8(26mg，0.038mmol，70％)。1H NMR(D2O)δ1.61-1.94(m，3H)，1.98-2.11(m，1H)，2.11-2.17(m，2H)，2.17-2.49(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，3.09-3.25(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55-4.65(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.67-7.77(m，3H)，8.20(d，0.67H，J＝7.8Hz)，8.23(d，0.33H，J＝7.8Hz)，8.51(d，0.67H，J＝5.7Hz)，8.55(d，0.33H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5和20.6，21.9和22.1，24.2和24.5，26.8和27.5，28.0，43.2，44.0，46.2和47.0，58.5和59.2，114.4，125.8，126.8，131.7，139.5，140.5和141.6，147.7和147.8，150.6和151.2.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.1HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的計算值C，41.78；H，5.55；N，10.50；Br，37.14。測得值C，41.48；H，5.44；N，10.44；Br，37.50。
實施例9 化合物9制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)胺(氫溴酸鹽)如前面所述(參見化合物8)，通過N-烷基化和TFA脫保護，制備游離堿。粗產物通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到18mg為棕色泡沫體的單一非對映體(0.05mmol，5％)，以及51mg為黃色泡沫體的非對映體混合物(0.14mmol，14％)。
將該單一非對映體(18mg，0.05mmol)溶解于HOAC(1mL)，加入飽和HBr的HOAC(0.5mL)溶液。該溶液于室溫攪拌40分鐘。加入Et2O(2mL)，攪拌混合物，潷析出溶劑。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗滌，并于90℃減壓干燥，得到為黃色粉末的非對映體化合物9(22mg，0.03mmol，67％)。1H NMR(D2O)δ1.57-1.74(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，2.03-2.12(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.31-2.47(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.92-3.00(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(d，1H，J＝16.4Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.68-7.76(m，3H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.53(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5，21.9，24.2，26.8，27.5，43.4，43.9，47.0，55.5，59.2，114.4，125.8，126.6，132.0，139.7，140.5，147.6，150.9，151.1.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的計算值C，42.29；H，5.60；N，10.63；Br，36.38。測得值C，42.27；H，5.60；N，10.62；Br，36.42。
實施例10 化合物10制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)采用通法BN-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-乙醛(0.112g，0.71mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.189g，0.50mmol)與NaBH(OAc)3(0.215g，1.01mmol)在CH2Cl2(5mL)k反應18小時，粗產物通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供白色固體(0.167g，64％)。
采用通法D白色固體(167mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨后用甲醇/醚再沉淀中間體，得到化合物10(173mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，2.91-3.02(m，3H)，3.16-3.31(m，3H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52-4.67(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.84(m，3H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.30，20.44，27.68，37.75，47.12，49.11，60.07，114.40，126.08，127.11，131.17，139.78，140.92，148.23，150.09，150.17；ES-MS m/z 322(M+H)。元素分析C19H23N5·3.0HBr·1.1H2O的計算值C，39.08；H，4.87；N，11.99；Br，41.05。測得值C，39.19；H，4.98；N，11.76；Br，40.89.
實施例11
化合物11制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N2-(5-硝基-吡啶-2-基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)采用通法B在6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(294mg，2mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(368mg，2.02mmol)，產生的溶液于室溫攪拌3小時。在該溶液中加入固體NaBH4(168mg，4.44mmol)，混合物于室溫再攪拌45分鐘。產生的粗的黃色泡沫體(639mg)不需純化就可用于下一步驟。
采用N-烷基化通法在上述物質(639mg)，碘化鉀(5mg，0.030mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)在CH3CN(10mL)的溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(按照An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.DTetrahedron 1998，54，3999-4012中所述制備)(527mg，1.98mmol)，反應物于60℃攪拌6.5小時。粗的棕色泡沫體通過快速硅膠層析純化(99∶1 CH2Cl2/MeOH，然后98∶2)，得到烷基化產物，2-{[[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，(645mg，60％)為黃色泡沫體。
采用通法D由上述的游離堿(84mg，0.16mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后用甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到為黃色固體的化合物11(87mg，78％)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.88(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.14-3.21(m，1H)，3.39-3.57(m，2H)，4.37(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.61-4.66(m，1H)，6.49(d，1H，J＝9.6Hz)，7.42(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.57(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.86-7.93(m，2H)，8.33(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41，20.79，27.80，41.02，49.30，50.55，62.07，110.03，110.77，114.22，126.02，126.66，130.60，133.75，135.36，139.77，140.95，143.67，148.28，150.42，151.28，179.57；ES-MS m/z 444(M+H)。元素分析C24H25N7O2·2.9HBr·2.4H2O的計算值C，39.96；H，4.57；N，13.59；Br，32.12。測得值C，40.17；H，4.47；N，13.20；Br，32.03.
實施例12
化合物12制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
制備甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯.
甲苯磺酰氯(1.50g，7.87mmol)加入到(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.84g，5.2mmol)和Et3N(1.23mL，8.82mmol)在CH2Cl2(26mL)的溶液中，該溶液于室溫攪拌17小時。溶液用H2O(15mL)洗滌，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20％EtOAc/己烷)，得到黃色結晶(1.29g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.45(s，3H)，3.38(m，2H)，4.07(m，2H)，4.82(br s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
將咪唑(253mg，3.72mmol)的DMF(2mL)溶液加入到NaH(60％在礦物油中，164mg，4.10mmol)的DMF(8mL)溶液中，混合物于室溫攪拌45分鐘。加入甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯(1.29g，4.09mmol)的DMF(6mL)溶液，混合物于室溫攪拌16小時，然后真空濃縮。殘余物分配在H2O(25mL)和EtOAC(25mL)之間，水相用EtOAC(25mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1-100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色油(224mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.43(m，2H)，4.08(m，2H)，4.64(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.09(s，1H)，7.46(s，1H)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.06mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)的溶液于室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。殘余物溶解在1N NaOH(aq)(10mL)中，然后用氯化鈉飽和，并用CHCl3(5×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到黃色油(55mg)。
采用通法B在攪拌的上述胺(55mg)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(73mg，0.50mmol)，和AcOH(0.030mL，0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。粗產物溶解于飽和HBr/AcOH(2mL)，并于室溫攪拌15分鐘。用10N NaOH(水溶液)使該溶液呈堿性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(92mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.91-2.13(m，2H)，2.76(m，2H)，3.12(m，2H)，3.78(m，1H)，4.11(m，2H)，7.01(s，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(s，1H)，8.37(d，1H，J＝3.9Hz)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.

(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(92mg，0.37mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.379mmol)，碘化鉀(3mg，0.02mmol)，和N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在乙腈(4mL)中的混合物于60℃加熱15小時。加入飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(250∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(21mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.66(m，10H)，1.91(m，2H)，2.69(m，2H)，2.92(m，1H)，3.18(m，1H)，3.67(m，2H)，4.20(dd，1H，J＝10，5.6Hz)，4.67(d，1H，J＝15Hz)，4.80(d，1H，J＝15Hz)，6.74(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.33(m，4H)，7.73(m，1H)，7.86(m，1H)，8.38(d，1H，J＝3.3Hz)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(化合物12)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(21mg，0.044mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘余物分配在CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之間，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮，提供為黃色泡沫體的化合物12(15mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.69-2.88(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.82-3.98(m，2H)，4.04(d，1H，J＝17Hz)，4.09(m，1H)，4.19(d，1H，J＝17Hz)，6.70(s，1H)，6.93(s，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，2H)，7.57(br s，2H)，8.51(d，1H，J＝3.9Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.55，25.06，29.36，46.03，50.34，52.23，62.59，119.32，122.26，122.82，129.55，134.97，137.93，147.26，155.42，156.77.ES-MS m/z 373(M+H)。元素分析C22H24N6·0.2CH2Cl2·0.8CH4O的計算值C，66.55；H，6.70；N，20.25。測得值C，66.64；H，6.40；N，20.06.
實施例13
化合物13制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
制備1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛.
咪唑-2-甲醛(1.00g，10.4mmol)在DMF(16mL)中的懸浮液中，加入N，N-二異丙基乙胺(4.0mL，23.0mmol)，隨后加入三苯甲基氯(3.19g，11.4mmol)的DMF(10mL)溶液，混合物于30℃攪拌21小時。混合物真空濃縮，然后溶解于EtOAC(60mL)。該溶液用飽和NaHCO3(水溶液)(2×30mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20％EtOAc/己烷)，得到黃色固體(1.63g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.03(s，1H)，7.12(m，6H)，7.32(m，10H)，9.23(s，1H)。
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯.
將膦酰基乙酸三乙酯(1.24mL，6.25mmol)滴加到氫化鈉(60％在礦物油中，212mg，5.30mmol)在DME(5mL)中的懸浮液中，并于室溫攪拌30分鐘。將該溶液加入到1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.63g，4.82mmol)的DME(7mL)懸浮液中，混合物于回流下加熱15分鐘，然后于60℃攪拌1小時。反應混合物中加H2O(30mL)使反應停止，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(25％EtOAc/己烷)，得到黃色固體(1.32g，67％)。1HNMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.1Hz)，4.00(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(d，1H，J＝15Hz)，6.70(d，1H，J＝15Hz)，6.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.13(m，7H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇.
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯(1.32g，3.23mmol)在4∶1MeOH/EtOAC(20mL)中的溶液和10％Pd/C(132mg，0.124mmol)的懸浮液在氫氣氛(1atm)中于室溫攪拌20小時。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到黃色結晶(1.49g)。
于0℃，在上述的粗酯(1.49g)的THF(7mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，7.0mL，7.0mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。加入甲醇(5mL)，隨后加入1NNaOH(aq)(40mL)，混合物用CH2Cl2(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，2H)，2.09(m，2H)，3.51(m，2H)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛.
于室溫，在3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇(201mg，0.545mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(278mg，0.655mmol)。于室溫攪拌1小時后，混合物用EtOAC(30mL)稀釋，用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到棕褐色泡沫體(178mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(m，2H)，2.37(m，2H)，6.75(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.34(m，9H)，9.54(s，1H)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(化合物13)。
采用通法B在攪拌的2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(184mg，0.486mmol)和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛(178mg，0.486mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)，混合物于室溫攪拌3.5小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供黃色油(168mg)，由1H NMR測定，該油是2-({(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇的混合物，無需純化就可用于下一步驟。
上述粗胺(168mg)在飽和HBr/AcOH(3mL)中的溶液于室溫攪拌1小時，然后10NNaOH(水溶液)堿化，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，兩步共33％)，為黃色油。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，0.161mmol)的CH2Cl2(1.6mL)的溶液中加入三乙基硅烷(0.38mL，2.4mmol)，隨后加入TFA(1.9mL，25mmol)，該溶液于室溫攪拌21小時，然后真空濃縮.殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗滌。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，將合并的有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供為無色泡沫體的化合物13(47mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.93(m，4H)，2.02(m，1H)，2.16(m，1H)，2.58-2.88(m，6H)，3.91(d，1H，J＝16Hz)，3.98(d，1H，J＝16Hz)，4.02(m，1H)，6.86(s，2H)，7.18(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(m，2H)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.52，23.71，25.96，26.67，29.43，49.21，51.07，62.23，115.28，120.75，122.41，122.81，135.47，138.23，138.86，146.68，148.71，155.28，157.49.ES-MSm/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.21H2O·0.36CH2Cl2的計算值C，66.67；H，6.50；N，19.97。測得值C，66.77；H，6.65；N，19.69。
實施例14
化合物14制備N-(6-2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-乙基氨基)-吡啶-3-基)-乙酰胺2-([[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(參見化合物11)(316mg，0.58mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入鐵粉(172mg，3.08mmol)，反應物加熱回流2小時。混合物冷卻至室溫，用水(5mL)稀釋，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，真空濃縮，通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然后50∶1∶1)，得到為透明油的要求的產物(96mg，30％)。
采用通法D游離堿(25mg，0.055mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后用甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物14(36mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.83-1.90(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.39-2.43(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.18-3.25(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62-4.68(m，1H)，6.75(d，1H，J＝9.6Hz)，7.47(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.49(s，1H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.83(s，1H)，7.89(t，1H，J＝6.6Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.39，20.84，23.07，27.83，41.24，49.13，50.29，62.01，113.37，114.24，125.70，125.82，126.11，126.96，130.58，138.24，139.94，141.08，148.39，149.47，150.18，151.32，172.99；ES-MS m/z 456(M+H)。元素分析C26H29N7O·3.2HBr·2.4H2O的計算值C，41.21；H，4.92；N，12.94；Br，33.75。測得值C，41.12；H，4.98；N，12.77；Br，34.06.
實施例15
化合物15制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(氫溴酸鹽)制備N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛N-(3-羥丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.177g，1.01mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.545g，1.28mmol)，產生的混合物于室溫攪拌2.5小時。混合物用醚(20mL)稀釋，用20％Na2S2O3水溶液(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)處理。10分鐘后，混合物成為透明且無色，進行相分離。水相用醚(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液順序用20％Na2S2O3水溶液(10mL)，飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，提供0.127g(96％)為無色油的N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.71(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(m，2H)，4.89(br s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法BN-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-丙醛(0.127g，0.73mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.152g，0.55mmol)與NaBH(OAc)3(0.262g，1.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中反應18小時，隨后粗產物通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.1 69g黃色泡沫體。該泡沫體溶解于CH2Cl2(2mL)中，用三氟乙酸(1mL)處理。產生的溶液于室溫攪拌2小時，然后減壓下濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)，并用NaOH(10M，～2mL)處理，直到水相為堿性(pH14)。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供57mg白色泡沫體。
采用通法D游離堿(57mg)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物15(75mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.77-2.09(m，4H)，2.18-2.22(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.87-2.97(m，3H)，3.01-3.04(m，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51-4.49(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.79-7.90(m，3H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41(2碳)，26.38，27.66，37.69，47.94，49.13，60.39，114.32，126.02，126.98，131.10，139.50，140.73，148.18，150.96，151.36；ES-MS m/z 336(M+H)。元素分析C20H25N5·3.0HBr·1.6H2O的計算值C，39.57；H，5.18；N，11.54；Br，39.49。測得值C，39.85；H，5.10；N，11.45；Br，39.15。
實施例16 化合物16制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N2-吡啶-2-基甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺氫溴酸鹽[化合物10](98mg，0.168mmol)的H2O(2mL)溶液中加入NaOH(10M，2mL)。產生的溶液用CH2Cl2(4×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮，提供53mg游離堿。在上述的游離堿(53mg，0.165mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入吡啶-2-甲醛(20μL，0.210mmol)，產生的溶液于室溫攪拌2小時。加入NaBH4(36mg，0.95mmol)，攪拌混合物15分鐘。將混合物濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(10mL)和鹽水(5mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供34mg(45％)標題化合物的游離堿。
采用通法D游離堿(34mg)轉化為氫溴酸鹽，隨后用甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物16(57mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.78-1.90(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.97-3.09(m，3H)，3.25-3.37(m，3H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(d，2H，J＝2.4Hz)，4.54-4.59(m，2H)，7.57-7.65(m，4H)，7.77-7.88(m，3H)，8.04(dt，1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.27，20.54，27.67，45.45，47.48，48.12，50.32，60.32，114.42，125.85，126.11，126.19，127.27，130.98，139.83，141.03，141.70，147.87，148.39(2碳)，149.85，150.06；ES-MS m/z 413(M+H)。元素分析C25H28N6·4.1HBr·2.0H2O的計算值C，38.48；H，4.66；N，10.77；Br，41.98。測得值C，38.69；H，4.78；N，10.60；Br，41.70.
實施例17 化合物17制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.169g，0.451mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)，隨后加入4-溴丁腈(0.10mL，1.01mmol)。產生的混合物加熱至80℃保持5小時，然后冷卻至室溫。將混合物濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(20mL)和鹽水(10mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(30∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供108mg(54％)黃色泡沫體。
上述中間體(108mg，0.24mmol)溶解在被NH3飽和的甲醇(4mL)中，用Raney鎳(100mg)處理，并置于50psi H2的Parr振蕩器中24小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。洗脫液減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，提供33mg(39％)白色泡沫體的標題化合物的游離堿。
采用通法D白色泡沫體(33 mg)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體，固體，得到化合物17(40mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.52(br s，4H)，1.74-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.79-2.86(m，3H)，2.99-3.02(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，25.03，25.42，27.64，39.50，48.20，51.71，60.64，114.26，125.93，126.93，131.05，139.32，140.62，148.09，150.31，151.82；ES-MS m/z350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.9HBr·2.2 H2O的計算值C，40.44；H，5.54；N，11.23；Br，37.15。測得值C，40.38；H，5.42；N，10.85；Br，37.42.
實施例18 化合物18制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(鹽酸鹽)。
制備4-鄰苯二酰亞胺基-丁醛4-氨基-1-丁醇(5.0g，56mmol)和鄰苯二甲酸酐(8.3g，56mmol)在20％MeOH/CHCl3(140mL)中的溶液回流下攪拌66小時。混合物冷卻至室溫，順序用水(3×75mL)和1N NaOH(3×50mL)洗滌。將分離的有機層干燥(MgSO4)，濃縮，經快速層析純化(5cm id.，120g硅膠，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到白色固體的要求的醇(4.21g，34％)。
30分鐘內，在攪拌的TPAP(340mg，0.96mmol)，NMO(3.4g，29mmol)和3_分子篩(10g)在CH2Cl2(100mL)中的液中滴加上述醇(4.2g，19mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。添加后，黑色漿液在N2下攪拌30分鐘，真空濃縮，快速層析純化(5cm id.，80g硅膠，用EtOAc洗脫)，提供純的標題化合物，為灰色固體(3.30g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.97-2.07(m，2H)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.74(t，2H，J＝6.8Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.82-7.88(m，2H)，9.77(s，1H)。
采用通法B上述4-鄰苯二酰亞胺基-丁醛(3.21g，14.8mmol)與S-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2.40g，16.3mmol)和NaBH(OAc)3(9.54g，45.0mmol)在二氯甲烷(150mL)中反應。快速層析(5cm id，200g硅膠，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，提供純仲胺，為白色發泡固體(2.48g，48％)。
上述胺(2.5g，7.1mmol)的乙腈(70mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(1.9mL，10.7mmol)，1-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(2.3g，8.6mmol)和碘化鉀(115mg，0.70mmol)。混合物在N2氣氛中，于60℃攪拌15小時，冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物分配在氯仿(150mL)和水(100mL)之間。將分離的有機層干燥(MgSO4)，濃縮和快速層析純化(5cm id，120g硅膠，用CH2Cl2洗脫，除去未反應的氯化物，然后用2％MeOH/CH2Cl2洗脫，以除去需要的產物)，得到要求的胺，為淡黃色發泡固體(3.50g，85％)。
由上述胺(3.33g，5.7mmol)的乙醇(30mL)溶液用肼一水合物(1.80g，36mmol)處理，攪拌3小時。混合物然后真空濃縮，通過快速層析純化(5cm id.，80g硅膠，5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到未保護的胺，為淡黃色發泡固體(1.70g，86％)。
上述胺(1.70g，4.86mmol)溶解于冰醋酸(5mL)，用被HCl飽和的乙酸(5mL)處理。該溶液于室溫攪拌5分鐘，然后，劇烈攪拌下，將其緩慢滴加到二乙醚(400mL)中。產生的漿液通過燒結玻璃漏斗吸濾，濾餅用二乙醚(3×100mL)洗滌，在40℃的真空烘箱內干燥16小時，得到為白色固體的化合物18(2.34g，94％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.63(m，4H)，1.70-1.87(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.81-2.90(m，3H)，2.91-3.00(m，2H)，4.30(d，1H，J＝16.3Hz)，4.41(d，1H，J＝16.3Hz)，4.42-4.48(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.70-7.75(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.36，20.43，21.67，24.99，25.24，27.60，39.51，48.29，51.78，60.54，114.46(2碳)，125.63，126.10(2碳)，132.53，139.58，140.16，147.34，151.41，151.81.ES-MS m/z 350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.5HCl·2.0H2O·0.6CH3COOH的計算值C，52.01；H，7.06；N，13.66；Cl，17.29。測得值C，52.15；H，7.09；N，13.40；Cl，17.56.
通過手性HPLC，采用下列條件測定化合物18的對映體純度，為96.7％儀器Hewlett Packard 1100HPLC(VWD1)；柱Chiralpak OD，0.46cm×25cm；流動相A90∶10己烷/異丙醇，含0.1％DEA，B異丙醇；無梯度洗脫90％A，10％B；總運行時間20分鐘；流量0.5mL/min；溫度10℃；檢測器UV@270nm；注射體積20μL.
S對映體保留時間＝16.3分鐘。
R對映體保留時間＝21.9分鐘。
實施例19
化合物19制備N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
按照化合物18的方法制備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮按照還原胺化通法制備。
2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.2011g，0.58mmol)的二氯甲烷(5.8mL)溶液中，加入1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.1844g，1.15mmol)和NaBH(OAc)3(0.2462g，1.16mmol)，于室溫攪拌4天。有機相用NaHCO3(2×10mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(47∶2∶1CH2Cl2- MeOH-NH4OH)，提供103mg(36％)of 2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.63(m，3H)，1.84-1.96(m，2H)，2.03-2.07(m，1H)，2.54-2.81(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.2Hz)，3.95(s，3H)，3.99-4.06(m，2H)，4.19(d，1H，J＝13.5Hz)，6.94-6.98(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.63-7.68(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)。
在2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(0.1030g，0.21mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入肼一水合物(0.51mL，10.5mmol)，反應混合物于室溫攪拌18小時。混合物濃縮，并首先通過硅膠柱層析純化(91∶12∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，然后通過二氧化硅徑向色譜純化(18∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.0246g(32％)of N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ 1.32-1.42(m，5H)，1.91-2.02(m，2H)，2.05-2.11(m，1H)，2.55(t，2H，J＝6.9Hz)，2.60-2.64(m，3H)，2.76-2.86(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04-4.17(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.3Hz)。
按照通法D，將N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺鹽析。在N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.0246g，0.068mmol)的乙酸(0.8mL)溶液中加入HBr/AcOH(1mL)，隨后加入二乙醚(50mL)，產生鹽沉淀。潷析出醚，殘余固體用二乙醚(2×50mL)洗滌。真空除去殘余二乙醚，在該固體中加入甲醇(1mL)。再加入二乙醚(50mL)，該鹽用二乙醚(3×50mL)洗滌，得到化合物19(23mg，76％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.52-1.53(m，4H)，1.73-1.87(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.40-2.43(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.78-2.84(m，3H)，2.97-2.99(m，2H)，3.96(s，3H)，4.38(d，1H，J＝17.7Hz)，4.48-4.54(m，1H)，4.59(d，1H，J＝17.7Hz)，7.58-7.61(m，2H)，7.75-7.84(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)20.44(2H)，25.03，25.44，27.69，31.52，39.47，47.70，52.18，60.88，112.80，114.22，125.88，126.73，127.12，130.08，133.45，139.32，140.64，148.09，151.13，151.68.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N53.2HBr2.2H2O的計算值C，39.91；H，5.57；N，10.58；Br，38.62。測得值C，39.97；H，5.44；N，10.37；Br，38.49實施例20 化合物20制備N1-[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
按照還原胺化通法B制備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。在5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(1.0609g，7.1mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(1.4079g，6.8mmol)(按照化合物18的方法制備)在二氯甲烷(64mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(4.07g，19.2mmol)，反應物于室溫攪拌2小時。反應用1NNaOH(45mL)猝滅，用二氯甲烷(2×55mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)提供1.16g(52％)2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.66(m，3H)，1.69-1.84(m，4H)，1.93-2.03(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.69-2.86(m，4H)，3.70-3.77(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.37(d，1H，J＝3Hz)。
在4-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.2301g，0.72mmol)的二氯甲烷(7.2mL)溶液中加入2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.3030g，0.87mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(0.3060g，1.44mmol)，反應混合物于室溫攪拌4天。反應用飽和NaHCO3(6mL)猝滅，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.3125g(66％)2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮。1HNMR(CDCl3)δ0.82-0.87(m，2H)，1.25-1.37(m，2H)，1.48-1.69(m，10H)，1.88-2.08(m，3H)，2.56-2.82(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，3.96(s，2H)，4.01-4.04(m，1H)，5.56(d，1H，10.8Hz)，5.79(d，1H，J＝10.5Hz)，6.97-7.03(m，3H)，7.12(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.61-7.70(m，4H)，7.75-7.79(m，2H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)。
在2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H--咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(0.3125g，0.48mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼一水合物(0.12mL)，反應混合物于室溫攪拌17小時。將反應混合物濃縮，通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.1838g(73％)N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，1.25-1.34(m，7H)，1.61-1.72(m，1H)，1.89-2.05(m，4H)，2.54-2.82(m，8H)，3.35-3.47(m，3H)，3.93(s，2H)，4.06(t，1H，J＝8.1Hz)，5.53(d，2H，J＝10.5Hz)，5.78(d，2H，J＝10.8Hz)，6.99-7.04(m，3H)，7.15(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.70(m，2H)，8.47(d，1H，J＝3.6Hz)。
N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.1838g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，室溫下攪拌3天。將混合物濃縮，溶解于CH2Cl2，用10N NaOH中和。水相用CH2Cl2萃取(4次)，合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，然后通過二氧化硅徑向色譜純化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，得到化合物20(0.0421g，31％)，為橙色油。1H NMR(CDCl3)δ1，25-1.43(m，4H)，1.62-1.75(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.13-2.15(m，1H)，2.44-2.50(m，3H)，2.63-2.73(m，2H)，2.79-2.89(m，1H)，3.87(s，1H)，3.99-4.04(m，2H)，7.04(t，2H，J＝9Hz)，7.10-7.14(m，1H)，7.23(s，1H)，740(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.70(m，2H)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.70，23.02，26.37，29.57，30.17，41.44，49.02，50.72，61.70，115.83(d，2C，J＝14.34Hz)，122.49，126.43(d，2C，J＝5.18Hz)，130.26，135.01，137.74，147.14(2C)，149.64，157.77，160.34，163.58.ES-MS m/z 394(M+H)。元素分析C23H28N5F·1.3CH2Cl2的計算值C，70.20；H，7.17；N，17.80。測得值C，58.09；H，6.23；N，13.59。
實施例21 化合物21制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-N-芐基-1，4-丁二胺(氫溴酸鹽)N’-(1-(2-三甲基甲硅烷基)-乙-1-氧基甲基)-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-1，4-丁二胺(70mg，0.15mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入苯甲醛(0.015mL，0.15mmol)。混合物于室溫攪拌過夜。然后冷卻至0℃。然后加入硼氫化鈉(38mg，1.0mmol)，攪拌反應物1小時，逐漸溫熱至室溫。然后，濃縮溶液。殘余物溶于二氯甲烷，用1N氫氧化鈉(3mL)洗滌，然后在無水硫酸鈉上干燥，濃縮，通過硅膠層析純化(10∶1 二氯甲烷∶甲醇)，提供N’-(1-(2-三甲基甲硅烷基)-乙-1-基氧基甲基)-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-N-芐基-1，4-丁二胺(39mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ0.10(s，9H)，0.80(t，2H，J＝7.0Hz)，1.41(m，3H)，1.76-2.21(m，5H)，2.44(m，2H)，2.46-2.26(m，2H)，3.35(t，2H，J＝7.0Hz)，3.67(s，2H)，4.06(m，1H)，4.08(d，1H，J＝15.8Hz)，4.22(d，1H，J＝15.8Hz)，5.80(d，1H，J＝14.6Hz)，6.02(d，1H，J＝14.6Hz)，7.00(m，1H)，7.27(m，8H)，7.42(m，1H)，7.80(m，1H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)。
溶于乙酸(1mL)中時，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后攪拌混合物，沉淀，按方法D分離，得到為白色結晶固體的化合物21(26mg)。1H NMR(D2O)。δ1.52(m，4H)，1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.08(m，1H)，2.31(m，1H)，2.44(m，1H)，2.88(m，1H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，3.03(m，2H)，4.13(s，1H)，4.31(d，1H，J＝16.1Hz)，4.47(m，1H)，4.49(d，1H，J＝16.1Hz)，7.36(m，5H)，7.60(m，2H)，7.77(m，2H)，7.83(m，1H)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。13CNMR(D2O)δ20.41，23.68，25.45，27.63，46.86，48.24，51.34，51.57，60.63，114.25，125.93，126.95，129.66，130.08，130.17，130.98，139.30，140.60，148.10，151，24，151.77.ES-MS m/z 440(M+H)；元素分析(C28H33N5×3.1HBr×1.4H2O)的計算值C，46.99；H，5.48；N，9.79；Br 34.61。測得值C，47.00；H，5.44；N，9.54；Br，34.57。
實施例22 化合物22制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-吡啶-2-基甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
采用通法B(兩步還原胺化)N1-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(101mg，0.21mmol)與吡啶-2-甲醛(30μL，0.32mmol)在CH3OH(4mL)中反應6小時，與NaBH4(35mg，0.92mmol)反應40分鐘，隨后粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供84mg無色油(70％)。將所述油(84mg，0.15mmol)溶解于6NHCl(2mL)，于50℃加熱4.5小時，然后冷卻至室溫。溶液用10N NaOH(2mL)處理，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)提供41mg(63％)為無色油的標題化合物的游離堿。
采用通法D上述油(41mg，0.092mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物22(72mg，93％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.50-1.66(m，4H)，1.79-1.89(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.00-3.10(m，4H)，4.36-4.56(m，5H)，7.58-7.63(m，2H)，7.72-7.88(m，5H)，8.22(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)，8.66(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，23.77，25.43，27.65，47.86，48.23，49.66，51.64，60.64，114.26，125.94，126.42，126.54，126.95，130.97，139.33，140.62，143.16，146.99，148.09，148.11，151.23，151.76.ES-MS m/z 441(M+H)。元素分析C27H32N6·4.0HBr·3.7H2O的計算值C，39.03；H，5.26；N，10.11；Br，38.47。測得值C，39.04；H，5.22；N，10.04；Br，38.52。
實施例23 化合物23制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-3-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(游離堿)。
N1-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.16mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，產生的溶液于室溫攪拌過夜，然后減壓下濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(10mL)和水(5mL)中，用NaOH(10M，～2mL)處理，直到水相為堿性(pH14)。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，15∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供37mgN1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，為白色泡沫體。
采用通法B(兩步還原胺化)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(86mg，0.25mmol)與吲哚-3-甲醛(55mg，0.38mmol)在CH3OH(2.5mL)中反應過夜，與NaBH4(27mg，0.71mmol)反應30分鐘，隨后粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供74mg(60％)化合物23，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.52(m，4H)，1.64-1.73(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.49-2.56(m，3H)，2.67-2.89(m，3H)，3.88(s，2H)，3.96-4.10(m，3H)，7.03(br s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.22(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.60(m，3H)，8.17(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.79，23.58，26.53，27.64，29.64，44.94，49.34，49.88，50.59，61.83，111.66，114.88，118.99，119.72，121.96，122.29，122.51，123.13，127.42，135.05，136.74，137.72，147.10，156.87，157.83.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·1.3H2O的計算值C，71.77；H，7.35；N，16.74。測得值C，71.69；H，7.14；N，16.59.
實施例24 化合物24制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-哌啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
3-(2-吡啶基)-1-丙醇(0.75mL，5.83mmol)，PtO2(60mg，0.26mmol)和濃HCl(0.48mL，5.86mmol)在乙醇(3.1mL)中的混合物在Parr振蕩器中于室溫加氫(50psi)20小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓下除去濾液中溶劑，提供1.34g白色漿狀固體。將該固體(1.34g)溶解于THF(30mL)和水(1mL)中用N，N-二異丙基乙胺(2.0mL，11.42mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(2.16g，9.89mmol)處理，生成的混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAC(3×60mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(2×20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(2∶1 己烷-乙酸乙酯)，提供1.38g(97％，對3-(2-吡啶基)-1-丙醇)計算的N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.04(m，20H)，2.75(t，1H，J＝12Hz)，3.66-3.69(m，1H)，3.94-3.96(m，1H)，4.25(br s，1H)。
N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇(0.372g，1.53mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中，于室溫順序加入3_分子篩(0.814g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.278g，2.37mmol)和高釕酸四丙銨(56mg，0.16mmol)。90分鐘后，混合物通過短的硅膠柱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑，提供0.32g(86％)N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛，為綠色油，無需進一步純化就可使用。
采用通法BN-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛(0.32g，1.33mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.307g，1.10mmol)與NaBH(OAc)3(0.448g，2.11mmol)在CH2Cl2(10mL)中反應16小時，隨后粗產物通過硅膠柱層析純化(30∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.285g黃色泡沫體。將該泡沫體(0.285g)溶解于THF(10mL)，用3N HCl(10mL)處理，產生的溶液于室溫攪拌75分鐘。使用10NNaOH(約4mL)，將該溶液pH調節至約14。溶液用CH2Cl2(4×30mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.176g(40％)標題化合物的游離堿，為白色泡沫體。
采用通法D上述泡沫體(69mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物24(79mg，67％)，為白色固體。NMR和HPLC分析表明為約1∶1的非對映異構體混合物。1H NMR(D2O)δ1.18-1.53(m，7H)，1.78-1.84(m，4H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.81-3.00(m，5H)，3.28-3.32(m，1H)，4.35-4.56(m，3H)，7.59-7.62(m，2H)，7.79-7.89(m，3H)，8.34(br d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(br d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，21.82，22.22，24.03，27.64，28.23，31.02及31.11，45.11，48.13及48.24，51.76及51.88，56.76及56.83，60.59及60.71，114.25，125.94，126.97，130.99，139.31，140.65，148.11，151.26，151.75.ES-MS m/z 404(M+H)。元素分析C25H33N5·3.0HBr·3.2H2O的計算值C，42.66；H，6.07；N，9.95；Br，34.05。測得值C，42.47；H，5.82；N，9.78；Br，34.43.
實施例25 化合物25制備4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁醛氨基胍腙(氫溴酸鹽)采用通法B4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁醛(參見化合物32，進行制備)(0.2182g，0.63mmol)和氨基胍氫氯化物(69mg，0.63mmol)的干MeOH(4mL)的溶液中加入AcOH(75μL，1.26mmol)，混合物于室溫攪拌3小時。反應物濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)之間，相分離，水層用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶1∶1，然后10∶1∶1)提供要求的氨基胍腙(69mg，30％)，為淡黃色泡沫體。
采用通法D上述泡沫體(69mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物25(93mg，76％)，為淺灰色固體.1H NMR(D2O)δ1.54-1.77(m，2H)，1.78-1.94(m，1H)，1.95-2.11(m，1H)，2.12-2.31(m，3H)，2.32-2.44(m，1H)，2.45-2.62(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51-4.59(m，1H)，7.32(t，1H，J＝5.1Hz)，7.58-7.64(m，2H)，7.77-7.81(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝9.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.40，23.75，27.69，29.09，48.45，50.79，60.42，114.20，125.88，126.99，130.98，139.35，140.72，148.06，151.35，151.79，152.94.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C22H28N8·3.1HBr·1.4H2O·0.4C4H10O的計算值C，39.91；H，5.38；N，15.78；Br，34.88。測得值C，39.89；H，5.29；N，15.84；Br，34.94。
實施例26 化合物26制備1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(氫溴酸鹽)采用L.Cai(Y.Han和L.Cai Tetrahedron Lett.1997，38(31)，5423-5426)的方法，2-吡啶磺酰氯(56mg，0.32mmol)的DMF(1mL)溶液于室溫攪拌10分鐘。然后加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.21mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。然后真空除去DMF，殘余物溶于二氯甲烷中，順序用飽和碳酸鈉水溶液，蒸餾水洗滌。有機層在無水硫酸鈉上干燥，并濃縮。殘余物通過快速硅膠層析純化，提供兩種產物1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁-N，N-二甲基甲脒(51mg，59％)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(31mg，29％)。甲脒光譜數據如下1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(m，4H)，1.68(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，2.66-3.01(m，4H)，3.01(s，6H)，3.16(t，2H，J＝6.9Hz)，4.05(s，2H)，4.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，8.53(m，1H)。該磺酰胺1H NMR光譜中顯示共振過寬(CDCl3中)，因此，在此步驟未完全鑒定，而是直接進行成鹽反應。
1-N’-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(49mg，0.120mmol)溶于乙酸(1mL)中，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。攪拌混合物，按照方法D沉淀和分離，得到白色結晶性固體的化合物26(52mg)。1H NMR(D2O)。δ1.39(m，4H)，1.85(m，1H)，2.01(m，1H)，2.15(m，1H)，2.36(m，1H)，2.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，3.07(s，3H)，3.25(t，2H，J＝6.9Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51(m，1H)，4.52(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，5.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.8Hz)。13CNMR(D2O)δ22.89，23.27，27.81，30.10，38.38，45.57，49.52，51.21，54.51，63.61，116.70，128.35，129.43，133.35，141.73，143.03，150.53，153.75，154.54，158.63.ES-MS m/z 405(M+H)；元素分析(C24H32N6×3.3HBr×1.8H2O)的計算值C，40.95；H，5.57；N，11.94；Br 37.46。測得值C，40.77；H，5.59；N，11.78；Br，37.72.
實施例27
化合物27制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-胍(氫溴酸鹽)N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N1-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺(170mg，0.35mmol)，1-H-吡唑-1-甲脒氫氯化物(51mg，0.35mmol)和DIPEA(61μL，0.35mmol)的THF(0.2mL)溶液于室溫攪拌3小時。加入醚(1×10mL和3×5mL)并潷析。產生的漿液真空干燥，提供白色泡沫體(150mg)，該泡沫體無需進一步純化就可用于下面的反應。
上述胍(150mg)的6N HCl(5mL)溶液加熱至50℃保持4小時。反應混合物冷卻至室溫，加入H2O(5mL)，混合物用NaHCO3(s)中和，用NaCl(s)飽和。水層用CHCl3(3×50mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶2∶1)，提供要求的胍，為淡黃色泡沫體(63mg，46％，兩步)。
采用通法D上述泡沫體轉化為氫溴酸鹽，提供化合物27，為淺灰色固體。1HNMR(D2O)δ1.40(br s，4H)，1.81-1.90(m，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.34-2.38(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.99-3.03(m，4H)，4.44(d，1H，J＝10.8Hz)，4.51-4.63(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.64(d，1H，J＝5.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.45，25.52，26.10，27.66，41.01，48.97，51.89，61.17，114.27，125.92，126.92，131.04，139.29，140.50，148.04，151.41，152.03，156.91.ES-MS m/z 392.3(M+H)。元素分析C22H29N7·3.1HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的計算值C，40.61；H，5.51；N，14.29；Br，36.10。測得值C，40.92；H，5.31；N，14.28；Br，35.70.
實施例28
化合物28制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺酰胺(氫溴酸鹽)N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺酰胺(來自上述反應，31mg，0.063mmol)溶解于乙酸(1mL)中，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后攪拌混合物，按方法D沉淀和分離，得到化合物28，為白色結晶固體(52mg)。1H NMR(D2O)δ1.30(m，4H)，1.81(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，2.79(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，3.00(m，2H)，4.31(d，1H，J＝16.3Hz)，4.49(m，1H)，4.51(d，1H，J＝16.3Hz)，7.57(m，2H)，7.86(m，2H)，7.83(m，2H)，8.00(t，2H，J＝7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(d，1H，J＝4.9Hz)，8.68(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43，20.81，24.95，26.54，27.64，42.44，48.80，51.47，60.94，114.26，122.86，125.92，126.91，128.36，130.97，139.30，140.08，140.48，140.06，150.22，151.40，152.00.ES-MSm/z 491(M+H)；元素分析(C26H30N6O2S×3.1HBr×1.7H2O×0.9HOAc)的計算值C，40.42；H，4.89；N，10.17；Br29.98。測得值C，40.31；H，4.98；N，10.13；Br，30.22。
實施例29 化合物29制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-嘧啶-2-基甲基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
按照對化合物68所述，使用嘧啶-2-羧酸甲酯(255mg，1.85mmol)，THF(18mL)，和LiAlH4(1.0M/THF，0.55mL，0.55mmol)，制備嘧啶-2-甲醛。粗產物(332mg)用1HNMR測定，為嘧啶-2-甲醛，嘧啶-2-羧酸甲酯和THF(分別為1.0∶12.6∶6.0)的混合物，該混合物無需進一步純化就可在下一步使用。
采用通法B在上述粗醛(332mg)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(49mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)，混合物于室溫攪拌1.5小時。粗產物溶解于飽和HBr/AcOH(2mL)，于室溫攪拌5分鐘。用10N NaOH(水溶液)使該溶液為堿性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供黃色油(44mg)。
采用通法D上述油(44mg，0.10mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物29(68mg，84％)，為無色固體。1H NMR(D2O)δ1.64-1.93(m，5H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，2.61(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，2H)，3.15(m，2H)，4.41-4.61(m，5H)，7.53(t，1H，J＝5.1Hz)，7.63(m，2H)，7.87(m，3H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)，8.80(d，2H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ20.44，23.80，25.46，27.66，47.61，48.30，51.00，51.68，60.67，114.27，121.65，125.94，126.94，130.95，139.35，140.62，148.12，151.24，151.78，158.37，160.71.ES-MS m/z 442(M+H)。元素分析C26H31N7·4.0HBr·3.2H2O的計算值C，37.95；H，5.07；N，11.92；Br，38.84。測得值C，38.20；H，5.04；N，11.77；Br，38.61.
實施例30 化合物30制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
2-氨基咪唑硫酸鹽(200mg，1.51mmol)在MeOH(2mL)中部分溶解的溶液中，加入NaOH(s)(65mg，1.59mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋，干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾。濾餅用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗滌，濾液減壓下濃縮，提供棕色漿狀物(115mg)，該漿狀物無需進一步純化就可用于下一反應。
上述胺(39mg，0.47mmol)和4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(參見對化合物32的制備)(100mg，0.22mmol)的MeOH(1.5mL)溶液于40℃攪拌3天。加入NaBH4(17mg，0.44mmol)，產生的混合物再攪拌15分鐘。反應混合物用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾，濾餅用CH2Cl2洗滌。合并的濾液減壓下濃縮。粗橙色泡沫體通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，100∶3∶1)，提供化合物30(32mg，35％)，為淡紫色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.75(m，5H)，1.83-1.95(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，2.51-2.91(m，4H)，3.05-3.09(m，2H)，3.98-4.11(m，3H)，4.31(brs，1H)，6.61(s，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56(br s，2H)，8.52(d，1H，J＝3.3Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.12，23.92，25.24，27.29，29.14，43.55，49.17，50.22，62.13，114.93，117.27，121.89，122.34，134.91，137.65，146.48，150.88，156.09，157.26.ES-MS m/z 416.3(M+H)。元素分析C24H29N7·0.9H2O·0.3C4H8O2的計算值C，66.06；H，7.30；N，21.40。測得值C，66.12；H，7.32；N，21.34.
實施例31 化合物31制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
吲哚-2-甲醛(按照化合物65制備)(31mg，0.21mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(見化合物17)(51mg，0.15mmol)在MeOH(1.8mL)中的溶液在氮氣中，于室溫攪拌23小時，加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，反應物再攪拌15分鐘，然后減壓蒸發溶劑。殘余物溶解于CH2Cl2(25mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓蒸發。黃色殘余物通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到為白色固體的化合物31(37mg，0.077mmol，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.49(m，4H)，1.60-1.76(m，1H)，1.81-1.96(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.45(t，2H，J＝6.5Hz)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.76-2.90(m，1H)，3.83(s，2H)，3.93-4.10(m，3H)，6.27(s，1H)，7.02-7.16(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55-7.62(m，2H)，8.56(d，1H，J＝3.6Hz)，9.01(br.s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ21.6，23.8，26.2，27.5，29.6，47.2，48.9，49.8，50.8，62.3，100.6，111.2，119.8，120.4，121.7，122.0，122.6，128.8，135.1，136.5，137.8，147.1，156.9，157.8.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·0.5CH2Cl2·0.2C4H10O的計算值C，70.15；H，6.96；N，15.68。測得值C，70.16；H，6.97；N，15.73。
實施例32 化合物32(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N，N-二甲基-4-氨基-丁-1-基)-胺(氫溴酸鹽)制備[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(4-羥基-丁-1-基)-胺 攪拌的NaH(95％，0.81g，33.8mmol)在THF(68mL)中的懸浮液中，于室溫加入1，4-丁二醇(3.0mL，33.9mmol)。1.5小時后，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.14g，34.1mmol)。再攪拌2.5小時后，反應物用二乙醚(250mL)稀釋。有機相用飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)和鹽水(1×75mL)洗滌。合并的水相用醚(1×75mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到無色液體(6.40g，92％)。
攪拌的草酰氯(6.0mL，68.8mmol)的CH2Cl2(450mL)溶液中，于-78℃加入DMSO(6.5mL，91.6mmol)。2小時后，加入上述醇(6.40g，31.3mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液。20分鐘后，加入三乙胺(32mL，230mmol)，隨后除去冰浴。1小時后，反應物用水(1×200mL)洗滌。水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有機相用1N HCl(1×200mL)，飽和NaHCO3水溶液(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到6.36g黃色液體(定量)。
采用通法B在攪拌的上述醛(3.085g，15.2mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(3.67g，13.2mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(6.33g，29.9mmol)，攪拌混合物16小時。將獲得的黃色泡沫體(8.06g)溶解于THF(20mL)中，用3N HCl(80mL)處理。2小時后，反應物用飽和NaHCO3水溶液堿化。進行相分離，水相用二乙醚(4×150mL)和CH2Cl2(2×150mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到橙色油(4.44g，72％)。
在攪拌的上述保護的醇(5.01g，10.8mmol)的THF(50mL)溶液中，于0℃，加入氟化氫-吡啶(～5mL，～175mmol)。75分鐘后，再加入1mL HF-吡啶。再過20分鐘后，用1N NaOH，隨后用10N NaOH，將該溶液pH升高至13。混合物用CH2Cl2(5×40mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗油(4.22g)。該油通過柱層析純化(4cm OD，100g二氧化硅，30∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供脫保護的醇，為黃色泡沫體(2.92g，77％)。
在上述脫保護的醇(2.92g，8.33mmol)和二異丙基乙胺(15滴)在THF(40mL)的溶液中，攪拌下于0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.96g，8.98mmol)。攪拌17小時后(在此期間，反應溫熱至室溫)，反應物減壓下濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(100mL)，用鹽水(3×50mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，提供N-保護的物質，為粗黃色泡沫體(3.79g，定量)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.71(m，14H)，1.93-2.05(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.71-2.94(m，3H)，2.53-2.59(m，2H)，4.32(dd，1H，J＝9.7，6.5Hz)，4.49(d，1H，J＝15.8Hz)，4.61(d，1H，J＝15.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.7，4.6Hz)，7.20-7.30(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.7Hz)。
制備4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛 于-78℃，在攪拌下于草酰氯(4.5mL，9.0mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入DMSO(0.86mL，12.1mmol)。30分鐘后，加入[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(4-羥基-丁-1-基)-胺(3.66g，8.13mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液。再過20分鐘后，加入三乙胺(70mL，71.7mmol)，除去冰浴。再攪拌反應75分鐘，然后減壓下濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，通過硅藻土過濾，得到粗黃色油(3.88g)。該油通過硅膠柱層析純化(溶劑＝35∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的純醛(1.25g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.72(m，13H)，1.74-1.88(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.53-2.74(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，4.22(dd，1H，J＝9.7，6.3Hz)，4.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.66(d，1H，J＝15.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.6，4.7Hz)，7.19-7.28(m，4H)，7.65-7.70(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.6Hz)，9.56(s，1H)。
采用通法B攪拌下在4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(119mg，0.265mmol)和二甲基胺(2.0M THF溶液，0.145mL，0.290mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(84mg，0.396mmol)，混合物攪拌17小時。粗橙色油(116mg)通過硅膠徑向色譜純化(75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的N-保護的中間體(69mg，55％)。
采用通法D，同時脫保護和與HBr成鹽上述N-保護物(69mg)轉化為氫溴酸鹽，提供白色固體(80mg)。該固體用10N NaOH(3mL)稀釋，用CH2Cl2(5×3mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。獲得的黃色油(40mg)通過硅膠徑向色譜純化(60∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供為無色油的純游離堿(19mg，35％)。
采用通法D上述游離堿(19mg)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物32，為白色固體(24mg，71％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.64(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.33-242(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.74-2.89(m，7H)含2.81(s，6H)，2.96-3.03(m，4H)，4.39(d，1H，J＝16.6Hz)，4.48-4.58(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.1Hz)，7.61(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝6.7，6.9Hz)，8.35(d，1H，J＝7.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，22.27，25.33，27.63，43.02(2碳)，48.23，51.66，57.62，60.70，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，131.01，139.31，140.60，148.10，151.24，151.76.ES-MSm/z 378(M+H)元素分析C23H31N5·3.0HBr·3.1H2O的計算值C，40.86；H，5.99；N，10.36；Br，35.45。測得值C，40.74；H，5.91；N，10.22；Br，35.71。
實施例33 化合物33(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N-烯丙基-4-氨基-丁-1-基)-胺將4-溴-丁-1-醇(1.30mL，11.8mmol)滴加到回流的烯丙胺(2.05g，35.9mmol)中，混合物于65℃攪拌23小時。有機溶液用10N NaOH(15mL)和二乙醚(30mL)稀釋。水相隨后用醚(2×30mL)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到黃色油(841mg，55％)。
在攪拌下上述仲胺(841mg，6.51mmol)的THF溶液中，于0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.449g，6.64mmol)，反應物于0℃攪拌2小時。反應物減壓下濃縮。黃色油(1.645g)通過柱層析純化(4cm OD，35g二氧化硅，EtOAc)，提供N-保護的醇(1.246g，84％)。
上述N-保護的醇(236mg，1.03mmol)，NMO(187mg，1.59mmol)和3_分子篩(537mg)在CH2Cl2(5mL)的懸浮液中，加入TPAP(37mg，0.106mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯使混合物通過硅膠短柱過濾。濾液減壓下濃縮。黃色油(197mg)通過柱層析純化(12g二氧化硅，10∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到N-保護的醛(112mg，48％)。
采用通法B在上述N-保護的醛(112mg，0.49mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(187mg，0.49mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中，于攪拌下加入NaBH(OAc)3(208 mg，.98mmol)，混合物攪拌17小時。粗黃色油(286mg)通過快速層析純化(12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保護的叔胺(172mg，59％)。
采用通法D上述N-保護的叔胺(172mg，0.308mmol)轉化為化合物33，為白色固體(145mg，70％)。1H NMR(D2O)δ1.53(br s，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.88-2.95(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.5Hz)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.47-4.56(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.0Hz)，5.39(s，1H)，5.44(d，1H，J＝4.8Hz)，5.74-5.89(m，1H)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，5.8Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.3Hz)。13CNMR(D2O)δ19.81(2碳)，20.42，23.79，25.47，27.28，27.63，46.75，48.23，49.80，51.65，50.65，114.25(2碳)，124.01，125.93，126.94(2碳)，127.70，130.98，139.31，140.61，148.10，151.26，151.78.ES-MS m/z 390(M+H)元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的計算值C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。測得值C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79。
實施例34 化合物34(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N-甲基-4-氨基-丁-1-基)-胺在攪拌的4-(甲基氨基)-丁酸鹽酸鹽(303mg，1.97mmol)和二惡烷(2mL)在飽和NaHCO3水溶液(2mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁酯(523mg，2.40mmol)，混合物于0℃攪拌20分鐘，隨后于室溫攪拌22小時。反應物減壓下濃縮，殘余物用水(20mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。水相用5％w/v檸檬酸水溶液處理，直到pH為4。水相再用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到無色油(300mg，70％)。
上述N-保護的酸(143mg，0.659mmol)的THF(5mL)溶液中于攪拌下加入BH3-·THF(1.0M的THF溶液，2.5mmol)，混合物于50℃攪拌64小時。加入干CH3OH(5mL)，混合物于70℃攪拌1小時。反應物減壓下濃縮。粗黃色油(148mg)通過柱層析純化(2cm OD，20g二氧化硅，1∶1 EtOAc∶己烷)，提供N-保護的醇(71mg，53％)。
上述N-保護的醇(71mg，0.35mmol)，NMO(65mg，0.56mmol)和3_分子篩(186mg)在CH2Cl2(2.55mL)的懸浮液中加入TPAP(13mg，0.04mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯使混合物通過硅膠短柱過濾。濾液減壓下濃縮，得到黃色油(46mg，65％)。
采用通法B上述N-保護的醛(46mg，0.229mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(89mg，0.229mmol)在CH2Cl2(2.55mL)中的溶液中，于攪拌下加入NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)，混合物攪拌19小時。粗黃色油(126mg)通過快速層析純化(12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保護的叔胺(80mg，62％)。
采用通法D上述N-保護的叔胺(76mg，0.135mmol)轉化為化合物34，為白色固體(71mg，75％)。1H NMR(D2O)δ1.54(br s，4H)，1.74-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.64(m，4H)含2.61(s，3H)，2.77-2.94(m，3H)，2.97-3.04(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17.1Hz)，4.47-4.60(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.2Hz)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，6.2Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，23.69，25.40，27.64，33.05，48.23，49.00，51.68，60.66，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，130.97，139.31，140.61，148.10，151.25，151.77.ES-MS m/z364(M+H)。元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的計算值C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。測得值C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79.
實施例35 化合物35制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
制備溴化(氰基甲基)三苯基鏻在PPh3(1.57g，5.99mmol)的Et2O(30mL)溶液中加入BrCH2CN(0.42mL，6.0mmol)。反應物回流攪拌17小時。減壓下除去溶劑，殘余物從一小份冰冷的Et2O中吸濾，用少量冷Et2O洗滌，得到為白色粉末的鏻鹽(1.05g，2.74mmol，46％)。1HNMR(CDCl3)δ6.39(d，2H，J＝15.3Hz)，7.69-7.76(m，6H)，7.82-7.87(m，3H)，7.96-8.03(m，6H)。
制備3-(2H-吡唑-3-基)-丙烯腈在氮氣中，該鏻鹽(900mg，2.35mmol)在THF(10mL)中的懸浮液中一份次性加入NaH(60％，礦物油中，99mg，2.5mmol)。該懸浮液于室溫攪拌10分鐘，然后一次加入吡唑-3-甲醛固體(211mg，2.20mmol)。反應物加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫，加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)。混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取，將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化硅柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到烯(白色固體)，為約1.5∶1的E∶Z異構體的混合物(232mg，1.95mmol，89％)。
E-異構體數據1H NMR(CDCl3)δ5.92(d，1H，J＝16.5Hz)，6.54(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(d，1H，J＝2.4Hz)。
Z-異構體數據1H NMR(CDCl3)δ5.46(d，1H，J＝12.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(d，1H，J＝12.3Hz)，7.66(d，1H，J＝2.4Hz)。
制備3-(2H-吡唑-3-基)-丙胺α，β-不飽和腈(異構體混合物，250mg，2.10mmol)在Raney-鎳上，在被NH3飽和的MeOH(15mL)中加氫(45psi)15.5小時。混合物通過硅藻土吸濾，用MeOH洗滌。濾液減壓下濃縮，得到棕色油。通過快速二氧化硅柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，5.6∶1∶0.07)，得到飽和的伯胺，為黃色油(197mg，1.57mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82(quint，2H，J＝7.1Hz)，2.76(apparent q，4H，J＝6.8Hz)，4.46(br.s，3H)，6.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺伯胺(190mg，1.52mmol)和8-氧代-5，6，7，8-四氫喹啉(270mg，1.83mmol)的MeOH(4mL)溶液于室溫攪拌6小時。加入NaBH4(75mg，2.0mmol)，再攪拌反應物15分鐘，然后溶劑減壓下蒸發。殘余物溶于CH2Cl2(20mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化硅柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后MeOH)，得到仲胺，為黃色油(100mg，0.39mmol，26％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.87(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.11-2.23(m，1H)，2.67-2.89(m，6H)，3.84(dd，1H，J＝7.7，5.3Hz)，6.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.39(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備2-{[[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯氮氣中，將上述胺(100mg，0.39mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.40mmol)，DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和KI(約10mg)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加熱至60℃保持18.5小時。一旦冷卻至室溫，加熱飽和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(15mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化硅柱層析純化時作了三次嘗試，首先用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1洗脫，第二用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25，逐漸增加到19∶1∶0.1洗脫，而第三次用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25洗脫，得到白色泡沫體叔胺(70.6mg，0.15mmol，37％1)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(s，9H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.12(m，3H)，2.19-2.33(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.60-2.86(m，4H)，3.06-3.15(m，1H)，3.23-3.37(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝10.4，6.8Hz)，4.19(d，1H，J＝15.0Hz)，4.53(d，1H，J＝15.0Hz)，6.00(d，1H，J＝1.5Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14-7.29(m，2H)，7.45(d，1H，J＝1.5Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備化合物35在叔胺(30.8mg，0.063mmol)的冰HOAC(1.0mL)溶液中加入飽和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。混合物于室溫攪拌1小時，然后用Et2O(5mL)稀釋。潷析溶劑，沉淀物用Et2O(1mL×5)洗滌，于90℃減壓下干燥，得到為黃色固體的化合物35(35.5mg，0.049mmol，78％)。1H NMR(D2O)δ1.68-2.00(m，4H)，2.07-2.19(m，1H)，2.27-2.49(m，2H)，2.66(t，1H，J＝7.4Hz)，2.73-2.85(m，1H)，2.92-3.01(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(dd，1H，J＝10.7，5.9Hz)，6.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.71-7.79(m，3H)，7.83(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.4，20.5，22.8，27.1，27.6，48.1，50.9，60.5，106.2，114.2，125.9，127.0，130.9，134.4，139.3，140.7，148.1，149.0，151.1，151.5.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·3.3HBr·1.9H2O·0.9C4H10O的計算值C，40.85；H，5.10；N，11.53；Br，36.16。測得值C，41.02；H，5.05；N，11.56；Br，35.98.
實施例36 化合物36N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(617mg，2.84mmol)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(463mg，3.13mmol)，和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.81g，8.53mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液于室溫攪拌2小時，然后用1N NaOH(20mL)猝滅，混合物用CH2Cl2(2×25mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空干燥，提供棕色油。通過快速硅膠柱層析，使用CH3OH/CH2Cl2(5∶95)純化，提供為黃色油的純產物(506mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.83(m，6H)，1.98-2.00(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，2.73-2.81(m，4H)，3.70-3.76(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68-7.71(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.36(d，1H，J＝6.0Hz)。
制備N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(215mg，0.62mmol)，2-咪唑甲醛(118mg，1.23mmol)和氰基硼氫化鈉(114mg，1.85mmol)在甲醇(5mL)中攪拌過夜。反應混合物溶解于CH2Cl2(15mL)，用飽和NaHCO3(3×10mL)萃取。水層用CH2Cl2(2×20mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空干燥，提供黃色泡沫體。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100)，提供為黃色泡沫體的部分純化的產物(179mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.41(m，3H)，1.55-1.63(m，3H)，2.00-2.04(m，2H)，2.52-2.76(m，4H)，3.46-3.79(m，2H)，3.83(q，2H，J＝18Hz)，4.18(m，1H)，3.96(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.79-7.81(m，2H)，8.48(d，3.0Hz)。
上述胺(179mg，0.42mmol)的乙醇(4mL)的溶液中加入肼水合物(0.12mL，2.49mmol)。反應混合物于室溫攪拌3天。然后減壓下除去溶劑，殘余物溶解于CH2-Cl2并過濾。濾液濃縮至干，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶5∶100→1∶10∶100)，提供為黃色油的產物(66.1mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.38(m，4H)，1.61-1.65(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.46-2.55(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.78(q，2H，J＝15.3Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.93(s，2H)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(66mg，0.22mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入以氫溴酸飽和的乙酸(0.5mL)。反應混合物攪拌30分鐘，然后加入二乙醚，直到提供化合物36沉淀，為橙色油(22mg，33％)。1H NMR(D2O)δ1.47-1.50(m，4H)，1.81-1.94(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.71-2.75(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，2.97-3.00(m，2H)，4.19(q，2H，J＝19.8Hz)，4.33-4.38(m，1H)，7.40(s，2H)，7.83(t，1H，J＝6.3Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝6.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.19，20.41，25.02，25.29，27.57，39.53，47.09，49.29，51.20，60.10，119.54，125.82，139.22，140.45，145.32，147.96，151.46.ES-MS m/z 300[M+H]+。元素分析C17H25N-5·3.6HBr·1.4H2O·0.4C2H4O2的計算值C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76。測得值C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76.
實施例37 化合物37制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)-丁-1，4-二胺.
制備6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺.
2，3-環庚烯并吡啶(42.94g，0.292mol)的冰醋酸(160mL)的溶液中，于室溫下攪拌，加入30％H2O2(30mL)，產生的溶液加熱至70℃。6小時后，反應混合物冷卻至室溫，再加入H2O2(30mL)，溶液于70℃加熱過夜。反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。殘余物溶解于CHCl3(200mL)，用固體Na2CO3(100g)處理。1小時后潷析上層液，殘余物用溫CHCl3(3×200mL)洗滌。將合并的上層液過濾并濃縮，提供60g6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶1-氧化物，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.73(m，4H)，1.82-1.91(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，6.94-7.05(m，2H)，8.17(d，1H，J＝6.1Hz)。
N-氧化物溶解于乙酸酐(222mL)，于90℃加熱過夜。混合物冷卻至室溫并濃縮。蒸餾(Kugelrohr，bp110-140℃@1毫米汞柱)生成的油，提供53.26g乙酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯。
乙酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯(53.26g，0.259mol)的甲醇(350mL)溶液中加入K2CO3(72.98g，mol)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。將混合物倒入水(350mL)中，用CHCl3(3×300mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮，提供41.70g 6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-醇。
在6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-醇(41.70g，0.255mol)的CH2Cl2(300mL)溶液中，于0℃攪拌下，加入三乙胺(72mL，0.517mol)，隨后加入甲磺酰氯(30mL，0.388mol)。產生的混合物于室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中(200mL)，進行相分離。有機相用鹽水(2×150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到50.87g的粗甲磺酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基酯。
此酯溶解于DMF(420mL)，用疊氮化鈉(33.40g，0.514mol)處理，于60℃加熱過夜。混合物冷卻至室溫并濃縮。將產生的漿液倒入鹽水(500mL)，用醚(4×500mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(2×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。粗產物通過短硅膠柱過濾(洗脫液CH2Cl2)，按23.18g(42％，來自2，3-環庚烯并吡啶(cycloheptenopyridine)計)的9-疊氮-6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶，為紅色油。1HNMR(CDCl3)δ1.53-1.66(m，1H)，1.73-2.14(m，5H)，2.63-2.72(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，4.93(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝5.7Hz)，8.39(dd，1H，J＝4.8，1.9Hz)。
疊氮化物(23.18g，0.123mol)的甲醇(150mL)溶液中加入10wt.％鈀/活性炭(1.95g)，產生的混合物在Parr振蕩器中，于40psi加氫。混合物經硅藻土真空過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑，獲得的油蒸餾(Kugelrohr，bp 105-140℃@0.2毫米汞柱)后提供17.56g(88％)of 6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.37(m，1H)，1.43-1.57(m，1H)，1.78-2.10(m，6H)包括2.04(s，2H)，2.71-2.85(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝10.0，1.5)，7.05(dd，1H，J＝7.4，4.9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.9Hz)，8.38(d，1H，J＝4.9Hz)。
在上述6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基胺(0.235g，1.45mmol)和NaBH(OAc)3(0.461g，2.18mmol)在無水CH2Cl2(8mL)中的溶液中，于攪拌下滴加4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(0.263g，1.21mmol)在無水CH2Cl2(4mL)中的溶液。產生的混合物于室溫攪拌3小時，用CH2Cl2(25mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(15mL)猝滅。兩相一起攪拌1小時，然后分離。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮。粗產物通過快速硅膠柱層析(30∶1CH2Cl2/MeOH，然后20∶1CH2Cl2/MeOH)純化，提供0.34g(65％)胺，為無色油。
在上述2-[4-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.34g，0.94mmol)的CH3CN(5mL)溶液于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)，KI(7.8mg，0.047mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.302g，1.13mmol)。產生的混合物于60℃攪拌過夜，冷卻，和減壓下濃縮。殘余物分配在CH2Cl2(25mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)之間。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過快速硅膠柱層析(50∶1CH2Cl2/MeOH)，提供所需的烷基化胺(0.33g，60％)，為白色泡沫體。
上述2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚并[b]吡啶-9-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.33g，0.56mmol)的EtOH(4mL)溶液中于攪拌下加入無水肼(0.090mL，2.8mmol)，產生的混合物于室溫攪拌16小時。混合物過濾和減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(TLC級2 mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，隨后40∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供0.13g(62％)標題化合物的游離堿，為白色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.85(m，7H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.24(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.57-2.78(m，4H)，3.15-3.27(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.00(d，1H，J＝18Hz)，4.15(t，1H，J＝6Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.7，7.5Hz)，7.20-7.26(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.56-7.69(m，2H)，8.48(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ25.04，27.46，27.85，28.85，31.63，34.58，42.25，48.21，51.26，67.12，122.18，122.76，138.74，145.95，163.11.ES-MSm/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5·0.3CH2Cl2的計算值C，68.86；H，7.67；N，18.00。測得值C，68.99；H，7.84；N，17.63。
實施例38
化合物38制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
制備3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸 尿刊酸(2.00g，14.5mmol)在H2O(40mL)中的懸浮液與10％Pd/C(200mg，0.19mmol)的懸浮液，在氫氣氛(30psi)中，于室溫振蕩2小時。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得無色固體(1.95g，96％)。1H NMR(D2O)δ2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，7.16(s，1H)，8.49(s，1H)。
制備3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯 3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(1.95g，13.9mmol)和H2SO4(催化劑)在MeOH(30mL)中的溶液回流加熱15小時，然后真空濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(40mL)，用飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)洗滌，水相用氯化鈉飽和，用EtOAC(4×25mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮，得淡黃色油(1.93g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，6.81(s，1H)，7.55(s，1H)。
制備4-(3-羥基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯 于0℃，3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(1.92g，12.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，12.5mL，12.5mmol)，混合物于0℃攪拌15分鐘。在混合物中加入H2O(0.50mL)，隨后加入15％NaOH(水溶液)(0.50mL)和H2O(1.5mL)。混合物溫熱至室溫，過濾并真空濃縮，得無色油(930mg)。
上述粗醇(930mg)的THF(25mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(2.40g，11.0mmol)，該溶液于室溫攪拌3天。溶液真空濃縮，粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得無色結晶(1.04g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，1.89(m，2H)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz)，2.98(t，1H，J＝5.7Hz)，3.73(dd，2H，J＝12，5.7Hz)，7.10(s，1H)，7.99(s，1H)。
制備4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯 于室溫，在4-(3-羥基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(214mg，0.505mmol)。于室溫攪拌1小時后，混合物用EtOAC(20mL)稀釋，用1N NaOH(aq)(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到無色油(86mg，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，2.86(m，4H)，7.11(s，1H)，7.99(s，1H)，9.84(s，1H)。
采用通法B在2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.383mmol)和4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.38mmol)的THF(4mL)的溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(244mg，1.15mmol)，混合物于室溫攪拌16小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供無色油(39mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，20H)，1.92(m，2H)，2.14(m，1H)，2.44(m，2H)，2.60-2.92(m，5H)，4.26(dd，1H，J＝9.5，5.9Hz)，4.52(d，1H，J＝16Hz)，4.66(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，1H，J＝0.9Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27(m，3H)，7.69(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.37(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
2-{[[3-(1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(39mg，0.066mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘余物分配在CH2Cl2(15mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之間，水相用CH2Cl2(15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮，提供化合物38，為黃色泡沫體(24mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，3H)，1.86(m，1H)，2.00(m，1H)，2.16(m，1H)，2.42-2.87(m，6H)，4.01(m，3H)，6.51(s，1H)，7.15(m，3H)，7.42(m，2H)，7.53(m，2H)，8.54(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.66，23.85，24.01，28.39，29.50，49.64，50.78，62.36，115.22，118.74，122.23，122.74，134.47，135.25，135.58，138.03，139.02，146.88，156.37，157.69.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.4CH2Cl2·0.9CH4O的計算值C，64.96；H，6.82；N，18.70。測得值C，65.13；H，6.93；N，18.91。
實施例39 化合物39制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-吡啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽).
制備3-吡啶-2-基-丙醛在2-吡啶丙醇(1.00g，7.29mmol)，NMO(1.281g，10.94mmol)和3_分子篩(3.645g)在CH2Cl2(37mL)中的懸浮液中于攪拌下加入TPAP(256mg，0.73mmol)。產生的黑色混合物于室溫攪拌過夜。混合物濃縮和通過硅膠短柱過濾。通過硅膠柱層析純化(EtOAc，100％)，提供要求的醛(111mg，11％)，為黃色漿狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.90-2.95(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.0，4.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.63(m，1H)，8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，9.86(s，1H)。
上述醛(67.6mg，0.50mmol)和2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3，產生的混合物于室溫攪拌3天。反應混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(75mL)稀釋，順序以H2O(5mL)，用飽和NaHCO3水溶液(7mL)和飽和NaCl水溶液(7mL)洗滌。水層用CH2Cl2(20mL)萃取，合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(172mg)為橙色漿液，無需進一步純化，就可用于下一步驟。
上述胺(172mg，0.35mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物減壓下濃縮，漿狀物溶解于最少量H2O，用1N NaOH堿化(pH10)。加入CHCl3(75mL)，進行相分離，水層用CHCl3(2×75mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。粗的黃色漿狀物通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(97mg，70％)，為黃色漿狀物。
采用通法D上述黃色漿狀物轉化為氫溴酸鹽，提供化合物39，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.82-2.06(m，4H)，2.14-2.19(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.85-3.01(m，5H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.79(m，4H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.30-8.35(m，2H)，8.48-8.51(m，1H)，8.62(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41，20.58，27.61，27.65，30.85，47.99，51.00，60.39，114.31，125.32，126.00，127.00，127.36，130.96，139.44，140.71，141.08，147.26，148.16，151.05，151.41，156.22.ES-MS m/z 398.3(M+H)。元素分析C25H27N5·3.2HBr·1.2H2O的計算值C，44.28；H，4.85；N，10.33；Br，37.71。測得值C，44.31；H，5.06；N，10.19；Br，37.71.
實施例40 化合物40制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-苯磺酰胺.
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(56mg，0.16mmol)和DIPEA(33μL，0.19mmol)在CH2Cl2(1.0mL)的冷卻至0℃的溶液中加入PhSO2Cl(45μL，0.35mmol)。產生的混合物于室溫攪拌過夜。混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(75mL)稀釋，順序用H2O(5mL)，飽和NaHCO3水溶液(7mL)和飽和NaCl水溶液(7mL)洗滌。水層用CH2Cl2(20mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。產生的二磺酰胺(98mg)無需進一步純化就可用于下一步反應。
上述二磺酰胺(98mg，0.16mmol)在飽和的HBr(氣體)AcOH溶液(1.5mL)中攪拌3小時。混合物真空濃縮，產生的黃色漿狀物和粉狀K2CO3(過量)在MeOH中的懸浮液于室溫攪拌1小時。混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾。濾餅用CH2Cl2洗滌，將合并的濾液于減壓下濃縮。粗黃色泡沫體通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供化合物40(50mg，兩步64％)。1HNMR(CDCl3)δ1.42-1.46(m，3H)，1.61-1.75(m，1H)，1.81-1.99(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.67-2.90(m，6H)，3.91(d，1H，J＝16.2Hz)，3.98-4.05(m，2H)，5.80(br s，1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.39-7.44(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.75-7.79(m，2H)，8.53-8.55(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ21.21，23.06，25.25，27.47，29.10，42.81，49.38，50.21，61.41，121.73，122.29，126.92，128.97，132.37，134.72，137.51，140.22，146.71，155.65，157.25.ES-MS m/z 490.3(M+H)。元素分析C27H31N5O2S·1.0H2O的計算值C，63.88；H，6.55；N，13.80；S，6.32。測得值C，63.91；H，6.32；N，13.46；S，6.33.
實施例41
化合物41制備(2S)-2-氨基-5-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-戊酸(氫溴酸鹽)。
(2S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-戊酸叔丁酯(游離堿)(0.905g，3.11mmol)的CH3OH(15mL)溶液中加入6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.504g，3.43mmol)，產生的溶液于室溫攪拌5小時。加入粉狀NaBH4(0.379g，9.98mmol)，混合物于室溫攪拌25分鐘，然后減壓下濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(100mL)和鹽水(20mL)。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供0.700g(54％)(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-戊酸叔丁酯，為黃色油。
采用N-烷基化通法(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-戊酸叔丁酯(0.700g，1.67mmol)，1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)-苯并咪唑(0.690g，2.59mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.44mmol)的CH3CN(16mL)溶液于60℃加熱24小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(50∶1 CH2Cl2-MeOH)，提供0.830g(77％)of 2-{[(4-叔丁氧基羰基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為棕褐色泡沫體。
通法D2-{[(4-叔丁氧基羰基-4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(139mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基和水解叔丁酯，隨后以甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物41(116mg，81％)，為棕褐色固體(兩種非對映體的混合物)。1H NMR(D2O)δ1.54-1.84(m，5H)，1.96-2.06(m，1H)，2.15-2.2.19(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.99-3.01(m，2H)，3.82(t，1H，J＝6.3Hz)，4.38(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，8.33(br d，1H，J＝5.1Hz)，8.62(br d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.40，23.87，24.12，27.63，27.93，28.04，48.16，51.34，51.51，53.41，53.54，60.48，60.58，114.24，125.92，126.92，130.98，139.36，140.60，148.08，151.18，151.61，173.06；ES-MS m/z 394(M+H)。元素分析C22H27N5O2·2.9HBr·2.1H2O的計算值C，39.68；H，5.16；N，10.52；Br，34.79。測得值C，39.81；H，5.19；N，10.14；Br，34.70。
實施例42 化合物42制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-環丙基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr鹽)。
于室溫攪拌下，將1，4-丁二醇(0.90ml，10.16mmol)加入到NaH(246mg，10.25mmol)在THF(20ml)中的懸浮液中，并攪拌30分鐘。然后在此白色稠漿狀物中加入乙酰氯(0.70mL，9.84mmol)。隨后攪拌45分鐘，溶液用二乙醚(30mL)和10w/v％K2CO3(水溶液)稀釋，進行相分離，有機相用10％K2CO3(1×15mL)和鹽水(1×15mL)洗滌。合并的水相用二乙醚(1×30mL)萃取。有機相干燥(MgSO4)和濃縮，提供933mg為無色液體的粗產物。通過柱層析純化(25g二氧化硅，2∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供686mg乙酸4-羥基-丁酯(51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.77(m，4H)，2.05(s，3H)，3.68(t，2H，J＝6.1Hz)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)。
將高釕酸四丙銨(195mg，0.555mmol)，以及粉碎和干燥的3_分子篩(2.71g，5.42mmol)和NMO(953mg，8.13mmol)加入到上述單保護的二醇(715mg，5.41mmol)在CH2Cl2(27mL)的溶液中，混合物攪拌75分鐘。用乙酸乙酯將該懸浮液經二氧化硅短柱過濾，得到0.48g乙酸4-氧代-丁酯，為無色油(68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.98(pent，4H，J＝6.6Hz)，2.05(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7.4Hz)，4.10(t，2H，J＝6.4Hz)，9.80(s，1H)。
采用通法B使環丙胺(0.51mL，7.36mmol)和上述單保護的醛(480mg，3.69mmol)與NaBH(OAc)3(1.573g，7.42mmol)在CH2Cl2(18mL)中反應19小時，提供粗產物。粗產物通過硅膠柱層析純化(20g二氧化硅，50∶1→25∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供293mg(46％)乙酸4-環丙基氨基-丁酯。1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.45(m，4H)，1.49-1.71(m，4H)，2.04(s，3H)，2.07-2.14(m，1H)，2.70(t，2H，J＝6.9Hz)，4.07(t，2H，J＝6.7Hz)。
于室溫，將焦碳酸二叔丁酯(399mg，1.83mmol)加入到上述胺(293mg，1.71mmol)的THF(8.5mL)的溶液中，該溶液攪拌75分鐘，之后，溶液減壓下濃縮。殘余物用CH2Cl2(30mL)和鹽水(20mL)稀釋，進行相分離，有機相用鹽水(2×20mL)洗滌。合并的水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮，得到622mg無色液體，含有乙酸4-(叔丁氧基羰基-環丙基-氨基)-丁酯和過量焦碳酸二叔丁酯。
于室溫，碳酸鉀(2.53g，18.3mmol)加入到上述酯(622mg，1.71mmol)的甲醇(10ml)溶液中，該懸浮液攪拌80分鐘。然后，溶液用蒸餾水(20mL)稀釋，混合物用CHCl3(4×20mL)萃取。有機相干燥(Na2SO4)和濃縮，提供399mg(100％，兩個步驟)粗環丙基-(4-羥基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯，為無色油。
于室溫下，將高釕酸四丙銨(65mg，0.185mmol)加入到上述醇(399mg，1.74mmol)，NMO(305mg，2.60mmol)和3_分子篩(861mg，1.72mmol)在干CH2Cl2(8.5mL)的懸浮液中，混合物攪拌1小時。然后，用乙酸乙酯通過硅膠過濾懸浮液。濾液減壓下濃縮，得到545mg粗產物。粗產物通過柱層析純化(28g二氧化硅，10∶1→5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到63mg(16％)純環丙基-(4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯和434mg雜質。1H NMR(CDCl3)δ0.56-0.62(m，2H)，0.71-0.78(m，2H)，1.45(s，9H)，1.62(s，1H)，1.87(pent，2H，J＝7.3Hz)，2.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.24(t，2H，J＝7.2Hz)，9.79(s，1H)。
采用通法B在上述N-保護的醛(63mg，0.277mmol)和[1-(叔丁基氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(103mg，0.273mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(86mg，0.406mmol)，混合物攪拌19小時。粗黃色油(165mg)通過徑向色譜純化(2mm板，150∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)提供116mg(72％)2-{[[4-(叔丁氧基羰基-環丙基-氨基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯。
采用通法D上述雙保護的叔胺(116mg，0.197mmol)轉化為化合物42，為白色固體(99mg，70％)。1H NMR(D2O)δ0.76-0.79(m，4H)，1.54(br s，4H)，1.81-1.85(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.55-2.61(m，2H)，2.79-2.84(m，1H)，3.01(br s，4H)，4.38(d，1H，J＝17.4Hz)，4.50-4.56(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.6Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ3.35，20.45，23.69，25.57，27.67，30.32，48.12，48.32，51.71，60.70，114.28，125.95，126.94，130.97，139.34，140.62，148.12，151.26，151.79.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·3.4HBr·3.0H2O的計算值C，40.11；H，5.67；N，9.74；Br，37.80。測得值C，40.33；H，5.57；N，9.60；Br，37.63.
實施例43 化合物43制備(順-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
制備(順-2-羥基甲基-環丙基)-甲醇氮氣中，在0℃的順-1，2-環丙烷二羧酸二甲酯(3.03g，19.1mmol)的THF(25mL)溶液中緩慢加入LiAlH4(1.0M在己烷中，25mL)。產生的混合物于室溫攪拌1.5小時，然后通過小心加入H2O(1mL)，15％NaOH(1mL)和H2O(3mL)來猝滅。沉淀物通過吸濾除去，以EtOAc洗滌，濾液減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到為無色液體的二醇(1.79g，17.5mmol，92％)。1HNMR(CDCl3)δ0.21(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，0.80(td，1H，J＝8.3，5.1Hz)，1.24-1.38(m，2H)，3.16-3.29(m，4H)，4.02-4.14(m，2H)。
制備[順-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-環丙基]-甲醇氮氣中，在0℃的NaH(60％在礦物油中，733mg，18.3mmol)在THF(25mL)中的懸浮液中加入二醇(1.78g，17.4mmol)的THF(10mL)溶液。混合物攪拌10分鐘，立刻加入固體的七-BDMSCl(2.73g，18.1mmol)。反應物于室溫攪拌25分鐘，然后加入飽和NaHCO3水溶液(35mL)，兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(25mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，4∶1)，得到淡黃色液體的硅烷(3.12g，14.4mmol，83％)。1H NMR(CDCl3)δ0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.19(dd，1H，J＝10.5，4.5Hz)，0.76(td，1H，J＝7.5，6.0Hz)，0.91(s，9H)，1.17-1.29(m，1H)，1.30-1.43(m，1H)，3.19-3.32(m，3H)，3.96(td，1H，J＝11.5，5.3Hz)，4.14(dd，1H，J＝11.7，5.4Hz)。
制備叔丁基-(順-2-氯甲基-環丙基甲氧基)-二甲基-硅烷氮氣中，醇(3.11g，14.4mmol)和NEt3(3.0mL，21.5mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液中加入MsCl(1.65mL，21.3mmol)。反應回流加熱17小時。一旦冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3水溶液(45mL)，兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(25mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，9∶1)，得到為淡黃色液體的氯化物(1.52g，6.46mmol，45％)。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.40(dd，1H，J＝10.5，4.6Hz)，0.84-0.93(m，10H)，1.23-1.42(m，2H)，3.57-3.72(m，3H)，3.81(dd，1H，J＝11.6，5.7Hz)。
制備N-(順-2-羥基甲基-環丙基甲基)-苯鄰二甲酰亞胺氯化物(1.51g，6.43mmol)和苯鄰二甲酰亞胺鉀(1.31g，7.07mmol)在DMF(25mL)中的混合物加熱至80℃保持3.5小時。一旦冷卻至室溫，加入H2O(25mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗苯鄰二甲酰亞胺，為黃色油。
此產物的THF(15mL)溶液中加入1M HCl溶液(15mL)，該反應物于室溫攪拌30分鐘。THF減壓蒸發，水溶液用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1.5∶1)，得到為白色固體的醇(880mg，3.80mmol，59％)。1H NMR(CDCl3)δ0.18(dd，1H，J＝12.5，5.0Hz)，0.79(td，1H，J＝8.8，5.2Hz)，1.18-1.34(m，2H)，2.93(br.s，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.92-4.01(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，7.83-7.87(m，2H)。
制備甲磺酸順-[2-(苯鄰二甲酰亞胺基甲基)-1-環丙基]甲基酯氮氣中，在0℃的醇(443mg，1.92mmol)和NEt3(0.40mL，2.9mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入MsCl(0.22mL，2.8mmol)的CH2Cl2(0.8mL)溶液。反應物于0℃攪拌15分鐘，然后加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)。兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(15mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到白色固體的甲磺酸酯(513mg，1.66mmol，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.52(dd，1H，J＝11.4，5.7Hz)，1.89(td，1H，J＝8.4，5.4Hz)，1.32-1.45(m，1H)，1.53-1.66(m，1H)，3.01(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝14.4，7.8Hz)，3.79(dd，1H，J＝14.4，7.8Hz)，4.23(dd，1H，J＝11.0，8.9Hz)，4.57(dd，1H，J＝11.1，6.9Hz)，7.70-7.75(m，2H)，7.83-7.88(m，2H)。
制備(順-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺氮氣中，上述甲磺酸酯(371mg，1.20mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(379mg，1.00mmol)，DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和KI(19mg，0.11mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液加熱至60℃保持19小時。一旦冷卻，加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺(黃色泡沫體)，為約3∶1的非對映體混合物(432mg，73％)。
氮氣中，此產物(420mg，0.71mmol)和肼一水合物(0.35mL，7.2mmol)的EtOH(9mL)溶液回流加熱1小時。一旦冷卻，溶劑減壓蒸發。殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(10mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后9∶1∶0.05)，得到完全脫保護的胺，為白色泡沫體(147mg，0.41mmol，58％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.15-0.02(m，1H)，0.49-0.59(m，1H)，0.72-0.92(m，2H)，1.64-1.81(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.15-2.32(m，2H)，2.47-2.61(m，1H)，2.66-2.90(m，3H)，2.96-3.13(m，1H)，3.89(2×d，0.3H，J＝15.1Hz)，4.06(s，0.7H)，4.13(dd，0.7H，J＝10.1，5.9Hz)，4.40(2×d，0.3H，J＝6.2Hz)，7.02-7.09(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.52-7.62(m，2H)，8.51(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備化合物43在胺(75mg，0.21mmol)在冰HOAc(1.0mL)中的溶液中加入飽和的HBr的HOAc溶液(0.5mL)。溶液于室溫攪拌25分鐘，然后加入Et2O(5mL)。沉淀物用Et2O(1mL×5)洗滌，于90℃減壓干燥，得到化合物43，為黃色固體(131mg，0.19mmol，91％)。1H NMR(MeOH-d4)δ0.23-0.32(m，0.7H)，0.36-0.45(m，0.3H)，0.51-0.69(m，1H)，1.01-1.20(m，1H)，1.33-1.57(m，1H)，1.87-2.04(m，1H)，2.06-2.31(m，2H)，2.37-2.60(m，1H)，2.63-2.88(m，2H)，2.99-3.27(m，4H)，4.52-4.83(m，3H)，7.57-7.67(m，2H)，7.86-8.02(m，3H)，8.38-8.46(m，1H)，8.87-8.95(m，1H)。13C NMR(D2O)δ10.0和10.9，12.4和13.6，15.5，20.4和20.6，20.7，27.7，39.8，48.6，51.7和52.6，61.3和62.0，114.2，125.9，126.9，130.9，139.3和139.4，140.5和140.6，148.1，151.0和151.2，151.9和152.6.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.2HBr·2.4H2O·0.3C4H10O的計算值C，40.63；H，5.58；N，10.21；Br，37.28。測得值C，40.61；H，5.45；N，10.10；Br，37.19。
實施例44
化合物44制備(反-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)。
制備反-1，2-環丙烷二甲醇在氮氣中冷卻至0℃的反-1，2-環丙烷二羧酸二乙酯(14.9g，80mmol)的THF(50mL)溶液中滴加1.0M的LAH的THF(107mL，107mmol)溶液。產生的混合物回流加熱2小時，然后冷卻至室溫，并攪拌16小時。粗混合物冷卻至0℃，通過緩慢加入去離子水(4mL)，隨后15％NaOH溶液(4mL)和更多的去離子水(12mL)來小心猝滅。混合物于室溫攪拌20分鐘。稠漿狀物用二乙醚(100mL)稀釋，MgSO4干燥，通過燒結玻璃漏斗過濾，真空濃縮，提供標題化合物，為無色油(6.30g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.43(t，2H，J＝6.8Hz)，0.96-1.07(m，2H)，3.05(dd，2H，J＝11.4，8.7Hz)，3.13(br.s，2H)，3.83(dd，2H，J＝11.4，4.7Hz)。
制備反-1-羥基甲基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-環丙烷(McDougal，P.G.；Rico，J.G.；Oh，Y.；Condon，B.D.J.Org.Chem.1986，51，3388-3390)在冷卻(0℃)并攪拌的反-1，2-環丙烷二甲醇(2.0g，20mmol)的THF(40mL)溶液中緩慢加入NaH(60％，油中的分散體，0.80g，20mmol)。于0℃繼續攪拌10分鐘。加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.0g，20mmol)。使稠的白色漿狀物溫熱至室溫，并繼續攪拌10分鐘。產生的混合物倒入二乙醚(400mL)，用10％K2CO3(100mL)，然后再用鹽水(100mL)洗滌。分離的有機層在Na2SO4上干燥，濃縮。粗產物通過快速柱層析純化(5cm id.，100g硅膠，用5∶1 己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到單-保護的所需產物，為透明油(2.8g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.41-0.53(m，2H)，0.89(s，9H)，0.89-1.04(m，2H)，1.41(t，1H，J＝5.8Hz)，3.41-3.50(m，3H)，3.60(dd，1H，J＝11.2，5.8Hz)。
制備反-N-{[2-(羥基甲基)環丙基]甲基}苯鄰二甲酰亞胺在反-1-羥基甲基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-環丙烷(4.7g，22mmol)和三乙胺(9.2mL，65mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液中于攪拌下滴加甲磺酰氯(3.7mL，48mmol)。混合物回流加熱16小時，使之冷卻至室溫。將去離子水(50mL)加入到該紅色溶液，兩層進行分離。有機層用鹽水(50mL)洗滌，MgSO4上干燥，濃縮，得到紅色油。粗產物通過快速柱層析純化(5cm id.，140g硅膠，用5％EtOAc/己烷洗脫)，得到為黃色油(4.0g，78％)的氯化物。
上述氯化物(4.0g，17mmol)和苯鄰二甲酰亞胺鉀(4.8g，26mmol)在無水DMF(115mL)中于100℃，在氮氣氛中攪拌3小時。將混合物濃縮除去DMF。產生的殘余物用CH2Cl2(200mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌，在MgSO4上干燥，真空濃縮。粗產物通過快速層析純化(5cm id.，160g硅膠，用10∶1 己烷/乙酸乙酯洗脫)，產生苯鄰二甲酰亞胺，為淡黃色油(5.4g，92％)。
上述苯鄰二甲酰亞胺(5.3g，15mmol)在THF(40mL)和1N HCl(40mL)中的混合物中攪拌1.5小時。真空除去THF，溶液用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將分離出的有機層合并，以MgSO4干燥，濃縮。粗產物通過快速柱層析純化(5cm id.，120g硅膠，1∶1 己烷/乙酸乙酯)，提供純的標題化合物，為白色固體(3.5g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ0.50(ddd，1H，J＝8.4，5.1，5.1Hz)，0.66(ddd，1H，J＝8.4，5.1，5.1Hz)，1.13-1.25(m，2H)，1.50(br.s，1H)，3.33-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.60(dd，2H，J＝6.9，5.1Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.82-7.86(m，2H)。
制備2-[(反-2-苯鄰二甲酰亞胺基甲基-環丙基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯在0℃的反-N-{[2-(羥基甲基)環丙基]甲基}苯鄰二甲酰亞胺(3.4g，15mmol)和三乙胺(8.4mL，60mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(2.9mL，37mmol)。混合物回流加熱18小時，冷卻至室溫，用去離子水(100mL)，隨后用飽和NaHCO3(100mL)，最后用鹽水(100mL)洗滌。分離的有機層在MgSO4上干燥，濃縮為棕褐色固體。粗固體通過快速柱層析純化(5cm id.，100g硅膠，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到為灰白色固體的氯化物(3.2g，85％)。
碘化鈉(12g，80mmol)加入到上述氯化物(2.0g，8.0mmol)的丙酮(40mL)溶液中。混合物回流下劇烈攪拌68小時，然后冷卻至室溫并濃縮。殘余物分配在去離子水(100mL)和CH2Cl2(100mL)之間。分離的有機層在MgSO4上干燥，濃縮為橙色固體(3.2g)。該產物無需進一步純化就可使用。
上述碘化物(2.7g，8.0mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2.9g，7.6mmol)和DIPEA(2.1mL，12mmol)的CH3CN(40mL)溶液在氮氣中于60℃加熱15.5小時。一旦冷卻至室溫，將混合物濃縮，加入飽和NaHCO3水溶液(100mL)，水層用CHCl3(3×100mL)萃取。將合并的有機部分干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到棕色泡沫體。通過快速硅膠柱層析純化(5cm id.，170g硅膠，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫)，隨后通過第二次柱層析純化含該產物的物質(5cm id.，150g硅膠，用5％NH4OH/EtOAc洗脫)，得到標題化合物的兩種非對映體的1∶1混合物，為淡黃色泡沫體(2.7g，59％)。1HNMR(CDCl3)δ0.17-0.27(m，1H)，0.42-0.51(m，1H)，0.89-1.11(m，2H)，1.69和1.70(2×s，9H)，1.79-2.02(m，3H)，2.08-2.20(m，1H)，2.52-2.83(m，4H)，3.16(dd，0.5H，J＝14.2，7.7Hz)，3.34(dd，0.5H，J＝14.2，7.7Hz)，3.50-3.58(m，1H)，4.24-4.34(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，6.88-6.94(m，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.57-7.64(m，2H)，7.67-7.76(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，8.28-8.33(m，1H)。
制備(反-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-胺2-[(反-2-苯鄰二甲酰亞胺基甲基-環丙基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.5g，5.9mmol)和肼水合物(1.76mL，35mmol)的EtOH(27mL)溶液于室溫在氮氣中攪拌2小時。白色漿狀物用二乙醚稀釋，過濾，將濾液濃縮。粗產物通過快速柱層析純化(5cm id.，80g硅膠，用2％NH4OH/2％MeOH/CH2Cl2洗脫)，提供純的標題化合物，為淡黃色泡沫固體(1.8g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ0.15-0.31(m，2H)，0.58-0.74(m，2H)，1.59-1.76(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，2.15-2.91(m，7H)，4.06-4.16(m，2H)，4.21(2×d，1H，J＝14.6Hz)，7.10-7.22(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54-7.62(m，2H)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)。
制備(反-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)(化合物44)(反-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-胺(1.7g，4.8mmol)的冰乙酸(10mL)溶液在攪拌下用飽和的HCl(氣體)冰乙酸(10mL)溶液處理，產生的溶液滴加到二乙醚(300mL)，同時劇烈攪拌。添加完畢，讓白色沉淀物沉降，潷析透明液體。固體用醚(4×300mL)重復洗滌，每次均潷析。然后在燒結玻璃漏斗上收集固體，用二乙醚(3×50mL)漂洗，在40℃的真空烘箱內干燥60小時，提供化合物44，為白色固體(2.1g，88％，1∶1的非對映體混合物)。1H NMR(D2O)δ0.11-0.18(m，0.5H)，0.30-0.41(m，1H)，0.44-0.50(m，0.5H)，0.69-0.87(m，2H)，1.71-1.86(m，1H)，1.91-2.52(m，5H)，2.70(ddd，1H，J＝27.0，13.2，6.0Hz)，2.90-2.99(m，3H)，4.33-4.61(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.72-7.83(m，3H)，8.26(t，1H，J＝7.6Hz)，8.59(t，1H，J＝7.6Hz)；13CNMR(D2O)δ10.12，11.19，13.71，15.45，16.88，17.04，20.42，20.56，20.63，27.62，43.20，43.31，48.93，49.64，55.43，55.73，61.58，61.89，114.38，125.71，126.38，126.43，131.75，132.04，139.54，140.30，147.54，147.64，151.27，152.28.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·2.9HCl·1.7H2O的計算值C，53.08；H，6.74；N，14.07；Cl，20.65。測得值C，52.91；H，6.90；N，14.20；Cl，20.90。
通過手性HPLC，采用下面條件，測定化合物44的對映體純度為100％儀器Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD1)；柱ChiralCel OD，0.46cm×25cm；流動相∶A＝90∶10己烷/含有0.1％DEA的試劑醇，B＝己烷；無梯度洗脫50％A，50％B；總操作時間30分鐘；流量1.0mL/min；溫度40℃；檢測器UV@270nm；注射體積20μL。
S對映體保留時間＝13.0分鐘。
R對映體保留時間＝16.7分鐘。
實施例45
化合物45制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-苯基-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺 制備2-甲基-2-苯基-戊-4-烯醛(按照Ciganek，E.；Read，J.M.；Calabrese，J.C.J.Org.Chem.1995，60，5795-5802所述制備)2-苯基丙醛(9.90mL，74.5mmol)，烯丙醇(20.4mL，300mmol)和p-甲苯磺酸(0.8560g，4.5mmol)的苯(37mL)溶液加熱回流19小時，使用Dean-Stark阱，收集形成的水。混合物冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)和H2O(5mL)。兩相進行分離，有機層用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和H2O(5mL)第二次洗滌。將有機層干燥(MgSO4)和減壓下濃縮。產生的黃色殘余物在對-二甲苯(150mL)中的溶液加熱回流24小時。溶液冷卻至室溫并減壓濃縮。產生的醛(13.0g)無需進一步純化就可用于下一反應。
制備乙酸2-甲基-2-苯基-戊-4-烯基酯在2-甲基-2-苯基-戊-4-烯醛(1.23g，7.02mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.80g，21.15mmol)，產生的懸浮液于室溫攪拌3天。混合物減壓下濃縮，用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，用氯仿(5×25mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油(1.04g)，該油無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述的粗醇(360mg，2.03mmol)，4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.20mmol)和三乙胺(340μL，2.44mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(230μL)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。然后混合物用飽和NaHCO3(30mL)猝滅，進行相分離。水層用CH2Cl2(2×20mL)洗滌。合并的有機萃取液用飽和NaHCO3(2×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過硅膠柱層析純化(CH3OH/CH2Cl2，1∶9)，提供標題化合物(400mg，兩步70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，2.01(s，3H)，2.45(qd，2H，J＝29.1，16.2，7.1Hz)，4.19(q，2H，J＝11.1，7.8Hz)，4.97-5.05(m，2H)，5.48-5.54(m，1H)，7.21-7.44(m，5H)。
制備乙酸2-甲基-5-氧代-2-苯基-戊酯上述乙酸酯(400mg，1.82mmol)和4-甲基嗎啉N-氧化物(427mg，3.65mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入四氧化鋨(2.5％，在叔丁醇中)(680μL，0.06mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，通過一層硅藻土過濾。濾液減壓下濃縮和真空干燥，提供橙色油。通過硅膠柱層析(CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，4∶1∶95)，隨后通過硅膠徑向色譜部分純化(2mm板，CH3OH/CH2Cl2，0∶100，然后2∶98)提供二醇(198mg)，為黃色油，該油無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述粗二醇(198mg，0.82mmol)在THF(5mL)和H2O(1mL)的溶液中加入高碘酸鈉(351mg，1.64mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋，用飽和NaCl(15mL)洗滌。水層用CH2Cl2(15mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空干燥，提供為淡黃色油的產物(146mg，兩步36％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53(s，3H)，2.03(s，3H)，2.81(ABqd，2H，J＝49.2，15.9，2.7Hz)，3.75(t，1H，J＝6.3Hz)，4.23(ABq，2H，J＝20.4，11.1Hz)，7.24-7.34(m，4H)，7.38(d，1H，J＝3.0Hz)，9.54(t，1H，J＝3.0Hz)。
制備4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5.6.7.8-4氫-喹啉-8-基)-氨基]-2-甲基-2-苯基-丁-1-醇2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(299mg，0.79mmol)和上述醛(146mg，0.66mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(251mg，1.18mmol)，混合物于室溫攪拌3天。混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用NaOH(1N，2×10mL)和鹽水(2×10mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，，真空干燥，提供深黃色油。通過硅膠徑向色譜的兩次部分純化(2mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，0∶1∶99然后3∶1∶96)和(2mm板，NH4OH/CH2Cl2，0∶100然后1∶99)，提供為黃色油的化合物(198mg)，該化合物無需進一步純化就可使用。
上述粗胺(198mg，0.34mmol)的甲醇(3.5mL)溶液中加入碳酸鉀(84mg，0.61mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。然后，減壓除去溶劑并溶解于CH2Cl2。過濾混合物，除去無機鹽，將濾液濃縮和真空干燥提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98，然后3∶1∶96)，提供為淡黃色泡沫體的產物(85mg，兩步24％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20和1.26(s，共3H)，1.65-1.68(m，2H)，1.93-2.01(m，3H)，2.13-2.16(m，1H)，2.53-2.74(m，3H)，3.53-3.76(m，2H)，3.91-4.01(m，3H)，7.00-7.09(m，3H)，7.17-7.19(m，3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.41(t，2H，J＝7.8Hz)，7.64-7.67(br m，1H)，8.43和8.47(d，共1H，J＝3.5Hz)。
上述醇(80mg，0.15mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(75mg，0.18mmol)，混合物于室溫攪拌20分鐘。將飽和NaHCO3(1mL)和連二亞硫酸鈉水溶液(20％，1mL)加入到混合物中，攪拌直到分層清澈。該混合物用CH2-Cl2(5mL)稀釋，進行相分離。水層用CH2Cl2(3×10mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，和真空干燥，提供黃色泡沫體(91mg)，無需進一步純化就可使用。
制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-苯基-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述粗醛(90mg，0.17mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(23mg，0.33mmol)，混合物于室溫攪拌40分鐘。混合物減壓下濃縮，殘余物溶解于CH2Cl2(5mL)。混合物用飽和NaHCO3堿化至pH9，進行相分離。水層用CH2Cl2-(2×10mL)萃取。然后，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮和真空干燥，提供淡黃色泡沫體(72mg)，該泡沫體無需進一步純化就可使用。
上述粗肟(285mg，0.63mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Raney-鎳在水中的漿狀物(約30mg)。混合物用氨氣清洗，然后于35psi加氫過夜。混合物通過一層硅藻土過濾，濾液濃縮和真空干燥，提供黃色油。通過三次硅膠徑向色譜進行純化，(2mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2，0∶1∶99然后1∶1∶98)，(2mm板，CH3-OH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98然后3∶1∶96)，(1mm板，CH3OH/NH4OH/CH2Cl2-，1∶1∶98然后2∶1∶97)，提供較小斑點，化合物45為黃色泡沫體(16mg，，三步4％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21和1.25(s，共3H)，1.62-2.05(m，6H)，2.25-2.80(m，7H)，3.48(q，1H，J＝6.9Hz)，3.89-4.15(m，3H)，7.00-7.26(m，8H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58(br s，2H)，8.58(br m，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.70，23.07，23.71，29.36，30.09，38.19，38.57，46.76，49.87，49.96，62.02，62.20，122.10，122.44，126.34，126.49，126.56，128.68，128.97，134.87，137.63，147.11，147.20.ES-MS m/z 440[M+H]+。元素分析C28H33N5·0.2CH2Cl2·0.6C4H10O的計算值C，73.35；H，7.93；N，13.98。測得值C，72.97；H，7.87；N，13.78.
實施例46 化合物46(R)，化合物46(S)制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-胺(氫溴酸鹽)。
注下面給出化合物46(R)的合成由(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(glycinol)開始。同樣，由(S)-異構體合成化合物46(S)。
DMSO(2.13mL，30mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在氮氣中冷卻至-60℃。在該攪拌的溶液中，5分鐘內加入草酰氯(15mL，2.0M的二氯甲烷溶液30mmol)。混合物于-60℃攪拌10分鐘，然后，在10分鐘內，加入(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醇(5.3g，20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液。混合物于-60℃攪拌20分鐘，然后加入三乙胺(8.35mL，60mmol)。60分鐘內，攪拌混合物，逐漸升溫至室溫。然后加入飽和氯化銨水溶液(75mL)。分離水層和有機層，水層用二氯甲烷洗滌兩次。合并的有機相然后在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮提供(R)-(N-叔丁氧基羰基)-2-苯基甘氨醛，為不穩定的黃色油，無需進一步純化可直接用于下一反應(假設100％轉化)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，5.31(m，1H)，5.75(br s，1H(NH))，7.30-7.41(m，5H)，9.55(s，1H)。
該醛溶解于苯(150mL)，加入(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯(6.96g，20mmol)。混合物于室溫攪拌過夜。然后該懸浮液真空濃縮，直接進樣到硅膠柱上(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。收集產物(E)-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁-2-烯酸甲酯，為無色油，產率3.17g(52％)。s，9H)，3.71(s，3H)，4.95(m，1H)，5.56(br s，1H(NH))，5.96(dd，1H，J＝15.2，2.9Hz)，7.05(dd，1H，J＝15.2，4.1Hz)，7.27-7.49(m，5H)。
4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁-2-烯酸甲酯(3.17g)的甲醇(100mL)溶液中加入鈀碳(250mg(10wt％Pd))。然后，混合物置于50psig氫氣中，在Parr加氫器中振蕩2小時。混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，通過硅膠快速層析純化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁酸甲酯，為淡黃色油，產率2.61g(82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.07(m，2H)，2.36(m，2H)，3.69(s，3H)，4.59(m，1H)，5.15(br s，1H(NH))，7.21-7.34(m，5H)。
在0℃的4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁酸甲酯(293mg，1.0mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Dibal-H(3mL 1.0M的二氯甲烷溶液，3.0mmol)。混合物于0℃攪拌2小時，之后用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)猝滅。該兩相混合物迅速攪拌約45分鐘，直到水層和有機層澄清。水層和有機層然后分離，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供淡黃色殘余物，該殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇，為無色油，產率138mg(52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.45(m，2H)，1.56(m 2H)，2.71(br s，1H(OH))，3.54(t，2H，J＝6.9Hz)，4.56(m，1H)，5.22(br s，1H(NH))，7.16-7.26(m，5H)。
在0℃的4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇(133mg，0.5mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙胺(0.140mL，1.0mmol)，隨后加入甲磺酰氯(0.057mL，0.75mmol)。然后溶液于0℃攪拌15分鐘，之后，用氯化銨水溶液猝滅(2mL)。水層和有機層然后分離，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁醇甲磺酸酯為黃色油，該油無需進一步純化可直接用于下一反應。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.67-2.00(m，4H)，2.95(s，3H)，4.18(t，2H，J＝7.1Hz)，4.20(m，1H)，4.92(br s，1H(NH))，7.21-7.33(m，5H)。
在甲磺酸酯(0.5mmol，假設由上一步驟100％轉化)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入疊氮化鈉(130mg，2mmol)。混合物在氮氣中加熱至70℃保持2小時。冷卻后，反應物用40mL乙酸乙酯稀釋，反復用蒸餾水萃取。有機相然后在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]-4-苯基丁基疊氮化物，產率100mg(69％，按醇計)。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.47-1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz)，4.58(m，1H)，4.97(m，1H(NH))，7.20-7.33(m，5H)。
該疊氮化物(100mg，0.34mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入Lindlar催化劑(CaCO3上5％Pd，被鉛中毒(15mg))。然后，混合物置于1個大氣壓H2中，攪拌過夜。混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，通過硅膠快速層析純化(15％甲醇，1％NH4OH的二氯甲烷溶液)，提供4-氨基-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺，產率65mg(72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.77(m，2H)，2.29(m，2H)，2.70(t，2H，J＝7.8Hz)，4.58(m，1H)，5.11(m，1H(NH))，7.20-7.33(m，5H)。
5，6，7，8-四氫喹啉-8-酮(40mg，0.271mmol)和4-氨基-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺(65mg，0.246mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg，0.542mmol)。然后反應物于室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸鈉溶液(5mL)，然后分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，得到4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺，產率65mg(61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.61-1.85(m，6H)，1.94(m，1H)，2.04(m，1H)，2.74(m，4H)，3.78(m，1H)，4.91(m，1H)，5.35(m，1H(NH))，7.07(dd，1H，J＝8.1，4.9Hz)，7.24-7.28(m，5H)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.36(d，1H，J＝4.9Hz)。-固定1H(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(53mg，0.20mmol)，4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-1-苯基-1-(叔丁氧基羰基)-胺(65mg，0.165mmol)和二異丙基乙胺(0.043mL，0.25mmol)的乙腈(5mL)溶液于70℃攪拌16小時。冷卻后，混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)洗滌。然后分離水層和有機層，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，提供N-[(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-(叔丁氧基羰基)-胺，為淺色泡沫體，產率73mg(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.63(s，9H)，1.71-2.11(m，8H)，2.58-2.79(m，4H)，4.16(dd，1H，J＝10.9，8.1Hz)，4.43(m，3H)，5.05(m，1H(NH))，6.96(m，1H)，7.15-7.31(m，8H)，7.75(m，1H)，7.83(m，1H)，8.30(m，1H)。
采用通法D上述泡沫體(72mg，0.117mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物46(R)(58mg，70％)，為淺灰色固體。1HNMR(D2O)δ0.83(m，1H)，1.84(m，5H)，2.06-2.20(m，2H)，2.30-2.55(m，2H)，2.90(m，2H)，4.05(m，1H)，4.22(d，1H，J＝15.8 Hz)，4.45(m，1H)，4.48(d，1H，J＝15.8Hz)，7.07-7.18(m，5H)，7.62(m，2H)，7.73(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝13.2，5.7Hz)，8.28和8.31(d，共1H，J＝5.7Hz(每一種非對映體有雙峰))，8.54(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.59，25.10，25.23，27.59，30.46，30.56，49.59，55.04，55.50，61.15，61.98，114.29，125.92，126.94，127.28，127.39，129.47，129.61，129.84，129.92，130.82，139.07，139.23，140.41，148.13，151.72.ES-MS m/z 426(M+H)。元素分析C27H31N5·3.0HBr·2.6H2O的計算值C，45.35；H，5.52；N，9.79；Br，33.52。測得值C，45.72；H，5.34；N，9.43；Br，33.34。
采用和上述相同的方法，由73mg(0.117mmol)N-[(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-苯基-1-氨基丁-4-基)-(叔丁氧基羰基)-胺，制備化合物46(S)，提供49mg(58％)的氫溴酸鹽，為白色固體。1H，13C和MS數據與化合物46(R)相同。元素分析C27H31N5·3.0HBr·2.7H2O的計算值C，45.23；H，5.54；N，9.77；Br，33.43。測得值C，45.52；H，5.49；N，9.39；Br，33.45。
實施例47 化合物47: 制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基丁-3-醇-4-基)-胺.
3-丁烯-1-醇(10g，138mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入乙酸酐(13mL，138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)。混合物于室溫攪拌8小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。分離水層和有機層后，水層用100mL二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮，提供乙酸3-丁烯-1-基酯，為無色油，產率12.9g(82％)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.38(m，2H)，4.11(t，3H，J＝7.1Hz)，5.04(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08(d，1H，J＝15.3Hz)，5.77(m，1H)。
乙酸3-丁烯-1-基酯(5.7g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入m-氯過苯甲酸(12.9g，75mmol)。反應物于室溫攪拌3小時。反應混合物通過硅藻土過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到乙酸3，4-環氧丁-1-基酯，為無色油，產率3.8g(58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.88(m，2H)，2.03(s，3H)，2.47(m，1H)，2.75(m，1H)，2.99(m，1H)，4.18(t，1H，J＝6.6Hz)。
乙酸3，4-環氧丁-1-基酯(3.9g，29 mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.47g，35mmol)。該攪拌的混合物加熱至90℃保持16小時。冷卻后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，反復用水萃取。有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-羥基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺，為淡黃色油，產率1.65g(20％)。1HNMR(CDCl3)δ1.69-1.88(m，2H)，2.04(s，3H)，2.90(m，1H(OH))，3.79(d，2H，J＝5.7Hz)，4.03(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H)。MSm/z 300(M+Na)。
提供的N-(3-羥基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺(554mg，2.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(310mg，2.05mmol)。混合物于室溫攪拌過夜。然后，在反應物中加入二氯甲烷(50mL)，混合物用飽和氯化銨溶液萃取。有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，留下黃色油狀殘余物，殘余物通過硅膠快速層析純化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺，產率570mg(73％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.84(s，9H)，1.78(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝8.1，6.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝8.1，6.2Hz)，4.15(m，3H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)。
在-78℃攪拌的N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺(670mg，1.71mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIBAL-H(5.1mL 1.0M的己烷溶液，5.1mmol)。反應物于-78℃攪拌45分鐘，然后加入飽和氯化銨溶液(5mL)。使混合物溫熱至室溫，然后加入乙酸乙酯(20mL)和1N HCl(2mL)。混合物在分液漏斗中振搖，以加速兩層變得清澈，然后分離有機層和水層。水層用乙酸乙酯萃取兩次，分離合并的有機組分，水層用乙酸乙酯萃取兩次，然后合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為無色油，產率465mg(78％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.09(s，3H)，0.86(s，9H)，1.71-1.82(m，2H)，2.11(m，1H(OH))，3.76(m，4H)，4.28(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(160mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(212mg，0.5mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘。加入5％硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，以及另一份20mL的二氯甲烷。混合物迅速攪拌20分鐘，水層和有機層分離。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為黃色油，該油無需進一步純化直接可用于下一反應。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.81(s，9H)，2.61(m，2H)，3.74(m，2H)，4.51(m，1H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)，9.81(m，1H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(0.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(151mg，0.4mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(170mg，0.8mmol)，攪拌反應物16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁烷-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺，為淡黃色泡沫體，產率224mg(79％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.25(s，3H)，-0.23(s，3H)，0.69(s，9H)，1.44-1.63(m，4H)，1.68(s，9H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.65-2.74(m，3H)，3.48-3.62(m，2H)，3.94(m，1H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.3Hz)，4.72(m，1H，J＝15.3Hz)，6.95(m，1H)，7.20(m，3H)，7.67(m，3H)，7.77(m，3H)，8.44(m，1H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺(170mg，0.24mmol)的THF(8mL)溶液中加入1N HCl(2mL)。混合物加熱至50℃保持2小時。冷卻后，加入二氯甲烷(50mL)，混合物與飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)振搖。分離水層和有機層后，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供泡沫狀殘余物，殘余物通過硅膠快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺，為白色泡沫體，產率73mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(m，2H)，1.70-2.07(m，5H)，2.21(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.78-3.94(m，2H)，4.00-4.22(m，2H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H，J＝5.8Hz)，7.68(br s，1H(NH))，7.71(m，3H)，7.81(m，3H)，8.21和8.42(d，共1H，分別為J＝4.9，5.1Hz)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺(73mg，0.147mmol)在變性乙醇(5mL)中的溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加熱回流60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)中，以碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮提供泡沫狀殘余物，該殘余物通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基丁-3-醇-4-基)-胺(化合物47-非對映體的混合物)，為白色泡沫體，產率22mg(41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，2.06(m，1H)，2.26(m，1H)，2.54-2.99(m，5H)，3.57和3.84(m，共1H)，3.94(d，1H，J＝15.3Hz)，4.01(m，1H)，4.13(s，1H)，4.13(d，1H，J＝15.3Hz)，7.14-7.21(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(m，2H)，8.46和8.56(d，共1H，分別為J＝3.6，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.57，22.25，29.33，31.52，32.30，46.46，47.69，48.69，49.91，62.15，62.67，70.11，74.23，122.33，122.67，122.99，135.61，138.21，146.93，147.29，141.15，154.89.ES-MS m/z 366(M+H)。元素分析C21H27N5O·0.4CH2Cl2的計算值C，64.35；H，7.01；N，17.53。測得值C，64.16；H，7.20；N，17.22。
實施例48 化合物48制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-3-氟-丁-4-基)-胺.
氮氣中，向聚乙烯試管中的0℃的(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-3-醇-4-基)-胺(81mg，0.163mmol(按上述制備))的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.065mL，0.5mmol)。攪拌混合物，逐漸升溫至室溫保持2小時。混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。分離水層和有機層，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-3-氟-丁-4-基)-胺，為白色泡沫體，產率55mg(67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，2H)，1.86-2.04(m，4H)，2.75-2.88(m，4H)，3.99(m，1H)，4.02-4.20(m，4H)，5.01和5.08(m，共1H)，7.13(m，4H)，7.26(m，1H)，7.59-7.73(m，4H)，7.89(m，1H)，8.78(m，1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-3-氟-丁-4-基)-胺(55mg，0.110mmol)的變性乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加熱至回流60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)，以碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，提供泡沫狀殘余物，該殘余物通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-3-氟丁-4-基)-胺(化合物48-非對映體的混合物)，為白色泡沫體，產率16mg(40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.91-2.04(m，2H)，2.23(m，1H)，2.61-2.86(m，6H)，4.00(d，1H，J＝16.5Hz)，4.05(s，1H)，4.07(m，1H)，4.15(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47和4.53(m，共1H)，7.14-7.22(m，4H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，1H)，7.58(br s，1H(NH)，8.58(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.73和23.83(d，共1C，JC-F＝23Hz)，29.30，29.54，30.73，39.09，45.92和46.60(共1C)，47.35，50.10和62.23(d，共1C，JC-F＝27Hz)，92.65和95.11(d，共1H，JC-F＝167Hz)，115.38，122.08，122.73，129.19，131.29，135.07，137.82，137.98，146.99，147.11，156.49，157.65.ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·0.1CH2Cl2·0.2C6H12的計算值C，68.19；H，7.34；N，17.83。測得值C，67.82；H，7.14；N，17.66。
實施例49 化合物49制備[3-(1-氨基-環丙基)-丙基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
制備1-叔丁氧基羰基氨基-環丙烷羧酸乙酯(Wentland，M.P.；Perni，R.B.；Dorff，P.H.；Rake，J.B.J.Med.Chem.1988，31，1694-1697.)1-氨基環丙烷羧酸(998mg，9.87mmol)在EtOH(25mL)中的懸浮液冷卻至0℃，10分鐘內滴加SOCl2(2.0mL，27mmol)。產生的溶液在氮氣中回流加熱2小時，然后減壓蒸發，得到為淡棕色油的酯。
該產物溶解于EtOAc(25mL)，滴加KHCO3(1.51g，15.1mmol)在H2O(9mL)中溶液。產生的溶液冷卻至0℃，加入Boc2O(2.97g，13.6mmol)的EtOAc(10mL)溶液。反應物于室溫攪拌16小時，兩層進行分離，水溶液用EtOAc(25mL)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶3)，得到保護的胺，為淡棕色固體(1.27g，5.54mmol，56％)。1HNMR(CDCl3)δ1.08-1.18(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.44(s，9H)，1.46-1.53(m，2H)，4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，5.13(br.s，1H)。
制備(1-羥基甲基-環丙基)-氨基甲酸叔丁酯氮氣中，10分鐘內，在該酯(1.18g，5.15mL)的THF(10mL)溶液中滴加LiBH4(200mg，9.2mmol)的THF(10mL)溶液。反應物于室溫攪拌17.5小時，然后冷卻至0℃。滴加50％HOAc溶液，直到氣體停止放出(約8mL)。產生的白色懸浮液用H2O(15mL)稀釋，用Et2O(30mL)萃取。有機溶液用15％NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到醇，為白色固體(592mg，3.16mmol，61％)。21H NMR(CDCl3)δ0.81(s，4H)，1.43(s，9H)，3.52(br.s，1H)，3.58(s，2H)，5.12(br.s，1H)。
制備(1-甲酰-環丙基)-氨基甲酸叔丁酯將該醇(389mg，2.08mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液冷卻至0℃，向其加入粉碎的干的3_分子篩(1.05g)，NMO(382mg，3.26mmol)和TPAP(76mg，0.22mmol)。黑色混合物于0℃攪拌30分鐘，于室溫再攪拌30分鐘。混合物用EtOAc(20mL)洗滌，使其通過短硅膠柱清洗，用EtOAc漂洗。含產物的物料減壓下濃縮，得到醛，為白色固體(345mg，1.86mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.37(m，2H)，1.40-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)，5.22(br.s，1H)，9.16(s，1H)。
制備(E)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基-環丙基)-丙烯酸乙酯膦酰基乙酸三乙酯(0.62mL，3.13mmol)滴加到礦物油中的60％NaH(120mg，3.00mmol)的THF(5mL)懸浮液中。產生的溶液于室溫攪拌10分鐘，然后冷卻至0℃，以滴加該醛(463mg，2.50mmol)的THF(5mL)溶液。反應物于0℃攪拌15分鐘，然后加熱回流1小時。一旦冷卻至室溫，加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)，兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取。有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到不飽和酯，為淡黃色固體(539mg，2.11mmol，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.18(m，2H)，1.24-1.29(m，5H)，1.44(s，9H)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，5.02(br.s，1H)，5.84(d，1H，J＝15.3Hz)，6.47(d，1H，J＝15.6Hz)。
制備3-(1-叔丁氧基羰基氨基-環丙基)-丙酸乙酯不飽和酯(495mg，1.94mmol)的EtOAc(10mL)溶液在10％Pd/C(25mg，0.023mmol)上于室溫加氫(氫氣球囊)3小時。混合物通過硅藻土吸濾，用EtOAc萃取，濾液減壓蒸發，得到該飽和酯，為無色油(500mg，1.94mmol，100％)。1HNMR(CDCl3)δ0.61-0.65(m，1H)，0.73-0.78(m，1H)，0.91(t，2H，J＝7.4Hz)，1.25(td，3H，J＝7.1，1.4Hz)，1.43(s，9H)，1.78-1.90(m，2H)，2.36(t，1H，J＝7.7Hz)，2.44(t，1H，J＝7.5Hz)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)。
制備[1-(3-羥基-丙基)-環丙基]-氨基甲酸叔丁酯LiBH4(70mg，3.2mmol)加入到該酯(500mg，1.94mmol)的THF(8mL)溶液中。反應物于室溫在氮氣中攪拌18小時，然后滴加50％HOAc水溶液猝滅，直到氣體停止放出(約2mL)。該懸浮液用H2O(10mL)稀釋，用Et2O(15mL)萃取。有機溶液用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，2∶1；增加到1∶1)，得到該醇，為無色油(164mg，0.77mmol，40％)。1H NMR(CDCl3)δ0.55-0.62(m，2H)，0.69-0.75(m，2H)，1.40(s，9H)，1.52-1.72(m，4H)，2.10(br.s，1H)，3.64(t，2H，J＝6.3Hz)，4.96(br.s，1H)。
制備{1-[3-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丙基]-環丙基}-氨基甲酸叔丁酯醇(160mg，0.74mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液冷卻至0℃，在其中加入粉碎的干3_分子篩(374mg)，NMO(125mg，1.07mmol)和TPAP(26mg，0.07mmol)。反應物于0℃攪拌25分鐘，然后于室溫再攪拌15分鐘。反應物用EtOAc(8mL)稀釋，并使混合物通過短硅膠柱用EtOAc洗脫。溶劑于減壓下除去，得到醛，為淡黃色油(123mg，78％)。
該產物(120mg，0.56mmol)和8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(90mg，0.61mmol)的MeOH(1.5mL)溶液于室溫氮氣中攪拌17小時。加入NaBH4(35mg，0.93mmol)，反應物再攪拌15分鐘。溶劑減壓蒸發，殘余物溶于CH2Cl2(20mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到仲胺，為橙色油(51mg，0.15mmol，26％)。1H NMR(CDCl3)δ0.57-0.63(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.42(s，9H)，1.56-1.80(m，5H)，1.80-2.06(m，3H)，2.09-2.20(m，1H)，2.68-2.87(m，4H)，3.77(t，1H，J＝6.3Hz)，5.16(br.s，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.38(d，1H，J＝4.2Hz)。
制備2-{[[3-(1-叔丁氧基羰基氨基-環丙基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯該仲胺(51mg，0.147mmol)，2-氯-甲基苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.18mmol)，DIPEA(0.04mL，0.2mmol)和KI(5mg，0.03mmol)的CH3CN(0.8mL)溶液于60℃氮氣中攪拌18小時。一旦冷卻至室溫，加入飽和NaHCO3水溶液(5mL)，混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺，為淡橙色泡沫體(60mg，0.104mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.46(m，2H)，0.48-0.63(m，2H)，1.29-1.50(m，11H)，1.60-1.76(m，12H)，1.79-1.90(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.08-2.19(m，1H)，2.59-2.70(m，2H)，2.72-2.87(m，2H)，4.26(dd，1H，J＝9.5，6.5Hz)，4.50(d，1H，J＝15.6Hz)，4.63(d，1H，J＝15.0Hz)，5.10(br.s，1H)，6.98(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.26-7.32(m，3H)，7.72(dd，1H，J＝6.2，3.2Hz)，7.83(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，8.37(d，1H，J＝3.0Hz)。
制備化合物49該叔胺(57.6mg，0.100mmol)的冰HOAc(1.0mL)溶液中加入以HBr飽和的HOAc(0.5mL)溶液。反應物于室溫攪拌1小時，加入Et2O(5mL)。產生的粘稠固體用Et2O(1mL×2)洗滌，然后在Et2O(約2mL)下用刮勺粉碎。產生的沉淀物用Et2O(1mL×2)洗滌，然后減壓干燥，提供化合物49，為橙色粉末(65.7mg，0.091mmol，91％)。1H NMR(D2O)δ0.63-0.68(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.46-1.67(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.96-3.02(m，2H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.59(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.79(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ9.6，20.4，24.3，27.6，31.8，34.3，48.0，51.8，60.5，114.3，125.9，126.9，131.0，139.3，140.6，148.1，151.2，151.7.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.1HBr·1.5C2H4O2·0.2H2O的計算值C，43.37；H，5.39；N，9.73；Br，34.40。測得值C，43.26；H，5.67；N，9.64；Br，34.68。
實施例50 化合物50(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(5-氨基-戊-1-基)-胺(氫溴酸鹽)[1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(188mg，0.455mmol)和二異丙基乙胺(0.26ml＜1.49mmol)的CH3CN溶液中，于攪拌下加入5-溴戊腈(0.12mL，1.03mmol)。混合物于80℃加熱47小時，之后，反應物冷卻至室溫。減壓除去揮發物后，殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)。溶液用鹽水(3×15mL)洗滌。水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗橙色油(306mg)。該油通過柱層析純化(1.75cm OD，14g二氧化硅，40∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供純化的叔胺(110mg，50％)。
上述胺(110mg)溶解于以氨飽和的CH3OH(12mL)溶液中，用Raney-鎳(410mg)處理。混合物在Parr加氫器中于50psi H2下振蕩加氫20小時，之后，混合物通過硅藻土過濾，濃縮得到粗黃-橙色油(124mg)。
上述胺(124mg)溶解于4N HCl(2mL)，加熱至50℃保持6小時。然后混合物冷卻至室溫，用10N NaOH堿化(最后pH＞13)。該水相用CH2Cl2(4×10mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到粗的棕色泡沫體(83mg。該泡沫體通過硅膠徑向色譜純化(40∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供純的游離堿(38mg，兩步46％)。
采用通法D上述游離堿(38mg)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物50，為白色固體(53mg，76％)。1H NMR(D2O)δ1.14-1.28(m，2H)，1.39-1.57(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.31-241(m，1H)，2.46-2.57(m，1H)，2.73-2.90(m，3H)，2.96-3.03(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.47-4.57(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，6.0Hz)，8.31(d，1H，J＝7.0Hz)，8.62(d，1H，J＝4.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.40，23.88，26.92，27.63，27.87，39.68，48.51，52.09，60.86，114.26(2碳)，125.85，126.83(2碳)，131.17，139.29，140.47，147.92(2碳)，151.48，152.00.ES-MS m/z 364(M+H)元素分析C22H29N5·3.1HBr·2.6H2O的計算值C，39.97；H，5.69；N，10.59；Br，37.46。測得值C，39.96；H，5.64；N，10.62；Br，37.36。
實施例51
化合物51(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(6-氨基-己-1-基)-胺(氫溴酸鹽)制備N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-1-己醛 焦碳酸二叔丁酯(1.155g，5.29mmol)加入到6-氨基-1-己醇(541mg，4.62mmol)和二異丙基乙胺(0.25mL)的THF(10mL)溶液中。混合物于室溫攪拌18小時，之后，減壓除去揮發組分。殘余物溶解于CH2Cl2(30mL)，用鹽水(3×20mL)洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾和在旋轉蒸發器(rotovap)上除去，留下粗黃色油(1.090g)。
部分上述獲得的油(220mg，1.01mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)，用Dess-Martinperiodinane(455mg，1.07mmol)處理。2小時后，反應物用二乙醚(20mL)稀釋，用20％ w/v Na2S2O3(水溶液)處理。10分鐘后進行相分離，水相用醚(3×10mL)萃取。將合并的有機相用20％ w/v Na2S2O3(1×12mL)，飽和NaHCO3水溶液(1×12mL)和鹽水(1×12mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓除去，得到粗無色油(172mg)。該油通過柱層析純化(1.75cm OD，14g二氧化硅，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到31mg所需的中間體(14％)。1H NMR(CDCl3)d 1.29-1.50(m，.13H)，1.63(pentet，2H，J＝7.4Hz)，2.42(td，2H，J＝7.2，1.6Hz)，3.06-3.12(m，2H)，4.57(br s，1H)，9.74(s，1H)。
采用通法B[1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(62mg，0.150mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-6-氨基-1-己醛(31mg，0.144mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(66mg，0.311mmol)，混合物攪拌24小時，提供粗黃色油(91mg)。
該油(91mg)溶解于4N HCl(2mL)，加熱至50℃。4小時后，使反應物冷卻。反應物用10N NaOH堿化(最終pH＞13)，水相用CH2Cl2(8×7mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和在旋轉蒸發器上除去，得到52mg粗黃色油的游離堿。該油通過硅膠徑向色譜純化(40∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到36mg黃色膜(兩步66％產率)。
采用通法D上述游離堿(36mg)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物51，為白色固體(53mg，84％)。
1H NMR(D2O)δ1.13-1.23(m，4H)，1.31-1.56(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.31-241(m，1H)，2.44-2.55(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7.8Hz)，2.97-3.04(m，2H)，4.38(d，1H，J＝17.0Hz)，4.48-4.59(m，2H)，7.61(dd，2H，J＝6.1，3.1Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.7，5.9Hz)，8.34(d，1H，J＝8.3Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.39，20.45，25.81，26.41，27.07，27.64，28.14，39.74，48.67，52.22，60.95，114.24(2碳)，125.86，126.88(2碳)，131.01，139.21，140.49，147.99，151.55，152.12.ES-MS m/z 378(M+H) 元素分析C23H31N5-·3.1HBr·1.9H2O的計算值C，41.69；H，5.77；N，10.57；Br，37.38。測得值C，41.77；H，5.60；N，10.60；Br，37.36.
實施例52 化合物52制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-順-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備4-[N-(叔丁基氧基羰基)]氨基-環己酮反-4-氨基環己醇氫氯化物(2.67g，1.14mol)在1N NaOH(40mL)中的溶液用CHCl3(40mL)，CH2Cl2(2×30mL)和EtOAc(4×30mL)洗滌。合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮，提供要求的游離堿(0.43g)，為白色固體。反-4-氨基環己醇(0.43g，4.09mmol)的THF(20mL)懸浮液中加入焦碳酸二-叔丁酯(0.89g，4.09mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。混合物減壓下濃縮，產生的粗產物無需進一步純化就可下面的反應中使用。
上述醇(～3.7mmol)和粉狀3_分子篩(0.90g)在CH2Cl2(10mL)中的懸浮液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.696g，5.95mmol)和高釕酸四丙銨(0.089g，0.25mmol)，混合物攪拌過夜。減壓下濃縮反應物，通過硅膠柱的短柱層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，提供標題化合物(0.670g，兩步84％)為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.45(br s，9H)，1.64-1.73(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.37-2.44(m，4H)，3.89-3.95(m，1H)，4.50(br s，1H，NH)。
按照通法B8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(195mg，1.32mmol)和4-[N-(叔丁基氧基羰基)]氨基-環己酮(293mg，1.38mmol)的干THF(5mL)溶液中，于攪拌下加入NaBH(OAc)3(392mg，1.85mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。反應物用CH2Cl2(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋，水相用CH2Cl2(2×10mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。提供要求的仲胺，為非對映體(520mg)的混合物。通過硅膠柱層析(CH2Cl2/MeOH，96∶4)分離并純化非對映體，得到頂部的低極性非對映體(179mg，39％)和較低的較大極性的非對映體(107mg，23％)，各自為橙色油。
按照N-烷基化通法在上述頂部低極性非對映體(179mg，0.52mmol)的CH3CN(5mL)的溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol)，KI(24mg，0.14mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(149mg，0.56mmol)。混合物于60℃攪拌4小時，然后冷卻，用CH2Cl2(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋。水相用CH2Cl2(2×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。產生的棕色油通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的烷基化順-1，4-二胺，N1-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-順-1，4-二胺-4-羧酸叔丁酯(142mg，47％)，為黃色油。
采用通法D上述油(72mg，0.13mmol)轉化為氫溴酸鹽，同時除去N-叔丁氧基羰基保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物52(67mg，82％)，為橙色固體。1H NMR(D2O)δ1.66-1.81(m，4H)，1.85-2.08(m，4H)，2.11-2.18(m，3H)，2.42-2.47(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，4.45(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57-4.63(m，1H)，4.60(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6.3Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.79，23.38，24.33，25.64，27.55，27.70，27.90，43.83，46.55，58.06，59.77，114.25，125.82，127.02，130.95，139.12，140.53，147.99，151.38，152.14.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·2.9HBr·2.5H2O的計算值C，42.16；H，5.68；N，10.69；Br，35.37。測得值C，42.55；H，5.43；N，10.31；Br，35.28。
實施例53 化合物53制備N-{4-順-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-環己基}-2-氯-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)上述二保護的胺，N1-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-順-1，4-二胺-4-羧酸叔丁酯(參見化合物52)(70mg，0.12mmol)的CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)溶液于室溫攪拌1.5小時。然后濃縮該反應物，用CH2Cl2(15mL)和1N NaOH(15mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×10mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。在產生的粗胺(32mg)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入Et3N(0.045mL，0.32mmol)和2-氯苯甲酰氯(0.030mL，0.24mmol)，混合物攪拌過夜。反應物用CH2Cl2(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×5mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。粗泡沫體通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供標題酰胺(23mg，兩步37％)，為黃色泡沫體.
采用通法D上述泡沫體(23mg，0.045mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物53(27mg，83％)，為黃色固體。1H NMR(D2O)δ1.44-1.62(m，4H)，1.74-1.97(m，4H)，2.04-2.21(m，3H)，2.41-2.46(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.98-3.99(m，1H)，4.41(d，1H，J＝16.8Hz)，4.55-4.60(m，1H)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，7.30-7.37(m，2H)，7.43-7.45(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.75(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.82(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.78，23.87，25.39，27.11，27.59，28.54，28.92，44.11，45.77，59.89，60.00，114.24，125.83，127.07，127.73，128.61，130.18，130.88，131.89，135.36，139.08，140.55，148.01，151.94，152.11，170.46.ES-MS m/z514(M+H)。元素分析C30H32N5OCl·2.2HBr·1.9H2O的計算值C，49.61；H，5.27；N，9.64；Br，24.20。測得值C，49.65；H，5.22；N，9.50；Br，24.17。
實施例54 化合物54制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)按照N-烷基化通法在上述底部的高極性非對映體(參見化合物52)(107mg，0.31mmol)的CH3CN(5mL)溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)，KI(14mg，0.08mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(106mg，0.40mmol)，混合物于60℃攪拌7小時。產生的棕色油通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后95∶4∶1)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，提供要求的烷基化反-1，4-二胺(44mg，25％)，為透明油。
采用通法D上述泡沫體(31mg，0.054mmol)轉化為氫溴酸鹽，同時除去N-叔丁氧基羰基保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物54(32mg，90％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.40-1.61(m，4H)，1.86-2.30(m，7H)，2.42-2.46(m，1H)，2.76-2.84(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，4.44(d，1H，J＝16.8Hz)，4.52-4.57(m，1H)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.77(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.29(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，24.05，27.54，27.62，29.60，29.74，29.85，44.06，49.58，58.80，59.30，114.25，125.80，126.97，131.03，139.10，140.46，147.96，151.62，152.09.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.1H2O的計算值C，42.11；H，5.56；N，10.67；Br，36.54。測得值C，42.24；H，5.60；N，10.51；Br，36.50。
實施例55 化合物55制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-((S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-反-環己烷-1，4-二胺(鹽酸鹽)在反-4-氨基環己醇氫氯化物(10.0g，65.9mmol)和三乙胺(18.4mL，132.0mmol)的四氫呋喃(132mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(15.31g，70.1mmol)。混合物于25℃氮氣中攪拌17小時，同時加入乙酸乙酯(250mL)。溶液用水(2×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，提供(4-羥基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(13.82g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.25(m，2H)，1.31-1.39(m，2H)，1.44(s，9H)，1.94-2.03(m，4H)，3.42(bs，1H)，3.56-3.64(m，1H)，4.34(bs，1H)。
(4-羥基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.80g，26.9mmol)的干二氯甲烷(67mL)溶液中順序加入活性3_分子篩(6.54g)，4-甲基嗎啉N-氧化物(5.04g，43.0mmol)和高釕酸四丙銨(380mg，1.08mmol)。混合物于25℃氮氣中攪拌18小時，然后將混合物濃縮。通過硅膠柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，提供(4-氧代-環己基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(5.52g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.64-1.74(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，2.39-2.45(m，4H)，3.97(bs，1H)，4.40(bs，1H)。
將乙酸(2.9mL，50.7mmol)，(4-氧代-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(4.32g，20.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(7.56g，35.7mmol)加入到(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(2.86g，19.3mmol)的四氫呋喃(78mL)溶液中，混合物于25℃攪拌3.5小時。混合物用二氯甲烷(500mL)小時，用飽和碳酸氫鈉(600mL)洗滌。水層用二氯甲烷(2×150mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。異構體的粗混合物通過硅膠柱層析以甲醇/二氯甲烷(4∶96)純化，提供反-異構體的[4-((S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-反-環己基]-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(2.01g，30％)。1HNMR(CDCl3)δ1.06-1.39(m，4H)，1.69(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.90-2.14(m，5H)，2.16-2.25(m，1H)，2.29(bs，1H)，2.56-2.71(m，1H)，2.72-2.88(m，2H)，3.43(bs，1H)，3.92(t，1H，J＝6.3Hz)，4.39(bs，1H)，7.04(dd，1H，J＝7.9，4.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，8.38(d，1H，J＝4.5Hz)。
通過手性HPLC，采用下列條件，測定[4-((S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-反-環己基]-氨基甲酸叔丁酯的對映體純度，為95％儀器Hewlett Packard 1100HPLC(VWD2)；柱Chiral Pak AD，2.1cm×100cm；流動相A＝90∶10己烷/含有0.1％TFA的異丙醇，B＝異丙醇；無梯度洗脫90％A，10％B；總運行時間25min；流量1.0mL/min；溫度10℃；檢測器UV@254nm；注射體積30μL.
S對映體保留時間＝5.3分鐘。
R對映體保留時間＝8.1分鐘。
-氨基甲酸叔丁酯(1.95g，5.64mmol)在干乙腈(60mL)中的懸浮液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(1.65g，6.20mmol)，二異丙基乙胺(2.0mL，11.4mmol)和碘化鉀(100mg，0.60mmol)。混合物溫熱至60℃并在氮氣中攪拌2天。將混合物濃縮，溶解于二氯甲烷(80mL)，用鹽水(50mL)洗滌。水層用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。粗混合物通過硅膠柱層析(80g)以甲醇/二氯甲烷(4∶96)純化，提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-反-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為白色固體(1.82g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(bs，2H)，1.43(s，9H)，1.68(s，9H)，1.83-2.14(m，6H)，2.47-2.63(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.79-2.95(m，1H)，3.32(bs，1H)，4.30(bs，2H)，4.46(s，2H)，6.75-6.89(m，1H)，7.00-7.13(m，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.32(bs，1H)。
2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-反-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸(15mL)，使氯化氫氣體鼓泡通過該溶液10分鐘。混合物再攪拌1.75小時，然后用乙酸(15mL)小時。40分鐘內，將乙酸溶液滴加到迅速攪拌的二乙醚(300mL)的燒瓶中，在其中形成蓬松的白色沉淀物。使該醚混合物沉降并潷析。漿狀物用醚(4×300mL)洗滌，在玻璃料上收集沉淀物，并用醚徹底漂洗。將該玻璃料置于真空烘箱中(40℃)達18小時，提供化合物55，為淺灰色固體(1.36g，79％)。1H NMR(D2O)δ1.34-1.1.52(m，2H)，1.57(dq，2H，J＝12.3，2.4Hz)，1.77-1.92(m，1H)，1.97-2.21(m，6H)，2.24-2.42(m，1H)，2.82(tt，1H，J＝11.6，3.1Hz)，3.09(d，2H，J＝3.9Hz)，3.13(tt，1H，J＝11.7，3.6Hz)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.71-7.77(m，3H)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.70，24.04，27.51，27.62，29.62，29.67，29.85，44.05，49.60，58.74，59.42，114.30(2C)，125.64，126.63(2C)，131.62，139.11，140.28，147.65，151.75，152.19.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HCl·2.5H2O·0.2Et2O的計算值C 52.47，H 7.22，N 12.86，Cl 19.52。測得值C 52.46，H 6.97，N 12.85，Cl19.56。
通過手性HPLC，采用下列條件，測定化合物55的對映體純度，為97％儀器Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱ChiralPak AD，2.1cm×100cm；流動相A＝90∶10己烷/含0.1％DEA的異丙醇，B＝異丙醇；無梯度洗脫70％A，30％B；總運行時間20分鐘；流量0.6mL/min；溫度5℃；檢測器UV@270nm；注射體積20μL.
S對映體保留時間＝11.1分鐘。
R對映體保留時間＝8.8分鐘。
實施例56 化合物56制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N2-芐基環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺 制備N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)通過注射泵，在6小時內，在反-1，4-環己烷二胺(8.01g，70.1mmol)的CHCl3(230mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。產生的白色懸浮液于室溫再攪拌10小時，然后真空濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和Na2CO3水溶液(100mL)洗滌。兩層進行分離，有機層用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗滌。合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到標題化合物(5.30g，以Boc2O計71％)，為白色固體。
按照還原胺化通法B6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(4.42g，20.65mmol)在干THF(100mL)中的溶液中于攪拌下加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后94∶5∶1)，提供要求的胺(3.79g，53％)，為白色固體。
按照N-烷基化通法在上述反-1，4-二胺(3.79g，11.0mmol)的CH3CN(55mL)溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，19.7mmol)，KI(91mg，0.55mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(2.93g，11.0mmol)，混合物于60℃攪拌過夜。產生的橙色泡沫體通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的烷基化胺(3.28g，52％)，為黃色泡沫體。
上述黃色泡沫體(3.28g，5.70mmol)油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，10mL)，混合物于室溫攪拌2.5小時。然后，反應物濃縮，用CH2Cl2(80mL)和1N NaOH(75mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×50mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，提供標題化合物(1.97g，92％)，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.10(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)，1.45-1.58(m，4H)，1.66-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，2.17-2.35(m，1H)，2.39-2.59(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.62(br m，2H)，8.60(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.85，27.32，29.31，29.84，30.97，45.61，50.03，56.58，62.37，110.77，118.96，121.36，122.23，134.74，137.52，146.34，158.32，158.60。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(140mg，0.37mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中攪拌下加入苯甲醛(0.038mL，0.37mmol)，溶液于室溫攪拌3小時。混合物真空濃縮，用1H NMR分析，再溶于MeOH(3mL)和CH2Cl2(0.8mL)。在該溶液中加入硼氫化鈉(28mg，0.74mmol)，混合物于室溫攪拌2小時(參見通法B)。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，用100∶1∶1至20∶1∶1的梯度洗脫)，提供游離胺(119mg，69％)，為透明油。
采用通法D上述油(119mg，0.26mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物56(149mg，79％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.44-1.60(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.14-2.32(m，5H)，2.40-2.44(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，4.21(s，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.52-4.56(m，1H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，7.41-7.47(m，5H)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，8.28(d，1H，J＝7.5Hz)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.72，24.03，27.54，27.61，28.08，28.35，29.71，44.01，48.93，56.04，58.79，59.32，114.24，125.80，126.95，129.72，130.04，131.06，131.31，139.10，140.46，147.95，151.56，152.03.ES-MS m/z 466(M+H)。元素分析C30H35N5·3.0HBr·2.0H2O的計算值C，48.41；H，5.69；N，9.41；Br，32.20。測得值C，48.65；H，5.92；N，9.32；Br，31.97。
實施例57 化合物57制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-丁基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺refrefSmith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E.低聚硫脲的固相和溶液相有機合成J.Org.Chem.1996，61，8811-8818.
通過注射泵，在6小時內，在反-1，4-環己二胺(8.01g，70.1mmol)的CHCl3(230mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。產生的白色懸浮液于室溫再攪拌10小時，然后減壓下濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和Na2CO3水溶液(100mL)稀釋。兩層進行分離，有機層用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗滌。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮，得到要求的化合物(5.30g，71％，按Boc2O計)，為白色固體。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺按照通法B6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(4.42g，20.65mmol)在干THF(100mL)中的溶液中，攪拌下加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋，水相用CH2Cl2(3×75mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的胺(3.79g，53％)，為白色固體。
按照N-烷基化通法在上述[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-反-環己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.79g，11.0mmol)的CH3CN(55mL)溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，19.7mmol)，KI(91mg，0.55mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(2.93g，11.0mmol)。混合物于60℃攪拌過夜，冷卻，濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)稀釋。水相用CH2Cl2(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。產生的橙色泡沫體通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶5∶1)，提供要求的烷基化胺(3.28g，52％)，為黃色泡沫體。
上述黃色泡沫體(3.28g，5.70mmol)溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，10mL)，混合物于室溫攪拌2.5小時。然后反應物濃縮，用CH2Cl2(80mL)和1N NaOH(75mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×50mL)洗滌。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和濃縮，提供N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(1.97g，92％)，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.10(m，2H)，1.21-1.28(m，2H)，1.45-1.58(m，4H)，1.66-1.77(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，1.95-2.09(m，1H)，2.17-2.35(m，1H)，2.39-2.59(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.83-2.96(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(s，2H)，7.14-7.21(m，4H)，7.43(d，1H，J＝6Hz)，7.55-7.62(br m，2H)，8.60(d，1H，J＝6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.85，27.32，29.31，29.84，30.97，45.61，50.03，56.58，62.37，110.77，118.96，121.36，122.23，134.74，137.52，146.34，158.32，158.60。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(0.0753g，0.20mmol)的無水MeOH(2mL)溶液中于攪拌下加入新蒸餾的丁醛(22μL，0.24mmol)。產生的混合物于室溫攪拌0.5小時，減壓下濃縮。殘余物再溶解于無水MeOH(2mL)，加入NaBH4(15mg，0.40mmol)。產生的混合物于室溫攪拌22小時。將混合物濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(TLC級1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，隨后50∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，提供23mg(30％)，標題化合物的游離堿，為淡黃色油。采用通法D上述泡沫體(23mg，0.05mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物57(73mg，定量)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.26-1.47(m，4H)，1.48-1.65(m，4H)，1.79-1.92(m，1H)，1.93-2.34(br m，7H)，2.35-2.47(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.95-3.14(m，5H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，7.54-7.63(m，2H)，7.72-7.84(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ13.17，19.61，20.71，24.03，27.53，27.59，28.09，28.20，28.34，29.69，44.00，45.15，56.08，58.78，59.39，114.24，125.79，126.96，131.06，139.10，140.46，147.942，151.58，152.05.ES-MS m/z 432(M+H)。元素分析C27H37N5·3.0HBr·2.1H2O的計算值C，45.54；H，6.26；N，9.83；Br，33.66。測得值C，45.62；H，6.07；N，9.66；Br，33.51。
實施例58 化合物58制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N2，N2-二甲基-環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(157mg，0.42mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中攪拌下加入多聚甲醛(粉末)(17mg，0.57mmol)，溶液于室溫攪拌3小時。混合物真空濃縮，由1H NMR分析，并再溶解于MeOH(2.5mL)和CH2Cl2(1mL)。在該溶液中加入硼氫化鈉(32mg，0.83mmol)，混合物于室溫攪拌1.5小時(參見通法A和B)。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，從50∶1∶1至10∶1∶1梯度洗脫)，提供二甲基化和單甲基化游離胺(138mg)，為不能分離的黃色泡沫體混合物。兩種胺通過堿性氧化鋁柱層析再純化和分離(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后95∶5)，提供二甲基化產物(44mg，26％)和單甲基化的游離胺(21mg，13％)，兩種皆為透明油。
采用通法D上述二甲基化的胺(44mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物58(72mg，97％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ1.46-1.65(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.05-2.21(m，5H)，2.31-2.53(m，2H)，2.75-2.82(m，1H)，2.77(s，6H)，2.99-3.01(m，2H)，3.15-3.22(m，1H)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.58(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，23.97，25.62，25.82，27.55，27.76，29.81，40.05，44.03，58.87，59.26，64.33，114.24，125.82，127.01，130.98，139.12，140.48，148.00，151.53，151.97.ES-MS m/z 404(M+H)。元素分析C25H33N5·3.0HBr·2.0H2O的計算值C，44.01；H，5.91；N，10.26；Br，35.13。測得值C，44.14；H，6.02；N，10.01；Br，34.98。
實施例59 化合物59制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N2-甲基-環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)采用通法D上述單甲基化的胺(參見化合物58)(21mg，0.054mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物59(25mg，71％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.31-1.43(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.78-1.93(m，1H)，1.99-2.31(m，6H)，2.40-2.44(m，1H)，2.63(s，3H)，2.75-2.87(m，1H)，2.98-3.01(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51-4.55(m，1H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.75(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.79(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.01，27.54，27.85，28.09，29.63，30.36，44.00，57.11，58.81，59.40，114.24，125.78，126.94，131.09，139.10，140.45，147.93，151.59，152.05.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·2.9HBr·3.0H2O的計算值C，42.50；H，5.93；N，10.33；Br，34.17。測得值C，42.48；H，5.65；N，10.12；Br，34.31。
實施例60 化合物60制備N-{4-反-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-環己基}-胍(氫溴酸鹽)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N2-芐基環己烷-反-1，4-二胺(174mg，0.46mmol)的干THF(1.5mL)溶液中加入N.N’-二-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389)，產生的混合物于室溫攪拌26小時。將反應物濃縮，通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1至5∶1∶1梯度洗脫)，提供要求的胍(51mg，18％)，為透明油。
采用通法D上述油(51mg，0.083mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物60(50mg，85％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.22-1.34(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.79-2.21(m，8H)，2.40-2.44(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.55(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.75，24.04，27.55，28.14，30.36，31.23，31.51，44.11，50.20，58.86，59.67，114.23，125.78，126.98，130.97，139.05，140.45，147.94，151.73，152.23，156.22.ES-MS m/z 418(M+H)。元素分析C24H31N7·3.0HBr·2.0H2O·0.2C4H10O的計算值C，41.78；H，5.68；N，13.75；Br，33.62。測得值C，41.74；H，5.63；N，13.62；Br，33.65。
實施例61 化合物61制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-3-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(游離堿)。
通法B(兩步還原胺化)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(104mg，0.28mmol)的CH3OH(5mL)溶液中加入吲哚-3-甲醛(52mg，0.36mmol)，產生的溶液于室溫攪拌過夜。加入NaBH4(26mg，0.68mg)，混合物再攪拌15分鐘。混合物減壓下濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供105 mg化合物61，為白色泡沫體。1HNMR(CDCl3)δ0.93-1.30(m，3H)，1.47-2.02(m，9H)，2.20-2.25(m，1H)，2.50-2.51(m，2H)，2.65-2.76(m，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.93(s，2H)，4.10(dd，1H，J＝5.7，10.2Hz)，4.20(s，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.15-7.21(m，4H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(m，1H)，8.23(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.60(d，1H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.22，27.63，29.71，30.34，31.43，33.00，33.14，42.46，46.01，56.15，57.61，62.78，111.30，111.65，115.35，119.00(2碳)，119.78，121.59，121.88，122.40，122.60，122.78，127.31，134.03，135.12，136.78，137.87，145.03，146.74，158.77，159.11.ES-MS m/z 505(M+H)。元素分析C32H36N6·0.5H2O·0.5CH2Cl2的計算值C，70.19；H，6.89；N，15.11。測得值C，69.94；H，6.81；N，15.15。
實施例62 化合物62制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
采用通法B(兩步還原胺化)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(98mg，0.26mmol)與吡啶-2-甲醛(30μL，0.32mmol)在CH3OH(5mL)中反應2.5小時，與NaBH4(27mg，0.71mmol)反應15分鐘，隨后粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供79mg(65％)標題化合物的游離堿，為無色油。
采用通法D上述油(79mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物62(126mg，85％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.45-1.63(m，4H)，1.79-1.93(m，1H)，2.02-2.45(m，7H)，2.79-2.86(m，1H)，2.99-3.01(m，2H)，3.25-3.33(m，1H)，4.41-4.60(m，5H)，7.56-7.61(m，2H)，7.75-7.82(m，5H)，8.22-8.30(m，2H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.69(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.03，27.55(2碳)，28.06，28.31，29.67，43.99，47.18，57.04，58.78，59.21，114.22，125.83，126.41，126.60，127.03，130.91，139.10，140.51，143.47，146.81，148.02，148.03，151.48，151.97.ES-MS m/z467(M+H)。元素分析C29H34N6·4.2HBr·3.7H2O的計算值C，39.89；H，5.26；N，9.63；Br，38.44。測得值C，39.95；H，5.19；N，9.61；Br，38.45。
實施例63 化合物63制備1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-環己基-N，N-二甲基甲脒(氫溴酸鹽)采用L.Cai(Y.Han和L.Cai Tetrahedron Lett.1997，38(31)，5423-5426)的方法，2-吡啶磺酰氯(71mg，0.40mmol)的DMF(1mL)溶液于室溫攪拌10分鐘。然后加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(100mg，0.267mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。然后真空除去DMF，殘余物溶于二氯甲烷，順序用飽和碳酸鈉水溶液，隨后用蒸餾水洗滌。有機相在無水硫酸鈉上干燥和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，提供兩種產物1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-環己基-N，N-二甲基甲脒(52mg(45％))和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(41mg，29％)。甲脒的光譜數據如下1HNMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.56(m，2H)，1.67(m，2H)，1.79-1.91(m，3H)，2.21(m，1H)，2.51(m，1H)，2.74-2.81(m，3H)，2.83(s，6H)，4.06(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，4.17(s，2H)，7.16(m，5H)，7，41(d，1H，J＝8.1Hz)，7.44(br s，1H(NH))，7.68(br s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.8Hz)。這種磺酰胺在1H NMR光譜(CDCl3中)顯示過寬的共振，因此，在此步驟未能完全鑒定，而是直接進行成鹽反應。
1-N’-[反-4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-環己基-N，N-二甲基甲脒(52mg，0.120mmol)溶于乙酸(1mL)，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后攪拌混合物，按方法D沉淀和分離，得到化合物63，為白色結晶(36mg)。1H NMR(D2O)。δ1.45(m，4H)，1.82-2.20(m，7H)，2.42(m，1H)，3.74(dd，1H，J＝10.5，11.1Hz)，2.94(s，3H)，2.99(m，2H)，3.16(s，3H)，3.33(m，1H)，4.41(d，1H，J＝15.3Hz)，4.52(d，1H，J＝15.3Hz)，4.54(m，1H)，7.58(m，2H)，7.75(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.1，5.7Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.73，24.04，27.54，28.10，30.34，32.07，32.32，36.05，43.21，44.11，56.62，58.79，59.36，114.21，125.78，126.99，130.92，139.03，140.45，147.99，151.68，152.19，155.22.ES-MS m/z 431(M+H)；元素分析(C26H34N6×2.9HBr×2.7H2O)計算值C，43.74；H，5.97；N，11.77；Br 32.46。測得值C，43.81；H，5.70；N，11.44；Br，32.39。
實施例64 化合物64制備N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺酰胺(由上述反應，41mg，0.079mmol)溶解在乙酸(1mL)，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然后攪拌混合物，按方法D沉淀和分離，得到化合物64，為白色結晶固體(52mg)。1H NMR(D2O)δ1.20-2.16(一系列m，9H)，2.38(m，1H)，2.60(m，1H)，2.82(m，1H)，2.98(m，2H)，3.10(m，1H)，3.62(m，1H)，4.46(d，1H，J＝15.3Hz)，4.49(m，1H)，4，51(d，1H，J＝15.3Hz)，7.56(m，2H)，7.73(m，3H)，7.94(m，1H)，8.06(m，1H)，8.26(m，1H)，8.56(m，2H)。13C NMR(D2O)δ20.70，27.51，28.25，30.44，32.47，44.04，49.31，52.58，58.81，59.48，114.18，122.92，125.74，126.97，128.47，130.87，138.98，140.25，140.38，147.90，150.28，151.72，152.19.ES-MS m/z517(M+H)；元素分析(C28H32N6O2S×2.6HBr×3.3H2O)計算值C，42.76；H，5.28；N，10.69；Br 26.42。測得值C，42.86；H，5.07；N，10.32；Br，26.77。
實施例65 化合物65制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-環己烷-1，4-二胺.
制備2-羥基甲基吲哚吲哚-2-羧酸(485mg，3.01mmol)的THF(20mL)溶液在氮氣中冷卻至0℃，向其加入LiAlH4(248mg，6.2mmol)在THF(6mL)中的懸浮液。產生的綠色懸浮液于室溫攪拌4小時。通過緩慢加入80％MeOH水溶液(1.0mL)來猝滅該反應，減壓蒸發溶劑。殘余物懸浮于MeOH，通過硅藻土過濾，用MeOH漂洗。將濾液減壓濃縮，得到黃色油。通過快速硅膠柱層析純化(MeOH/CH2Cl2，19∶1然后9∶1)，得到為淺灰色固體的醇(357mg，2.43mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(t，1H，J＝6.0Hz)，4.83(d，2H，J＝6.0Hz)，6.42(d，1H，J＝1.5Hz)，7.11(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.20(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.59(d，1H，J＝6.9Hz)，8.33(br s.，1H)。
制備吲哚-2-甲醛該醇(341mg，2.32mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入活性MnO2(2.40g，22.1mmol)。該懸浮液于室溫攪拌2.5小時，然后用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土吸濾。濾液減壓下濃縮，提供粗醛，為橙色固體(288mg，1.98mmol，86％)。1HNMR(CDCl3)δ7.18(td，1H，J＝6.9，1.5Hz)，7.29(d，1H，J＝1.5Hz)，7.37-7.50(m，2H)，7.76(d，1H，J＝6.9Hz)，9.18(br s.，1H)，9.86(s，1H)。
制備化合物65該醛(74mg，0.51mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-環己烷-1，4-二胺(189mg，0.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液于室溫在氮氣中攪拌20小時。加入NaBH4(39mg，1.0mmol)，反應物再攪拌20分鐘。減壓蒸發溶劑，殘余物溶解于CH2Cl2(50mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到化合物65，為淡黃色固體(118mg，0.23mmol，47％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88-1.13(m，2H)，1.16-1.29(m，1H)，1.39-1.52(m，1H)，1.63-1.73(m，1H)，1.80-2.04(m，6H)，2.19-2.23(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.81-2.94(m，1H)，3.91(s，2H)，4.09(dd，1H，J＝9.9，5.9Hz)，4.18(s，2H)，6.27(s，1H)，7.02-7.21(m，5H)，7.28(d，1H，J＝10.2Hz)，7.43(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.45-7.48(m，1H)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66-7.69(m，1H)，8.60(d，1H，J＝4.2Hz)，8.69(br s.，1H)。13C NMR(CDCl3)δ21.8，27.3，29.3，29.9，31.0，32.7，32.9，44.4，45.7，56.1，57.2，62.1，99.6，110.6，110.9，118.6，119.5，120.0，121.2，121.3，121.5，122.2，128.5，133.6，134.7，135.8，137.4，138.3，144.6，146.4，158.4，158.5.ES-MS m/z 505(M+H)。元素分析C32H36N6·CH2Cl2·0.1H2O的計算值C，67.07；H，6.51；N，14.22。測得值C，67.34；H，6.55；N，14.23。
實施例66
化合物66制備順-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺按照對化合物67所述制備順-(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.75(m，12H)，1.85-1.92(m，1H)，2.01-2.18(m，1H)，2.54(t，4H，J＝4.5Hz)，2.76-2.81(m，2H)，2.92(br m，1H)，3.74(t，4H，J＝4.5Hz)，3.87-3.93(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.36(d，1H，J＝9.0Hz)，8.39(d，1H，J＝6.0Hz)。
上述胺(69.0mg，0.22mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(70.0mg，0.26mmol)，N，N-二異丙基乙胺(50μL，0.28mmol)和碘化鉀(3.7mg，0.02mmol)在CH3CN(1.5mL)中于60℃攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，NH4OH/MeOH/CH2Cl2，1∶1∶98然后1∶2∶97)，提供要求的化合物(56.8mg，47％)，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.34(m，2H)，1.45-1.66(m，11H)，1.88-2.01(m，4H)，2.05-2.16(m，4H)，2.40(br m，4H)，2.54(t，1H，J＝4.4Hz)，2.59(t，1H，J＝3.9Hz)，2.68-2.73(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.61-3.71(m，4H)，4.29(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.43(s，2H)，6.829(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.61-7.70(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.32(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)。
上述固體(56.8mg，0.10mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入氫溴酸的乙酸溶液(0.5mL)，反應混合物攪拌1小時。加入二乙醚直到提供化合物67的沉淀，為淡黃色固體(49.1mg，62％)。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，6H)，2.12-2.36(m，8H)，2.98-3.99(m，4H)，3.11(br m，2H)，3.31(br t，2H)，3.64(br m，2H)，3.91(m，2H)，4.07(br m，2H)，7.565(dd，2H，J＝6.0，3.2Hz)，7.72-7.77(m，3H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.52(d，1H，J＝6.0Hz)。13C NMR(D2O)δ20.73，23.37，24.35，24.46，25.70，27.50，43.76，50.48，57.69，59.40，63.50，63.78，114.25，125.73，126.91，131.23，139.12，140.44，147.84，151.29，152.19.ES-MS m/z 446[M+H]+。元素分析C27H35N5O·3.0HBr·2.0HXO的計算值C，44.83；H，5.71；N，9.68；Br，33.14。測得值C，44.88；H，5.72；N，9.49；Br，33.13。
實施例67 化合物67制備反-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)制備(4-嗎啉-4-基-環己基胺)-氨基甲酸叔丁酯(4-氧代-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(426mg，2.00mmo1)和嗎啉(175μL，2.00mmol)在CH2Cl2(25mL)和乙酸(120μL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(636mg，3.00mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。混合物減壓下濃縮，用飽和碳酸鈉水溶液(30mL)稀釋。水層用CH2Cl2(4×20mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(MeOH/CH2Cl2，1∶9)，提供標題化合物，為白色固體(76.2mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.17(m，6H)，1.25-1.38(m，4H)，1.44(s，9H)，1.93(d，2H，J＝12.0Hz)，2.07(d，2H，J＝12.0Hz)，2.12-2.17(m，2H)，3.25-3.36(br m，1H)，4.35(br m，1H)，4.81(br d，1H)。
制備4-嗎啉-4-基-環己基胺上述乙酰胺(60.7mg，0.21mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室溫攪拌1小時。減壓除去溶劑，殘余物溶解在NaOH(10N)加等體積的水中。水層用CH2Cl2(5×10mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供產物，為灰白色固體(33.5mg，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.27(m，4H)，1.39(s，2H)，1.88(dd，1H，J＝10.5，2.4Hz)，2.16(tt，1H，J＝11.3，3.2Hz)，2.53(t，4H，J＝4.7Hz)，2.61(tt，4H，J＝10.8，3.6Hz)，3.69(t，4H，J＝4.5Hz)。
制備反-(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺上述胺(50.2mg，0.27mmol)和6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(40.1mg，0.27mmol)在MeOH(2mL)中于室溫攪拌過夜，以形成亞胺。在上述溶液中加入硼氫化鈉(20.6mg，0.544mmol)，混合物再攪拌2小時。減壓除去溶劑，殘余物中加入CH2Cl2和NaOH(0.5N)，直到呈堿性。混合物以CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2然后NH4OH/CH2Cl2，1∶99)，提供要求的胺(35.9mg，42％)，為黃色油。1HNMR(CDCl3)δ1.24-1.29(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)，1.95-2.16(m，8H)，2.56(t，3H，J＝4.5Hz)，2.75-2.79(m，2H)，3.41(s，2H)，3.71(t，4H，J＝4.5Hz)，3.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.02-7.06(m，1H)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz)，8.37(d，1H，J＝3.0Hz)。
制備反-2-{[(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯上述胺(35.9mg，0.11mol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(36.7mg，0.14mmol)，N，N-二異丙基乙胺(25μL，0.14mmol)和碘化鉀(1.8mg，0.01mmol)在CH3CN(1mL)中于60℃攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2然后NH4OH/CH2Cl2，1∶99)，提供要求的化合物(33.7mg，54％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.36(m，3H)，1.49-1.68(m，11H)，1.89-1.97(m，4H)，2.02-2.14(m，4H)，2.49-2.52(m，4H)，2.59(br t，1H)，2.67-2.84(m，2H)，3.68(t，4H，J＝4.5Hz)，4.24(t，1H，J＝6.0Hz)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，6.834(dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.08(d，1H，J＝6.3Hz)，7.22-7.25(m，2H)，7.34-7.69(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.32(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
制備(S)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-嗎啉-4-基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)上述油(33.7mg，0.062mmol)的乙酸(1.5mL)溶液中加入氫溴酸的乙酸溶液(1mL)，反應混合物攪拌1小時。加入二乙醚，直到提供化合物67的沉淀，為淡黃色固體(28.9mg，63％)。1H NMR(D2O)δ1.48-1.61(m，4H)，1.82-1.88(m，2H)，2.07-2.39(m，6H)，2.75-2.81(br t，2H)，2.99(br d，2H，J＝4.5Hz)，3.19(t，2H，J＝10.7Hz)，3.44(br d，2H，J＝12.3Hz)，3.76(br td，2H，J＝12.3Hz)，4.09(br d，2H，J＝11.7Hz)，4.39-4.57(m，3H)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.74-7.77(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.68，23.95，25.72，25.93，27.52，27.80，29.81，43.97，49.29，58.82.59.19，64.38，64.77，114.23，125.79，126.96，131.07，139.11，140.45，147.95，151.53，151.95.ES-MS m/z 446[M+H]+，468[M+Na]+。元素分析C27H35N5O·3.0HBr·3.0H2O的計算值C，43.68；H，5.97；N，9.43；Br，32.29。測得值C，43.72；H，5.76；N，9.25；Br，32.06。
實施例68 化合物68制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-嘧啶-2-基甲基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-反環己烷-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備嘧啶-2-羧酸甲酯 于0℃，在飽和HCl(g)/MeOH溶液(40mL)中加入2-氰基嘧啶(1.97g，18.7mmol)的MeOH(6mL)溶液。溶液于室溫攪拌30分鐘，倒入二乙醚(200mL)中，得到無色沉淀物，通過過濾收集。粗產物溶解于H2O(50mL)，用飽和NaHCO3(水溶液)和10％HCl(水溶液)調節pH至4，然后用CHCl3(5×25mL)萃取。將合并的有機萃取液用飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到無色固體(1.49g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ4.08(s，3H)，7.51(t，1H，J＝5.1Hz)，8.96(d，2H，J＝5.1Hz)。
于-78℃，30分鐘內，在嘧啶-2-羧酸甲酯(243mg，1.76mmol)的THF(17mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，0.47mL，0.47mmol)，該溶液-78℃攪拌15分鐘。滴加乙酸(0.25mL，4.4mmol)，并使溶液升溫至室溫，然后真空濃縮。殘余物溶解于H2O(15mL)，用10％HCl(水溶液)調節pH至4，然后用CHCl3(4×10mL)萃取。將合并的有機萃取液由飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到黃色液體(156mg)。采用1H NMR測定該粗產物，為嘧啶-2-甲醛，嘧啶-2-羧酸甲酯，和THF(分別為1.0∶1.7∶7.7)的混合物，該混合物無需進一步純化可用于下一反應。
采用通法B上述粗醛(156mg)和N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺(68mg，0.18mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(114mg，0.538mmol)，混合物于室溫攪拌1.5小時。粗產物溶解于飽和HBr/AcOH(2mL)，于室溫攪拌5分鐘。用10N NaOH(水溶液)使該溶液呈堿性，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供無色油(50mg)。
采用通法D上述油(50mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物68(78mg，85％)，為無色固體。1H NMR(D2O)δ1.58(m，4H)，1.89(m，1H)，2.03-2.45(m，7H)，2.84(m，1H)，3.00(m，2H)，3.30(m，1H)，4.42-4.60(m，5H)，7.50(t，1H，J＝5.1Hz)，7.58(m，2H)，7.78(m，3H)，8.29(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)，8.79(d，2H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，24.04，27.56，28.08，28.33，29.73，44.05，48.59，56.44，58.80，59.26，114.24，121.65，125.84，127.02，130.91，139.12，140.51，148.03，151.51，152.00，158.38，160.98.ES-MS m/z 468(M+H)。元素分析C28H33N7·3.9HBr·3.2H2O·0.2C4H10O的計算值C，40.43；H，5.34；N，11.46；Br，36.42。測得值C，40.37；H，5.05；N，11.35；Br，36.58。
實施例69 化合物69制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-反-環己烷-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備反-(4-氰基-4-二烯丙基氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯于0℃，(4-氧代-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.07g，14.4mmol)和二烯丙基胺(1.78mL，14.4mmol)在無水ClCH2CH2Cl(25mL)的溶液中在攪拌下加入異丙醇鈦(IV)(4.28mL，14.4mmol)。反應混合物升溫至室溫，并攪拌過夜。然后混合物冷卻至0℃，劇烈攪拌下加入氰化二乙基鋁(1M在甲苯中，17ml，17mmol)。使反應物升溫至室溫，再攪拌3.5小時，之后加入CH2Cl2(30mL)，EtOAc(40mL)和硅藻土(3g)。反應混合物冷卻至0℃，劇烈攪拌下緩慢加入水(8mL)，于室溫再攪拌5分鐘后，過量水用Na2SO4淬滅。最終混合物然后通過硅藻土過濾，減壓下濃縮，進行快速硅膠層析(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的腈(3.11g，兩步68％)，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.53-1.59(m，3H)，1.78-1.99(m，2H)，2.07(d，2H，J＝9Hz)，2.28(d，2H，J＝12Hz)，3.33(t，4H，J＝4.5Hz)，3.37-3.55(br m，1H)，4.33-4.53(br m，1H)，5.12-5.24(m，4H)，5.82-5.94(m，2H)。
制備反-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯于0℃，在上述腈(3.11g，9.7mmol)的無水THF(30mL)溶液中滴加溴化甲基鎂(3.0M的Et2O溶液，10.0mL，29.2mmol)。添加后，使反應物升溫至RT并攪拌過夜。然后反應用飽和NaHCO3水溶液終止(50mL)，用EtOAc(30mL)稀釋，兩層進行分離。水層用EtOAc(1×20mL)和CH2Cl2(1×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供要求的產物(19％)和N-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-環己基)-乙酰胺(72％)的粗混合物。產生的粗的黃色油(1.21g)無需進一步純化就可在下一步使用。
制備反-N，N-二烯丙基-1-甲基-環己烷-1，4-二胺上述粗混合物在干CH2Cl2(4mL)的溶液中于攪拌下加入TFA(4mL)，反應物于RT攪拌2.5小時。反應混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，減壓下濃縮。殘余物用CH2Cl2(50mL)稀釋，并用1N NaOH(1×40mL)洗滌，水相用CH2Cl2(2×25mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供黃色油(0.840g，12％要求的胺)。
將上述副產物，N-(4-二烯丙基氨基-4-甲基-環己基)-乙酰胺(0.1979g，0.79mmol)溶解于6N HCl(6mL)并回流6小時。將反應物冷卻至RT，并用10N NaOH使之呈堿性，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到要求的伯胺(0.1063g，65％)，為黃色/綠色油，無需進一步純化就可用于下一反應。
制備2-{[反-(4-氨基-4-甲基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯按照通法B6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.0895g，0.61mmol)和上述粗N，N-二烯丙基-1-甲基-環己烷-1，4-二胺(0.1063g，0.51mmol)在干THF(5mL)的溶液中于攪拌下加入AcOH(5滴)和NaBH(OAc)3(0.1805g，0.85mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后95∶4∶1)，提供要求的胺(75.2mg，36％)，為無色油。
按照N-烷基化通法在上述合并的胺(0.1842g，0.54mmol)的CH3CN(4mL)溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)，KI(4.5mg，0.027mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.1449g，0.54mmol)。混合物于60℃攪拌過夜。產生的橙色油通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后89∶10∶1)，提供要求的烷基化胺(0.1364g，44％)，為橙色泡沫體。
上述烷基化胺(0.1364g，0.24mmol)在干CH2Cl2(4mL)的溶液中攪拌下加入N，N-二甲基巴比妥酸(0.1869g，1.2mmol)和四(三苯基膦)-鈀(0)(0.028g，0.024mmol)，混合物于室溫攪拌64小時。反應物用CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋。進行相分離，水層用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1)，提供要求的胺(28.9mg，25％)和單烯丙基-保護的胺(51.0mg，40％)。
制備2-{[反-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯在上述要求的伯胺(28.9mg，0.059mmol)的干THF(1.5mL)溶液中于攪拌下加入焦碳酸二叔丁酯(47mg，0.22mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。反應物減壓下濃縮，殘余物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供保護的胺(25mg，71％)，為無色油。
采用通法D上述油(25mg，0.042mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物69(23mg，82％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.29(s，3H)，1.56-1.78(m，4H)，1.79-2.04(m，4H)，2.07-2.27(m，3H)，2.38-2.48(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.99(d，2H，J＝5.4Hz)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，4.54-4.61(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.71，24.24，26.56，26.86，27.50，34.87，35.05，43.78，53.48，58.03，59.84，114.21，125.76，126.97，131.05，139.08，140.46，147.91，151.38，152.11.ES-MS m/z 390(M+H)。元素分析C24H31N5·2.9HBr·3.1H2O的計算值C，42.39；H，5.94；N，10.30；Br，34.08。測得值C，42.30；H，5.69；N，10.11；Br，34.18。
實施例70
化合物70制備N1-烯丙基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-甲基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-反-環己烷-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述單烯丙基-保護的胺(51mg，0.10mmol)通過硅膠徑向色譜再純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1然后25∶1∶1)，提供單烯丙基-保護的胺(24.6mg，20％)，為橙色油。
采用通法D上述油(25mg，0.047mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物70(32mg，94％)，為灰白色固體。1H NMR(D2O)δ1.29(s，3H)，1.55-1.95(br m，7H)，2.01-2.22(m，6H)，2.38-2.45(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.65(d，2H，J＝6.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.59-4.65(m，1H)，5.44(d，1H，J＝16.2Hz)，5.48(d，1H，J＝23.1Hz)，5.86-6.00(m，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.72-7.81(m，3H)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ14.52(Et2O)，20.70，23.66，24.11，24.33，26.08，27.49，33.48，33.85，43.72，44.50，66.47(Et2O)，114.20，123.96，125.78，127.03，128.43，130.95，139.08，140.51，147.95，151.28，152.12.ES-MS m/z 430(M+H)。元素分析C27H35N5·3.0HBr·2.9H2O的計算值C，44.76；H，6.09；N，9.67；Br，33.08。測得值C，45.00；H，5.96；N，9.61；Br，32.72。
實施例71 化合物71制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-苯基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-反-環己烷-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備反-(4-氰基-4-二烯丙基氨基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯于0℃，在(4-氧代-環己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.55g，16.6mmol)和二烯丙基胺(2.05mL，16.6mmol)在無水ClCH2CH2Cl(30mL)的溶液中攪拌下加入異丙醇鈦(IV)(4.95mL，16.6mmol)。反應混合物升溫至室溫，并攪拌過夜。混合物然后冷卻至0℃，劇烈攪拌下加入氰化二乙基鋁(1M甲苯溶液，19.6ml，19.6mmol)。使反應升溫至室溫，并再攪拌5小時，之后，加入CH2Cl2(40mL)，EtOAc(40mL)和硅藻土(4g)。反應混合物冷卻至0℃，劇烈攪拌下緩慢加入水(10mL)，于室溫再攪拌5分鐘后，用Na2SO4淬滅過量水。然后，最終混合物在硅藻土上過濾，減壓下濃縮，在硅膠上進行快速層析(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的腈(2.62g，兩步66％)，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，4H)，1.77-1.99(m，2H)，2.07(d，2H，J＝9Hz)，2.28(d，2H，J＝12Hz)，3.33(t，4H，J＝6.0Hz)，4.33-4.53(br m，1H)，5.11-5.24(m，4H)，5.82-5.95(m，2H)。
制備反-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-環己基)-氨基甲酸叔丁酯在上述腈(1.00g，3.1mmol)的無水THF(16mL)溶液中于0℃滴加溴化苯基鎂(3.0M的Et2O溶液，3.1mL，9.4mmol)。添加完畢，使反應物升溫至RT并攪拌3小時。然后反應用飽和NH4Cl水溶液(40mL)終止，用EtOAc(30mL)稀釋，兩層進行分離。水層用EtOAc(1×20mL)和CH2Cl2(1×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，4∶1)，提供要求的產物(0.2057g，32％)和N-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-環己基)-苯甲酰胺(0.11g，17％)為白色固體。
制備反-N，N-二烯丙基-1-苯基-環己烷-1，4-二胺在上述要求的產物(0.2057g，0.56mmol)的干CH2Cl2(2mL)溶液中于攪拌下加入TFA(2mL)，反應物于RT攪拌4小時。反應混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋，減壓下濃縮。殘余物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用1N NaOH(1×30mL)洗滌，水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供黃色油(0.1055g，70％)。產生的胺無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述副產物，反-N-(4-二烯丙基氨基-4-苯基-環己基)-苯甲酰胺(0.4558g，1.22mmol)溶解于H2O(2.5mL)，6N HCl(3.5mL)和THF(2mL)的溶液，回流過夜。反應冷卻至RT，用H2O(15mL)稀釋，用10N NaOH使之呈堿性，之后，水溶液用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后89∶10∶1)，提供要求的伯胺(80mg，24％)，為黃色油。
制備2-{[反-(4-氨基-4-苯基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯按照通法B(使用NaBH4分步還原胺化)在6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.099g，0.67mmol)和N，N-二烯丙基-1-苯基-環己烷-1，4-二胺(0.181g，0.48mmol)的干MeOH(3mL)的溶液中攪拌下加入NaBH4(0.051g，1.3mmol)，2小時后，混合物于室溫再攪拌2小時。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后75∶1∶1)，提供要求的胺(150mg，56％)，為淡黃色油。
按照N-烷基化通法上述胺(0.150g，0.37mmol)的CH3CN(2mL)溶液中攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.67mmol)，KI(3mg，0.019mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.099g，0.37mmol)。混合物于60℃攪拌過夜。產生的淺灰色泡沫體通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，提供要求的烷基化胺(0.149g，64％)，為黃色油。
上述烷基化胺(0.149g，0.24mmol)的干CH2Cl2(2.5mL)溶液中攪拌下加入N，N-二甲基巴比妥酸(0.1841g，1.2mmol)和四(三苯基膦)-鈀(0)(0.068g，0.06mmol)，混合物于室溫攪拌64小時。反應物用CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋。進行相分離，水層用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1，然后20∶1∶1)，提供脫保護的胺(28.9mg，25％)和單烯丙基-保護的胺(70.1.0mg，54％，90％，純度)。
制備2-{[反-(4-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-環己基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯上述要求的伯胺(28.9mg，0.13mmol)的干THF(2mL)溶液中于攪拌下加入焦碳酸二叔丁酯(42mg，0.19mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。反應物減壓下濃縮，殘余物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，提供boc-保護的胺(34mg，44％)，為無色油。
采用通法D上述油(24mg，0.037mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體得到化合物71(24mg，85％)，為淺灰色固體。1H NMR(D2O)δ1.80-1.99(m，3H)，2.00-2.27(m，5H)，2.28-2.53(m，4H)，2.89-3.04(m，3H)，4.47(d，1H，J＝16.8Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60-4.68(m，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.55-7.61(m，2H)，7.71-7.81(m，3H)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.74，24.26，24.54，26.75，27.53，34.29，34.46，43.85，57.40，58.08，59.61，114.24，125.12，125.79，126.97，129.40，129.64，131.08，139.14，140.51，140.91，147.94，151.34，152.04.ES-MS m/z 452(M+H)。元素分析C29H33N5·2.7HBr·5.3H2O的計算值C，45.50；H，6.10；N，9.15；Br，28.18。測得值C，45.43；H，5.43；N，8.93；Br，28.23。
實施例73 化合物73(R)和(S)制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己-2-烯-反-1，4-二胺的兩種非對映體按照B_ckvall等(J.Am.Chem.Soc.1985，107，3676-3686.)報道的方法，由1，3-環己二烯制備順-1-乙酰氧基-4-氯-2-環己烯。
順-1-乙酰氧基-4-氯-2-環己烯(6.87g，39.4mmol)的DMF(160mL)的溶液中攪拌下加入疊氮化鈉(5.29g，81.1mmol)，產生的混合物于室溫攪拌2小時。反應混合物倒入鹽水(160mL)中，用二乙醚(300mL)和水(80mL)稀釋。進行相分離，有機相用鹽水(5×50mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)和濃縮，提供6.13g(85％)的反-1-乙酰氧基-4-疊氮基-2-環己烯，為淡紅色油，無需進一步純化就可使用。
反-1-乙酰氧基-4-疊氮基-2-環己烯(6.13g，33.9mmol)，Lindlar催化劑(1.18g)和焦碳酸二叔丁酯(11.35g，52.1mmol)在甲醇(170mL)中的混合物于大氣壓下加氫19小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。將濾液濃縮，產生的油通過硅膠柱層析純化(6∶1己烷-乙酸乙酯)，提供6.70g(77％)的反-1-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯，為白色固體。
反-1-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯(6.70g，26.3mmol)的甲醇(130mL)溶液中加入固體K2CO3(7.50g，54.4mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。反應混合物濃縮，殘余物溶解于CH2Cl2(250mL)和飽和NaHCO3水溶液(100mL)。進行相分離，水相以CH2Cl2(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供3.38g(60％)的反-1-羥基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.52-1.57(m，1H)，2.05-2.14(m，3H)，4.20-4.26(br s，2H)，4.45(br s，1H)，4.47-4.60(m，1H)，5.70(d，1H，J＝10.2Hz)，5.81(d，1H，J＝10.2Hz)。
反-1-羥基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯(2.93g，13.8mmol)在六氯丙酮(70mL)中的混合物中加入三苯基膦(7.51g，28.6mmol)，混合物于室溫攪拌1小時。將混合物濃縮，獲得的油通過硅膠柱層析純化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.98g(62％)的順-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-2-環己烯，為黃色固體。
順-1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-2-環己烯(1.85g，8.00mmol)的DMF(40mL)溶液中攪拌下加入疊氮化鈉(1.17g，18.0mmol)，產生的混合物于室溫攪拌16小時。反應混合物倒入鹽水(40mL)中用乙酸乙酯(120mL)和水(20mL)稀釋。進行相分離，有機相用鹽水(4×25mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(10∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.14g(60％)的反-1-疊氮基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯，為無色油。
反-1-疊氮基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯(1.14g，4.79mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.60g，10mmol)，混合物于室溫攪拌20小時。將混合物濃縮，由此獲得的產物通過硅膠柱層析純化(10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，100∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.32g(31％)的反-1-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.92(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，3.32(br s，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.47-4.60(m，1H)，5.57-5.77(m，2H)。
采用通法B反-1-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-環己烯(0.222g，1.05mmol)和6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.304g，2.06mmol)在THF(10mL)中與NaBH(OAc)3(0.423g，2.00mmol)反應4小時，隨后粗產物通過硅膠柱層析純化(25∶1 CH2Cl2-CH3OH)，提供0.277g(77％)的N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N4-(叔丁氧基羰基)-環己-2-烯-反-1，4-二胺，為黃色泡沫體。
采用N-烷基化通法N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N4-(叔丁氧基羰基)-環己-2-烯-反-1，4-二胺(0.277g，0.81mmol)，1-叔-(丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(0.327g，1.22mmol)，催化劑碘化鉀(14mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.61mmol)的CH3CN(8mL)的溶液于60℃加熱20小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N1-(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N4-(叔丁氧基羰基)-環己-2-烯-反-1，4-二胺的兩種非對映體，129mg(28％)的白色泡沫體和18mg(4％)的白色固體。
通法D主要非對映體(100mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物73(R)(103mg，88％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.45-1.57(m，1H)，1.70-1.82(m，2H)，2.00-2.17(m，4H)，2.48-2.52(m，1H)，2.93(br d，2H，J＝5.1Hz)，3.61-3.63(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，4.38-4.46(m，2H)，4.55(d，1H，J＝16.8Hz)，5.88(br d，1H，J＝10.5Hz)，6.25(d，1H，J＝10.5Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.69-7.77(m，3H)，8.22(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz；13C NMR(D2O)δ20.63，23.56，27.14，27.30，27.52，42.75，47.46，56.83，60.11，114.17，125.84，127.00，128.66，130.94，133.97，139.22，140.59，147.98，151.38，151.46；ES-MS m/z 374(M+H)。元素分析C23H27N5·3.0HBr·2.9H2O的計算值C，41.33；H，5.40；N，10.48；Br，35.86。
測得值C，41.14；H，5.15；N，10.28；Br，36.10。
通法D次要非對映體(18mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物73(S)(15mg，68％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ1.45-1.56(m，1H)，1.73-1.90(m，2H)，2.03-2.37(m.5H)，2.96(d，2H，J＝4.8Hz)，3.66-3.70(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，4.34-4.46(m，2H)，4.52(d，1H，J＝16.2Hz)，5，75(d，1H，J＝10.25Hz)，6.05(d，1H，J＝10.2Hz)，7.53-7.56(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，8.52(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.56，24.42，25.14，27.03，27.40，43.22，47.65，57.18，58.39，114.24，125.76，126.90，128.40，131.22，135.51，139.13，140.42，147.75，150.87，152，02；ES-MS m/z 374(M+H)。元素分析C23H27N5·3.0HBr·3.1H2O的計算值C，41.10；H，5.43；N，10.42；Br，35.67。測得值C，41.38；H，5.09；N，10.35；Br，35.36。
實施例74 化合物74制備(Z)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺制備((Z)-4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯 (Z)-4-氯-2-丁烯基胺鹽酸鹽(1.0g，7.0mmol)在THF(35mL)和水(0.2mL)中的懸浮液中攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)，隨后加入焦碳酸二叔丁酯(1.8g，8.4mmol)。產生的溶液攪拌3小時，此時加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和二乙醚(40mL)。進行相分離，水層用Et2O(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(20mL)洗滌一次，干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產物通過快速層析純化(硅膠，4∶1己烷-EtOAc)，提供1.3g(90％)標題化合物，為白色固體。1HNMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.12(d，2H，J＝9Hz)，4.62(brs，1H)，5.60-5.70(m，1H)，5.72-5.77(m，1H)。
按照N-烷基化通法(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(200mg，0.53mmol)和((Z)-4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.64 mmol)的CH3CN(3mL)的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(138 L，0.80mmol)和KI(4.4mg，0.027mmol)，反應物于60℃攪拌18小時。粗產物溶于凈TFA(1mL)中并攪拌3小時。小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，產生的混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取，然后將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮。粗產物通過徑向色譜純化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)提供標題化合物(57mg，31％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.15-2.22(m，1H)，2.71(dt，1H，J＝17，5Hz)，2.84(ddd，1H，J＝16，10，5Hz)，3.15-3.26(m，3H)，3.38(dd，1H，J＝14，7Hz)，3.97-4.12(m，3H)，5.46-5.54(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.16-7.21(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝7，1Hz)，7.57(br s，2H)，8.57(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.0，22.9，28.9，37.4，46.4，48.6，60.5，115.0，121.8，122.2，130.7，131.6，134.6，137.4，146.6，154.2，156.8.ES-MS m/z 348(M+H)。元素分析C21H25N5·0.1CHCl3·0.8CH4O的計算值C，68.32；H，7.41；N，18.19。測得值C，68.60；H，7.05；N，17.82。
實施例75
化合物75制備2-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-(E)-丁-2-烯基}-異吲哚-1，3-二酮.
制備2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧wa-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯按照N-烷基化通法，使用下面量的試劑和溶劑，將(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(293mg，0.77mmol)和(E)-N-(4-溴-2-丁烯基)苯鄰二甲酰亞胺(按照Norman，M.H.；Minick，D.J.；Rigdon，G.C.J.Med.Chem.1996，39，149-157中所述制備)(260mg，0.93mmol)轉化為相應的烷基化產物二異丙基乙胺(202μL，1.16mmol)，CH3CN(4mL)。該反應時間為18小時，同時反應溫度為40℃。產生的粗產物通過快速層析純化(硅膠，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供360mg(81％的2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.67(s，9H)，1.68-1.70(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.59-2.79(m，2H)，3.33-3.48(m，2H)，4.00(d，2H，J＝6Hz)，4.25(dd，1H，J＝10，6Hz)，4.42(d，1H，J＝16Hz)，4.60(d，1H，J＝16Hz)，5.29-5.57(m，1H)，5.65-5.74(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝7，5Hz)，7.17-7.25(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，7.74-7.80(m，3H)，8.37(d，1H，J＝4Hz)。
2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)溶解在凈TFA(2mL)中，攪拌3小時。小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，產生的混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮。獲得的粗產物通過徑向色譜純化(硅膠，1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供102mg(81％)的化合物75，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.71(m，1H)，1.84-1.97(m，2H)，2.13-2.15(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，3.99-4.07(m，3H)，4.13-4.16(m，2H)，5.67-5.71(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.43-7.62(m，2H)，7.64-7.69(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)，8.56(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，24.0，29.1，39.1，49.2，52.0，61.0，110.9，118.7，121.6，122.1，123.2，126.1，132.0，132.8，133.9，134.5，137.2，146.7，156.3，157.5，167.8.ES-MSm/z 478(M+H)。元素分析C29H27N5O2·0.2CH2Cl2·0.3H2O的計算值C，70.15；H，5.64；N，14.01。測得值C，70.40；H，5.73；N，13.90.
實施例76 化合物76制備(Z)-N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-2-烯-1，4-二胺(鹽酸鹽)氮氣中，(Z)-4-氯-2-丁烯基胺鹽酸鹽(3.88g，27.3mmol)，水(1mL)和二異丙基乙胺(9.6mL，55.1mmol)溶解于四氫呋喃(140mL)并攪拌5分鐘。加入焦碳酸二叔丁酯(15.31g，70.1mmol)，混合物于25℃再攪拌4小時。將混合物濃縮，殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用飽和碳酸氫鈉(80mL)洗滌。水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，濃縮，提供棕色油，它靜置時固化。通過硅膠柱層析純化，提供要求的產物和焦碳酸二叔丁酯的混合物6.4g。由熱己烷重結晶，提供(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.27g，50％)，為白色結晶。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.83(t，2H，J＝6.2Hz)，4.12(d，2H，J＝7.4Hz)，4.58(bs，1H)，5.58-5.68(m，1H)，5.71-5.81(m，1H)。
(4-氯-丁-2-烯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.81g，7.47mmol)，碘化鉀(59mg，0.36mmol)和二異丙基乙胺(1.80mL，10.3mmol)加入到2-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(2.57g，6.79mmol))的乙腈(70mL)溶液，升溫至60℃，氮氣中攪拌17小時。真空除去溶劑。殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用鹽水(100mL)洗滌，水層用二氯甲烷(2×150mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)和濃縮。粗混合物通過硅膠柱層析純化(150g)，提供2-{[(S)-((Z)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-烯基1)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(5.99g，88％)，為白色泡沫體狀固體。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.72(s，9H)，1.95-2.08(m，4H)，2.09-2.20(m，1H)，2.61(d，1H，J＝16.2Hz)，3.28(dd，1H，J＝14.1，5.4Hz)，3.62(dd，1H，J＝13.7，7.2Hz)，3.69-3.85(m，2H)，4.29(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，4.42(d，1H，J＝14.9Hz)，4.48(d，1H，J＝14.9Hz)，5.43-5.63(m，2H)，6.19(s，1H)，6.87(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.7Hz)，7.23-7.28(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.34(d，1H，J＝4.4Hz)。
2-{[(S)-((Z)-4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-烯基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解于乙酸(15mL)，使氯化氫氣體鼓泡通過該溶液10分鐘。混合物再攪拌60分鐘。然后用乙酸(15mL)稀釋。在含二乙醚(600mL)的燒瓶中滴加乙酸溶液，迅速攪拌，形成白色蓬松沉淀物。使該醚混合物沉降和潷析。漿狀物用醚(3×500mL)洗滌，在玻璃料上收集沉淀物，并用醚徹底漂洗。將該玻璃料置于真空烘箱中(40℃)18小時，提供化合物76，為粉紅色固體(2.20g，72％)。1H NMR(D2O)δ1.75-1.88(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，3.00(dd，2H，J＝7.8，3.9Hz)，3.25(dd，1H，J＝14.7，4.4Hz)，3.58-3.65(m，3H)，4.4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46-4.55(m，2H)，5.43-5.53(m，1H)，5.77-5.86(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)，7.74-7.81(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝7.9，5.9Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)20.35，20.47，27.61，36.45，48.00，48.67，60.52，114.31(2C)，124.75，125.91，126.81(2C)，131.27，132.58，139.49，140.64，147.98，150.92，151.47.ES-MS m/z348(M+H)。元素分析C21H25N5·3.1HCl·2.5H2O·0.3Et2O的計算值C 50.70，H6.88，N 13.32，Cl 20.90。測得值C 50.81，H 6.89，N 13.45，Cl 20.80。
通過手性HPLC，采用下列條件，測定化合物76的對映體純度，為98％儀器Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱ChiralPak AD，4.6cm×25cm；流動相A＝90∶10己烷/含有0.1％DEA的試劑醇，B＝試劑醇；無梯度洗脫90％A，10％B；總運行時間40分鐘；流量0.5mL/min；溫度40℃；檢測器UV@270nm；注射體積10μL.
S對映體保留時間＝21.4分鐘。
R對映體保留時間＝14.3分鐘。
實施例77 化合物77制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(E)-丁-2-烯-1，4-二胺. 2-{[[(Z)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(如化合物75)(200mg，0.35mmol)溶解在EtOH(3mL)中，加入肼一水合物(0.5mL，10mmol)。產生的混合物加熱回流18小時，此時加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)，產生的混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，和真空濃縮。獲得的粗產物通過徑向色譜純化(硅膠，1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供53mg(44％)化合物77，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.71(m，3H)，1.89-2.08(m，2H)，2.18-2.20(m，1H)，2.74-2.83(m，2H)，3.13(d，2H，J＝6Hz)，3.25-3.27(m，2H)，4.06-4.10(m，3H)，5.46(dt，1H，J＝15，6Hz)，5.71(dt，1H，J＝15，6Hz)，7.12-7.21(m，3H)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.58(m，2H)，8.60(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，23.6，29.2，43.1，48.8，52.5，61.3，114.3，121.5，122.1，128.5，133.4，134.6，137.3，146.7，156.4，157.5.ES-MS m/z 348(M+H)。元素分析C21H25N5·0.2CH2Cl2·0.9CH4O的計算值C，67.49；H，7.43；N，17.81。測得值C，67.59；H，7.31；N，17.46。
實施例78 化合物78制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-炔-1，4-二胺.
制備(4-氯丁-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯1-氨基-4-氯-2-丁炔鹽酸鹽(1.12g，8.01mmol)和Boc2O(2.12g，9.71mmol)的THF(40mL)溶液和H2O(15滴)的混合物中在攪拌下加入DIPEA(3.1mL，17.8mmol)。產生的溶液于室溫攪拌4.5小時。加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)，兩層進行分離，水溶液用Et2O(25mL×2)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，7∶3)，得到Boc-保護的胺，為灰白色固體(1.38g，6.79mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.97(d，2H，J＝4.5Hz)，4.13(t，2H，J＝2.1Hz)，4.74(br.s，1H)。
制備2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-2-丁炔基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯上述氯化物(182mg，0.89mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(285mg，0.75mmol)，DIPEA(0.20mL，1.2mmol)和催化劑KI(8mg，0.05mmol)在CH3CN中的溶液于60℃加熱17小時。加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓蒸發。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到叔胺，為淡棕色泡沫體(374mg，0.69mmol，91％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.67(s，9H)，1.97-2.14(m，4H)，2.61-2.73(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，3.61-3.80(m，4H)，4.31(dd，1H，J＝7.8，5.6Hz)，4.45(d，1H，J＝15.9Hz)，4.54(d，1H，J＝15.9Hz)，4.63(br.s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27-7.34(m，3H)，7.72(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.83(dd，1H，J＝6.0，3.3Hz)，8.39(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備化合物78雙-Boc保護的胺(365mg，0.67mmol)在TFA(6mL)中于室溫攪拌1.5小時。加入飽和NaHCO3水溶液(約100mL)，直到混合物呈中性，水溶液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到化合物78，為淺灰色泡沫體(90.4mg，0.26mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.79(m，1H)，1.94-2.14(m，2H)，2.16-2.28(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.21(s，2H)，3.54(d，2H，J＝2.1Hz)，4.04(d，1H，J＝16.2Hz)，4.15(d，1H，J＝16.2Hz)，7.14-7.23(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54-7.64(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.3Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.1，24.6，29.3，31.9，41.0，49.9，61.6，79.2，85.8，122.1，122.8，135.0，137.9，147.0，155.5，157.4.ES-MS m/z 346(M+H)。元素分析C21H23N5·0.2CH2Cl2·0.1C4H10O的計算值C，70.15；H，6.65；N，18.94。測得值C，69.97；H，6.85；N，18.96。
實施例79 化合物793-氨基甲基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1，3-二氨基-2-羥基丙烷(2.43g，0.027mol)的THF/H2O(15∶1，80mL)懸浮液中加入焦碳酸二叔丁酯(11.77g，0.054mol)，反應物攪拌2.5小時，然后真空濃縮。
在-78℃的草酰氯的CH2Cl2(2.0M，7.7mL，15.4mmol)溶液中加入DMSO(1.7mL，24.0mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液，混合物于-78℃攪拌30分鐘。之后，滴加上述粗醇(2.86g)的CH2Cl2(10mL)溶液。繼續攪拌15分鐘。然后滴加Et3N(5.0mL，35.9mmol)。除去冷卻浴，繼續攪拌1.5小時，混合物以CH2Cl2(20mL)和水(30mL)稀釋。水層以CH2Cl2(20mL)萃取。將合并的有機萃取液以鹽水(30mL)洗滌，在Na2SO4上干燥，濃縮。將溶劑蒸發，殘余物通過硅膠快速層析純化，使用40％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液，得到標題化合物(350mg，兩步16％)，為淺灰色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，18H)，4.03(brd，4H，J＝6Hz)，5.26(brs，2H)。
制備(4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(310mg，1.08mmol)的苯(20mL)溶液中加入(乙氧甲酰基亞甲基)-三苯基正膦(825mg，2.37mmol)，反應混合物于45℃攪拌過夜。然后混合物冷卻至室溫，使溶劑濃縮。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，用CH2Cl2)，提供要求的化合物，為黃色油(290mg，75％)。1HNMR(CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝9.0Hz)，1.42(s，18H)，3.87(d，2H，J＝6.0Hz)，4.09(d，2H，J＝6.0Hz)，4.15(q，2H，J＝9.0Hz)，5.34(brs，1H)，5.85(s，1H)，7.34(s，1H)。
制備[2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯于-78℃，在上述酯(290mg，0.81mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL(1.0M的CH2Cl2溶液)(2.4mL，2.42mmol)。40分鐘后溫度升高至室溫。1小時后，用Rochelle鹽(10mL)猝滅該反應，并攪拌過夜。然后用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，和真空干燥提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用50％己烷/乙酸乙酯，提供要求的產物，為淡黃色油(210mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，10H)，1.85(br t，1H)，3.89(d，4H，J＝9.0Hz)，4.15(t，2H，J＝7.5Hz)，4.75(br t，1H)，5.55(brs，1H)，5.78(t，1H，J＝7.5Hz)。
制備2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯于0℃，在上述醇(107mg，0.34mmol)和三乙胺(70μL，0.41mmol)的CH2Cl2溶液中加入甲磺酰氯(30μL，0.41mmol)。在此溫度下20分鐘后，反應混合物用飽和NH4Cl(10mL)猝滅。有機層用飽和NH4Cl(2×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油(150mg)，無需進一步純化就可使用。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.02(s，3H)，3.76(t，4H，J＝6.0Hz)，4.89(d，2H，J＝6.0Hz)，4.90(brs，1H)，4.99(brs，1H)，5.64(t，1H，J＝6.0Hz)。
上述甲磺酸酯(150mg，0.43mmol)，2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(195mg，0.52mmol)，N，N-二異丙基乙胺(90mL，0.52mmol)和碘化鉀(7mg，0.04mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液于40℃攪拌3天。然后將溶劑濃縮，殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)。有機層用飽和NaHCO3(3×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮和真空干燥，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜的四次純化(2mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0∶1∶99→4∶1∶95)；1mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(0∶1∶99→2∶1∶97)；1mm板，使用乙酸乙酯；1mm板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2(1∶1∶100))，提供要求的化合物，為白色泡沫體(39mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，1.43(s，9H)，1.70(s，9H)，2.04-2.11(m，3H)，2.56(d，1H，J＝16.2Hz)，2.77(br t，1H)，3.22(dd，1H，J＝13.7，6.2Hz)，3.39(dd，1H，J＝15.6，5.4Hz)，3.49-3.58(m，2H)，3.76(dd，1H，J＝14.1，8.1Hz)，3.96(dd，1H，J＝14.1，4.2Hz)，4.22(t，1H，J＝8.1Hz)，4.39(ABq，2H，J＝38.4，14.4Hz)，5.20(br m，1H)，5.47(br m，1H)，6.72(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.25(m，3H)，7.54-7.62(m，2H)，7.69-7.72(m，1H)，8.25(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備3-氨基甲基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述二胺(39mg，0.06mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入飽和氫溴酸乙酸溶液(0.5mL)，反應混合物攪拌20分鐘。然后加入二乙醚，直到提供化合物79的沉淀物，為粉紅色固體(20mg，30％)。1H NMR(D2O)δ1.76-1.84(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.98(brd，2H，J＝5.1Hz)，3.41(dm，1H，J＝15.0Hz)，3.68-3.70(m，3H)，3.76-3.85(m，2H)，4.26-4.46(m，3H)，6.23(dd，1H，J＝10.8，4.2Hz)，7.56-7.60(m，2H)，7.73-7.84(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.59(d，1H)，J＝6.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.22，20.30，27.59，37.12，42.32，46.68，48.91，59.19，114.28，126.03，127.04，128.73，131.00，136.26，139.60，140.88，148.14，150.51.ES-MS m/z 399[M+H]+，399[M+Na]+。元素分析C22H28N6·4.2HBr·2.2H2O·0.6C4H10O的計算值C，36.61；H，5.36；N，10.50；Br，41.93。測得值C，36.68；H，5.08；N，10.48；Br，41.87。
實施例80 化合物80制備(E)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯-1-醇3-氨基-1，2-丙二醇(7.75g，0.085mmol)的THF(430mL)溶液中加入水(20mL)，隨后一次加入焦碳酸叔丁酯(19.60g，0.0898mmol)。溶液于室溫攪拌23小時。溶劑減壓除去，殘余物溶解于EtOAc(100mL)和飽和碳酸鈉(100mL)。進行相分離，水相用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾，濃縮，得到(1，2-二羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為粗白色固體(15g，92％)。
上述粗產物(494mg，2.6mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入咪唑(236mg，3.5mmol)，隨后加入TBDMS-Cl(410mg，2.7mmol)，反應物于室溫攪拌過夜。反應混合物用CH2Cl2(40mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)稀釋。進行相分離，水層用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液在硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。粗產物通過柱層析純化(15g二氧化硅，8∶1己烷/EtOAc)，得到[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-1-羥基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，為無色油(555mg，70％)。1HNMR(CDCl3)δ4.96(broad s，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.56-3.50(m，1H)，1.44(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
上述產物(555mg，1.81mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液中加入NMO(324mg，2.77mmol)，隨后加入3_分子篩(960mg)和TPAP(62mg，0.18mmol)。綠-黑色溶液于室溫攪拌2小時。TLC(2∶1己烷/EtOAc，茚三酮染色)監測該反應。反應混合物通過硅膠餅過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，提供粗[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-乙酰基]-氨基甲酸叔丁酯，為黃色油(458mg，83％)。
制備3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-烯酸乙酯向在苯(8mL)中的上述酮(458mg，1.51mmol)加入(乙氧甲酰基亞甲基)三苯基正膦(815mg，2.35mmol)。反應混合物加熱至約40-45℃，并在該溫度下攪拌過夜。反應混合物然后濃縮，殘余物通過柱層析純化(25g二氧化硅，25∶1己烷/EtOAc)，得到兩種黃色油(順/反異構體)為主產物(總量430mg，76％)。反-異構體的1H NMR(CDCl3)δ6.06(s，1H)，5.41(broad s，1H)，4.31(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.5Hz)，3.94(d，2H，J＝7.0Hz)，1.42(s，9H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)，0.92(s，9H)，0.07(s，6H)。順-異構體的1H NMR(CDCl3)δ5.78(s，1H)，4.87(s，2H)，4.14(q，2H，J＝7.5Hz)，4.00(d，2H，J＝7.0Hz)，1.45(s，9H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
于0℃，在反-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-烯酸乙酯(0.66g，1.8mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液中加入DIBAL-H(8.8mL，1.0MCH2Cl2溶液，8.8mmol)的溶液。將溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。然后加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(20mL)，該溶液再攪拌1小時。進行相分離，將有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，柱層析(1∶3乙酸乙酯/己烷)后，獲得反-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.255g，39％)。
于室溫將甲磺酰氯(65μL，0.8mmol)和三乙胺(0.15mL，1.0mmol)加入到上述醇(0.23g，0.7mmol)的二氯甲烷(7.0mL)溶液中，攪拌0.5小時。水處理后，得到粗的烯丙基甲磺酸酯(0.25g，80％)，為淡黃色結晶固體。
采用通法D上述甲磺酸酯(0.25g，0.7mmol)，(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.26g，0.70mmol)和碘化鉀(6mg，35μmol)在乙腈(7.0mL)和二異丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)中于60℃攪拌16小時，進行處理和柱層析后(2.5∶97.5 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的烷基化和E-區域異構體(0.200g，42％)。
上述化合物(0.20g，0.30mmol)的THF(1.0mL)溶液用TBAF(0.6mL，1.0MTHF溶液，0.6mmol)處理0.5小時。柱層析后(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，得到二-boc-保護的E-2-{[[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(60mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.65(br，1H)，1.69(s，9H)，2.11(m，3H)，2.60(m，1H)，2.77(m，1H)，3.27(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(m，3H)，4.07(m，1H)，4.23(m，1H)，4.29(d，1H，J＝15.0Hz)，4.46(d，1H，J＝15.0Hz)，5.50(m，1H)，6.74(m，1H)，7.05(d，1H，J＝6.0Hz)，7.24(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，2H)，8.26(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述產物(60mg，0.11mmol)溶解在凈TFA(1mL)中并攪拌1小時。加入CH2Cl2(10mL)和15％NaOH水溶液，直到pH＝13。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有機相然后經干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供化合物80的游離堿，為淡黃色自由流動的粉末(14mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(br，1H)，1.85(m，1H)，2.00(br，1H)，2.17(br，1H)，2.80(m，3H)，3.19(m，1H)，3.30(m，1H)，3.36(s，2H)，3.90(d，1H，J＝15.0Hz)，4.01(d，1H，J＝18.0Hz)，4.10(br，3H)，5.64(m，1H)，7.09(m，1H)，7.15(m，2H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.54(br，2H)，8.49(d，1H，J＝3.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 21.46，23.21，29.47，39.86，47.47，49.46，61.34，67.08，115.11(3C)，122.165(2C)，122.62，126.31(2C)，135.25，137.97，142.19，147.02，155.11，157.26.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C22H27N5O·0.7CH2Cl2的計算值C，62.40；H，6.55；N，16.03。測得值C，62.70；H，6.70；N，15.97。
實施例81 化合物81制備(Z)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯-1-醇于0℃，在順-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-丁-2-酸乙酯(0.49g，1.3mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入DIBAL-H(6.5mL，1.0M的CH2Cl2溶液，6.5mmol)。溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(15mL)，然后再攪拌溶液小時。進行相分離，將有機相干燥(MgSO4)，過濾和濃縮，得到粗順-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，77％)。
于室溫，甲磺酰氯(39μL，0.42mmol)和三乙胺(0.090mL，0.63mmol)加入到上述醇(0.14g，0.42mmol)的二氯甲烷(4.2mL)溶液，攪拌0.5小時。水處理后，得到粗烯丙基甲磺酸酯(0.14g)，可直接用于下一反應。
采用N-烷基化通法，甲磺酸酯(0.14g，0.42mmol)，(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.16g，0.42mmol)和碘化鉀(3mg，21μmol)在乙腈(4.2mL)和二異丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol))中于60℃攪拌16小時，經處理和柱層析后(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的烷基化的Z-區域異構體(0.100g，34％)。
上述化合物(0.10g，0.16mmol)在THF(2mL)和3N HCl(2mL)中的溶液攪拌1.5小時。然后溶液冷卻至0℃，加入15％氫氧化鈉水溶液，直到pH＝12。水相用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。徑向色譜后(8∶2.5∶89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到Z-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-2-羥基甲基-丁-2-烯基}-氨基甲酸叔丁酯(35mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.77(br，1H)，1.97(m，1H)，2.10(m，3H)，2.80(m，2H)，3.27(m，2H)，3.64(br，2H)，3.72(d，1H，J＝15.0Hz)，3.92(d，1H，J＝15.0Hz)，4.02(s，2H)，4.12(m，1H)，4.58(m，NH)，7.18(m，3H)，7.50(m，2H)，7.68(br，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(35mg，0.07mmol)溶解于凈TFA(1mL)中，攪拌1小時。加入CH2Cl2(10mL)和15％NaOH水溶液，直到pH＝12。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮。徑向色譜后(8∶2.5∶89.5 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到化合物81游離堿，為淡黃色自由流動的粉末(18mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75(br，1H)，1.94(m，1H)，2.08(br，2H)，2.85(m，3H)，3.30(m，4H)，3.78(d，1H，J＝14.4Hz)，3.95(d，1H，J＝15.6Hz)，4.11(d 2H)，4.15(m，1H)，5.48(m，1H)，7.19(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(br，2H)，8.53(d，1H，J＝3.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.88，23.54，29.20，47.22，47.74，49.28，59.50，61.77，115.24(3C)，122.42(2C)，122.82，125.40(2C)，135.27，138.23，143.73，146.88，155.01，157.26.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C22H27N5O·0.7CH2Cl2·0.2C6H12的計算值C，63.26；H，6.84；N，15.43。測得值C，63.36；H，6.79；N，15.59。
實施例82
化合物82制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，2-二胺(氫溴酸鹽)制備N-(2-硝基苯磺酰基)-7-氮雜二環[4.1.0]庚烷(N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-環己烯氮丙啶) 反-2-氨基環己醇鹽酸鹽(1.185g，7.81mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.73g，7.81mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在冰浴中于氮氣中冷卻，同時加入Et3N(2.40mL，17.2mmol)。混合物加熱回流35分鐘，然后真空濃縮。水(100mL)加入到殘余物中，混合物用EtOAc(100mL)萃取。有機萃取液用鹽水(2×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和真空濃縮，得到綠色泡沫體(2.32g)。
上述泡沫體和Et3N(1.3mL，9.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液于-78℃在氬氣中攪拌，同時加入甲磺酰氯(0.66mL，8.5mmol)。混合物于-78℃攪拌10分鐘，然后除去冷卻浴，繼續于室溫攪拌30分鐘，溶液真空濃縮。水(30mL)和飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)加入到殘余物中，混合物用EtOAc(1×50mL，3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮，得到粗甲磺酸酯，為淡黃色固體(2.65g)。
粗甲磺酸酯(2.65g，7.0mmol)在甲苯(30mL)中的懸浮液在室溫下攪拌，同時加入w85％KOH(2.01g，35.9mmol)的H2O(12mL)溶液。混合物攪拌40分鐘，然后用EtOAc(50mL)和鹽水(40mL)稀釋。分離水相并用EtOAc(1×40mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(25％EtOAc/己烷)，得到要求的氮丙啶，為無色結晶(1.54g，三步71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.30(m，2H)，1.35-1.42(m，2H)，1.84-1.93(m，4H)，3.22(dd，2H，J＝6，1Hz)，7.72-7.76(m，3H)，8.18-8.20(m，1H)。
上述N-(2-硝基苯磺酰基)-1，2-環己烯氮丙啶(341mg，1.21mmol)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(434mg，1.15mmol)和Et3N(0.16mL，1.15mmol)在THF(5mL)中的溶液于60℃，氮氣氛中加熱2.5天。冷卻該溶液，濃縮并用CH2Cl2(40mL)和飽和NaHCO3水溶液(40mL)稀釋。水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，得到要求的烷基化產物，為黃色泡沫體(411mg，54％)。
上述泡沫體(271mg，0.41mmol)的油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)，混合物攪拌過夜。反應物濃縮，并用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×10mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，提供Boc-脫保護的物質，為黃色泡沫體(159mg，69％)。
2-硝基苯磺酰(nosyl)基脫保護在上述硝基苯磺酰基保護的加成物(159mg，0.28mmol)的干CH3CN(5mL)中的溶液中攪拌下加入苯硫酚(0.175mL，1.71mmol)和粉狀碳酸鉀(240mg，1.74mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，分配在CH2Cl2(15mL)和水(15mL)之間。分離水層，用CH2Cl2(2×10mL)萃取，將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和真空蒸發，得到粗產物，為黃色油。通過堿性氧化鋁柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，100∶0，隨后95∶5)提供要求的胺(85mg，80％)，為黃色泡沫體。
采用通法D上述泡沫體(34mg，0.091mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物82(38mg，65％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ1.36-1.46(m，2H)，1.59-1.91(m，5H)，2.22-2.32(m，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.81-2.84(m，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，4.33(d，1H，J＝15.9Hz)，4.42(d，1H，J＝15.9Hz)，4.65(t，1H，J＝8.4Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.5，6Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ19.35，22.02，22.46，23.56，26.46，27.94，29.94，37.81，50.82，61.34，66.88，112.92，123.83，126.14，129.54，138.38，139.34，146.03，148.26，148.34.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·2.9HBr·1.8H2O的計算值C，42.99；H，5.57；N，10.90；Br，36.06。
測得值C，43.29；H，5.55；N，10.60；Br，35.67。
實施例83 化合物83制備N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-1，3-二胺(氫溴酸鹽)制備N-叔丁氧基羰基-1，3-環己烷二胺(SmitH，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818) 通過注射泵，在3小時內，在1，3-環己烷二胺(順和反式)(1.00g，8.76mmol)的CHCl3(20mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.95g，4.35mmol)的CHCl3(15mL)溶液。產生的白色懸浮液于室溫攪拌過夜，然后真空濃縮，通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，90∶8∶2)，提供標題化合物(0.66g，35％，按起始二胺計)，為透明油。
按照通法B6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(444mg，3.00mmol)和N-叔丁氧基羰基-1，3-環己烷二胺(660mg，3.08mmol)的干THF(5mL)溶液中攪拌下加入AcOH(0.4mL)和NaBH(OAc)3(822mg，3.88mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的胺(370mg，60％)，為不可分離的非對映體的混合物。
按照N-烷基化通法上述黃色泡沫體(370mg，1.07mmol)的CH3CN(5mL)溶液中攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.01mmol)，KI(30mg，0.18mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(343mg，1.29mmol)。混合物于60℃攪拌過夜。產生的橙色泡沫體通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后92∶8)，提供要求的烷基化的胺(430mg，70％)，為非對映體的混合物。
采用通法D上述泡沫體(96mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，同時除去N-叔丁氧基羰基保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物83(96mg，88％)，為橙色固體(非對映體的混合物)。1H NMR(D2O)δ1.27-1.64(m，4H)，1.74-2.00(m，4H)，2.07-2.38(m，3H)，2.40-2.44(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，3.15-3.20(m，1H)，4.43-4.62(m，3H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.76(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.78-7.83(m，1H)，8.28(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.57-8.60(m，1H)；13C NMR(D2O)δ19.58，20.71，22.37，22.45，24.23，27.21，27.51，28.60，29.16，29.70，30.54，31.08，31.75，34.35，36.21，43.65，48.61，49.79，54.46，58.57，58.70，58.93，114.23，125.86，127.05，130.91，139.16，140.55，148.03，151.18，151.26，151.83.ES-MS m/z376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·1.96H2O的計算值C，42.34；H，5.53；N，10.73；Br，36.74。測得值C，42.27；H，5.59；N，10.37；Br，37.04。
實施例85 化合物85制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(4-芐基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
N-Boc-哌啶酮(3.0g，15.1mmol)的THF(76mL)溶液中加入芐基胺(1.65mL，15.1mmol)，乙酸(0.86mL，15.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.8g，22.6mmol)。攪拌2.5小時后，反應混合物減壓下濃縮，加入CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，減壓下濃縮，提供4-芐基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.30g，98％)。
上述粗產物(4.30g，14.8mmol)和2-硝基苯磺酰氯(3.60g，16.3mmol)溶解于CH2Cl2(75mL)中，加入三乙胺(2.68mL，19.2mmol)。溶液攪拌16小時，加入飽和NaHCO3水溶液(70mL)。分離有機相，水相用CH2Cl2(50mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮。柱層析后(CH2Cl2)，得到要求的硝基苯磺酰基保護的物質(3.92g，56％)。
上述物質(3.92g，8.2mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(26mL)中的溶液攪拌0.5小時，然后減壓下濃縮。加入CH2Cl2(50mL)，飽和NaHCO3水溶液(50mL)，和15％NaOH水溶液(10mL)，直到pH＝14。分離有機相，水相用CH2Cl2(30mL)萃取。將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮。提供要求的脫保護的環胺(2.74g，89％)。
環胺(2.74g，7.3mmol)的無水乙腈(73mL)溶液中加入2-溴乙醇(0.52mL，7.3mmol)和三乙胺(1.25mL，8.7mmol)。反應物于50℃攪拌16小時，加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分離有機相，并用鹽水(35mL)洗滌。將萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。柱層析后(2∶98 MeOH/CH2Cl2)，得到N-芐基-N-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-2-硝基-苯磺酰胺，為無色固體(1.62g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.71(m，4H)，2.14(dt，2H，J＝12.0，3.0Hz)，2.47(t，2H，J＝6.0Hz)，2.88(brd，2H，J＝12.0Hz)，3.53(t，2H，J＝4.5Hz)，3.92(m，1H)，4.54(s，2H)，7.21(m，3H)，7.30(m，2H)，7.47(m，1H)，7.61(d，2H，J＝4.5Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)。
于0℃，將甲磺酰氯(100μL，1.2mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)加入到上述醇(0.40g，0.95mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，20分鐘內使之升溫至室溫。水處理后得到要求的粗甲磺酸酯(0.53g，定量)，為白色固體，可直接在下一反應中使用。
采用N-烷基化通法，粗甲磺酸酯(0.47g，0.94mmol)和(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.36g，0.94mmol)于室溫在乙腈(10mL)和二異丙基乙胺(0.25mL，1.4mmol)中攪拌16小時。經處理和柱層析(5∶95MeOH/CH2Cl2)后，得到2-{[{2-[4-(芐基-2-硝基苯磺酰基-氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為無色片狀固體(0.25g，34％)。
上述產物(0.25g，0.32mmol)和苯硫酚(0.17mL，1.6mmol)在無水乙腈(2.0mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.27g，1.9mmol)。反應物攪拌5小時。然后加入CH2Cl2(10mL)，混合物通過硅藻土墊過濾，減壓下濃縮。柱層析后(5∶95MeOH/CH2Cl2)，提供要求的硝基苯磺酰基脫保護的產物(0.75g，60％)。
上述產物(75mg，0.15mmol)在無水THF(1.5mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(100mg，0.45mmol)。溶液攪拌16小時，然后減壓下濃縮。徑向色譜后(1.5∶1.5∶97 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，提供要求的二-boc-保護的產物(42mg，40％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32(brs，9H)，1.47(brs，5H)，1.67(s，9H)，1.77(brs，4H)，1.97(m，1H)，2.15(m，2H)，2.29(m，1H)，2.73(m，6H)，4.22(m，1H)，4.26(brs，2H)，4.53(d，1H，J＝15.0Hz)，4.73(d，1H，J＝15.0Hz)，6.97(m，1H)，7.16(m，3H)，7.23(m，5H)，7.68(m，1H)，7.81(m，1H)，8.36(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D上述產物(24mg，0.0345mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物85(26mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.82(br m，1H)，1.97(m，3H)，2.17(br m，1H)，2.45(m，3H)，3.00-3.23(br m，5H)，3.38-3.75(br m，6H)，4.29(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.47(brs，5H)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.0Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)，13C NMR(D2O)δ20.29，20.64，26.15(2C)，27.65，46.41，47.13，49.13，51.39(2C)，51.91，54.39，60.07，114.41(2C)，126.16，127.06(2C)，129.82(2C)，130.16(2C)，130.26，130.71，131.30，139.85(2C)，140.96，148.27，149.95，150.18.ES-MS m/z 495(M+H)。元素分析C31H38N6·4.2HBr·3.0H2O的計算值C，42.05；H，5.49；N，9.49；Br，37.51。測得值C，42.13；H，5.64；N，9.16；Br，37.53。
實施例86 化合物86制備[2-(4-氧基-哌啶-1-基)-乙基]-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
N-芐基-N-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基]-2-硝基-苯磺酰胺(0.62g，1.5mmol)和苯硫酚(0.76mL，7.4mmol)在無水乙腈(9mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.22g，8.8mmol)。反應物攪拌16小時。混合物通過硅藻土過濾，柱層析后(10∶90 MeOH/CH2Cl2)，得到要求的硝基苯磺酰基脫保護中間體(0.30g，86％)。
上述產物(0.30g，1.3mmol)溶解于無水乙醇(15mL)，該溶液用氮氣清洗。加入10％鈀碳(130mg)，反應混合物在新的氫氣氛(1atm)下攪拌16小時。混合物通過硅藻土過濾，提供粗黃色殘余物，2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙醇(0.20g，定量)。
上述物質(0.20g，1.5mmol)在無水THF(7.5mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.37g，1.7mmol)。該溶液攪拌16小時，然后減壓下濃縮。柱層析后(5∶95MeOH/CH2Cl2)，提供要求的boc-保護的胺(0.14g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.44(s，9H)，1.92(brd，2H)，2.14(br t，2H)，2.50(t，2H，J＝6.0Hz)，2.82(brd，2H)，3.45(br，1H)，3.57(t，2H，J＝6.0Hz)，4.48(br，NH)。
于0℃，將甲磺酰氯(60μL，0.7mmol)和三乙胺(0.12mL，0.9mmol)加入到上述物質(0.14g，0.6mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，然后在20分鐘內升溫至室溫，水處理后，得到要求的甲磺酸酯(0.16g)，無需進一步純化可直接在下一反應中使用。
采用N-烷基化通法，粗甲磺酸酯(0.16g，0.5mmol)和(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺(0.18g，0.44mmol)在乙腈(5mL)和二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)中于室溫攪拌16小時。經處理和柱層析(5∶95 MeOH/CH2Cl2)后，得到要求的烷基化產物(27mg，12％)。
上述物質(27mg，0.042mmol)溶解于6N HCl(1mL)并于50℃攪拌3小時。加入15％NaOH水溶液(2mL)，直到pH＝12，水相減壓下濃縮。從甲醇過濾并徑向色譜后(5∶1∶94 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，提供要求的SEM-脫保護的游離堿(12mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.70(m，1H)，1.82(m，3H)，1.98(m，2H)，2.23(m，2H)，2.66-2.95(m，8H)，3.74(s，1H)，3.98(d，2H，J＝15.0Hz)，4.13(m，1H)，7.13(m，1H)，7.19(m，2H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.58(m，2H)，8.49(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D上述物質(12mg，0.030mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物86(14mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.85-2.05(br m，3H)，2.20-2.30(br m，3H)，2.47(m，1H)，3.00(br m，2H)，3.15(br m，2H)，3.34(m，1H)，3.44-3.63(br m，4H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(m，1H)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.80-4.93(br，4H)，7.58(m，2H)，7.80(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)，13CNMR(D2O)δ20.30，20.64，27.29(2C)，27.65，45.53，46.43，47.14，51.41(2C)，54.36，60.08，114.44(2C)，126.08，126.90(2C)，131.59，139.88，140.86(2C)，148.10，150.06，150.30.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C24H32N6·4.1HBr·3.3H2O的計算值C，36.41；H，5.42；N，10.62；Br，40.93。測得值C，36.52；H，5.49；N，10.26；Br，40.94。
實施例87 化合物87制備4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁脒(氫溴酸鹽)。
-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(3-氰基-丙-1-基)-胺(0.14g，0.30mmol)溶解于無水甲醇(3mL)，加入無水二乙醚(5mL)。溶液冷卻至0℃，讓氯化氫氣體鼓泡通過該溶液0.5小時至飽和。反應物于室溫攪拌16小時，之后，減壓除去溶劑。殘余物用二乙醚(3×20mL)洗滌，真空干燥。提供要求的4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁亞胺酸甲酯(鹽酸鹽)，可直接在下一反應中使用。
上述鹽(0.30mmol)溶解于氨的甲醇溶液(2M，3mL，1.5mmol)中，攪拌16小時。減壓下濃縮溶液，通過柱層析純化(10∶1∶89 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)，得到要求的4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁脒游離堿，為結晶固體(42mg，2步38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.73-1.95(br m，4H)，2.14(m，1H)，2.40-2.80(br m，6H)，3.91(m，1H)，3.95(brd，1H，J＝15.0Hz)，4.10(brd，1H，J＝15.0Hz)，7.10(br，3H)，7.37(d，1H，J＝6.0Hz)，7.55(br，2H)，8.44(br，1H)，8.87(br，NH)，9.51(br，NH)。
采用通法D上述物質(42mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物87(28mg)。1H NMR(D2O)δ1.85(br m，3H)，1.95(m，1H)，2.17(br m，1H)，2.37(t，3H，J＝7.8Hz)，2.56(m，1H)，2.86(m，1H)，3.00(br，2H)，4.37(d，1H，J＝16.8Hz)，4.48(m，1H)，4.53(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.37，20.50，25，60，27.63，30.11，47.89，50.91，60.41，114.27(2C)，126.01，127.02(2C)，130.99，139.43，140.74(2C)，148.20，151.41，152.06.ES-MS m/z 363(M+H)。元素分析C21H26N6·3.1HBr·1.3H2O·0.3C4H10O的計算值C，40.17；H，5.27；N，12.66；Br，37.32。測得值C，40.09；H，5.27；N，12.62；Br，37.31。
實施例88 化合物88制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(結晶)。
溶液A無水氯化鋅(II)(70.80g，0.52mol)的四氫呋喃(320mL)溶液中，于室溫加入硼氫化鈉(17.86g，0.47mol)，混合物攪拌1小時。然后溶液冷卻至-20℃。
溶液B在(R)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)胺(70.0g，0.47mol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(102.59g，0.47mol)的四氫呋喃(160mL)溶液中，于室溫加入碳酸鉀(65.28g，0.47mol)，混合物攪拌1小時。然后，懸浮液過濾并冷卻至-20℃。通過套管，在35分鐘內將冷濾液緩緩加入到溶液A。產生的混合物于-20℃攪拌1小時，直到一分試樣的NMR表明反應已完成。小心加入6N HCl中和該反應物，直到pH＝2-3，保持溫度低于-7℃。然后溶液升溫至22℃，并用13w/v％Na2CO3(水溶液)堿化，直到pH＝4。減壓除去四氫呋喃，濃縮物用水(700mL)和CH2Cl2(530mL)稀釋。進行相分離，有機相用濃氫氧化銨(1×230mL)和水(1×315mL)洗滌。有機相濃縮至200-250mL，通過調濕的硅膠墊(14g)過濾。該硅膠用CH2Cl2(2×20mL)漂洗。合并的濾液濃縮至100-150mL，用二異丙醚(1000mL)稀釋。溶液濃縮至300-350mL，并冷卻至-10℃，在此溫度，產物開始沉淀。于-10℃，繼續機械攪拌45分鐘，之后，過濾收集產物。產物用二異丙醚(100mL)洗滌，減壓干燥，得到純的2-{4-[(R)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(135.3g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.55-1.85(m，6H)，1.95-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.50(b，1H)，2.65-2.85(m，4H)，3.65-3.80(m，3H)，7.04(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.75(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，8.36(d，1H，J＝4.5Hz)。
2-{4-[(R)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(135.3g，0.39mol)和2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(103g，0.39mol)的乙腈(780mL)溶液中，于室溫加入二異丙基乙胺(101mL，0.58mol)和碘化鉀(6.4g，0.04mol)，混合物加熱至50℃保持3小時。混合物減壓下濃縮，再溶解于甲基叔丁基醚(500mL)和水(500mL)中。用6N HCl調節pH至2，然后進行相分離。水層用甲基叔丁基醚(500mL)洗滌。水相攪拌22小時，需要時加入6N HCl以保持pH＝2。溶液用10NNaOH堿化至pH10-11，用甲苯(2×1.5L)萃取。有機相用1N NaOH(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到2-{4-[(R)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(209g)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.75-1.75(一系列m，5H)，1.80-2.10(2m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.55-2.90(m，4H)，3.52(t，2H，J＝7.0Hz)，3.95-4.10(m，1H)，4.01(d，1H，J＝17.0Hz)，4.11(d，1H，J＝17.0Hz)，7.10-7.30(m，4H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.55(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，8.60(d，1H，J＝3.5Hz)。
2-{4-[(R)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(209g，最多0.39mol)的甲醇(2L)溶液中，于室溫加入肼水合物(179mL，3.12mol)，混合物攪拌16小時。將溶液過濾，濾液濃縮。殘余物溶解于1N HCl，直到pH＝2-3。將產生的懸浮液過濾。濾液用10 N NaOH堿化至pH＝6，用CH2Cl2(2×400mL)洗滌。水相再用10N NaOH堿化至pH＝12，并用CH2Cl2(3×1000mL)萃取。合并的有機相減壓下濃縮至約1.4L。加入活性炭(48g)，懸浮液攪拌1小時。過濾除去活性炭，濾液通過干硅膠墊(140g)過濾。二氧化硅用20∶1CH2Cl2∶MeOH洗脫，直到由UV不再發現產物(1.0L)。濾液用0.1N NaOH(1×800mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到無定形N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(99g，兩步73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.05-1.35(m，4H)，1.30-1.50(m，1H)，1.60-1.85(2m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.25-2.70(m，6H)，3.75-4.00(m，3H)，6.90(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，6.95-7.05(m，2H)，7.15(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.45(m，2H)，8.37(d，1H，J＝4.5Hz)。
無定形N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(90.98g，0.260mol)用乙酸乙酯(730mL，0.125g/mL)稀釋，攪拌下加熱，直到所有固體溶解(T最多＝62℃)。溶液緩慢冷卻至室溫，同時攪拌。于室溫繼續攪拌20小時。通過布氏漏斗在氮氣氛中收集結晶。結晶減壓下干燥，然后用研缽和杵研磨。結晶在真空烘箱(40℃，大于30”Hg)干燥兩夜，得到干的N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺結晶(69.52g，77％)。1HNMR(CDCl3)δ1.21-1.47(m，4H)，1.58-1.73(m，1H)，1.82-2.06(m，2H)，2.12-2.23(m，2H)，2.45-2.59(m，3H)，2.64-2.89(m，3H)，3.97-4.12(m，3H)，7.08-7.20(m，3H)，7.49(d，1H，J＝7.4Hz)，7.53-7.60(m，2H)，8.57(d，1H，J＝4.2Hz)。13CNMR(CDCl3)δ21.15，23.50，25.78，28.96，30.96，41.61，49.23，50.26，61.62，114.83，121.22，121.88，134.28，137.01，146.42，156.49，157.39。純度(HPLC)＝99.40％。對映體過量(HPLC)＝99.66％.肼(HPLC)＝4.7ppm.ES-MS m/z350(M+H)。元素分析C21H27N5的計算值C，72.17；H，7.79；N，20.04。測得值C，71.82；H，7.74；N，19.74。
實施例89 化合物89制備N1-(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑(1.9992g，16.4mmol)和三乙胺(4.60mL，32.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于0℃滴加二甲基氨基磺酰氯(1.76mL，16.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。反應物升溫至室溫并攪拌3.5小時。加入CH2Cl2(80mL)，有機相用蒸餾水(1×80mL)洗滌。含水洗滌液以CH2Cl2(2×40mL)萃取，合并的有機萃取液以鹽水(1×80mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(2∶1己烷-EtOAc)提供2.89g(77％)of 4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.77-1.86(m，4H)，2.58-2.61(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6Hz)，2.87(s，6H)，7.77(s，1H)。
按照對Journal of Medicinal Chemistry，40；14，1997，2205方法的改進方法，制備2-甲酰基-4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。在4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(2.67g，11.6mmol)的干THF(100mL)溶液中，在氬氣中，于-78℃，滴加2.5M正-丁基鋰的己烷(7.0mL，17.5mmol)溶液。反應物于-78℃攪拌1小時，然后滴加DMF(1.1mL，13.9mmol)，反應物升溫至室溫，并攪拌2小時。加入飽和NH4Cl(25mL)，將反應混合物濃縮，然后用CH2Cl2(500mL)和蒸餾水(25mL)稀釋。兩層進行分離，水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(1∶1己烷-EtOAc)，提供1.53g(51％)的2-甲酰基-4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.82-1.86(m，4H)，2.66-2.68(m，2H)，2.86-2.88(m，2H)，2.96(s，6H)，9.99(s，1H)。
2-甲酰基-4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.3991g，1.5mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.4424g，1.3mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.5539g，2.6mmol)，反應物于室溫攪拌22小時。加入飽和NaHCO3(20mL)，水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取，合并的有機萃取液用鹽水(1×75mL)洗滌，干燥(NaSO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(33∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.4564g(52％)of 2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，2H，J＝9Hz)，1.49-1.52(m，2H)，1.74-1.81(m，6H)，1.91-2.00(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.50-2.73(m，7H)，2.92(s，2H)，2.95(s，4H)，3.52-3.57(m，2H)，4.17-4.22(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.81(s，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.27-7.28(m，1H)，7.68-7.70(m，2H)，7.79-7.82(m，2H)，8.32(d，1H，J＝3Hz)。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4，5，6，7-四氫-苯并咪唑-1-磺酸(0.4564g，0.77mmol)和2N HCl(7.5mL)回流攪拌23小時。反應混合物冷卻至室溫，加入15％(w/v)NaOH水溶液(5mL)。水層用CH2Cl2(3×150mL)萃取，合并的有機萃取液用鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，和濃縮。分離出0.2466g(64％)粗2-{4-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮，為淡黃色泡沫體。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.39(m，2H)，1.79-1.88(m，10H)，1.98-2.11(m，2H)，2.51-2.63(m，8H)，3.50-3.52(m，1H)，3.66-3.86(m，2H)，3.97-3.99(m，1H)，7.02-7.11(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，7.68-7.71(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，8.44-8.46(m，1H)。
2-{4-[(4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(0.2466g，0.51mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(0.3mL，2.5mmol)，于室溫攪拌18小時。將反應混合物濃縮，粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.1031g(58％)的化合物89，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.43(m，5H)，1.60-1.68(m，1H)，1.72-1.81(m，5H)，1.96-2.02(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.45-2.60(m，9H)，2.69-2.71(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.70-3.84(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44(d，1H，J＝3Hz)。13C NMR(CDCL3)δ20.80，22.38，22.71，23.07，25.37，28.77，30.54，41.23，48.53，49.81，60.54，121.36，133.94，136.52，146.20，146.32，157.37.ES-MS m/z 354.5(M+H)。元素分析(C21H31N5)0.7(H2O)0.1(CH2Cl2)的計算值C，67.65；H，8.77；N，18.69。測得值C，67.46；H，8.80；N，18.43。
實施例90
化合物90制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亞甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
在冷的(0℃)攪拌的AlCl3(9.43g，70.7mmol)的Et2O(250mL)溶液中加入粉狀LiAlH4(8.10g，213mmol)。產生的灰色懸浮液攪拌40分鐘后，通過套管，在30分鐘內，滴加衣康酸二甲酯(8.49g，53.7mmol)的Et2O(130mL)溶液。混合物再攪拌60分鐘，然后用飽和NH4Cl水溶液(110mL)處理。混合物用Et2O(500mL)稀釋，通過濾紙過濾。濃縮濾液，提供4.52g的2-亞甲基-丁-1，4-二醇，為淡黃色油。在2-亞甲基-丁-1，4-二醇(4.52g，44.3mmol)的CH2Cl2(330mL)中的溶液中，于室溫攪拌下，加入三乙胺(10.0mL，71.7mmol)，隨后加入苯甲酸酐(7.53g，33.3mmol)。16小時后，混合物順序用1.0M HCl(2×35mL)，飽和NH4Cl水溶液(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供3.57g(32％，按衣康酸二甲酯計)的約5.5∶1苯甲酸4-羥基-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-羥基甲基-丁-3-烯基酯的混合物。
苯甲酸4-羥基-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-羥基甲基-丁-3-烯基酯(3.57g，17.3mmol)的約5.5∶1的混合物在CH2Cl2(175mL)中的溶液中加入Et3N(6.00mL，43.0mmol)，隨后加入甲磺酰氯(2.40mL，31.0mmol)。產生的混合物于室溫攪拌15小時。混合物用鹽水(3×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。產生的油溶解于DMF(90mL)，用苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.38g，34.4mmol)處理，產生的混合物于80℃加熱24小時，然后冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯(200mL)，鹽水(90mL)和水(45mL)稀釋，進行相分離。有機相用鹽水(5×25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(4∶1己烷-乙酸乙酯)，提供4.11g(71％)約3∶1的苯甲酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物。
在苯甲酸4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-丁-3-烯基酯的約3∶1混合物(4.11g，12.3mmol)在甲醇(123mL)中的溶液中加入NaOH(1.21g，30.3mmol)，混合物于室溫攪拌30分鐘。混合物約乙酸乙酯(250mL)和飽和NaHCO3水溶液(125mL)稀釋。進行相分離，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水(3×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.83g(29％)的2-(3-羥基甲基-丁-3-烯基)-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體，0.19g(7％)的2-(4-羥基-2-亞甲基-丁基)-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體。
2-(3-羥基甲基-丁-3-烯基)-異吲哚-1，3-二酮1H NMR(CDCl3)δ2.07(brs，1H)，2.49(t，2H，J＝6.0Hz)，3.91(t，2H，J＝6.0Hz)，4.18(m，2H)，4.79(s，1H)，5.01(s，1H)，7.70-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ32.67，37.04，66.30，113.60，123.30，132.00，134.02，145.30，168.60；ES-MS m/z 231(M+H)。
2-(4-羥基-2-亞甲基-丁基)-異吲哚-1，3-二酮1H NMR(CDCl3)δ1.88(brs，1H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz)；3，83(m，2H)，4.29(s，2H)，4.99(s，1H)，5.02(s，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.84-7.88(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ37.64，42.24，61.21，114.23，123.84，132.37，134.53，140.73，168.57；ES-MS m/z 231(M+H)。
2-(3-羥基甲基-丁-3-烯基)-異吲哚-1，3-二酮(0.229g，0.99mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.28mL，2.01mmol)，隨后加入甲磺酰氯(0.12mL，1.55mmol)。產生的混合物于室溫攪拌1小時。混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，用鹽水(3×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，提供0.31g(100％)的黃色油。
采用N-烷基化通法上述油(0.31g)，(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.252g，0.67mmol)，KI(33mg，0.20mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)在CH3CN(13mL)中的溶液于60℃加熱21小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供239mg(60％)的2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-亞甲基-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為淺灰色泡沫體。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2-亞甲基-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.239g，0.40mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼一水合物(0.40mL，8.26mmol)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。混合物通過濾紙過濾，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供86mg(55％)標題化合物的游離堿，為黃色油。
采用通法D游離堿轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物90(97mg，69％)，為淺灰色固體。1H NMR(D2O)δ1.75-1.84(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.24-2.40(m，3H)，2.79-2.88(m，1H)，2.94-3.01(m，3H)，3.18(d，1H，J＝13.8Hz)，3.41(d，1H，J＝13.8Hz)，4.37(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59-4.62(m，1H)，4.89(s，1H)，5.25(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.37(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.69(brd，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.06，20.30，27.82，31.03，37.47，48.28，57.13，60.45，114.26，118.52，126.12，127.05，130.93，139.65，139.79，141.16，148.31，150.83，151.36；ES-MS m/z362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.04；H，5.39；N，10.88；Br，37.23。測得值C，40.99；H，5.25；N，10.78；Br，37.21。
實施例91 化合物91制備[1-(2-氨基-乙基)-環丙基甲基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
通過注射器，在冷的(0℃)攪拌的二乙基鋅(1.0M的己烷溶液，4.0mL，4.0mmol)在CH2Cl2(10mL溶液中滴加凈ClCH2I(0.59mL，8.10mmol)。30分鐘后，通過套管加入2-(3-羥基甲基-丁-3-烯基)-異吲哚-1，3-二酮(0.456g，1.97mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液。60分鐘后，反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)處理，用CH2Cl2(20mL)稀釋，升溫至室溫。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(1∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.31g(64％)的1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙烷-甲醇，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ0.31-0.34(m，2H)，0.38-0.43(m，2H)，1.75(t，2H，J＝6.9Hz)，3.54(s，2H)，3.90(t，2H，J＝6.6Hz)，7.70-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙烷-甲醇(0.31g，1.26mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中順序加入3_分子篩(0.644g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.223g，1.90mmol)和高釕酸四丙銨(88mg，0.25mmol)。30分鐘后，混合物通過硅膠過濾，濾餅用醚洗滌。從濾液減壓除去溶劑，提供0.25g(82％)的1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙烷甲醛，為無色油。
采用通法B(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.269g，0.70mmol)和1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙烷甲醛(0.25，1.03mmol)與NaBH(OAc)3(0.433g，2.04mmol)在CH2Cl2(7mL)中反應6小時，隨后粗產物通過硅膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)再通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.125g(29％)的2-{[{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙基甲基}-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為白色泡沫體。
2-{[{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-環丙基甲基}-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.121g，0.20mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入肼一水合物(0.20mL，4.12mmol)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。混合物通過濾紙過濾，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供39mg(50％)標題化合物的游離堿，為黃色油。
采用通法D游離堿轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物91(50mg，76％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ0.31-0.41(m，3H)，0.52-0.58(m，1H)，1.34-1.45(m，1H)，1.75-1.98(m，1H)，2.02-2.20(m，3H)，.2.27-2.33(m，1H)，2.44(d，1H，J＝13.5Hz)，2.81-2.91(m，3H)，2.98-3.01(m，2H)，4.39(s，2H)，4.69(dd，1H，J＝6.3，9.3Hz)，7.60-7.63(m，2H)，7.79-7.90(m，3H)，8.36(brd，1H，J＝7.8Hz)，8.71(brd，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ9.00，12.17，15.30，19.79，20.30，27.87，31.06，37.62，48.20，57.47，59.82，114.31，126.04，127.00，131.20，139.66，141.14，148.20，151.16，151.31；ES-MS m/z376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，37.44。測得值C，42.03；H，5.41；N，10.62；Br，36.42。
實施例92 化合物92制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲氫基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁醛 2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧)-2-羥基-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(參見N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，制備實施例)(455mg，1.30mmol)在凈MeI(2mL)中的溶液中加入Ag2O(224mg，0.97mmol)，反應于60℃攪拌2天。將混合物冷卻，濃縮，用CH2Cl2(10mL)稀釋，通過硅藻土過濾，用Et2O(75mL)洗滌。濃縮濾液，通過柱層析純化(3∶1己烷/EtOAc)，提供甲基化產物(291mg，62％)，為透明油。
上述TBS-保護的醇(291mg，0.80mmol)的THF/1 N HCl(1∶1，7mL)溶液攪拌3小時。混合物用EtOAc(35mL)和水(10mL)和飽和氯化銨水溶液(10mL)稀釋。進行相分離，有機相用鹽水(1×25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，得到粗產物(242mg)，為透明油，無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述醇(242mg)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入3_分子篩(265mg)，NMO(137mg，1.17mmol)和TPAP(25mg，0.071mmol)，反應物攪拌1.5小時。混合物濃縮，通過快速層析純化(EtOAc/己烷，1∶2)，提供標題化合物(95mg，兩步48％)，為透明固體。1H NMR(CDCl3)δ2.65-2.69(m，2H)，3.46(s，3H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.02-4.08(m，1H)，7.74(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.86(dd，2H，J＝6，3Hz)，9.78(s，1H)。
按照通法B(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(108mg，0.39mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-3-甲氧基-丁醛(95mg，0.385mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中攪拌下加入NaBH(OAc)3(125mg，0.59mmol)，混合物于室溫攪拌2.5小時。產生的粗黃色泡沫體(230mg)無需進一步純化就可在下一步中使用。
上述苯鄰二甲酰亞胺(0.38mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入無水肼(0.06mL，1.89mmol)，混合物攪拌過夜，產生的白色固體通過濾紙過濾，用CH2Cl2徹底洗滌，濾液真空濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1)，得到要求的游離胺(85mg，2步58％)為淡黃色油。
采用通法D上述物質(78mg，0.21mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物92(124mg，89％)，為黃色固體。1H NMR(D2O)非對映體的混合物δ1.81-1.86(brm，3H)，2.01-2.07(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.88-3.10(m，5H)，3.24(s，3H)，3.51-3.56(m，1H)，4.40(d，1H，J＝16.8Hz)，4.50-4.58(m，2H)，7.60(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.88(brt，1H，J＝6.8Hz)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.63-8.66(m，1H)；13C NMR(D2O)非對映體的混合物δ20.43，27.65，29.90，30.52，42.10，47.48，48.01，48.20，57.04，57.28，60.47，75.71，75.92，114.30，126.02，127.00，131.01，139.45，140.69，140.78，148.21，151.06，151.51.ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析C22H29N5O·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的計算值C，41.00；H，5.65；N，10.31；Br，36.45。測得值C，41.01；H，5.62；N，10.34；Br，36.39。
實施例93
化合物93制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺從滴液漏斗，在30分鐘內，于0℃向苯鄰二甲酰亞胺鉀(310.39g，1.68mol)在DMF(1.0L)中的混合物，加入烯丙基溴(290.4mL，3.36mol)。反應物升溫至室溫，攪拌5天。混合物過濾除去鹽，同時殘余物用乙酸乙酯(1L)洗滌，濾液減壓下濃縮。殘余物分配在飽和NaHCO3水溶液(0.5L)和CH2Cl2(0.8L)之間，分離有機相。水相用CH2Cl2(2×0.8L)萃取，將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到N-烯丙基苯鄰二甲酰亞胺，為白色粉末(294g，94％)。1HNMR(CDCl3)δ4.30(d，2H，J＝6.0Hz)，5.22(m，2H)，5.88(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
使用熱水浴，使多聚甲醛(245g)在H2SO4(360mL)和H2O(90mL)中的溶液加熱至70℃，直到混合物成為均相。然后在10分鐘內加入固體N-烯丙基苯鄰二甲酰亞胺(133g，0.71mol)，使產生的放熱得到控制。然后溶液在此溫度再攪拌0.5小時，倒入冰水(1.5L)。混合物用乙酸乙酯(3×1L)萃取，干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。粗固體然后通過硅膠短柱純化(1kg SiO2)，CH2Cl2作為洗脫液。得要求的1，3-二惡烷-4-基甲基苯鄰二甲酰亞胺，為白色固體(95g，54％)。
1，3-二惡烷-4-基甲基苯鄰二甲酰亞胺(95g，390mmol)溶解于氫氯酸的飽和甲醇溶液(600mL)，于80℃攪拌2天。反應物冷卻至室溫，酸用固體NaHCO3中和至pH7。加入乙酸乙酯(1L)，混合物過濾除去鹽。濾液減壓下濃縮，真空干燥過夜。粗產物通過硅膠短柱純化(1kg二氧化硅)，使用2∶98 CH3OH∶CH2Cl2洗脫液，得到要求的N-(2，4-二羥基丁基)苯鄰二甲酰亞胺，為白色固體(45g，50％)。1H NMR(MeOD)δ1.62(m，1H)，1.75(m，1H)，3.31(s，1H)，3.64(m，2H)，3.69(d，2H，J＝5.1Hz)，4.06(sept，1H)，7.79(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(2，4-二羥基丁基)苯鄰二甲酰亞胺(51g，217mmol)的吡啶(725mL)溶液中，于0℃加入乙酸酐(20.5mL，217mmol)。溶液于0℃攪拌4小時，然后在旋轉蒸發器上，使用35℃水浴進行濃縮。粗殘余物通過硅膠短柱純化(1kg二氧化硅)，用0.5∶99.5 CH3OH∶CH2Cl2洗脫，得到要求的產物，但不幸被吡啶污染。然后加入CH2Cl2(100mL)，有機物用1N HCl(3×50mL)，飽和NH4Cl水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。然后分離有機相，干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供透明的N-(4-乙酰氧基-2-羥基丁基)苯鄰二甲酰亞胺，為白色固體(10.2g，17％)。
N-(4-乙酰氧基-2-羥基丁基)苯鄰二甲酰亞胺(10.2g，36.8mmol)的CH2Cl2(185mL)溶液于0℃用分子篩(18.4g)，N-甲基嗎啉氧化物(6.46g，55.2mmol)和高釕酸四丙銨(1.29g，3.7mmol)處理。20分鐘內使混合物升溫至室溫，立刻通過二氧化硅過濾(使用500g SiO2，在粗玻璃燒結漏斗中)。該二氧化硅用過量二乙醚(2L)洗滌，減壓下濃縮，提供要求的N-(4-乙酰氧基-2-氧代丁基)苯鄰二甲酰亞胺(9.22g，92％)。
于0℃，上述酮(8.0g，29mmol)以干固體加入凈DAST(20mL)，然后加熱至50℃保持40小時。該均相溶液然后冷卻至0℃，用CH2Cl2(75mL)稀釋，用過量鹽水(50mL)猝滅。分離有機相，水相用CH2Cl2(3×75mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗紅色固體然后通過硅膠柱層析純化(1∶4乙酸乙酯/己烷)，得到要求的N-(4-乙酰氧基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺，為桃色固體(3.84g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H)，2.32(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，4.11(t，2H，J＝13.5Hz)，4.35(t，2H，J＝7.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)。
上述N-(4-乙酰氧基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(3.84g，12.9mmol)溶解于THF(65mL)并冷卻至-78℃。緩慢加入DIBAL-H(32.3mL，1.0M的己烷溶液，32.3mmol)，攪拌該溶液0.5小時。然后加入飽和NH4Cl水溶液(15mL)，溶液升溫至室溫。加入MgSO4(15g)和二乙醚(200mL)，混合物通過硅藻土過濾，用過量的1∶1 Et2O/THF(1L)洗滌。濾液減壓下濃縮，粗產物通過硅膠柱層析純化(1∶2EtOAc/己烷)，得到要求的N-(2，2-二氟-4-羥基丁基)苯鄰二甲酰亞胺，為淡黃色固體(1.47g，45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.97(t，OH，J＝6.0Hz)，2.22(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，3.95(q，2H，J＝6.0Hz)，4.19(t，2H，J＝15Hz)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)。
于0℃，甲磺酰氯(0.50mL，6.3mmol)和三乙胺(1.20mL，8.6mmol)加入到上述醇(1.47g，5.76mmol)在CH2Cl2(29mL)中的溶液中，30分鐘內升溫至室溫。含水處理后，得到要求的粗甲磺酸酯(1.84g，96％)，為細的淡黃色粉末，無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述粗甲磺酸酯(1.84g)的DMF(19mL)溶液用疊氮化鈉(1.87g，28.8mmol)處理，加熱至80℃保持2小時。將反應混合物濃縮，殘余物分配在乙酸乙酯(20mL)和鹽水(15mL)之間。分離有機相，用鹽水(3×15mL)洗滌，在MgSO4上干燥。混合物然后過濾和減壓下濃縮，得到要求的N-(4-疊氮基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(1.37g，2步85％)。
上述物質(1.37g)溶解于無水甲醇(50mL)中，反應器用氮清洗，加入10％鈀碳(275mg)，混合物于氫氣氛(30psi)中攪拌16小時。反應混合物然后通過硅藻土過濾，通過硅膠柱層析純化(2∶98甲醇∶二氯甲烷)，提供N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(0.71g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ2.32(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，3.02(t，2H，J＝15.0Hz)，3.94(t，2H，J＝7.5Hz)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
采用通法B，將上述N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(0.28g，1.1mmol)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.21g，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.45g，2.2mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中于室溫攪拌16小時，經處理和柱層析(2∶98 MeOH∶CH2Cl2)后，得到2-[2，2-二氟-4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮，為粘性油(0.36g，85％)。
上述仲胺(0.36g，0.93mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.25g，0.93mmol)和碘化鉀(8mg，0.05mmol)在無水乙腈(9.3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.24mL，1.4mmol)，于60℃攪拌16小時。混合物減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(20mL)和鹽水(15mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有機相然后干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。提供2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-3，3-二氟丁基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.24g，41％)。
上述物質(0.24g，0.39mmol)在無水乙醇(3.7mL)中的溶液用肼一水合物(0.20mL，3.9mmol)處理，攪拌16小時。將白色混合物過濾，減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化(5∶0.5∶94.5甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)，提供N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3，3-二氟-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，為淺灰色固體(87mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，1H)，1.70-2.20(m，4H)，2.28(m，1H)，2.55-3.00(m，5H)，3.10(m，1H)，4.12(m，1H)，4.26(s，2H)，7.20(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(br，2H)，8.61(d，1H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.88，24.85，29.49，35.88(t，1C，J＝20Hz)，38.24(t，1C，J＝92Hz)，51.74，55.25(t，1C，J＝116Hz)，62.99，115.41(br，3C)，122.14(2C)，122.92，125.40，128.61，135.29，137.93，147.10，155.75，156.98.ES-MS m/z 385(M+H)。元素分析C21H25N5F2·0.2CH2Cl2的計算值C，63.27；H，6.36；N，17.40。測得值C，63.27；H，6.60；N，17.26。
實施例94 化合物94制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，2-二氟-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(0.33g，1.3mmol)在無水THF(7mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(0.31g，1.4mmol)和一滴水。溶液攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(25mL)，溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有機相然后干燥(MgSO4)，過濾，減壓下濃縮。提供粗boc-保護的伯胺，為黃色固體(0.42g，91％)。
上述胺(0.42g，1.2mmol)在無水乙醇(12mL)中的溶液用肼一水合物(0.57mL，12mmol)處理并攪拌16小時。混濁的白色混合物然后過濾，減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化(1∶1∶10甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)，得到(4-氨基-3，3-二氟丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.21g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(br，NH2)，1.45(s，9H)，2.01(tt，2H，J＝16.5，6.0Hz)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.52(td，2H，J＝15.0，7.0Hz)，5.00(br，NH)。
采用上述通法B，N-(4-氨基-2，2-二氟丁基)苯鄰二甲酰亞胺(0.26g，1.2mmol)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(0.22g，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.49g，2.3mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中于室溫攪拌16小時，經處理和柱層析(1∶99MeOH∶CH2Cl2)后，得到[3，3-二氟-4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，為粘性油(0.37g，90％)。
上述仲胺(0.37g，1.0mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.44g，1.7mmol)和碘化鉀(9mg，0.05mmol)在無水乙腈(10.0mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)，于60℃攪拌16小時。混合物然后減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(20mL)和鹽水(15mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二氟丁基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為淡黃色固體(0.23g，41％)。
上述物質(0.23g，0.4mmol)在凈TFA(4mL)中的溶液攪拌0.5小時。溶液用CH2Cl2(20mL)稀釋，加入15％NaOH水溶液，直到pH＞10。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。徑向色譜后(2∶1∶97 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，2-二氟-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，為淡黃色片狀固體(0.11g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，1.85-2.10(m，4H)，2.23(m，1H)，2.70-2.97(m，6H)，4.03(d，1H，J＝17.1Hz)，4.07(m，1H)，4.15(d，1H，J＝16.8Hz)，7.15-7.24(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(br，2H)，8.57(d，1H，J＝3.9Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.62，24.35，29.47，34.03(t，1C，J＝93Hz)，44.55(t，1C，J＝20Hz)，47.26(t，1C，J＝112Hz)，50.12，62.87，118(br，3C)，122.09(2C)，122.80，123.86，127.06，135.10，137.99，147.06，156.27，157.41.ES-MS m/z 385(M+H)。元素分析C21H25N5F2·0.2CH2Cl2的計算值C，63.27；H，6.36；N，17.40。測得值C，63.34；H，6.68；N，17.29。
實施例95 化合物95制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(O-甲基肟)-丁-4-基)-胺.
3-丁烯-1-醇(10g，138mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入乙酸酐(13mL，138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)。混合物于室溫攪拌8小時。然后將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。分離水層和有機層后，水層用100mL的二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相然后在無水硫酸鈉上干燥，過濾，和真空濃縮，提供乙酸3-丁烯-1-基酯，為無色油，產率12.9g(82％)。1HNMR(CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.38(m，2H)，4.11(t，3H，J＝7.1Hz)，5.04(d，1H，J＝9.1Hz)，5.08(d，1H，J＝15.3Hz)，5.77(m，1H)。
乙酸3-丁烯-1-基酯(5.7g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入m-氯過苯甲酸(12.9g，75mmol)。反應物然后于室溫攪拌3小時。反應混合物通過硅藻土過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到乙酸3，4-環氧丁-1-基酯，為無色油，產率3.8g(58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.88(m，2H)，2.03(s，3H)，2.47(m，1H)，2.75(m，1H)，2.99(m，1H)，4.18(t，1H，J＝6.6Hz)。
乙酸3，4-環氧丁-1-基酯(3.9g，29mmol)的DMF(50mL)溶液中加入苯鄰二甲酰亞胺鉀(6.47g，35mmol)。攪拌的混合物然后加熱至90℃保持16小時。冷卻后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水反復萃取。有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮.殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-羥基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺，為淡黃色油，產率1.65g(20％)。1HNMR(CDCl3)δ1.69-1.88(m，2H)，2.04(s，3H)，2.90(m，1H(OH))，3.79(d，2H，J＝5.7Hz)，4.03(m，1H)，4.21-4.31(m，2H)，7.70(m，2H)，7.83(m，2H)。MSm/z 300(M+Na)。
N-(3-羥基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺(554mg，2.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(310mg，2.05mmol)。混合物于室溫攪拌過夜。然后，在反應物中加入二氯甲烷(50mL)，混合物用飽和氯化銨溶液萃取。有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，留下黃色油狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺，產率570mg(73％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.04(s，3H)，-0.01(s，3H)，0.84(s，9H)，1.78(m，2H)，3.68(dd，1H，J＝8.1，6.5Hz)，3.73(dd，1H，J＝8.1，6.2Hz)，4.15(m，3H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)。
在提供的-78℃的N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-4-基-1-乙酸酯)-苯鄰二甲酰亞胺(670mg，1.71mmol)的THF(20mL)中的溶液中于攪拌下加入DIBAL-H(5.1mL，1.0M的己烷溶液，5.1mmol)。反應于-78°攪拌45分鐘，然后加入飽和氯化銨溶液(5mL)。混合物升溫至室溫，然后加入乙酸乙酯(20mL)和1NHCl(2mL)。混合物分液漏斗中振動，加速兩層清澈，然后分離有機層和水層。水層用乙酸乙酯萃取兩次，分離合并的有機相，水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相然后在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為無色油，產率465mg(78％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.09(s，3H)，0.86(s，9H)，1.71-1.82(m，2H)，2.11(m，1H(OH))，3.76(m，4H)，4.28(m，1H)，7.73(m，2H)，7.85(m，2H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(160mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(212mg，0.5mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘。加入5％硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，以及另20mL二氯甲烷。混合物迅速攪拌20分鐘，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮提供N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為黃色油，無需進一步純化就可在下一反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ-0.02(s，3H)，0.05(s，3H)，0.81(s，9H)，2.61(m，2H)，3.74(m，2H)，4.51(m，1H)，7.71(m，2H)，7.85(m，2H)，9.81(m，1H)。
N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(0.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(151mg，0.4mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(170mg，0.8mmol)，反應物攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺，為淡黃色泡沫體，產率224mg(79％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.25(s，3H)，-0.23(s，3H)，0.69(s，9H)，1.44-1.63(m，4H)，1.68(s，9H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.65-2.74(m，3H)，3.48-3.62(m，2H)，3.94(m，1H)，4.23(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.3Hz)，4.72(m，1H，J＝15.3Hz)，6.95(m，1H)，7.20(m，3H)，7.67(m，3H)，7.77(m，3H)，8.44(m，1H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-基)-胺(170mg，0.24mmol)的THF(8mL)溶液中加入1N HCl(2mL)。混合物加熱至50℃保持2小時。冷卻后，加入二氯甲烷(50mL)，混合物與飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)振蕩。分離水層和有機層后，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供泡沫狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-醇-4-基)-胺，為白色泡沫體，產率73mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(m，2H)，1.70-2.07(m，5H)，2.21(m，1H)，2.75-3.00(m，4H)，3.78-3.94(m，2H)，4.00-4.22(m，2H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.24(d，1H，J＝5.8Hz)，7.68(brs，1H(NH))，7.71(m，3H)，7.81(m，3H)，8.21和8.42(d，共1H，分別為J＝4.9，5.1Hz)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-醇-4-基)-胺(132mg，0.246mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess MartinPeriodinane(145mg，0.344mmol)。反應混合物攪拌60分鐘。然后加入5％Na2S2O3/5％NaHCO3水溶液(10mL)，產生的混合物于室溫劇烈攪拌20分鐘(直到水層和有機層清澈)。然后兩層進行分離，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，殘余物通過硅膠快速層析純化(5％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供要求的產物，(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-酮-4-基)-胺，為淡黃色泡沫體，產率109mg(84％)。1HNMR(CDCl3)δ1.73(m，1H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.57-2.81(m，4H)，3.10(m，1H)，4.08(s，2H)，4.08(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.00(m，1H)，7.19(m，2H)，7.18(m，1H)，7.38(brs，1H(NH))，7.75(m，4H)，7.88(m，2H)，8.56(m，1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-酮-4-基)-胺(58mg，0.117mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(83.5mg，1.0mmol)。產生的溶液于室溫攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液(5mL的飽和溶液)，還加入二氯甲烷(10mL)，分離水層和有機層，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液，提供(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(O-甲基肟)-4-基)-胺，為淡黃色泡沫體，產率29mg(49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73-2.05(一系列m，5H)，2.45(t，2H，J＝6.9Hz)，2.87-2.98(m，4H)，3.16和3.79(s，共3H)，4.01-4-12(m，3H)，4.26和4.30(d，分別為J＝16.7和16.9Hz，共1H)，4.47和4.85(d，分別為J＝16.7和16.9Hz，共1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.25(m，2H)，7.22(m，1H)，7.60(brs，1H(NH))，7.75(m，4H)，7.87(m，2H)，8.38和8.44(m，共1H)。
(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(O-甲基肟)-4-基)-胺(29mg，0.055mmol)在變性乙醇(5mL)中的溶液中加入肼水合物(0.07mL，1.5mmol)。混合物加熱至60℃保持60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶解于二氯甲烷(20mL)，用碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，提供泡沫狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(O-甲基肟)-丁-4-基)-胺(化合物95-非對映體混合物)，為白色泡沫體，得到10mg。1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，1H)，1.98(m，1H)，2.02(m，1H)2.19(m，1H)，2.42(m，2H)，2.78-2.87(m，4H)，3.31(m，2H)，3.55和3.73(s，3H)，4.03(m，3H)，7.13(m，3H)，7.40(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(m，2H)，8.51和8.51(d，分別為J＝5.4Hz，5.3Hz，共1H)；13C NMR(兩異構體-CDCl3)δ21.77，23.51，27.85，29.58，32.47，43.34，47.55，49.09，49.62，49.94，53.81，61.60，62.02，122.07，122.61，132.33，134.41，137.79，142.65，147.04，154.98。
實施例96 化合物96制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(環丙基)-丁-4-基)-胺.
在約7∶1的苯甲酸4-羥基-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-羥基甲基-丁-3-烯基酯(0.705g，3.42mmol)的混合物的CH2Cl2(17mL)溶液中加入Et3N(1.00mL，7.17mmol)，隨后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.792g，5.25mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(84mg，0.69mmol)。混合物于室溫攪拌2小時，用CH2Cl2(50mL)稀釋，用鹽水(3×20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(25∶1己烷-乙酸乙酯)，提供1.00g(92％)約7∶1的苯甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物，為無色油。
在約7∶1的苯甲酸4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基-丁酯和苯甲酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-丁-3-烯基酯的混合物(1.00g，3.13mmol)的甲醇(31mL)溶液中加入NaOH(0.306g，7.64mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(75mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋。進行相分離，有機相用鹽水(2×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(9∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.58g(58％)of 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基-丁-1-醇，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，6H)，0.90(s，9H)，2.34(t，2H，J＝6.0Hz)；2.78(brs，1H)，3.75(t，2H，J＝6.0Hz)，4.07-4.11(m，2H)，4.90(s，1H)，5.04(s，1H)。
通過注射器，在冷的(0℃)攪拌的二乙基鋅(1.0M的己烷溶液，4.0mL，4.0mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中滴加凈ClCH2I(0.58mL，7.96mmol)。1小時后，通過套管加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基-丁-1-醇(0.395g，1.83mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。30分鐘后，反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(10mL)處理，用CH2Cl2(12mL)稀釋，升溫至室溫。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(9∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.41g(97％)的{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-環丙基}-甲醇，為無色油。
{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-環丙基}-甲醇(0.41g，1.78mmol)的CH2Cl2(18mL)溶液中加入Et3N(0.50mL，3.59mmol)，隨后加入甲磺酰氯(0.21mL，2.71mmol)。產生的混合物于室溫攪拌17小時。混合物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用鹽水(3×20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。產生的油溶解于DMF(16mL)，用苯鄰二甲酰亞胺鉀(0.606g，3.27mmol)處理，混合物于80℃加熱6小時，然后冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯(40mL)，鹽水(20mL)和水(10mL)稀釋，進行相分離。有機相用鹽水(3×10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.24g(38％)2-{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-環丙基甲基}-異吲哚-1，3-二酮，為無色油。
2-{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙基]-環丙基甲基}-異吲哚-1，3-二酮(0.24g，0.68mmol)的THF(3mL)溶液中加入1.0M HCl(3mL)。產生的溶液于室溫攪拌3小時。混合物用飽和NH4Cl水溶液(10mL)稀釋，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(2∶1己烷-乙酸乙酯)，提供0.146g(88％)的2-[1-(2-羥基-乙基)-環丙基甲基]-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.35(m，2H)，0.59-0.62(m，2H)，1.41(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(brs，1H)，3.53(s，2H)，3.76(t，2H，J＝6.6Hz)，7.59-7.63(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)。
上述醇(146mg，0.595mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-MartinPeriodinane(303mg，0.715mmol)。混合物于室溫攪拌45分鐘。加入5％硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，再加入20mL二氯甲烷。混合物迅速攪拌20分鐘，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮，提供N-(3-環丙基-丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為黃色泡沫體，無需進一步純化就可直接在下一反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ0.43(m，2H)，0.86(m，2H)，2.40(s，2H)，3.65(s，2H)，7.68(m，2H)，7.83(m，2H)，9.79(s，1H)。
N-(3-環丙基-丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(0.595mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(227mg，0.6mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg，1.2mmol)，反應物攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(環丙基)-4-基]-胺，為淡黃色泡沫體，產率130mg(36％)。1HNMR(CDCl3)δ0.23(m，2H)，0.55(m，2H)，1.15(m，1H)，1.35(m，1H)，1.66(s，9H)，1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.16(m，1H)，2.69(m，1H)，2.97(m，2H)，3.31(d，1H，J＝15.3Hz)，3.51(d，1H，J＝15.3Hz)，4.23(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.1Hz)，4.62(d，1H，J＝17.1Hz)，7.00(m，1H)，7.23(m，4H)，7.65(m，2H)，7.74(m，2H)，7.74(m，1H)，8.38(m，1H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-2-(環丙基)-4-基)-胺(187mg，0.31mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加熱至60℃保持60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)中用碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，提供泡沫狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(環丙基)-丁-4-基)-胺，為白色泡沫體，產率100mg(86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.17(s，2H)，0.25(s，2H)，1.32(m，1H)，1.61(m，2H)，1.85(m，1H)，1.93(m，1H)，2.19(m，1H)，2.39(s，1H)，2.86(m，4H)，3.99(m，4H)，5.40(brs，2H(NH2))，7.03(dd，1H，J＝4.8，8.1Hz)，7.15(m，2H)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(m，2H)，8.48(d，1H，J＝4.8Hz)。
按照通法D(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(環丙基)-丁-4-基)-胺(100mg，0.267mmol)的冰乙酸(2mL)溶液中加入飽和HBr的乙酸溶液(0.5mL)，沉淀和干燥后，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(1-氨基-2-(環丙基)-丁-4-基)-胺(HBr鹽-化合物96)，為奶油色粉末(126mg，69％)。1H NMR(D2O)δ0.36(m，1H)，0.52(m，2H)，1.31(m，1H)，1.75(m，2H)，2.01(m，1H)，2.06(m，1H)，2.63(m，1H)，2.64(d，1H，J＝13.5Hz)，2.87(d，1H，J＝13.5Hz)，2.99(m，3H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.55(m，1H)，4.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，5.4Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ11.39，11.52，17.02，20.44，27.64，32.22，45.79，47.91，49.32，49.82，60.58，114.26，125.98，126.97，130.98，139.32，140.69，148.15，151.17，151.72.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5×1.4H2O×3.1HBr×0.4Et2O的計算值C，43.37；H，5.76；N，10.28；Br，36.36。測得值C，43.41；H，5.73；N，10.27；Br，36.37。
實施例97 化合物97制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基)-胺.
N-(3-亞甲基-丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(180mg，0.83mmol-(參見制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亞甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，氫溴酸鹽的細節))的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(424mg，1.0mmol)。加入5％硫代硫酸鈉溶液(10mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，以及另一份20mL的二氯甲烷。混合物快速攪拌20分鐘，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮提供N-(3-亞甲基-丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺，為黃色泡沫體，無需進一步純化就可直接在下一反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ3.19(s，2H)，4.32(s，2H)，5.07(s，1H)，5.24(s，1H)，7.70(m，2H)，7.84(s，2H)，9.66(s，1H)。
N-(3-亞甲基-丁-1-醛-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(0.83mmol)的二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]甲基]-胺(227mg，0.6mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg，1.2mmol)，反應物物攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺，為淡黃色泡沫體，產率88mg(26％)。1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)1.48(m，3H)，1.68(s，9H)，2.04(m，1H)，2.74(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝13.1，5.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝13.1，5.9Hz)，4.19(m，1H)，4.33(d，1H，J＝16.1Hz)，4.49(d，1H，J＝16.1Hz)，5.43(t，1H，J＝5.9Hz)，6.95(m，1H)，7.13(m，2H)，7.64(m，2H)，7.73(m，2H)，7.81(m，2H)，8.22(m，1H)，8.61(m，1H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺88mg，0.15mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加熱至60℃保持60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，提供泡沫狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺，為白色泡沫體，得到33mg(61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，9H)，1.71(m，1H)，1.89(m，1H)，2.01(m，2H)，2.27(m，1H)，2.74(m，3H)，3.01(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝7.1，4.3Hz)，3.31(dd，1H，J＝7.1，4.3Hz)，4.02(m，3H)，5.30(m，1H)，7.13(m，4H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(m，1H)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺(33mg，0.091mmol)在冰乙酸(2mL)中的溶液中加入飽和的HBr乙酸溶液(0.5mL)。攪拌所生成的混合物，按標準方法D進行處理，沉淀和干燥后，得到[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-氨基-2-甲基-丁-2-烯-4-基]-胺(HBr鹽-化合物97)，為奶油色粉末(28mg，46％)。1H NMR(D2O)δ1.63(s，3H)，1.83(m，1H)，2.06(m，1H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，3.01(m，5H)，3.21(m，1H)，4.30(d，1H，J＝16.8Hz)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(m，1H)，5.47(t，1H，J＝5.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.80(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ14.12，20.41，20.69，27.63，46.26，48.25，49.15，60.97，114.24，125.95，127.10，127.52，130.87，132.88，139.45，140.69，148.08，151.08，151.73.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H25N5×1.5H2O×3.1HBr×0.5Et2O的計算值C，42.62；H，5.68；N，10.35；Br，36.62。測得值C，42.37；H，5.31；N，10.18；Br，36.31。
實施例98 化合物98制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(1-氨基-2-亞甲基-丁-4-基)-胺.
N-(3-亞甲基-丁-1-醇-4-基)-苯鄰二甲酰亞胺(209mg，0.90mmol-(參見制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-亞甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺氫溴酸鹽的細節)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.092mL，1.2mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，之后用氯化銨水溶液(5mL)處理。兩層進行分離，水層用10mL二氯甲烷洗滌兩次。合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。殘余物溶于DMF(5mL)，在其中加入疊氮化鈉(25mg，0.38mmol)。混合物然后加熱至80℃并攪拌過夜。反應物冷卻并倒入乙酸乙酯(100mL)中。該溶液用蒸餾水反復萃取(5×)。有機層在無水硫酸鈉上干燥和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，使用1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合物為洗脫液。收集產物1-N-苯鄰二甲酰亞胺基-(2-亞甲基-丁-4-基)-疊氮化物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.36(t，2H，J＝6.9Hz)，3.49(t，2H，J＝6.9Hz)，4.13(s，2H)，5.03(s，1H)，5.08(s，1H)，7.72(m，2H)，7.88(m，2H)。
-疊氮化物(199mg，0.78mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入鈀碳酸鈣(Lindlar催化劑，40mg)。混合物然后置于1atm氫氣中，快速攪拌3小時。混合物過濾和濃縮，提供產物[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-亞甲基-丁-4-基]-胺，為黃色膠狀物(160mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ3.32(t，2H，J＝7.1Hz)，3.76(t，2H，J＝7.1Hz)，4.28(s，2H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)。
-胺(160mg，0.658mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入5，6，7，8-四氫喹啉-8-酮(58mg，0.4mmol)。混合物于室溫攪拌30分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(348mg，1.65mmol)，反應物攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮.殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-亞甲基-丁-4-基]-胺，為淡黃色泡沫體，產率；75mg(52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74(m，1H)，2.02(m，1H)，2.52(m，2H)，2.77(m，4H)，3.41(d，1H，J＝7.7Hz)，3.55(d，1H，J＝7.7Hz)，3.78(m，3H)，4.86(m，1H)，5.05(1H)，7.04(m，1H)，7.37(m，1H)，7.68(m，2H)，7.80(m，2H)，8.36(m，1H)。
(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-亞甲基-丁-4-基]-胺(75mg，0.21mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(80mg，0.3mmol)。然后加入二異丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)，產生的溶液升溫至70℃，并攪拌過夜。冷卻后，加入飽和氨溶液(10mL)和二氯甲烷(30mL)，分離水層和有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和真空濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化(3％甲醇的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-亞甲基-4-基]-胺，為淡黃色泡沫體，產率62mg(50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(s，9H)，1.89(m，1H)，2.03(m，2H)，2.11(m，1H)，2.40(t，2H，J＝6.9Hz)，2.75(m，2H)，3.27(d，1H，J＝13.1Hz)，3.46(d，1H，J＝13.1Hz)，3.61(m，2H)，4.11(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.1Hz)，4.63(d，1H，J＝16.1Hz)，6.95(m，1H)，7.23(m，2H)，7.64(m，2H)，7.76(m，3H)，8.61(m，2H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-2-亞甲基-4-基]-胺(62mg，0.10mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(0.1mL)。混合物加熱至80℃保持60分鐘。冷卻后，反應物真空濃縮，溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸鈉水溶液(5mL)洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮，提供泡沫狀殘余物，通過硅膠快速層析純化(10％甲醇，0.5％氫氧化銨的二氯甲烷溶液)，提供[(N-叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亞甲基-4-基]-胺，為白色泡沫體，產率29mg(74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.89-2.02(m，3H)，2.08(m，1H)，2.35(m，2H)，2.77(m，1H)，2.81(m，1H)，2.94(m，1H)，3.04(d，1H，J＝13.1Hz)，3.16(d，1H，J＝13.1Hz)，4.03(m，3H)，4.87(s，1H)，5.06(s，1H)，7.12(m，3H)，7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，2H)，8.58(m，1H)。
-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亞甲基-4-基]-胺(29mg，0.080mmol)的冰乙酸(2mL)溶液中加入飽和HBr的乙酸溶液(0.5mL)。攪拌產生的混合物，采用標準方法D處理，經沉淀和干燥后，得到[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(氨基)-2-亞甲基-4-基]-胺(HBr鹽-化合物98)，為奶油色粉末(28mg，55％)。1H NMR(D2O)δ1.81(m，1H)，2.05(m，2H)，2.23(m，3H)，2.79(m，1H)，2.94(m，3H)，3.18(d，1H，J＝14.1Hz)，3.41(d，1H，J＝14.1Hz)，4.34(d，1H，J＝16.1Hz)，4.48(d，1H，J＝16.1Hz)，4.60(m，1H)，5.26(m，2H)，7.53(m，2H)，7.79(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝5.1，7，8Hz)，8.54(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.05，20.29，27.81，31.02，37.45，48.26，57.09，60.44，114.26，118.49，126.09，127.01，131.00，139.67，139.79，141.13，148.25，150.85，151.38.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H25N5×1.8H2O×3.0HBr的計算值C，41.50；H，5.32；N，11.00；Br，37.65。測得值C，41.54；H，5.17；N，10.85；Br，37.55。
實施例99 化合物99制備(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(1-氨基丁-4-基)-胺 氬惰性氣氛下，在0℃的叔丁醇鉀(5.87g，52.3mmol)的DMF(40mL)溶液中加入氯化銅(I)(0.2g，2.0mmol)。產生的懸浮液攪拌10分鐘，然后在15分鐘內，滴加3-硝基苯甲醚(1.55g，10.1mmol)和甲氧基胺氫氯化物(1.08g，12.9mmol)的DMF(15mL)溶液。混合物緩慢升溫至室溫并攪拌48小時。然后在反應物中加入水(20mL)，將混合物倒入含100mL乙酸乙酯的分液漏斗。分離水層和有機層，有機層用每次20mL水萃取5次。有機層在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物作為洗脫液.從該硅膠柱連續分離三個異構體產物，第一種為要求的2-氨基-3-硝基苯甲醚，分離為橙色粉末，產率465mg(29％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，6.44(brs，2H(NH))，6.61(dd，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.87(d，1H，J＝7.1Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)。
2-氨基-3-硝基苯甲醚(465mg，2.94mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入鈀碳(10％Pd，100mg)。混合物置于氫氣氛(1atm)下攪拌1小時。混合物通過硅藻土過濾和濃縮，得到2，3-二氨基苯甲醚，為黃色泡沫體，產率400mg(98％)。1HNMR(CDCl3)δ3.45(brs，4H(NH))，3.84(s，3H)，6.40(m，2H)，6.67(t，1H，J＝7.8Hz)
2，3-二氨基苯甲醚(400mg，2.89mmol)和氯乙酸(557mg，6mmol)在4N HCl中的溶液加熱至105℃保持16小時。混合物然后冷卻，用碳酸氫鈉水溶液中和(至pH為8)，用二氯甲烷萃取兩次。有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯的混合物為洗脫液，得到1H-2-氯甲基-4-甲氧基苯并咪唑，為黃色泡沫體，產率386mg(68％)。1HNMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.85(s，2H)，6.71(m，1H)，7.19(m，2H)。
1H-2-氯甲基-4-甲氧基苯并咪唑(138mg，0.7mmol)和(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-丁-4-基)-胺(180mg，0.515mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入二異丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)。產生的溶液加熱至70℃保持6小時。然后將反應物冷卻，分配在氯化銨水溶液和二氯甲烷之間。兩層分離后，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機相在無水硫酸鈉上干燥，過濾和濃縮。殘余物通過硅膠快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液。分離產物(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-氨基丁-4-基]-胺，為淡黃色泡沫體，產率212mg(8268(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.03(m，2H)，2.61-2.83(m，4H)，3.80-4.10(m，8H)，6，60(m，1H)，7.06(m，3H)，7.63(m 1H)，7.63-7.77(m，4H)，8.40(m，1H)。
產物(1H-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(N-苯鄰二甲酰亞胺基)-氨基丁-4-基]-胺(212mg，0.417mmol)在變性乙醇(10mL)中的溶液中加入肼水合物(0.25mL)。產生的混合物加熱至80℃保持60分鐘，然后冷卻和濃縮。殘余物通過硅膠短柱過濾(5g二氧化硅)，使用10∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物為洗脫液。將收集的洗脫液(200mL)濃縮，再溶解于THF(10mL)，加入碳酸二叔丁酯(212mg，1.0mmol)。混合物于室溫攪拌過夜。將反應物濃縮，殘余物通過硅膠快速層析純化，使用5％甲醇的二氯甲烷混合物為洗脫液，提供要求的(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丁-4-基]-胺，為淺色泡沫體，產率68mg(28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.23(m，4H)，1.39(s，9H)，1.70(s，9H)，1.97-2.07(m，4H)，2.58-2.95(m，6H)，4.01(s，3H)，4.18(m，1H)，4.58(m，2H)，4.92(brs，1H(NH))，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，6.91(m，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.33(m，1H)。
(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-4-甲氧基-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丁-4-基]-胺(68mg，0.117mmol)溶于乙酸(1mL)，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(0.1mL)。攪拌混合物，采用方法D沉淀和分離，得到化合物99，為白色結晶固體，產率49mg(65％)。1H NMR(D2O)。δ1.52(m，4H)，1.79(m，1H)，1.98(m，1H)，2.14(m，1H)，2.35(m，1H)，2.53(m，1H)，2.79(m，3H)，2.99(m，2H)，4.03(s，3H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(t，1H，J＝8.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.44，20.84，25.05，25.41，27.66，39.54，48.10，51.76，56.70，60.54，106.20，107.45，121.85，125.90，128.14，132.39，139.30，140.56，147.45，148.05，150.89，151.30.ES-MS m/z 380(M+H)；元素分析(C22H29N5O×3.0HBr×1.0H2O)的計算值C，41.27；H，5.35；N，10.94；Br 37.44。測得值C，41.28；H，5.33；N，10.67；Br，37.24。
實施例100 化合物100制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
由8-羥基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉制備8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉，產率為68％(制備及鑒定見Uchida，M.；Morita，S.；Chihiro，M.；Kanbe，T.；Yamasaki，K.；Yabuuchi，Y.；Nakagawa，K.Chem.Pham.Bull.1989，37，1517-1523.)，使用制備8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉同樣的方法，(按照Bridger等的US專利申請USSN 09/535,314所述的方法)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-2.15(m，6H)，2.60-2.65(m，2H)，3.84(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，6.61(d，1H，J＝6.0Hz)。8.32(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.53，22.89，31.94，51.57，55.62，104.04，120.94，148.52，160.42，163.71；ES-MS m/z 179(M+H)。
采用通法B8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉(0.297g，1.67mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(0.371，1.71mmol)與NaBH(OAc)3(0.493g，2.33mmol)在CH2Cl2(8mL)中反應60分鐘，隨后粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1CH2Cl2-CH3OH)，提供0.345g(54％)的2-[4-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮，為灰白色固體。
采用N-烷基化通法2-[4-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.340g，0.90mmol)，1-叔(丁氧基羰基)-2-(氯甲基)-苯并咪唑(0.492g，1.84mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.48mL，2.76mmol)的CH3CN(9mL)溶液加熱至80℃保持22小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供133mg(24％)of 2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯黃色固體。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.133g，0.22mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入肼一水合物(0.20mL，4.12mmol)，產生的混合物于室溫攪拌過夜。混合物通過濾紙過濾，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供56mg(68％)標題化合物的游離堿，為黃色油。
采用通法D游離堿轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物100(72mg，71％)，為棕褐色固體。1H NMR(D2O)δ1.53(brs，4H)，1.64-1.74(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.71-2.87(m，4H)，4.09(s，3H)，4.31-4.40(m，2H)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56-7.61(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，8.49(d，1H，J＝7.2Hz)；13CNMR(D2O)δ19.74，20.00，21.76，25.03，25.37，39.51，47.98，51.69，58.09，60.11，107.55，114.22，126.91，128.05，130.98，141.05，150.21，151.88，170.91；ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析C22H29N5O·3.2HBr·2.2H2O的計算值C，38.97；H，5.44；N，10.335；Br，37.71。測得值C，39.08；H，5.13；N，10.46；Br，37.57。
實施例101 化合物101制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)3-溴喹啉(24.4g，117mmol)的無水DMF(250mL)溶液用甲醇鈉(12.7g，235mmol)處理并于140℃攪拌40小時。反應混合物于減壓下濃縮，用乙酸乙酯(300mL)和水(60mL)稀釋。分離有機相，用鹽水(2×60mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷；1∶4)后，得到3-甲氧基喹啉，為淡黃色液體(1.15g，6％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，7.38(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(d，1H，J＝1.5Hz)。
制備3-甲氧基喹啉(1.15g，7.2mmol)的TFA(24mL)溶液，反應燒瓶用氬氣清洗。加入氧化鉑(82mg，0.36mmol)，于室溫，使氫氣鼓泡通過該溶液16小時。混合物冷卻至0℃，用15％氫氧化鈉水溶液堿化至pH12，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮，得到3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉(0.88g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.85(t，2H，J＝6.0Hz)，3.81(s，3H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)。
50％過氧化氫(0.30mL，5.4mmol，1當量)加入到3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉(0.87g，5.3mmol)的乙酸(12mL)溶液中，加熱70℃保持7小時。然后加入第二當量的50％過氧化氫(0.30mL，5.4mmol)，溶液于70℃再攪拌16小時。溶液減壓下濃縮，加入氯仿(20mL)和碳酸鈉(5g)。混合物短時間攪拌，潷析上層液，固體用氯仿(50mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供N-氧化物，為黃色結晶固體(0.67g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76(m，2H)，1.86(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.88(t，2H，J＝6.0Hz)，3.81(s，3H)，6.67(d，1H，J＝1.5Hz)，7.98(d，1H，J＝1.5Hz)。
3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉鎓氧化物(0.67g，3.7mmol)的乙酸酐(9mL，95mmol)溶液加熱至90℃保持18小時，隨后減壓濃縮。得重排的8-乙酰基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉，為粗的棕色油(0.83g，100％)，可直接在下一反應中使用。1HNMR(CDCl3)δ1.83(m，2H)，2.09(s，3H)，2.11(m，2H)，2.80(m，2H)，3.84(s，3H)，5.94(t，1H，J＝4.5Hz)，6.94(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22(d，1H，J＝1.5Hz)。
8-乙酰基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉(0.83g，3.7mmol)的無水甲醇(18mL)溶液用碳酸鉀(1.03g，7.5mmol)處理，于室溫攪拌16小時。混合物減壓下濃縮，加入CH2Cl2(30mL)和水(15mL)。水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取，將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾，和濃縮，柱層析后(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到(3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-醇，為淡黃色固體(0.35g，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.99(m，1H)，2.22(m，1H)，2.77(m，2H)，3.83(s，3H)，4.69(t，1H，J＝7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝3.0Hz)，8.12(d，1H，J＝3.0Hz)。
于室溫，上述醇(0.35g，1.9mmol)溶解于無水CH2Cl2(19mL)中，用二氧化錳(1.67g，19mmol)處理18小時。黑色混合物通過硅藻土墊過濾，濾液減壓下濃縮。得到要求的3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-酮(0.23g，68％)，無需純化可在下一反應中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.18(m，2H)，2.74(t，2H，J＝6.0Hz)，2.99(t，2H，J＝6.0Hz)，3.90(s，3H)，7.00(d，1H，J＝3.0Hz)，8.35(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用上述通法B，于室溫，將3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-酮(0.23g，1.3mmol)，(4-氨基丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.55g，2.6mmol)在CH2Cl2(7mL)中攪拌18小時。經處理和柱層析(3∶97MeOH/CH2Cl2至15∶1∶84 MeOH/NH4OH/CH2Cl2)后，得到[4-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，84％)。
上述仲胺(0.15g，0.43mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.18g，0.69mmol)，和碘化鉀(5mg，0.02mmol)在無水乙腈(4.3mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.15mL，0.9mmol)，于60℃攪拌16小時。混合物減壓下濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(10mL)和鹽水(5mL)之間。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(1∶99 MeOH/CH2Cl2)，隨后用第二硅膠短柱純化(飽和NH3/Et2O)。得到2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基丁基)-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(98mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.43(brm，4H)，1.62(m，1H)，1.69(s，9H)，1.87-2.05(m，3H)，2.62-2.80(m，4H)，3.01(br，2H)，3.75(s，3H)，4.16(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.0Hz)，4.55(d，1H，J＝15.0Hz)，4.90(br，1H)，6.71(d，1H，J＝3.0Hz)，7.27(m，2H)，7.70(m，1H)，7.79(m，1H)，8.08(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用通法D上述物質(97mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物101(85mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.54(br，4H)，1.75(m，1H)，1.93(m，1H)，2.15(m，1H)，2.33(m，1H)，2.56(br，1H)，2.80(br m，1H)，2.87(br，2H)，2.96(brd，2H)，3.96(s，3H)，4.37(d，1H，J＝17.1Hz)，4.43(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.93(br，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.54(2C)，25.08，25.43，28.01，39.54，47.95，51.73，57.43，60.13，114.25(2C)，126.95(2C)，127.25，131.00，131.96，141.38，143.54，151.85，157.19.ES-MS m/z 380(M+H)。元素分析C22H29N5O·3.2HBr·1.7H2O的計算值C，39.50；H，5.36；N，10.47；Br，38.22。測得值C，39.77；H，5.27；N，10.34；Br，37.96。
實施例102 化合物102制備N1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺鹽酸鹽制備2-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(S)-2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(3.89g，11.1mmol)的乙腈(111mL)溶液中加入2-氯甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑(按照文獻方法Phillips，M.A.J.Chem.Soc.1928，2393；goker，H.；Kus，C.Arch.Pharm.(Weinheim)1995，328，425-430，通過N-甲基-鄰-苯二胺與氯乙酸反應制備)(2.42g，13.4mmol)，二異丙基乙胺(1.93mL，11.1mL)，和碘化鉀(0.18g，1.11mL)。混合物于50℃攪拌16小時。將混合物濃縮，再溶解于二氯甲烷(200mL)，用飽和NaCl(400mL)稀釋。反應物用二氯甲烷(3×300mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和真空濃縮，提供深紅色油。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，95∶4∶1，v/v/v)，提供為淡紅色泡沫體的產物(5.12g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(m，8H)，2.65(m，4H)，3.54(m，2H)，4.10(m，6H)，6.98(dd，1H，J＝7.89，4.38Hz)，7.21(m，4H)，7.71(m，5H)，8.49(d，1H，J＝3.95Hz)。
制備N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述物質(5.12g，10.37mmol)的乙醇(75mL)溶液中加入肼水合物(1.94mL，62.2mmol)。在氮氣氛中，溶液于室溫攪拌16小時。形成白色沉淀物。將二乙醚(75mL)加入到混合物，反應物攪拌10分鐘。將混合物過濾和濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)隨后通過硅膠柱層析二次純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，提供為淡黃色油的產物(2.63g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(m，5H)，1.99(m，3H)，2.63(m，6H)，3.48(s，2H)，3.97(s，3H)，4.11(m，3H)，7.00(dd，1H，J＝7.45，4.38Hz)，7.25(m，4H)，7.71(d，1H，J＝7.45Hz)，8.46(d，1H，J＝4.38Hz)。
制備化合物102N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(2.63g，5.62mmol)的溶液中加入HCl-飽和的甲醇溶液(11mL)，于氮氣氛中，混合物于室溫攪拌1小時。該溶液滴加到二乙醚(1L)中產生塊狀白色沉淀物。在穩定的氮氣流中通過吸濾分離該白色固體，用二乙醚洗滌和于40℃真空下干燥過夜(2.75g，91％)。1H NMR(D2O)δ1.67(m，3H)，1.99(m，4H)，2.55(m，2H)，2.89(m，3H)，3.07(m，2H)，3.31(s，1H)，4.07(s，3H)，4.43(d，1H，J＝17.9Hz)，4.69(m，2H)，7.62(m，2H)，7.92(m，3H)，8.42(d，1H，J＝7.89Hz)，8.85(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMRδ(D2O)21.92，26.65，29.17，32.42，40.78，53.61，61.82，113.89，115.76，127.15，127.89，128.11，131.79，135.1，141.38，141.91，149.14，152.75，153.72.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N53.05HCl 0.06C2H4O23.07H2O的計算值C，49.80；H7.26；N，13.13；Cl，20.24。測得值C，49.80；，7.25；N，13.13；Cl，20.24。
實施例103 化合物103制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備甲磺酸2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基酯2-氯-8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉(按照Zimmerman，S.C.；Zeng，Z.；Wu，W.；Reichert，D.E.J.Am.Chem.Soc.1991，113，183-196所述制備)(700mg，3.81mmol)的CH2Cl2(19mL)溶液于氮氣氛中冷卻至0℃，在該溶液中加入NEt3(0.80mL，5.7mmol)，隨后加入MsCl(0.35mL，4.5mmol)。溶液于0℃攪拌40分鐘，然后用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋。兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，2∶1)，得到甲磺酸酯，為白色固體(904mg，3.45mmol，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82-2.17(m，3H)，2.35-2.47(m，1H)，2.63-2.77(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，3.29(s，3H)，5.62(t，1H，J＝3.9Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)。
制備8-疊氮基-2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉甲磺酸酯(886mg，3.39mmol)和NaN3(285mg，4.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液于80℃氮氣氛中攪拌35分鐘。一旦冷卻，混合物用鹽水(20mL)稀釋，用EtOAc(20mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，2∶1)，得到疊氮化物，為淡黃色油(679mg，3.25mmol，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75-2.11(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，4.66(t，1H，J＝4.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)。
制備8-氨基-2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉疊氮化物(351mg，1.68mmol)在10％H2O的THF(10mL)溶液中加入PPh3(867mg，3.31mmol)，反應物于室溫攪拌18小時。溶液減壓下濃縮，殘余物通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到胺，為淡黃色油(276mg，1.51mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.83(m，2H)，1.86-2.03(m，3H)，2.13-2.22(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.5，5.4Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝8.1Hz)。
制備2-[4-(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮胺(269mg，1.47mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(266mg，1.22mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液于室溫氮氣氛中攪拌30分鐘。一次加入NaBH(OAc)3(398mg，1.88mmol)的固體，反應物再攪拌15小時。混合物用1MNaOH(10mL×2)和鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到仲胺，為無色油(289mg，0.75mmol，62％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.81(m，6H)，1.93-2.03(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)，2.26(br.s，1H)，2.73(t，4H，J＝7.1Hz)，3.72(t，3H，J＝6.9Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(dd，2H，J＝5.4，3.0Hz)，7.83(dd，2H，J＝5.3，3.0Hz)。
制備2-({(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-氨基}-甲基)-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯胺(274mg，0.72mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(227mg，0.85mmol)，DIPEA(0.18mL，1.0mmol)和KI(24mg，0.14mmol)的CH3CN(5mL)溶液于60℃氮氣氛中攪拌17小時。一旦冷卻至室溫，溶液用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，用CH2Cl2(20mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到叔胺，為灰白色泡沫體(435mg，0.71mmol，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.41(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，1.64-1.76(m，10H)，1.80-1.91(m，1H)，1.93-2.05(m，1H)，2.09-2.22(m，1H)，2.54-2.89(m，4H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.18(dd，1H，J＝9.8，6.2Hz)，4.49(d，1H，J＝15.6Hz)，4.74(d，1H，J＝15.6Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.26(m，2H)，7.63-7.71(m，3H)，7.74-7.85(m，3H)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-氯-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺胺(212mg，0.345mmol)和肼一水合物(0.20mL，4.1mmol)在EtOH中的溶液在氮氣氛中回流攪拌75分鐘。減壓除去過量溶劑，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(10mL)中用CH2Cl2(20mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.05)，得到伯胺，為白色泡沫體(99.9mg，0.260mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.52(m，4H)，1.61-1.77(m，1H)，1.79-1.94(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.47-2.62(m，3H)，2.65-2.88(m，3H)，3.94-4.09(m，3H)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19-7.23(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60-7.64(m，2H)。
制備化合物103胺(99.9mg，0.260mmol)的冰HOAc(1.5mL)溶液中加入飽和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。該溶液于室溫攪拌30分鐘，然后加入Et2O(5mL)，用吸移管除去溶劑，沉淀物用Et2O(2mL×2)洗滌，溶解于MeOH(2mL)中。混合物攪拌約5分鐘，通過加入Et2O(5mL)使產物再沉淀。再用吸移管除去溶劑，沉淀物用Et2O(2mL×3)洗滌。產物減壓干燥，得到化合物103，為細的灰白色粉末(156mg，0.240mmol，92％)。1H NMR(D2O)δ1.67-2.00(m，5H)，2.12-2.32(m，2H)，2.39-2.52(m，1H)，2.67-2.82(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.4Hz)，3.40-3.56(m，2H)，4.80-4.89(m，3H)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.68-7.71(m，2H)。13CNMR(D2O)δ20.3，21.1，23.2，24.6，27.0，39.3，46.6，54.1，63.2，114.9，124.2，126.9，132.6，134.5，141.7，144.4，147.9，150.2.ES-MS m/z 384(M+H)，386(M+2+H)。元素分析C21H26ClN5·3.1HBr·0.2C4H10O的計算值C，40.31；H，4.83；N，10.78；Br 38.13。測得值C，40.20；H，4.91；N，10.73；Br 38.44。
實施例105
化合物105N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)-丁-1，4-二胺.
制備5-溴-5，6，7，8-四氫喹喔啉市售的5，6，7，8-四氫喹喔啉(3.08g，23.0mmol)的CCl4(200mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(4.09g，23.0mmol)和催化量(56mg)的過氧化苯甲酰。反應混合物加熱回流17小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)，兩層進行分離，水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。將有機萃取液干燥和濃縮。粗產物含1∶3∶1比例(GC)的起始物，單-和二溴產物，通過硅膠柱層析分離，使用1∶1EtOAc∶己烷的混合物，得到5-溴-5，6，7，8-四氫喹喔啉(3.03g，54％)，為棕色液體1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.03(m，1H)，2.20-2.49(m，3H)，2.97-3.10(m，1H)，3.11-3.20(m，1H)，5.48(t，1H，J＝1.5Hz)，8.40(s，2H)。應注意到，這種物質在暴露于空氣中2-3天是不穩定的，應立刻在下一反應中使用。
制備5-疊氮基-5，6，7，8-四氫喹喔啉氮氣氛中，5-溴-5，6，7，8-四氫喹喔啉(2.75g，12.9mmol)和疊氮化鈉(1.68g，25.8mmol)溶解在DMF(50mL)中，反應混合物升溫至60℃保持2天。混合物冷卻至室溫，倒在水上(500mL)，用CH2Cl2(3×300mL)萃取。有機萃取液用鹽水(2×200mL)洗滌，干燥和真空濃縮。粗產物通過快速硅膠柱層析純化，使用1∶1EtOAc/己烷，提供2.19g(97％)of 5-疊氮基-5，6，7，8-四氫喹喔啉，為黃色液體1HNMR(CDCl3)δ1.80-1.96(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)，2.75-3.06(m，2H)，4.74(t，1H，J＝6.5Hz)，8.44(d，1H，J＝3Hz)，8.45(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ18.6，28.9，31.7，60.2，142.6，144.3，150.3，153.6。
制備5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺.
在Parr振蕩器燒瓶中投入5-疊氮基-5，6，7，8-四氫喹喔啉(1.81g，10.33mmol)和10％鈀碳(10wt％ of Pd/C；0.18g)。反應容器抽空，充入氮氣。加入甲醇(30mL)，反應物于30psi加氫40分鐘。反應混合物用氮氣清洗，通過硅藻土短柱過濾，提供5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺，為橙色液體(1.54g，99％)，會迅速變深棕。在氬氣氛下于-20℃保存。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.79(m，1H)，1.80-2.18(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，2.91-3.01(m，2H)，4.07(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，8.32-8.38(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ19.7，31.7，32.2，51.5，142.0，142.5，152.6，155.4；MS m/z150(M+H+)，133。
制備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹喔啉-5-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺(313mg，2.09mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液于室溫在惰性氣氛中加入4-(1，3，-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(227.8mg，1.05mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(444mg，2.10mmol)。反應混合物于室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。產生的物質通過硅膠柱層析純化(10∶1∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供為透明油的產物(298mg，81％)1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.66(m，2H)，1.70-1.95(m，4H)，2.04-2.22(m，4H)，2.71-2.85(m，2H)，2.87-3.05(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.34(brs，2H)。
制備2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹喔啉-5-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(298mg，0.850mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(295mg，1.11mmol)，碘化鉀(14mg)和二異丙基乙胺(0.296mL，1.70mmol)。反應混合物于60℃攪拌17小時。加入飽和碳酸氫鈉(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(1∶10 EtOAc∶己烷然后EtOAc然后1∶10 MeOH∶EtOAc)，提供為透明油的產物(422mg，85％)1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.43(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.68(s，9H)，1.71-1.81(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，2.00-2.21(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)，2.76-2.93(m，3H)，3.55(t，2H，J＝6.9Hz)，4.29(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，4.46(d，1H，J＝15.3Hz)，4.61(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.81(m，3H)，8.18(d，1H，J＝2.1Hz)，8.27(d，1H，J＝2.1Hz)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)-丁-1，4-二胺(化合物105)。
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(420mg，0.723mmol)的乙醇(20mL)溶液中，于室溫加入肼水合物(0.20mL)。混合物攪拌17小時。將混合物真空濃縮，產生的物質通過硅膠柱層析純化(1∶1∶10 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供化合物105，為無色泡沫體(161mg，64％)1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.48(m，5H)，1.70-1.79(m，1H)，1.81-1.97(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.18-2.31(m，1H)，2.49-2.59(m，4H)，2.71-2.78(m，1H)，2.90-3.08(m，2H)，3.98(d，1H，J＝16.5Hz)，4.07(d，1H，J＝16.5Hz)，4.06-4.12(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，8.41(s，1H)，8.54(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ21.2，22.9，26.3，30.5，32.6，41.7，49.8，51.4，62.0，122.3，142.1，143.3，153.8，155.4，155.5；ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·0.3CH2Cl2·0.2H2O的計算值C 64.24，H 7.17，N 22.14。測得值C64.16，H 7.41，N實施例106 化合物106制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)于0℃，三苯基膦(10.9g，41.5mmol)，3-丁烯-醇(2.49g，34.6mmol)和2-溴-3-吡啶醇(6.01g，34.6mmol)的THF(200mL)中的溶液中非常緩慢地加入偶氮二羧酸二異丙基酯(7.49mL，38.0mmol)。加入偶氮二羧酸二異丙基酯后，除去冰浴，在氬氣氛中，混合物于50℃攪拌20小時。反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×150mL)和鹽水(2×150mL)洗滌，于Na2SO4上干燥。使溶劑蒸發，殘余物通過在硅膠快速層析純化(己烷/EtOAc，90∶10，隨后85∶15)提供2-溴-3-丁-3-烯氧基-吡啶(7.04g，89％)，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ2.58-2.66(m，2H)，4.08(t，2H，J＝6.9Hz)，5.13-5.24(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.97(dd，1H，J＝6.0，1.5Hz)。
采用冷凍/泵送/解凍法，用氬氣使圓底schlenk燒瓶中的2-溴-3-丁-3-烯氧基-吡啶(6.43g，28.2mmol)的無水DMF溶液(120mL)脫氣。在該新脫氣的溶液中加入三苯基膦(2.66g，10.2mmol)，乙酸鈀(696mg，3.10mmol)，乙酸鉀(13.84g，141mmol)和氯化四乙銨水合物(9.35g，56.4mmol)。產生的混合物在氬氣中于110℃加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(300mL)，鹽水(120mL)和H2O(60mL)稀釋。分離有機相，用鹽水(3×120mL)洗滌，Na2SO4上干燥。使溶劑蒸發，殘余物通過快速硅膠層析純化(己烷/EtOAc，95∶5)，提供4-亞甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(2.8g，67％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.79-2.86(m，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，5.08(d，1H，J＝1.6Hz)，6.19(d，1H，J＝1.6Hz)，7.08-7.17(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝4.7，1.6Hz)。
4-亞甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(2.77g，18.8mmol)和4-甲基嗎啉N-氧化物(6.61g，56.5mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中加入四氧化鋨(2.5wt.％的2-甲基-2-丙醇溶液，6.8mL，0.68mmol)。產生的混合物于室溫，于N2中攪拌80小時，用EtOAc(300mL)稀釋，然后通過硅藻土墊過濾。使溶劑蒸發，殘余物通過快速硅膠層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供4-羥基甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-醇(2.13g，62％)，為黃色固體。
4-羥基甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-醇(2.13g，11.8mmol)的H2O(15mL)溶液中加入高碘酸鈉(5.03g，23.5mmol)，混合物于室溫攪拌2小時。混合物用EtOAc(100mL)和H2O(20mL)稀釋，劇烈攪拌10分鐘。分離水相，用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。殘余物通過快速硅膠層析純化(己烷/EtOAc，60∶40，隨后0∶100)，得到2，3-二氫-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(1.28g，73％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，2H，J＝6.6Hz)，4.62(t，2H，J＝6.6Hz)，7.36-7.44(m，2H)，8.44(dd，1H，J＝12.6，2.1Hz)。
采用還原胺化通法B，2，3-二氫-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮(277mg，1.85mmol)和(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(269mg，1.43mmol)與NaBH(OAc)3(605mg，2.86mmol)反應，隨后通過在硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，97∶2∶1，隨后95∶4∶1)提供[4-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，72％)，為淡黃色油。
吡啶-4-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(329mg，1.02mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.28mL，1.63mmol)，隨后加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(328mg，1.23mmol)和碘化鉀(20mg，0.1mmol)。產生的混合物加熱至60℃保持16小時，然后冷卻至室溫。混合物濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(25mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。粗產物通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供2-{[(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(380mg，67％)，為白色泡沫體。
采用通法D上述白色泡沫體(107mg，0.19mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物106(110mg，90％)，為奶油色固體。1HNMR(D2O)δ1.43-1.66(m，4H)，2.38-2.50(m，2H)，2.53-2.63(m，1H)，2.78-2.92(m，3H)，4.33-4.43(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.4Hz)，4.55(d，1H，J＝17.1Hz)，4.64-4.78(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.76-7.87(m，3H)，7.98(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，8.40(dd，1H，J＝5.4，0.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.72，24.98，25.32，39.52，47.95，51.48，56.53，67.48，114.28，126.93，127.55，131.03，134.75，134.84，138.80，151.75，155.80；ES-MS m/z 352(M+H)。元素分析C20H25N5O·3.1HBr·1.0H2O·0.2C4H10O的計算值C，39.34；H，5.09；N，11.03；Br，39.00。測得值C，39.29；H，4.92；N，10.96；Br，39.02。
實施例107 化合物107制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基-丁-1，4-二胺(鹽酸鹽)。
制備4-亞甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶5分鐘內，2-溴-3-吡啶醇(14.7g，84mmol)，3-丁烯-1-醇(7.25mL，84mmol)和三苯基膦(26.5g，100mmol)在THF(420mL)的0℃溶液中攪拌下加入DIAD(18.3mL，93mmol)。氮氣氛中混合物加熱至50℃保持21小時，冷卻至室溫，濃縮。產生的棕色油溶解于乙酸乙酯(1L)，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×500mL)洗滌，用鹽水(2×500mL)洗滌，Na2SO4上干燥，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(5∶1己烷/EtOAc)，提供要求的溴化物(20.2g，100％)，為黃色油。
上述溴化物(19.2g，84mmol)在無水DMF(170mL)中的溶液于氬氣氛中冷凍，并高真空下解凍，使該溶液脫氣。這一冷凍-解凍循環重復四次。壓力燒瓶用氬氣吹掃，加入三苯基膦(7.96g，30mmol)，乙酸鉀(41.4g，420mmol)，氯化四乙銨水合物(27.9g，170mmol)，乙酸鈀(II)(2.08g，9.3mmol)和上述已脫氣的溶液，將該燒瓶抽空，再充入氬氣共四次，密封，加熱至110℃，同時攪拌39小時。混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1L)稀釋，與鹽水(500mL)和水(200mL)的混合物一起攪拌30分鐘。兩層進行分離，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)和鹽水(3×500mL)洗滌。有機層在Na2SO4上干燥，濃縮，高真空下干燥1小時。粗產物(25g)通過硅膠柱層析純化(200∶1 CH2Cl2/MeOH)，提供標題化合物(5.9g，47％)，為黃色油。1HNMR(CDCl3)δ2.80-2.85(m，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，5.08(s，1H)，6.20(s，1H)，7.08-7.17(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)。
制備(S)-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)胺4-亞甲基-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(5.9g，40mmol)，4-甲基嗎啉-N-氧化物(14.0g，120mmol)和四氧化鋨(15.4mL，2.5wt％的叔丁醇溶液，1.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液于室溫，在氮氣氛中攪拌7天。混合物用二乙醚(100mL)稀釋，通過硅藻土過濾，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(25∶1 CH2Cl2/MeOH)，提供二醇(4.5g，62％)，為棕色油。
上述二醇(4.5g，25mmol)的去離子水(100mL)溶液中于攪拌下小心加入高碘酸鈉(10.7g，50mmol)—放熱—并繼續攪拌1.5小時。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，攪拌2小時，兩層進行分離。水層用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有機層合并，于Na2SO4上干燥，濃縮，得到要求的酮(2.9g，78％)，為灰白色固體。
上述酮(2.9g，19mmol)和羥胺氫氯化物(1.6g，23mmol)的甲醇(100mL)溶液于室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)，混合物在旋轉蒸發器上濃縮，除去甲醇。產生的混合物用二氯甲烷(1×200mL，3×75mL)和9∶1 CHCl3/MeOH(5×200mL)萃取。有機層合并，在Na2SO4上干燥，濃縮，得到肟(3.0g，94％)，為棕色固體。
上述肟(3.0g，18mmol)，乙酸銨(1.6g，20mmol)，氫氧化銨(85mL)和乙醇(16mL)的懸浮液中于0℃攪拌下緩慢加入鋅粉。除去冷卻浴，繼續攪拌2.5小時。漿液通過硅藻土過濾，濾液用二氯甲烷(3×150mL)萃取。有機萃取液合并，在MgSO4上干燥，濃縮，在高真空下干燥，提供外消旋胺(2.6g，94％)。
胺(2.6g，17mmol)和CAL(0.80g)在乙酸乙酯(65mL)中的漿液攪拌下加熱至40℃保持3小時。混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1 CH2Cl2/MeOH，然后20∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供標題化合物(1.14g，88％)，為紅-棕色油。1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.02(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，4.13(t，1H，J＝6.4Hz)，4.18-4.36(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，8.17(dd，1H，J＝3.9，2.2Hz)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基-丁-1，4-二胺鹽酸鹽(化合物107)上述(S)-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)胺(1.14g，7.6mmol)，4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(1.57g，7.2mmol)和碳酸鉀(1.00g，7.2mmol)在THF(15mL)中的溶液于室溫攪拌1小時。混合物通過燒結玻璃漏斗過濾，濾餅用THF(15mL)洗滌。合并的濾液用三乙酰氧基硼氫化鈉(4.7g，22mmol)處理，混合物攪拌1小時。反應物用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)猝滅，攪拌15分鐘。兩層進行分離，水層用二氯甲烷(3×75mL)萃取。將合并的有機層在Na2SO4上干燥，濃縮。粗棕色油通過硅膠柱層析純化(EtOAc)，得到要求的仲胺(2.25g，89％)，為白色固體。
上述胺(2.25g，6.4mmol)，N-boc-2-氯甲基-苯并咪唑(1.87g，7.0mmol)，二異丙基乙胺(1.8mL，10mmol)，碘化鉀(50mg，0.3mmol)和乙腈(65mL)的漿液于50℃，氮氣氛中攪拌40小時。混合物冷卻至室溫和濃縮。產生的殘余物溶解于二氯甲烷(75mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×50mL)洗滌，再用鹽水(50mL)洗滌。有機層在Na2SO4上干燥，濃縮。粗產物通過反復硅膠柱層析純化(第一柱EtOAc，第二柱30∶1CH2Cl2/MeOH)提供要求的被保護的胺(2.97g，80％)，為淡黃色泡沫狀固體。
上述保護的胺(2.97g，5.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中于攪拌下加入肼水合物(2.5mL，50mmol)，于室溫繼續攪拌66小時。混合物用二乙醚(50mL)稀釋。產生的白色漿液過濾和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的胺(1.80g，100％)，為白色泡沫狀固體。
按照通法D上述游離堿(1.80g，5.1mmol)轉化為鹽酸鹽，得到化合物107(2.14g，82％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.49-1.60(m，4H)，2.39-2.49(m，2H)，2.52-2.63(m，1H)，2.78-2.91(m，3H)，4.32-4.42(m，1H)，4.48(q，2H，J＝17.2Hz)，4.65-4.72(m，2H)，7.56-7.7.63(m，2H)，7.76-7.85(m，3H)，7.97(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，8.39(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)；13C NMR(D2O)δ19.74，24.95，25.27，39.48，47.87，51.46，56.51，67.41，114.25(2)，126.92(2)，127.50，131.04，134.66，134.82，138.84，151.77，155.74；ES-MS m/z 352(M+H)。元素分析C20H25N5O·3.0HCl·2.5H2O·0.1(C2H5)2O的計算值C，47.74；H，6.68；N，13.64；Cl，20.72。測得值C，47.74；H，6.94；N，13.33；Cl，20.75。
通過手性HPLC，采用下列條件，測定化合物107的對映體純度為100％ee儀器Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD1)；柱ChiralCel OD，0.46cm×25cm；流動相A90∶5∶5己烷/試劑醇/含0.1％DEA的甲醇，B己烷；無梯度洗脫80％A，20％B；總運行時間25min；流量1.0mL/min；溫度40℃；檢測器UV@270nm；注射體積10μL。
S對映體保留時間＝12.0分鐘。
R對映體保留時間＝15.2分鐘。
實施例108
化合物108N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙酰胺在有攪拌棒的500mL的3-口圓底燒瓶中加入2-甲基-8-乙酰氨基喹啉(5.69g，28.4mmol)和氧化鉑(IV)(322mg，5mol％)。該燒瓶配備有兩個Teflon套管一個用于氮氣清洗反應燒瓶并通入氫，另一個將燒瓶連接到鼓泡器。在氮氣氛中，將三氟乙酸(100mL)加入到反應燒瓶。攪拌的反應混合物用氮氣清洗，升溫至60℃。將氫氣鼓泡通過該攪拌的反應物3小時。由gC和/或TLC監測反應進程。反應混合物冷卻至室溫，用氮氣清洗，使催化劑通過硅藻土墊過濾，用CH2Cl2(100mL)洗滌。溶劑真空除去，殘余物被飽和NaOH(pH＞14)堿化。混合物用CHCl3(3×250mL)萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。粗產物通過快速層析純化，使用10％MeOH的EtOAc溶液，提供產物(3.83g，66％)，為白色固體。1HNMRδ1.57-1.66(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.43-2.57(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，6.79(brs，1H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.24(d，1H，J＝8Hz)；13C NMR δ21.6，25.4，25.8，29.6，31.0，53.0，123.4，131.4，139.2，155.9，157.2，172.2；ES-MS m/z227(M+Na+)。
制備2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙酰胺(4.51g，22.1mmol)溶解于6NHCl(40mL)。混合物加熱回流17小時。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaOH堿化(pH＞14)，用氯仿(5×100mL)萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)和濃縮。粗產物經蒸餾純化(bp102-104℃/0.20mm Hg)，得到為透明液體的產物(3.25g，99％)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ1.62-1.82(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.4，24.6，29.1，32.6，51.8，121.7，128.6，137.6，155.9，159.0；ES-MS m/z163(M+H+)，146(M-NH2)。
制備2-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮.
2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺(237mg，1.46mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于室溫在惰性氣氛中加入4-(1，3，-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(159mg，0.731mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(309mg，2.92mmol)。反應混合物于室溫攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。產生的物質通過硅膠柱層析純化(10∶1∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供產物，為黃色油(210mg，79％)1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.83(m，6H)，1.90-2.04(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.47(s，3H)，2.64-2.80(m，4H)，3.70-3.76(m，3H)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)。
制備2-{[{4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
2-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(210mg，0.578mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.751mmol)，碘化鉀(14mg)，和二異丙基乙胺(0.201mL，1.16mmol)。反應混合物于60℃攪拌17小時。加入飽和碳酸氫鈉(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(1∶10 EtOAc∶己烷，然后EtOAc，然后1∶10 MeOH∶EtOAc)，提供為透明油的產物(228mg，66％)1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.31(m，2H)，1.46-1.58(m，2H)，1.63-1.73(m，1H)，1.68(s，9H)，1.73-1.85(m，1H)，1.89-1.98(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.40(s，3H)，2.60-2.83(m，5H)，3.50(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(dd，1H，J＝9.6，6.0Hz)，4.50(d，1H，J＝15.6Hz)，4.72(d，1H，J＝15.6Hz)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.74-7.81(m，3H)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(228mg，0.384mmol)的乙醇(10mL)溶液中于室溫加入肼水合物(0.10mL)。混合物攪拌4天。混合物真空濃縮，產生的物質通過硅膠柱層析純化(1∶1∶10 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供產物，為無色油(82mg，59％)1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.45(m，4H)，1.60-1.70(m，1H)，1.81-1.93(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，2.46-2.56(m，3H)，2.62-2.82(m，6H)，3.95-3.99(m，1H)，4.00(d，1H，J＝17.1Hz)，4.09(d，1H，J＝17.1Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15-7.21(m，2H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57-7.60(m，2H)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)(化合物108)。
N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(82mg，0.23mmol)的冰乙酸(0.5mL)溶液中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。反應混合物攪拌10分鐘，加入二乙醚(50mL)。使白色沉淀物沉降，用吸移管除去溶劑。再加入Et2O(50mL)，然后潷析。產生的沉淀物溶解于甲醇(1.5mL)，加入醚(3×50mL)，然后用吸移管除去。產生的黃色粉末減壓干燥，得到113mg(76％)的產物1H NMR(D2O)δ1.48-1.63(m，4H)，1.65-1.78(m，1H)，1.82-2.01(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.67-2.78(m，4H)，2.78-3.00(m，4H)，4.39(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(d，1H，J＝16.8Hz)，7.52-7.64(m，3H)，7.70-7.79(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O)δ19.7，20.3，20.5，25.1，27.4，39.6，47.7，51.8，60.1，114.3，126.9，130.9，137.6，147.8，150.0，151.7，152.8；ES-MS m/z365(M+H)。元素分析C17H22N4·3.0HBr·2.3H2O的計算值C 40.80，H 5.70，N10.81，Br 37.01。測得值C 40.78，H 5.82，N 10.54，Br 37.09。
實施例110 化合物110N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-4-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備4，5，6，7-四氫苯并咪唑-4-酮按照改進的文獻方法(Helv.Chim.Acta 1979，62，497)，于0℃，將N2O4鼓泡到1，3-環己二酮(6.98g，62.3mmol)(從苯中重結晶)在干二乙醚(500mL)中的非均相混合物中約10分鐘。混合物升溫至室溫，再使N2O4鼓泡，直到反應混合物變均勻和為橙色。混合物攪拌0.5小時。通過鼓入氬氣除去過量N2O4，溶劑在旋轉蒸發器中除去，提供深橙色油，它會迅速變黑色。
在Parr振蕩器燒瓶中，將該物質的大約一半溶解于冰乙酸(50mL)中。加入新制備的甲酸乙酸酐(50mL)(通過混合50mL甲酸與25mL乙酸酐，并攪拌2小時制備-J.Med.Chem.2001，44，36-46)和約2g鈀碳(10％)，混合物于50psi下加氫2小時。用高真空旋轉蒸發器除去揮發物，粗產物(5.2g，黑色焦油)的1H NMR中，在δ7.99ppm有信號(甲酰化的胺產物)。
該粗黑色油中加入15mL甲酸和60mL甲酰胺，混合物于150℃加熱30分鐘。用高真空旋轉蒸發器除去揮發物(加熱浴至80℃)。加入新制備的甲酸乙酸酐(40mL)和冰乙酸(20mL)，黑色混合物于100℃加熱1小時，再采用高真空除去揮發物。通過快速硅膠柱層析反復純化(4∶1∶0.2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供4，5，6，7-四氫苯并咪唑-4-酮(893mg)，它被甲酰胺和其他雜質污染。1H NMR(CDCl3-)δ2.02(p，2H，J＝6.3Hz)，2.39(t，2H，J＝6.3Hz)，2.75(t，2H，J＝6.3Hz)，7.82(s，1H)。
制備7-氧代-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯該物質(893mg，6.56mmol)用叔丁基酐(2.15g，9.84mmol)在DMF(15mL)和二異丙基乙胺(2.29mL，13.0mL)中于室溫處理17小時。殘余物溶解于MeOH和EtOAc，并在冰箱中放置3天。沉淀的固體(2次重結晶)為透明7-氧代-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(759mg，5.5％，對1，3-環己二酮計算)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(s，9H)，2.21(m，2H)，2.56(dd，2H，J＝6.6，6.3Hz)，3.14(dd，2H，J＝6.3，6.0Hz)，8.05(s，1H)。
制備7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基)-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
7-氧代-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(632mg，2.82mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中于室溫在惰性氣氛中加入(4-氨基-丁基)氨基甲酸叔丁酯(745mg，4.23mmol)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(896mg，4.23mmol)。反應混合物于室溫攪拌17小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，混合物用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。產生的物質通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，提供產物(558mg，48％)1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.59(s，9H)，1.50-1.62(m，4H)，1.71-1.77(2H)，1.82-2.00(m，2H)，2.06(s，1H)，2.73-2.87(m，4H)，3.09-3.13(m，2H)，3.33(brs，1H)，3.75-3.80(m，1H)，5.01(brs，1H)，7.96(s，1H)。
制備2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-丁基)-(3-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-4-基)-氨基]-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯.
7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基)-4，5，6，7-四氫苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(365mg，0.893mmol)的CH3CN(12mL)溶液中加入2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(357mg，1.33mmol)，碘化鉀(14mg)和二異丙基乙胺(0.311mL，1.78mmol)。反應混合物于40℃攪拌17小時。加入飽和碳酸氫鈉(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(飽和氨的二乙醚溶液)提供產物，為白色泡沫體(269mg，47％)1HNMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.34-1.50(m，6H)，1.59(s，9H)，1.68(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，1.88(s，2H)，1.93-2.03(m，2H)，2.63-2.76(m，4H)，2.79-3.01(m，2H)，4.04-4.80(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.94-4.99(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.7 1-7.76(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.94(s，1H)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-4-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。(化合物110)。
2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-丁基]-(3-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氫-3H-苯并咪唑-4-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(204mg，0.319mmol)的冰醋酸(1.0mL)溶液中加入飽和HBr乙酸溶液(1.5mL)。反應混合物攪拌30分鐘，然后加入二乙醚(50mL)。使白色沉淀物沉降，用吸移管除去溶劑。再加入Et2O(50mL)后潷析。產生的沉淀物溶解于甲醇(1mL)，加入醚(3×50mL)，然后用吸移管除去。產生的白色粉末減壓干燥，得到170mg(78％)的化合物1101H NMR(D2O)δ1.45-1.67(m，4H)，1.67-1.86(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，2.50-2.66(m，3H)，2.74-2.78(m，1H)，2.79-2.89(m，2H)，4.26-4.40(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，8.54(s，1H)；13C NMR(D2O)δ20.3，21.3，22.0，25.0，25.6，39.7，47.3，51.2，55.4，114.2，126.9，127.9，130.9，131.7，132.8，153.5；ES-MS m/z 339(M+H)。元素分析C17H22N4·3.5HBr·2.1H2O·0.3C4H10O的計算值C 35.59，H 5.43，N 12.33，Br41.02。測得值C 35.44，H 5.35，N 12.25，Br 41.26。
實施例111 化合物111制備N1-(5.6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr鹽)。
2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(154mg，0.441mmol)，二異丙基乙胺(0.15mL，0.861mmol)和碘化鉀(15mg，0.090mmol)在乙腈(2.5mL)中的溶液中攪拌下加入2-氯甲基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑(按照Bridger等US專利申請USSN 09/535,314中所述方法制備)(77mg，0.426mmol)，混合物于60℃加熱18小時。混合物然后濃縮，殘余物用CH2Cl2(30mL)稀釋。該溶液用飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)和鹽水(2×15mL)洗滌。合并的水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗棕色泡沫體。該泡沫體通過快速層析純化(1.75cm ID，12g二氧化硅，50∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到純的2-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(60mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.51(m，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.81-2.06(m，2H)，2.12-2.22(m，1H)，2.34(s，6H)，2.55-2.89(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.3Hz)，3.93-4.08(m，3H)，7.1(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.3 1-7.39(m，3H)，7.63-7.67(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，8.58(d，1H，J＝4.0Hz)。
2-{4-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(60mg，0.118mmol)的乙醇(2.5mL)溶液中攪拌下加入肼水合物(0.05mL，1.03mmol)，混合物于室溫攪拌16小時。混合物然后用二乙醚稀釋，干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗黃色油。該油通過快速層析純化(1.75cmID，12g二氧化硅10∶1∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到純的N1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(18mg，38％)。1HNMR(CDCl3)δ1.30-1.46(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.35(s，6H)，2.47-2.59(m，3H)，2.65-2.90(m，3H)，3.92-4.06(m，3H)，7.13(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.34(s，2H)，7.40(d，1H，J＝7.1Hz)，8.58(s，1H，J＝3.5Hz)。
按照標準的HBr成鹽方法DN1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(17mg，0.045mmol)轉化為HBr鹽(28mg，97％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.59(m，4H)，1.76-1.89(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，2.29-2.63(m，8H)含2.41(s，6H)，2.77-2.92(m，3H)，2.95-3.05(m，2H)，4.33(d，1H，J＝16.2Hz)，4.43-4.52(m，2H)，7.56(s，2H)，7.81-7.88(m，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.58-8.63(m，1H)。13C NMR(D2O)δ19.96，20.38，25.03，25.38，27.62，39.50，47.99，51.72，60.53，113.72，125.86，129.54，137.22，139.31，140.54，147.98，150.29，151.36.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C23H31N5·3.0HBr·1.5H2O的計算值C，42.68；H，5.76；N，10.82；Br，37.03。測得值C，42.53；H，5.64；N，10.59；Br，37.32。
實施例112 化合物112制備N1-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮 1，2-苯二胺(3.25g，0.030mol)和L-乳酸(2.3mL，0.026mol)在3M HCl(15mL)中的溶液回流過夜。反應物冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，以飽和Na2CO3水溶液和固體Na2CO3調至pH10。水相用EtOAc(1×50mL)洗滌，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮，提供棕色-橙色固體，無需進一步純化就可在下一反應中使用。
上述粗醇(0.026mol)在干CH2Cl2/MeOH(6∶1，35mL)中的溶液中于攪拌下加入活性二氧化錳(85％純度，＜5微米，23.28g，0.228mol)，將該懸浮液攪拌過夜，此后黑色漿液通過硅藻土餅過濾，用MeOH(3×50mL)洗滌。合并的洗滌液濃縮，提供深棕色固體。粗產物通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2 to 95∶5)，提供標題化合物，為紅-棕色固體(1.65g，39％)。1H NMR(CD3OD)δ2.72(s，3H)，7.37(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.66-7.73(br m，2H)。
采用通法B8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(266mg，1.80mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮(285mg，1.78mmol)，產生的溶液于室溫攪拌4.5小時。固體NaBH4(125mg，3.30mmol)被加入到該溶液中，混合物于室溫攪拌30分鐘。產生的粗棕色油通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，得到要求的胺(125mg，24％)為棕色泡沫體的非對映體的混合物(6∶1)。
按照通法B上述胺(非對映體的混合物，125mg，0.43mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(97mg，0.45mmol)在干CH2Cl2(5mL)中的溶液中攪拌下加入NaBH(OAc)3(127mg，0.59mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。產生的粗棕色油(215mg)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)，提供要求的胺(175mg，83％)，為棕色泡沫體。
上述苯鄰二甲酰亞胺(175mg，0.355mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入無水肼(0.06mL，1.89mmol)，混合物攪拌過夜。產生的白色固體通過濾紙過濾，用CH2Cl2徹底洗滌，濾液真空濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)，得到要求的游離胺(67mg，2步52％)，為淡黃色油。
采用通法D上述物質(67mg，0.18mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物112(95mg，78％)，為淡綠固體。1H NMR(D2O)非對映體的混合物δ1.37-1.55(m，4H)，1.81-1.85(m，1H)，1.83(d，3H，J＝6.9Hz)，2.05-2.16(m，3H)，2.69-2.74(m，1H)，2.85(t，2H，J＝7.8Hz)，2.86-3.00(m，3H)，4.52-4.57(m，1H)，4.79-4.85(m，1H，與HOD重疊)，7.61(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.79(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.5，6Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)非對映體的混合物δ16.56，20.64，23.25，25.19，25.77，27.47，39.46，48.19，53.93，58.37，114.33，125.82，127.06，130.91，139.02，140.22，148.02，152.36，154.55.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5·3.1HBr·0.9H2O·0.4C4H10O的計算值C，42.94；H，5.79；N，10.61；Br，37.52。測得值C，42.99；H，5.58；N，10.64；Br，37.42。
實施例113 化合物113制備N1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(HBr鹽)。
2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(146mg，0.418mmol)，二異丙基乙胺(0.15mL，0.861mmol)和碘化鉀(14mg，0.084mmol)r乙腈(2.5mL)溶液中攪拌下加入2-氯甲基-7-氟-1H-苯并咪唑(按照Bridger等U.S.臨時申請60/232,891(于2000年9月15日申請)和申請60/234,510(于2000年9月22日申請)中所述方法制備)(80mg，0.433mmol)，混合物于60℃加熱18小時。混合物然后濃縮，殘余物用CH2Cl2(30mL)稀釋。溶液用鹽水(3×15mL)洗滌。合并的水相用CH2Cl2(1×15mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗棕色泡沫體。該泡沫體通過快速層析純化(1.75cm ID，12g二氧化硅，50∶1∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到純的2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(86mg，41％)。1HNMR(CDCl3)δ1.33-1.76(m，5H)，1.85-2.10(m，3H)，2.14-2.25(m，1H)，2.54-2919(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，3.98-4.24(m，3H)，7.29-7.45(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，8.56-8.63(m，1H)。
2-{4-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(86mg，0.173mmol)的乙醇(2.0mL)溶液中攪拌下加入肼水合物(0.05mL，1.03mmol)，混合物于室溫攪拌20小時。混合物用二乙醚稀釋，干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗黃色油。該油通過快速層析純化(1.75cmID，12g二氧化硅，25∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到純的N1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(29mg，46％)。1HNMR(CDCl3)δ1.28-1.47(m，4H)，1.63-1.77(m，1H)，1.85-2.09(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.46-2.60(m，3H)，2.65-2.76(m，2H)，2.79-2.91(m，1H)，4.01-4.18(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝10.3，8.0Hz)，7.05-7.11(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.4Hz)。
按照標準HBr成鹽方法DN1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(29mg，0.079mmol)轉化為HBr鹽(40mg，79％)。1HNMR(D2O)δ1.50-1.62(m，4H)，1.77-1.91(m，1H)，1.98-2.12(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.81-2.93(m，3H)，2.97-3.04(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.46-4.55(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.84(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.60(d，1H，J＝5.6Hz)。13C NMR(D2O)δ20.37，20.44，25.01，25.33，27.61，39.49，48.39，51.76，60.64，110.31，111.57，111.78，125.81，127.28，127.38，139.35，140.44，147.80，149.83(d，1C，JC-F＝227.9Hz)，151.35，152.82.ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·3.0HBr·1.9H2O的計算值C，39.14；H，5.13；N，10.87；F，2.95；Br，37.20。測得值C，39.43；H，4.99；N，10.53；F，2.86；Br，37.02。
實施例114 化合物114制備N1-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺)鹽酸鹽)制備(S)-2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(S)-2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(3.65g，10.46mmol)的乙腈(52mL)溶液中加入2-氯甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.10g，10.46mmol)，碘化鉀(87mg，0.52mmol)，和二異丙基乙胺(1.82mL，10.46mmol)。混合物于50℃和N2氣氛中攪拌16小時。將混合物濃縮，再溶解于二氯甲烷(100mL)，用H2O(300mL)稀釋。水層用二氯甲烷(2×75mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和真空濃縮，提供深橙色油。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，隨后通過硅膠柱層析二次純化(乙酸乙酯∶NH4OH，98∶2，v/v)，提供產物，為黃色油(4.22g，66％)。1HNMR(CDCl3)δ1.23(m，2H)，1.45(m，2H)，1.69(s，9H)，1.93(m，2H)，2.62(m，2H)，2.75(m，2H)，3.50(t，2H)，3.98(s，3H)，4.10(m，2H)，4.60(m，2H)，6.68(dd，1H，J＝7.89，2.19Hz)，6.92(m，1H)，7.13(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.77，2.63Hz)，7.68(m，2H)，7.78(m，2H)，8.31(m，1H)。
制備N-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4甲氧基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(4.22g，6.93mmol)的乙醇(69mL)溶液中加入肼水合物(1.09mL，34.65mmol)。該溶液于室溫和N2氣氛中攪拌16小時。形成白色沉淀物。將二乙醚(69mL)加入到混合物中，混合物攪拌10分鐘。將混合物過濾和濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，94∶5∶1，v/v/v)，提供產物，為黃色油(2.60g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.93(m，6H)，2.68(m，5H)，4.06(m，5H)，6.63(d，1H，J＝8.33Hz)，7.15(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.02Hz)，8.60(d，1H，J＝4.38Hz)制備化合物114N-(4-甲氧基-1H苯并咪唑-2-基甲基)-N(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺溶解于甲醇(20mL)中的溶液中加入HCl-飽和甲醇溶液(50mL)，混合物于室溫和N2氣氛中攪拌1小時。將該溶液滴加到二乙醚(1.51)中，產生塊狀的白色沉淀物。在穩定的氮氣流中通過吸濾分離出白色固體，用二乙醚洗滌，并于40℃真空下干燥過夜(4.32g，76％)。1H NMR(D2O)δ1.52(m，4H)，1.78(m，1H)，2.00(m，1H)，2.13(m，1H)，2.36(m，1H)，2.53(m，1H)，2.74(m，1H)，2.79(m，2H)，2.88(m，2H)，4.20(s，2H)，4.42(t，1H)，7.75(d，1H，J＝7.89Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.89，5.70Hz)，7.80(d，1H，J＝8.33Hz)，8.38(m，2H)，8.57(d，1H，J＝5.70Hz)；13C NMRδ(D2O)19.53，20.12，20.44，25.11，25.23，27.64，39.57，51.18，53.04，59.60，124.72，125.79，127.50，139.29，140.53，147.21，147.87，151.71，152.96，155.00.ES-MS m/z 326(M+H)。元素分析C20H28N43.91HCl 2.47H2O的計算值C，46.95；H，7.26；N，10.95；Cl，27.10。測得值C，46.93；H，7.32；N，11.05；Cl，27.11。
實施例115 化合物115N1-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺制備2-{-(4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(95mg，0.27mmol)，2-氯甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑(59mg，0.33mmol)，N，N-二異丙基乙胺(62μL，0.35mmol)，和碘化鉀(4mg，0.03mmol)在乙腈(5mL)中于60℃加熱過夜。將反應混合物冷卻，減壓下除去溶劑，提供棕色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用NH4-OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶100)，提供要求的產物，為橙色泡沫體(109mg，81％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.71(m，5H)，1.89-2.04(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，2.58-2.88(m，7H)，3.43-3.51(m，2H)，4.01-4.15(m，3H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，7.06-7.14(m，2H)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(br m，2H)，7.71(br m，2H)，8.59(d，1H，J＝4.2Hz)。
制備N1-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(109mg，0.22mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(54μL，1.10mmol)。反應混合物于室溫攪拌2天。混合物濃縮至干。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶5∶100，梯度洗脫)，提供要求的產物，為黃色油(45mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29-1.45(m，4H)，1.66-1.71(m，1H)，1.91-2.05(m，2H)，2.17-2.21(m，1H)，2.47-2.55(m，3H)，2.64(s，3H)，2.67-2.74(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，4.02-4.18(m，3H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07-7.16(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備N1-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(45mg，0.12mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)，反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制三次，提供白色固體。該固體溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制三次，提供化合物115，為白色固體(62mg，76％)。1H NMR(D2O)δ1.54(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.55-2.62(m，4H)，2.81-2.88(m，3H)，3.00-3.02(m，2H)，4.35-4.79(m，3H)，7.51(ABq，2H，J＝62.7，7.8Hz)，7.79(t，1H，J＝7.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ16.44，20.33，20.45，25.06，25.39，27.64，39.52，48.12，51.75，60.50，111.46，125.29，125.89，126.99，127.30，130.83，139.26，140.56，148.02，151.29，151.38.ES-MS m/z 364[M+H]+。元素分析C22H29N5·3.1HBr·2.3H2O的計算值C，40.30；H，5.64；N，10.68；Br，37.77。測得值C，40.50；H，5.56；N，10.67；Br，37.48。
實施例116 化合物116N1-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備{4-[(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(490mg，1.40mmol)，2-氯甲基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑(328mg，1.68mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.32mL，1.82mmol)，和碘化鉀(23mg，0.14mmol)在乙腈(5mL)中的溶液于60℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻，減壓除去溶劑。通過快速硅膠柱層析純化，使用NH-4OH/CH3OH/CH2Cl2(2∶1∶97)提供有雜質的產物，為棕色油(440mg)。
上述胺(440mg，0.87mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(0.21mL，4.33mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，橙色固體真空干燥。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH.CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶5∶100，梯度洗脫)，提供部分純的產物(183mg)，為黃色油。
上述胺(183mg，0.49mmol)的THF(10mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯。反應混合物于室溫攪拌1小時。減壓除去溶劑提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶97)，提供要求的產物，為黃色油(67mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.41(m，11H)，1.63-1.67(m，2H)，1.91-2.02(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，2.35(s，3H)，2.53(s，3H)，2.59-2.68(m，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.97-2.99(m，2H)，4.24(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，4.54(q，2H，J＝14.7Hz)，4.97(brs，1H)，6.93(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，8.36(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備N1-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(67mg，0.14mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸乙酸溶液(2mL)，反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制三次，提供白色固體。該固體溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制三次，提供化合物116，為白色固體(66mg，62％)。1H NMR(D2O)δ1.54(br m，4H)，1.79-1.86(m，1H)，2.03(q，1H，J＝12.9Hz)，2.20(brd，1H，J＝13.2Hz)，2.36-2.43(m，4H)，2.47(s，3H)，2.52-2.60(m，1H)，2.81-2.88(m，3H)，3.00-3.03(m，2H)，4.33-4.79(m，3H)，7.46(ABq，2H，J＝24.9，8.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ13.37，18.87，20.28，20.43，25.04，25.36，27.62，39.50，47.98，51.75，60.42，110.75，122.89，125.85，129.03，131.47，135.59，139.22，140.53，147.97，150.84，151.38.ES-MS m/z 378[M+H]+。元素分析C23H31N5·3.0HBr·2.1H2O的計算值C，41.98；H，5.85；N，10.64；Br，36.42。測得值C，41.95；H，5.47；N，10.39；Br，36.17。
實施例117 化合物117制備N1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺2-[4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.17g，0.5mmol)，2-氯甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(0.44g，1.7mmol)和碘化鉀(5mg，0.02mmol)在無水乙腈(5.0mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.13mL，0.73mmol)，于60℃攪拌16小時。混合物減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(20mL)和鹽水(15mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有機相然后干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)。得2-{4-[(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮，為橙色固體(0.17g，71％)。
上述化合物(0.15g，0.3mmol)的無水乙醇(3mL)溶液用肼一水合物(0.15mL，3.0mmol)處理，攪拌16小時。白色混合物然后過濾，減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化(4∶1∶95甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)，得到化合物117為淡黃色固體(0.070g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br，4H)，1.68(m，1H)，1.89(q，1H，J＝7.2Hz)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，2.53(br，3H)，2.71(m，2H)，2.82(m，1H)，4.03(m，3H)，6.93(t，1H，J＝8.4Hz)，7.13(t，1H，J＝6.0Hz)，7.25(br，1H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(m，1H)，8.57(d，4.5Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.75，23.00，26.30，29.51(2C)，41.12，49.69，51.00，62.10，101.63(br，1C)，110.24(d，1C，J＝25.52Hz)，115.72(br，1C)，122.62，135.11(2C)，137.91，146.73，147.02，156.83，157.93，159.20(d，1C，J＝281.69Hz)。ES-MS m/z 368(M+H)。元素分析C21H26N5F·0.5CH2Cl2的計算值C，62.99；H，6.64；N，17.08。測得值C，63.39；H，6.88；N，16.77。
實施例118 化合物118制備N1-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲醛(按照Whitten，J.P.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.J.Org.Chem.1986，51，1891-1894所述制備)氮氣氛中，在4-氮雜苯并咪唑(605mg，5.08mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(1.3mL，7.5mmol)，隨后加入SEMCl(1.1mL，6.2mmol)。反應物于80℃攪拌2小時，一旦冷卻至室溫，倒入鹽水(20mL)，用EtOAc(30mL)稀釋。兩層進行分離，水溶液用EtAOc(15mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過短硅膠短柱純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到SEM-保護的苯并咪唑，為橙色油(984mg，77％)。
該物質(132mg，0.527mmol)的THF(1.5mL)溶液在氮氣氛中冷卻至-78℃，緩慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，0.33mL，0.56mmol)。產生的深紅溶液升溫至0℃并攪拌10分鐘，之后加入DMF(0.10mL，1.3mmol)。反應物于室溫再攪拌17小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(15mL×2)萃取，將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，4∶1，然后1∶1)，得到醛，為黃色油(43.2mg，0.156mmol，30％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.91(t，2H，J＝8.3Hz)，3.63(t，2H，J＝8.3Hz)，6.08(s，2H)，7.39(dd，1H，J＝8.4，4.8Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，10.11(s，1H)。
制備2-(4-{(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基]-氨基}-丁基)-異吲哚-1，3-二酮該醛(43.2mg，0.156mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(63mg，0.18mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液于室溫和氮氣氛中攪拌35分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(53mg，0.25mmol)。反應物再攪拌17.5小時，然后用CH2Cl2(5mL)稀釋，用1M NaOH(2mL×2)和鹽水(2mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，33∶1∶0.2)，得到叔胺，為淡黃色泡沫體(74.2mg，0.121mmol，78％)。1HNMR(CDCl3)δ-0.13(s，9H)，0.81(dd，2H，J＝9.3，7.2Hz)，1.35-1.48(m，2H)，1.53-1.72(m，3H)，1.87-2.03(m，2H)，2.05-2.16(m，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.72-2.82(m，2H)，3.46-3.56(m，4H)，4.03(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，4.18(d，1H，J＝13.8Hz)，4.41(d，1H，J＝13.5Hz)，6.03(d，1H，J＝10.8Hz)，6.11(d，1H，J＝10.8Hz)，6.94(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.71(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，8.30(dd，1H，J＝4.7，1.4Hz)，8.40(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備N1-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述苯鄰二甲酰亞胺(74.2mg，0.121mmol)和肼一水合物(0.06mL，1.2mmol)的EtOH(1.5mL)溶液在氮氣氛中回流加熱1小時。然后減壓除去過量溶劑。殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(5mL)，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗伯胺，為無色油(55mg，95％)。
該物質的CH2Cl2(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，反應物于室溫在氮氣氛中攪拌3小時。減壓除去過量溶劑，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(10mL)中，混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到游離堿，為灰白色泡沫體(23mg，0.066mmol，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27-1.50(m，4H)，1.61-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.44-2.61(m，3H)，2.65-2.91(m，3H)，4.03-4.15(m，3H)，5.09(br.s，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.2Hz)。
制備化合物118胺(22.5mg，0.064mmol)和飽和HBr的HOAc溶液(0.5mL)在冰HOAc(1.0mL)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。加入Et2O(5mL)，該懸浮液攪拌5分鐘，之后用吸移管除去過量溶劑。沉淀物用Et2O(～2mL×5)洗滌，然后減壓干燥，得到化合物118，為灰白色粉末(35.4mg，0.053mmol，83％)。1H NMR(D2O)δ1.45-1.65(m，4H)，1.72-1.89(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.27-2.42(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.77-2.92(m，3H)，2.94-3.04(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.8Hz)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.46(dd，1H，J＝9.9，6.0Hz)，7.73-7.84(m，2H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55-8.63(m，3H)。13C NMR(D2O)δ20.4，20.5，25.1，25.3，27.6，39.6，49.7，51.5，60.4，119.9，125.7，129.4，137.3，139.2，140.4，146.9，147.6，151.9，161.3.ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·3.2HBr·1.5H2O·0.7C2H4O2的計算值C，38.52；H，5.29；N，12.60；Br38.32。測得值C，38.54；H，5.00；N，12.63；Br 38.25。
實施例119 化合物119制備N1-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
氮氣氛中，在5-氮雜苯并咪唑(460mg，3.86mmol)的DMF(8mL)溶液中加入DIPEA(1.0mL，5.7mmol)，隨后加入SEMCl(0.82mL，4.6mmol)。反應物于80℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫，倒入鹽水(20mL)，用EtOAc(30mL)稀釋。兩層進行分離，水溶液用EtOAc(15mL×2)萃取。有機溶液用鹽水(5mL×3)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到SEM-保護的苯并咪唑，為約1∶1的兩種區域異構體的混合物(811mg，84％)。
該物質(802mg，3.22mmol)的THF(10mL)溶液在氮氣中冷卻至-78°，緩慢加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，2.0mL，3.4mmol)。溶液升溫至0℃，攪拌20分鐘，之后加入DMF(0.60mL，7.7mmol)。反應物再攪拌15小時，同時緩慢升溫至室溫。加入飽和NH4Cl水溶液(25mL)，混合物用EtOAc(25mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到醛，為含起始物，DMF和其他未鑒別物的混合物。該物質可在還原胺化中使用。
該物質和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(74mg，0.21mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中攪拌25分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(61mg，0.29mmol)。反應物攪拌16小時，然后用CH2Cl2(5mL)稀釋，用1M NaOH(2mL×2)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到55重量％的叔胺，與SEM-保護的氮雜苯并咪唑的混合物(140mg，0.126mmol，按SEM-保護的5-氮雜苯并咪唑計算為4％)。
該物質和肼一水合物(0.06mL，1.2mmol)的EtOH(1.5mL)溶液在氮氣氛中加熱回流1小時。減壓蒸發萃取過量溶劑，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(5mL)中，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.05，然后MeOH)，得到伯胺為淡黃色泡沫體(2∶1的區域異構體混合物，40.1mg，0.083mmol，66％)。
該物質的CH2Cl2(1mL)溶液中加入TFA(0.1mL，1.3mmol)，反應物于室溫氮氣氛中攪拌3.5小時。該溶液用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到游離堿，為白色泡沫體(10.1mg，0.029mmol，35％)。
游離堿的HOAc(0.5mL)溶液中加入飽和HBr的HOAc溶液(0.25mL)，反應物于室溫攪拌20分鐘。該溶液用Et2O(4mL)稀釋，用吸移管除去溶劑。沉淀物用Et2O(～2mL×5)洗滌，然后減壓干燥，得到化合物119，為白色粉末(14.9mg，0.022mmol，75％)。1H NMR(D2O)δ1.48-1.67(m，4H)，1.72-1.88(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.28-2.40(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.79-3.02(m，5H)，4.29(d，1H，J＝16.4Hz)，4.39(d，1H，J＝16.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝11.1，6.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.11(d，1H，J＝6.6Hz)，8.29(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝6.9Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)，9.16(s，1H)。13C NMR(D2O)δ20.4，20.5，25.0，25.2，27.6，39.6，49.6，51.4，60.2，111.6，125.6，132.7，133.9，138.3，139.2，140.3，147.5，152.1，162.5.ES-MS m/z 351(M+H)。元素分析C20H26N6·3.3HBr·1.2C2H4O2的計算值C，39.02；H，4.98；N，12.19；Br 38.24。測得值C，38.90；H，5.03；N，12.50；Br 38.10。
實施例120
化合物120N1-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備2-{4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(160mg，0.46mmol)和2-氯甲基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(129mg，0.55mmol)，N，N-二異丙基乙胺(100μL，0.60mmol)和碘化鉀(8mg，0.05mmol)在乙腈中于40℃攪拌3天。然后u將反應混合物冷卻，減壓除去溶劑，提供紅色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用NH-4OH/CH3OH/CH2Cl2(1∶2∶97)，提供產物，為橙色泡沫體(190mg，76％)。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，5H)，1.56-1.70(m，2H)，2.18-2.20(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)，2.72-2.80(m，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.98-4.16(m，3H)，7.13-7.15(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.62-7.74(m，5H)，7.86(br m，1H)，8.62(br m，1H)。
制備2-{[(4-氨基-丁基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯上述胺(190mg，0.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(80μL，1.74mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜，然后減壓除去溶劑。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶4∶100，梯度洗脫)，提供部分純化的產物，為黃色油(140mg)。
上述胺(140mg，0.34mmol)的THF(10mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(146mg，0.67mmol)。反應混合物攪拌1小時，減壓除去溶劑，得到黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100)，提供要求的產物，為黃色油(34mg，兩步19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.48(m，9H)，1.68-1.76(m，1H)，1.92(q，1H，J＝12.3Hz)，2.02-2.07(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.31(brs，1H)，2.51-2.60(m，1H)，2.60-2.72(m，2H)，2.75-2.91(m，3H)，4.03(t，1H，J＝6.3Hz)，4.10(d，1H，J＝11.4Hz)，4.48(br t，1H)，7.17(dd，1H，J＝7.2，4.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56和7.73(d，共1H，J＝7.2Hz)，7.79和7.94(s，共1H)，8.59(s，1H)。
制備N1-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(34mg，0.07mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸乙酸溶液(2mL)，反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制5次，提供化合物120，為白色固體(29mg，60％)。1H NMR(D2O)δ1.55(brs，4H)，1.83-1.86(m，1H)，2.05(q，1H，J＝11.6Hz)，2.17-2.21(m，1H)，2.37(brs，1H)，2.57-2.59(m，1H)，2.88(brs，3H)，3.00-3.01(m，2H)，4.37-4.59(m，3H)，7.82-7.93(m，3H)，8.17(s，1H)，8.32(d，1H，J＝7.5Hz)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δES-MS m/z 418[M+H]+。元素分析C22H26N5F3·3.0HBr·2.0H2O的計算值C，37.95；H，4.78；N，10.06；Br，34.43。測得值C，37.86；H，4.61；N，9.89；Br，34.71。
實施例121 化合物121N1-(5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備2-{4-[(5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮2-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉(497mg，2.67mmol)的二惡烷/水(10mL∶1mL)溶液中加入氧化硒(IV)(326mg，2.94mmol)。反應混合物加熱至110℃過夜。然后冷卻混合物，真空除去溶劑，提供深棕色固體。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供產物，為黃色油(180mg)，不需進一步純化就可使用。
上述粗醛(180mg，0.97mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(372mg，1.06mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(410mg，1.93mmol)。反應混合物于室溫攪拌3天。減壓除去溶劑，提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，用2％CH3OH/CH2Cl2提供產物，為黃色油(135mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.47(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.06-2.07(m，2H)，2.22(t，2H，J＝6.0Hz)，2.60-2.67(m，3H)，2.70(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，4.01(t，1H，J＝6.0Hz)，4.16(ABq，2H，J＝42.0，15.0Hz)，4.29-4.35(m，1H)，4.51(brs，1H)，4.58-4.66(m，1H)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.01-7.06(m，1H)，7.09(t，1H，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68-7.70(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.41(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備2-{4-[(5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮上述胺(135mg，0.26mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(63μL，1.30mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶6∶100，梯度洗脫)，提供產物，為黃色油(47mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.47(m，4H)，1.67-1.69(m，2H)，1.86-2.00(m，4H)，2.08-2.10(m，1H)，2.21(t，2H，J＝6.0Hz)，2.54-2.69(m，4H)，2.74-2.79(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(ABq，2H，J＝38.1，9.6Hz)，4.04-4.10(m，1H)，4.27-4.31(m，1H)，4.54-4.60(m，1H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，8.46(d，1H，J＝4.5Hz)。
制備N1-(5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(47mg，0.12mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次。將淡黃色固體真空干燥，再溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制3次。讓產生的固體真空干燥過夜(54.7mg，68％)。1H NMR(D2O)δ1.55(brs，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.15(q，1H，J＝17.4Hz)，2.30-2.32(m，1H)，2.33-2.42(m，3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.80-2.88(m，3H)，3.01-3.09(m，4H)，4.34-4.58(m，5H)，7.38(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50-7.61(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝6.0Hz)。13C NMR(D2-O)δ20.43，22.12，23.04，25.05，25.45，27.68，39.50，43.86，46.85，51.94，60.59，111.29，123.82，125.92，126.19，127.36，129.06，139.36，140.64，148.09，149.50，151.30.ES-MS m/z 390[M+H]+。元素分析C24H31N5·3.0HBr·2.1H2-O的計算值C，43.02，H，5.75；N，10.45；Br，35.77。測得值C，42.86；H，5.75；N，10.49；Br，35.88。
實施例122 化合物122N1-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(501mg，3.38mmol)和烯丙基溴(0.29mL，3.38mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.71mL，4.06mmol)。反應混合物于60℃攪拌過夜。然后混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(25mL)猝滅。然后用CH2Cl2(3×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(2×25mL)洗滌，干燥(MgSO4-)，過濾，濃縮和真空干燥，提供棕色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3-OH/CH2Cl2，提供為黃色油的產物(180mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ4.85(brs，5H)，4.98(d，1H，J＝17.1Hz)，5.17(d，1H，J＝10.5Hz)，5.88-6.01(m，1H)，7.20-7.26(m，3H)，7.66(t，1H，J＝3.9Hz)。
制備1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛上述醇(180mg，0.96mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氧化錳(IV)(831mg，9.56mmol)。反應混合物攪拌4小時。然后混合物通過一層硅藻土過濾，濾液濃縮至干，提供黃色油(158mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝15.0Hz)，5.16-5.27(m，2H)，5.96(brs，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.92(d，1H，J＝6.0Hz)，10.09(s，1H)。
制備2-{4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮上述醛(158mg，0.85mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(326mg，0.93mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(360mg，1.70mmol)。反應混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑提供黃色泡沫體。通過快速硅膠柱層析純化，使用NH4OH/CH3OH/CHCl2(0∶2∶98→1∶2∶98)，提供為黃色油的產物(165mg，37％)，無需進一步純化就可使用。
上述胺(165mg，0.32mmol)在濃H2SO4(2mL)/水(20mL)中的溶液回流過夜。然后使反應物冷卻，用10N NaOH堿化至pH＝11。然后該溶液用CHCl3(5×25mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮和真空干燥提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶6∶100)，提供為黃色油的產物(23mg，19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.46(m，4H)，1.65-1.70(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.53(t，2H，J＝6.9Hz)，2.62(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68-2.70(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，4.03-4.13(m，3H)，4.81(d，1H，J＝18.0Hz)，5.02-5.09(m，2H)，5.47(dm，1H，J＝16.2Hz)，5.84-5.96(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.18-7.24(m，2H)，7.29-7.33(m，3H)，7.67-7.72(m，1H)，8.46(d，1H，J＝4.2Hz)。
制備N1-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(23mg，0.06mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸鹽的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制5次，提供化合物122，為奶油色固體，真空干燥3天。1H NMR(D2O)δ1.54(s，4H)，1.74-1.88(m，1H)，2.05(q，1H，J＝10.5Hz)，2.17-2.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，2.78-2.88(m，3H)，3.01(brd，2H，J＝4.8Hz)，4.49(dd，1H，J＝10.8，5.7Hz)，4.50(ABq，2H，J＝57.5，17.7Hz)，5.09-5.14(m，3H)，5.35(d，1H，J＝10.2Hz)，6.01-6.14(m，1H)7.61-7.67(m，2H)，7.80-7.89(m，3H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.42，25.03，25.47，27.69，39.50，47.43，47.62，52.00，60.90，113.16，114.52，119.04，125.95，126.94，127.31，130.34，130.57，132.81，139.37，140.65，148.13，151.09，151.68.ES-MS m/z 390[M+H]+。元素分析C24H31N5·3.0HBr·2.0H2O的計算值C，43.13；H，5.73；N，10.48；Br，35.87。測得值C，43.09；H，5.60；N，10.28；Br，36.08。
實施例123 化合物123制備N1-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(鹽酸鹽)制備N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(15.0g，42.98mmol)溶解于乙醇(215mL)中的溶液中加入肼水合物(13.4mL)。該溶液于室溫氮氣氛中攪拌16小時。形成白色沉淀物。加入二乙醚(215mL)，混合物攪拌10分鐘，然后過濾和濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)，提供產物，為棕色油(6.77g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，9H)，2.05(m，2H)，2.75(m，6H)，3.78(t，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.89，4.82Hz)，7.37(d，1H，J＝7.89Hz)，8.39(d，1H，J＝4.82Hz)。
制備[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(6.77g，30.9mmol)的四氫呋喃(155mL)溶液中緩慢加入三乙胺(4.30mL，30.9mmol)和Boc-ON(7.60g，30.9mmol)。混合物于室溫氮氣氛中攪拌72小時。混合物濃縮后，通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)。通過硅膠柱層析二次純化(乙酸乙酯)，提供產物，為棕色油(8.03g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.60(s，4H)，1.78(m，2H)，1.99(m，2H)，2.78(m，5H)，3.15(m，2H)，3.77(t，1H)，4.87(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.45，4.82Hz)，7.83(d，1H，J＝7.89Hz)，8.38(d，1H，J＝4.38Hz)。
制備{4-[1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(5.12g，16.04mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中加入1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(3.0g，16.04mmol)和碳酸鉀(2.22g，16.04mmol)。混合物攪拌1小時，然后過濾，濃縮，用二氯甲烷(80mL)稀釋。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.80g，32.08mmol)，混合物于室溫氮氣氛中攪拌16小時。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)猝滅。用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，和真空濃縮，提供棕色油。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，96∶3∶1，v/v/v)，提供產物，為白色泡沫體(4.64g，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，1H)，1.63(s，3H)，1.99(m，3H)，2.36(m，3H)，2.99(m，2H)，4.01(s，2H)，4.13(m，1H)，4.80(m，2H)，5.07(m，2H)，5.40(d，1H，J＝18Hz)，5.91(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝7.45，4.82Hz)，7.31(m，4H)，7.71(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.95Hz)。
制備化合物123{4-[1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(5.84g，15.01mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入飽和的HCl甲醇溶液(40mL)，混合物于室溫氮氣氛中攪拌1.5小時。將該溶液滴加到二乙醚(1.51)，得到塊狀白色沉淀物。在穩定氮氣流中通過吸濾分離該白色固體，用二乙醚洗滌，于40℃真空干燥過夜(4.92g，73％)。1H NMR(D2O)δ1.56(s，4H)，1.81(m，1H)，2.07(m，2H)，2.41(m，2H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2H)，4.49(m，3H)，5.10(m，3H)，5.37(d，1H，J＝10.52Hz)，6.08(m，1H)，7.63(m，1H)，7.88(m，3H)，8.37(d，1H，J＝8.33Hz)，8.67(d，1H，J＝5.26Hz)；13C NMR(D2O)δ13.47，19.30，23.92，24.36，26.58，38.41，46.36，46.52，50.85，59.76，65.34，112.09，113.34，118.0，124.88，125.87，126.29，129.19，131.60，138.27，139.55，147.09，149.90，150.56.ES-MSm/z 390(M+H)。元素分析(C24H31N5)2.87(HCl)1.51(H2O)0.47(C4H10O)的計算值C，55.91；H，7.54；N，12.60；Cl，18.27。測得值C，55.91；H，7.55；N，12.60；Cl，18.27。
實施例124 化合物124N1-(1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備(1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(溴甲基)環丙烷(0.39mL，4.02mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基)-甲醇(596mg，4.02mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.84mL，4.82mmol)。反應混合物于60℃攪拌3天。然后冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(15mL)猝滅，進行相分離。水相用CH2Cl2(3×20mL)洗滌。然后合并的有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空干燥，提供深棕色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2提供產物，為黃色固體(210mg，26％)。1HNMR(CDCl3)δ0.40-0.45(m，2H)，0.52-0.61(m，2H)，1.22-1.33(m，1H)，4.13(d，2H，J＝6.6Hz)，4.88(s，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)。
制備1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛上述醇(210mg，1.05mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入氧化錳(IV)(910mg，10.50mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后提供一層硅藻土過濾，濾液濃縮至于，提供棕色油(160mg，76％)，無需進一步純化就可使用。1H NMR(CDCl3)δ0.43-0.48(m，2H)，0.50-0.58(m，2H)，1.33-1.38(m，1H)，4.54(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，10.12(s，1H)。
制備2-{4-[(1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]丁基}-異吲哚-1，3-二酮上述醛(160mg，0.80mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(307mg，0.88mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(339mg，1.60mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供為黃色油的產物(332mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ0.17-0.22(m，1H)，0.28-0.33(m，1H)，1.04-1.06(m，1H)，1.38-1.45(m，2H)，1.51-1.65(m，3h)，1.96-2.06(m，3H)，2.58-2.64(m，3H)，2.77-2.81(m，1H)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，4.04-4.09(m，3H)，4.18-4.25(m，1H)，4.48-4.55(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，7.63-7.69(m，3H)，7.70-7.80(m，2H)，8.44(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備N1-(1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8，-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(332mg，0.62mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入肼水合物(0.15mL，3.11mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后減壓除去溶劑，提供淡黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶7∶100；梯度洗脫)，提供要求的產物，為黃色油(168mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.21-0.23(m，1H)，0.28-0.31(m，1H)，0.42-0.47(m，2H)，1.09-1.12(m，1H)，1.32-1.41(m，3H)，1.65-1.73(m，1H)，1.95-2.05(m，3H)，2.52-2.61(m，3H)，2.70-2.73(m，1H)，2.75-2.81(m，3H)，3.66(s，2H)，4.03-4.07(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.49-4.52(m，1H)，7.03(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.65-7.71(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備N1-(1-環丙基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8，-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(142mg，0.35mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次，固體真空干燥。固體再溶解于無水甲醇(1mL)，并用二乙醚研制3次，淡黃色固體(198mg，80％)真空干燥過夜。1H NMR(D2O)δ0.51(d，2H，J＝4.8Hz)，0.65(d，2H，J＝7.5Hz)，1.31-1.32(m，1H)，1.53(brs，4H)，1.77-1.91(m，1H)，2.02-2.23(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.86(s，3H)，3.02(d，2H，J＝4.5Hz)，4.39(d，2H，J＝7.2Hz)，4.47(s，1H)，4.45-4.50(m，1H)，4.65(d，1H，J＝17.4Hz)，7.62-7.65(m，2H)，7.83-7.89(m，3H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ4.11，4.15，14.55，20.45，25.06，25.55，27.73，39.50，48.03，49.95，52.08，60.97，113.35，114.33，125.98，126.80，127.22，130.45，132.94，139.40，140.67，148.18，151.08，151.32.ES-MSm/z 404[M+H]+。元素分析C25H33N5·3.1HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的計算值C，44.72；H，6.03；N，9.95；Br，35.20。測得值C，44.82；H，6.07；N，9.98；Br，35.00。
實施例125 化合物125N1-(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-甲醛2-咪唑甲醛(545mg，5.67mmol)和2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.58g，6.24mmol)的DMF(20mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(3.0mL，17.01mmol)。反應混合物加熱至80℃過夜。然后冷卻，用飽和NaHCO3(20mL)猝滅。用CH2Cl2(c×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供深棕色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用1％→2％CH3OH/CH2Cl2，提供產物，為黃色固體(397mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ5.71(s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.32(s，1H)，7.36(s，1H)，7.65(td，1H，J＝10.4，1.5Hz)，8.56(d，1H，J＝4.5Hz)，9.82(s，1H)。
制備2-{4-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮上述醛(543mg，2.90mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(1.11g，3.19mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.23g，5.80mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后用飽和NaHCO3(3×25mL)萃取。合并的含水洗滌液用CH2Cl2(30mL)洗滌一次。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色泡沫體。通過硅膠徑向色譜純化，使用NH4OH/CH3-OH/CH2Cl2(1∶1∶100)，提供要求的產物，為黃色油(135mg，9％)。1HNMR(CDCl3)d 1.18-1.28(m，2H)，1.49-1.67(m，3H)，1.75-1.95(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.51-2.777(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.2Hz)，3.87(s，2H)，4.00(dd，1H，J＝6.3，2.7Hz)，5.70(ABq，2H，J＝94.8，16.5Hz)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，2H，J＝7.54.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(td，1H，J＝6.91.8Hz)，7.66-7.69(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)，8.24(d，1H，J＝3.6Hz)，8.53(d，1H，J＝4.8Hz)。
制備N1-(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(135mg，0.26mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼水合物(60μL，1.30mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后減壓下除去溶劑，提供白色固體。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶8∶100)，提供要求的產物，為黃色油(42mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.33(m，4H)，1.57-1.66(m，1H)，1.82-1.97(m，2H)，2.02-2.06(m，2H)，2.51-2.60(m，5H)，2.64-2.73(m，2H)，3.87(d，2H，J＝3.0Hz)，4.02(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，5.69(ABq，2H，J＝108.0，18.0Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(s，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.96(d，1H，J＝0.9Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.29(s，1H)，7.56(td，1H，J＝7.7，1.5Hz)，8.29(d，1H，J＝4.2Hz)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)。
制備N1-(1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(42mg，0.11mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘，然后用二乙醚研制3次。產生的沉淀物真空干燥。沉淀物溶解于甲醇(1mL)，用二乙醚研制3次。將分離的奶油色固體(66mg，83％)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.44(brs，4H)，1.69-1.72(m，1H)，1.87(q，1H，J＝12.0Hz)，2.09(brd，2H，J＝8.7Hz)，2.40(brs，1H)，2.60(brd，1H，J＝8.1Hz)，2.84(brs，2H)，2.95(brd，2H，J＝4.8Hz)，4.23(q，2H，J＝18.9Hz)，4.32(m，1H)，5.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(s，2H)，7.64-7.71(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.6Hz)，8.16-8.21(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.4Hz)，8.61(m，1H)。13C NMR(D2-O)δ20.02，20.42，25.00，25.30，27.63，46.66，50.83，51.63，60.15，119.89，124.23，124.84，125.92，126.11，139.36，140.58，142.86，146.09，147.42，148.11，151.05.ES-MS m/z 391{M+H}+。元素分析C23H30N6·3.9HBr·1.7H2O的計算值C，37.35；H，4.95；N，11.28；Br，42.59。測得值C，37.50；H，5.10；N，11.41；Br，42.30。
實施例126 化合物126N1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-4-甲基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺4-甲基咪唑(1.0g，12.18mmol)和三乙胺(1.3mL，12.18mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中于0℃加入二甲基氨基磺酰氯(3.4mL，24.36mmol)。反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后混合物用水(25mL)和飽和NaCl(2×25mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供淡黃色固體。通過快速硅膠柱層析純化，使用5％CH3OH/CH2Cl2，提供產物和起始物的混合物，為淡黃色固體，無需進一步純化就可使用。
上述胺(505mg，2.67mmol)的干THF(27mL)溶液中于-78℃和Ar2(氣體)中加入正-丁基鋰(1.18mL，2.94mmol，2.5M的己烷溶液)。45分鐘后，滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.25mL，3.20mmol)，反應混合物升溫至室溫。1.5小時后，反應用飽和NH4Cl水溶液(6mL)猝滅。減壓下除去溶劑。然后溶解于CH2Cl2(25mL)和水(10mL)，進行相分離。水層用CH2Cl2(2×25mL)洗滌。合并的有機洗滌液用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供不純的黃色油，無需進一步純化就可使用。
上述醛(190mg，0.88mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(338mg，0.97mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(373mg，1.76mmol)。反應混合物攪拌3天。然后用飽和NaHCO3(3×25mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色泡沫體。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供為淡黃色固體的產物(307mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.27(m，2H)，1.43-1.51(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.91-1.96(m，1H)，2.07(s，1H)，2.10-2.14(m，1H)，2.53-2.75(m，4H)，2.92(s，6H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.17(t，1H，J＝8.4Hz)，4.25(q，2H，J＝14.4Hz)，6.81(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.26(d，1H，J＝6.9Hz)，7.65-7.70(m，2H)，7.75-7.81(m，2H)，8.31(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備N1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(300mg，0.58mmol)在2N HCl(6mL)中回流攪拌過夜。冷卻反應混合物，并用15％NaOH水溶液堿化。然后用CH2Cl2(3×15mL)萃取。合并的有機洗滌液用飽和NaCl(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶10∶100；梯度洗脫)提供產物，為黃色油(72.5mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.38(m，4H)，1.63-1.68(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，2.21(s，3H)，2.42-2.81(m，6H)，3.77(q，2H，J＝15.9Hz)，3.96(dd，1H，J＝9.2，6.0Hz)，6.63(s，1H)，7.08(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)。
制備N1-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(72.5mg，0.23mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。固體再溶解于甲醇(1mL)，再用二乙醚研制3次。產生的黃色固體(82mg，58％)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.45-1.61(m，4H)，1.78-2.01(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，2.25-2.31(m，4H)，2.48-2.53(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.89-2.91(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，4.16(q，2H，J＝18.0Hz)，4.39(dd，1H，J＝10.7，5.4Hz)，7.11(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝10.7，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2-O)δ9.43，20.24，20.45，25.07，25.32，27.61，39.59，47.07，51.25，60.06，66.48，115.91，125.84，125.84，130.37，139.25，140.47，144.17，147.98，151.58.ES-MSm/z 314[M+H]+。元素分析C18H27N5·3.0HBr·1.8H2O·0.2C4H10O的計算值C，37.42；H，5.95；N，11.61；Br，39.72。測得值C，37.17；H，5.65；N，11.37；Br，40.10。
實施例127 化合物127制備N1-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備1-異丙基-1H-咪唑(按照gridnev，A.A.；Mihaltseva，I.M.Synth.Commun.1994，24，1547-1555中所述方法制備)異丙基胺(4.25mL，50mmol)的H2O(5mL)溶液用濃H3PO4酸化至pH約為2。加入乙二醛(40％H2O溶液，7.5mL，52mmol)和甲醛(37％H2O水溶液，4.0mL，49mmol)，該反應燒瓶配備回流冷凝器和滴液漏斗。溶液升溫至90-95℃，20分鐘內滴加飽和NH4Cl水溶液(10mL)。反應物于100℃攪拌30分鐘，然后一旦冷卻，加入固體NaOH使之為堿性(pH～10)。溶液用EtOAc(25mL×3)萃取，將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。真空蒸餾(b.p.57-70℃/0.25mmHg)純化，得到為無色液體的咪唑(899mg，8.16mmol，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(d，6H，J＝6.9Hz)，4.33(septet，1H，J＝6.8Hz)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.52(s，1H)。
制備1-異丙基-1H-咪唑-2-甲醛上述咪唑(890mg，8.08mmol)的THF(10mL)溶液在氮氣中冷卻至-78℃，加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，4.5mL，11.3mmol)。該嫩黃色溶液于0℃攪拌25分鐘，然后加入DMF(1.5mL，19mmol)，反應物于室溫攪拌1小時，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅。兩層進行分離，水溶液用EtOAc(10mL×2)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，1∶1)，得到醛，為淡黃色固體(731mg，5.29mmol，65％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(d，6H，J＝6.6Hz)，5.46(septet，1H，J＝6.8Hz)，7.29(s，1H)，7.31(s，1H)，9.81(s，1H)。
制備2-{4-[(1-異丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮醛(222mg，1.61mmol)，2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(354mg，1.01mmol)和NaBH(OAc)3(319mg，1.51mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液于室溫的氮氣中攪拌15小時。反應物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用1M NaOH(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到叔胺，為白色泡沫體(210mg，0.45mmol，44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.9Hz)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，1.49-1.72(m，3H)，1.78-2.10(m，5H)，2.46-2.84(m，4H)，3.58(t，2H，J＝7.1Hz)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，3.92-4.02(m，2H)，5.07(septet，1H，J＝6.6Hz)，6.83(s，1H)，6.87(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69-7.73(m，2H)，7.79-7.83(m，2H)，8.41(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備N1-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述苯鄰二甲酰亞胺(206mg，0.44mmol)和肼一水合物(0.20mL，4.1mmol)的EtOH(4.5mL)溶液加熱回流1.5小時。溶劑減壓除去，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(10mL)，用CH2Cl2(10mL×3)萃取。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到伯胺，為淡黃色油(128mg，0.37mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，3H，J＝6.6Hz)，1.31-1.37(m，4H)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，1.54-1.77(m，3H)，1.86-2.10(m，3H)，2.51-2.60(m，4H)，2.62-2.86(m，2H)，3.84(s，2H)，4.04(dd，1H，J＝8.1，5.7Hz)，5.07(septet，1H，J＝6.6Hz)，6.91(s，1H)，6.92(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，8.46(d，1H，J＝3.3Hz)。
制備化合物127游離堿(121mg，0.35mmol)的冰HOAc(1.0mL)溶液中加入飽和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。反應物于室溫攪拌20分鐘，然后用Et2O(5mL)稀釋。鹽形成油，用吸移管除去溶劑。殘余物溶解于無水MeOH(0.5mL)，攪拌約5分鐘，然后用Et2O(5mL)稀釋。溶劑再用吸移管除去，不溶物用Et2O(2mL×2)洗滌，減壓干燥，得到氫溴酸鹽，為細的白色粉末(136mg，0.25mmol，71％)。1H NMR(D2O)δ1.45(d，6H，J＝6.6Hz)，1.46-1.62(m，4H)，1.67-1.84(m，1H)，1.92-2.16(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.49-2.62(m，1H)，2.75-2.94(m，5H)，4.08(d，1H，J＝16.5Hz)，4.23-4.33(m，2H)，4.65(septet，1H，J＝6.6Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.7，5.6Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(d，1H，J＝4.8Hz)。13CNMR(D2O)δ23.0，24.0，24.7，27.4，30.6，42.0，49.0，52.8，53.9，63.4，121.7，122.6，127.1，140.8，145.4，145.9，147.0，155.7.ES-MS m/z 342(M+H)。元素分析C20H31N5·2.0HBr·1.2CH4O的計算值C，47.00；H，7.03；N，12.93；Br29.50。測得值C，47.20；H，6.92；N，12.91；Br 29.13。
實施例128 化合物128制備N1-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備咪唑-1-基-乙酸乙酯氮氣中，0℃下NaH(60％在礦物油中，658mg，16.5mmol)在THF(20mL)中的懸浮液中緩緩加入咪唑(1.03g，15.1mmol)的THF(20mL)溶液。產生的懸浮液于0℃攪拌15分鐘，然后加入溴乙酸乙酯(2.2mL，20mmol)。反應物于室溫攪拌4.5小時，然后用H2O(25mL)稀釋。將THF減壓蒸發，殘余水溶液用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到酯，為黃色液體(1.52g，9.87mmol，65％)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，4.68(s，2H)，6.95(s，1H)，7.09(s，1H)，7.50(s，1H)。
制備1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑酯(1.51g，9.81mmol)的THF(25mL)溶液在氮氣中冷卻至0℃，緩慢加入LiAlH4(1.0M在THF中，5.0mL，5.0mmol)。反應物于室溫攪拌20分鐘，然后通過加入H2O(0.2mL)，15％NaOH水溶液(0.2mL)和H2O(0.6mL)猝滅。混合物通過硅藻土吸濾，用EtOAc洗滌。將濾液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗醇，為黃色油(896mg，81％)。
氮氣中，于0℃在NaH(60％礦物油中，410mg，10.3mmol)的THF(10mL)懸浮液中緩慢加入醇(890mg，7.94mmol)的THF(10mL)溶液。混合物于0℃攪拌10分鐘，然后加入硫酸二甲酯(0.95mL，10.0mmol)。反應物于室溫再攪拌30分鐘，然后減壓除去THF。殘余物溶于H2O(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到甲基醚，為無色油(347mg，2.75mmol，35％)。1HNMR(CDCl3)δ3.34(s，3H)，3.63(t，2H，J＝5.1Hz)，4.09(t，2H，J＝5.1Hz)，6.97(s，1H)，7.05(s，1H)，7.52(s，1H)。
制備1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-甲醛上述咪唑(342mg，2.71mmol)的THF(3.5mL)溶液在氮氣中冷卻至-78℃，加入正-BuLi(2.5M在己烷中，1.4mL，3.5mmol)。產生的嫩黃色溶液于0℃攪拌10分鐘，然后加入DMF(0.5mL，6.5mmol)。反應物于室溫攪拌45分鐘，然后通過加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)猝滅。兩層進行分離，水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，32∶1)，得到醛，為黃色液體(含DMF1∶1，254mg，1.12mmol，41％)。1H NMR(CDCl3)δ3.30(s，3H)，3.66(t，2H，J＝5.1Hz)，4.58(t，2H，J＝5.0Hz)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，9.80(s，1H)。
制備2-{4-[[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮醛(170mg，1.10mmol)，2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(422mg，1.21mmol)和NaBH(OAc)3(324mg，1.53mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液于室溫和氮氣中攪拌16小時。反應物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用1M NaOH(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25)，得到叔胺，為白色泡沫體(244mg，0.50mmol，45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.35(m，2H)，1.47-1.70(m，3H)，1.80-2.16(m，3H)，2.55(t，2H，J＝7.2Hz)，2.60-2.85(m，2H)，3.27(s，3H)，3.48-3.67(m，4H)，3.87(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝9.3，6.0Hz)，4.24-4.35(m，1H)，4.54-4.66(m，1H)，6.80(d，1H，J＝1.2Hz)，6.89(d，1H，J＝1.2Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.79-7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備N1-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述苯鄰二甲酰亞胺(238mg，0.49mmol)和肼一水合物(0.25mL)的EtOH(5mL)溶液回流攪拌1.5小時。減壓下除去溶劑，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(10mL)，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到伯胺，為無色油(130mg，0.36mmol，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.42(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.84-2.14(m，3H)，2.48-2.60(m，4H)，2.63-2.86(m，2H)，3.28(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.83(s，2H)，4.03(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，4.22-4.31(m，1H)，4.56-4.64(m，1H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，8.45(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)。
制備化合物128游離堿(48mg，0.13mmol)的冰AcOH(1.0mL)溶液中加入飽和HBr的AcOH溶液(0.5mL)。反應物于室溫攪拌20分鐘，然后用Et2O(5mL)稀釋。鹽形成黃色油，溶劑用吸移管除去。殘余物溶解于無水MeOH(0.5mL)，攪拌約5分鐘，然后用Et2O(5mL)稀釋。溶劑再次用吸移管除去，不溶物用Et2O(2mL×2)洗滌，減壓干燥，得到氫溴酸鹽，為細的灰白色粉末(76mg，0.12mmol，87％)。1H NMR(D2O)δ1.41-1.60(m，4H)，1.74-1.88(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.43-2.55(m，1H)，2.68-2.81(m，1H)，2.84-2.94(m，2H)，2.96-3.06(m，2H)，3.33(s，3H)，3.83(t，2H，J＝4.8Hz)，4.16(d，1H，J＝16.5Hz)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.40-4.44(m，3H)，7.49(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.2，20.5，25.1，25.4，27.7，39.6，46.8，47.9，51.7，59.0，60.3，70.5，119.3，123.3，125.9，139.4，140.6，145.6，148.1，151.3.ES-MS m/z 358(M+H)。元素分析C20H31N5O·3.1HBr·1.4H2O·0.2C4H10O的計算值C，38.34；H，6.02；N，10.75；Br 38.02。測得值C，38.59；H，5.93；N，10.77；Br 37.63。
實施例129 化合物129N1-(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑4-甲基咪唑(2.0g，24.36mmol)，烯丙基溴(2.2mL，24.36mmol)，N，N-二異丙基乙胺(5.0mL，29.24mmol)在DMF(50mL)中的溶液于80℃攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻，用飽和NaHCO3(30mL)猝滅，用CH2Cl2(4×40mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供棕色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2，提供產物，為黃色油(1.13g，40％)。1H NMR(CDCl3-)(為區域-異構體的混合物)δ2.17和2.22(s，共3H)，4.44-4.48(m，共2H)，5.19-5.24(m，共2H)，5.89-6.00(m，共1H)，6.61和6.79(s，共1H)，7.35和7.39(s，共1H)。
制備1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲醛上述咪唑(1.23g，10.07mmol)的THF(40mL)溶液中于-78℃和Ar(g)中加入正-丁基鋰(2.5 M的己烷溶液)。45分鐘后，滴加DMF，反應混合物于室溫攪拌1小時。然后用飽和NH4Cl(20mL)猝滅，減壓下除去溶劑。殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)和水(10mL)，進行相分離。水層用CH2Cl2(25mL)洗滌兩次。將有機層干燥(Na2SO4-)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH-3OH/CH2Cl2，提供產物，為黃色油(575mg，38％)。1H NMR(CDCl3)(為區域異構體混合物)δ2.26和2.30(s，共3H)，4.96-5.25(m，共4H)，5.91-5.97(m，共1H)，6.74和6.92(m，共1H)，9.70和9.73(s，共1H)。
制備2-{4-[(1-烯丙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮上述醛(268mg，1.773mmol)和2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(743mg，2.13mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(752mg，3.55mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。然后用飽和NaHCO3(3×20mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色泡沫體。通過快速硅膠柱層析純化，使用10％CH3OH/乙酸乙酯，提供產物，為淡黃色泡沫體(263mg，31％)。1H NMR(CDCl3)(為區域-異構體的混合物)δ1.52-1.60(m，共4H)，1.89-2.11(m，共8H)，2.56-2.66(m，共4H)，2.55(t，2H，J＝7.5Hz)，3.76(d，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，1H，J＝6.0Hz)，4.84-4.90(m，共1H)4.93和4.96(s，共1H)，5.03-5.06(m，共2H)，5.83-5.87(m，1H)，6.43(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝3.0Hz)，7.27(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68-7.70(m，2H)，7.80-7.82(m，2H)，8.39(d，1H，J＝3.0Hz)。
制備N1-(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(263mg，0.54mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼水合物(0.13mL，2.72mmol)。反應混合物于室溫攪拌3天。然后在減壓下除去溶劑。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶4∶100→1∶6∶100)，提供黃色油，其1H NMR表明為烯丙基產物和正-丙基產物的混合物。
上述胺(150mg，0.31mmol)的甲醇(15mL)溶液于40psi，鈀/碳(15mg)存在下加氫過夜。然后反應混合物通過一層硅藻土過濾，濾液濃縮至干，提供黃色油。通過徑向色譜純化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶4∶100→1∶7∶100)提供產物，為黃色油(67mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.5Hz)，1.59-1.69(m，3H)，1.97-2.02(m，4H)，2.13(s，3H)，2.53-2.70(m，8H)，3.72(d，2H)，3.87-3.92(m，1H)，4.03-4.07(m，2H)，6.50(s，1H)，7.04(d，1H，J＝3.0Hz)，7.34(d，1H，J＝9.0Hz)，8.50(d，1H，J＝6.0Hz)。
制備N1-(4-甲基-1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(67mg，0.19mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。固體再溶解于無水甲醇(0.5mL)，并用二乙醚研制3次，提供黃色固體(40mg，32％)。1H NMR(D2O)δ0.89(t，3H，J＝7.5Hz)，1.51(brs，4H)，1.80(q，3H，J＝7.5Hz0，1.97-2.01(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.31-2.35(m，4H)，2.49(br m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.88-2.90(m，2H)，2.99-3.01(m，2H)，4.06(t，3H，J＝6.9Hz)，4.27(d，1H，J＝16.8Hz)，4.38-4.43(m，1H)，7.14(s，1H)，7.87(t，1H，J＝6.3Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ9.40，10.39，20.24，20.42，23.27，25.08，25.42，27.66，39.55，46.43，49.39，51.59，60.27，119.71，125.90，129.96，139.27，140.56，143.47，148.08，151.38.ES-MS m/z 356[M+H]+。元素分析C21H-33N5·3.0HBr·2.0H2O·0.3C4H10O的計算值C，40.61；H，6.60；N，10.67；Br，36.51。測得值C，4.35；H，6.35；N，10.43；Br，36.39。
實施例130
化合物130制備N1-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)2-咪唑甲醛(0.81g，8.4mmol)和二異丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)在無水DMF(28mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.88mL，10.1mmol)，溶液于60℃攪拌16小時。混合物然后減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(20mL)和碳酸氫鈉(15mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有機相然后干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(1∶99MeOH/CH2Cl2)。提供2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(d，1H，J＝18.0Hz)，5.25(d，1H，J＝9.0Hz)，5.96(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法B，2-[4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.3mmol)，2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，4.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.16g，5.5mmol)于室溫在二氯甲烷(22mL)中攪拌16小時，經處理和柱層析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)后，得到2-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮，為黃色油(0.45g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.75-2.00(m，1H)，2.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz)，3.83(s，2H)，3.97(m，1H)，4.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.92(d，1H，J＝15.0Hz)，5.07(brd，2H，J＝7.5Hz)，5.93(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，7.01(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(0.45g，0.96mmol)在無水乙醇(10mL)中的溶液用肼一水合物(0.50mL，9.6mmol)處理并攪拌16小時。然后過濾白色混合物，減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化(10∶1∶84甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)，得到N-丙基和N-烯丙基咪唑產物的混合物。(0.19g，58％)。
上述物質(0.19g)溶解于無水甲醇(5.6mL)，反應容器用氮氣吹掃。加入10％鈀/碳(40mg)，混合物于氫氣氛(30psi)中攪拌16小時。反應混合物通過硅藻土過濾，減壓下除去溶劑。粗產物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用鹽水(4×15mL)洗滌，除去DMF。有機相然后被干燥(Na2SO4)，過濾，和減壓下濃縮，得到殘余物，通過硅膠柱層析純化(5∶1∶94甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)。提供N-(1-丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(67mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40(br，4H)，1.67(m，3H)，1.80-2.05(m，3H)，2.50-2.85(m，6H)，3.31(br，2H，NH)，3.78(s，2H)，3.96(m，1H)，4.07(m，1H)，4.14(m，1H)，6.81(s，1H)，6.89(s，1H)，7.06(m，1H)，7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，8.51(d，1H，J＝6.0Hz)。
采用通法D上述物質(67mg，0.19mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物130(108mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.50(br，4H)，1.81(m，3H)，2.04(m，1H)，2.17(br m，1H)，2.36(br m，1H)，2.48(br m，1H)，2.75(brm，1H)，2.89(br，2H)，3.00(br，2H)，4.10-4.18(m，3H)，4.34(d，1H，J＝16.8Hz)，4.40(m，1H)，7.47(s，2H)，7.86(t，2H，J＝7.0Hz)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ10.43，20.30，20.42，23.28，25.08，25.42，27.68，39.56，46.60，49.72，51.63，60.36，119.11，123.29，125.93，139.35，140.59，144.68，148.12，151.28.ES-MS m/z 342(M+H)。元素分析C20H31N5·3.5HBr·1.9H2O·0.3C4H10O的計算值C，37.38；H，6.11；N，10.28；Br，41.06。測得值C，37.43；H，5.86；N，10.28；Br，40.90。
實施例131 化合物131N1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
制備2-{4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(190mg，0.544mmol)和1-甲基-2-咪唑甲醛(54mg，0.49mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(209mg，0.99mmol)。該溶液用CH2Cl2(15mL)稀釋，用飽和NaHCO3(2×15mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100，梯度洗脫)，提供要求的產物，為黃色油(160mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.31(m，2H)，1.51-1.66(m，2H)，1.84-2.07(m，3H)，2.53-2.76(m，5H)，3.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.77(2，3H)，3.74(d，2H，J＝15.9Hz)，3.97(t，1H，J＝9.0Hz)，6.73(s，1H)，6.77(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68-7.72(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.9Hz)。
制備N1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(152mg，0.34mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼水合物(83μL，1.71mmol)。反應混合物攪拌過夜。然后減壓下除去溶劑，提供黃色固體。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶3∶100→1∶6∶100，梯度洗脫)，提供要求的產物，為黃色油(48mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.35(brs，2H)，1.64-1.67(m，1H)，1.87-2.05(m，3H)，2.52-2.77(m，6H)，3.43(s，2H)，3.71(s，3H)，3.81(s，2H)，4.00(t，1H，J＝7.4Hz)，6.76(s，1H)，6.84(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝7.7，4.8Hz)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，制備N1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(48mg，0.015mmol)的乙酸(3mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)，反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次，提供白色固體。該固體溶解于甲醇(1mL)，并用二乙醚研制3次，提供化合物131，為白色固體(72mg，79％)。1H NMR(D2O)δ1.52-1.55(m，4H)，1.75-1.89(m，1H)，2.01(q，1H，J＝13.2Hz)，2.15-2.21(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.89-2.91(m，2H)，3.00-3.03(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22(ABq，2H，J＝53.9，16.8Hz)，4.42(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，7.42(ABq，2H，J＝12.9，2.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.29，20.43，25.08，25.36，27.67，34.73，39.56，46.37，51.71，60.28，118.73，124.50，125.90，139.35，140.60，144.98，148.10，151.33.ES-MS m/z 314[M+H]+。元素分析C18H-27N5·3.0HBr·2.1H2O的計算值C，36.40；H，5.80；N，11.79；Br，40.35。測得值C，36.28；H，5.78；N，11.48；Br，40.66。
實施例132 化合物132制備N1-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)2-咪唑甲醛(0.81g，8.4mmol)和二異丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol)在無水DMF(28mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.88mL，10.1mmol)，溶液于60℃攪拌16小時。混合物然后于減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(20mL)和碳酸氫鈉(15mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有機相然后被干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(1∶99MeOH/CH2Cl2)。得2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ5.02(d，2H，J＝6.0Hz)，5.10(d，1H，J＝18.0Hz)，5.25(d，1H，J＝9.0Hz)，5.96(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)。
采用通法B，2-[4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.80g，2.3mmol)，2-(N-烯丙基咪唑)-甲醛(0.62g，4.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.16g，5.5mmol)于室溫在二氯甲烷(22mL)中攪拌16小時，經處理和柱層析(1∶4乙酸乙酯∶己烷)后，得到2-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮，為黃色油(0.45g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，2H)，1.50-1.70(m，3H)，1.75-2.00(m，1H)，2.03(m，2H)，2.54(m，2H)，2.57-2.80(m，2H)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz)，3.83(s，2H)，3.97(m，1H)，4.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.92(d，1H，J＝15.0Hz)，5.07(brd，2H，J＝7.5Hz)，5.93(m，1H)，6.77(s，1H)，6.82(s，1H)，7.01(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
上述化合物(0.40g，0.85mmol)在無水乙醇(8.4mL)中的溶液用正-丁胺(0.85mL，8.5mmol)處理并于80℃攪拌16小時。溶液然后減壓下濃縮，通過硅膠柱層析純化(2∶1∶97甲醇∶氫氧化銨∶二氯甲烷)，得到N-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.19g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(br，4H)，1.67(m，1H)，1.80-2.10(m，3H)，2.55(br，4H)，2.62-2.80(m，2H)，3.80(s，2H)，4.02(m，1H)，4.75(dd，1H，J＝4.5，18.0Hz)，4.89(d，1H，J＝18.0Hz)，5.05(dd，1H，J＝4.5，18.0Hz)，5.09(d，1H，J＝18.0Hz)，5.88(m，1H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，7.04(m，1H)，7.33(d，1H，J＝6.0Hz)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)。
采用通法D上述物質(180mg，0.53mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物132(312mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.53(br，5H)，1.81(br m，1H)，1.96(m，1H)，2.18(br m，1H)，2.34(br m，1H)，2.48(br m，1H)，2.74(br m，1H)，2.89(br，2H)，3.00(br，2H)，4.14(d，1H，J＝16.8Hz)，4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.38(m，1H)，4.85(brd，2H，J＝5.1Hz)，5.18(d，1H，J＝17.1Hz)，5.40(d，1H，J＝10.5Hz)，6.02(m，1H)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87(t，2H，J＝6.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.23，20.39，25.08，25.39，27.66，39.57，46.51，50.32，51.57，60.32，119.20，119.92，123.65，125.95，131.00，139.35，140.60，145.01，148.14，151.27.ES-MS m/z 340(M+H)。元素分析C20H29N5·3.0HBr·1.6H2O的計算值C，39.31；H，5.81；N，11.46；Br，39.23。測得值C，39.54；H，5.80；N，11.07；Br，39.13。
實施例133 化合物133制備N1-(5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛
5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶(按照Lattrell，R.等.The J.of Antibiotics 1988，41，1395-1408中所述方法制備)的THF(7mL)溶液中于-78℃加入正-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，0.70mL，1.75mmol)，反應物于-78℃攪拌10分鐘。DMF(1.0mL)于-78℃加入到混合物，反應物升溫至室溫并攪拌2小時，之后用飽和NH4Cl水溶液(5mL)猝滅。混合物用EtOAc(30mL)和鹽水稀釋，有機相用鹽水(1×30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。產生的棕色油(191mg)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的醛(105mg，40％)，為橙色油。1HNMR(CDCl3)δ1.83-1.89(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝6Hz)，7.05(s，1H)，9.71(s，1H)。
按照通法B2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(174mg，0.50mmol)和5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡啶-3-甲醛(82mg，0.48mmol)在干CH2Cl2(7mL)中的溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(152mg，0.72mmol)，混合物于室溫攪拌5.5小時。產生的黃色泡沫體(271mg)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后92∶8∶0然后94∶4∶2)提供要求的胺(153mg，66％)，為白色泡沫體。
上述苯鄰二甲酰亞胺(153mg，0.32mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入無水肼(0.055mL，1.73mmol)，混合物攪拌過夜。產生的白色固體通過濾紙過濾，用CH2Cl2徹底洗滌，濾液真空濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后20∶1∶1然后10∶1∶1)，提供要求的游離胺(72mg，64％)，為淡黃色油。
采用通法D上述物質(72mg，0.20mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物133(106mg，78％)，為黃色固體。1H NMR(D2O)δ1.48-1.60(m，4H)，1.75-1.87(m，3H)，1.96-2.07(m，3H)，2.16-2.20(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.74-2.83(m，3H)，2.89-2.95(m，2H)，2.99-3.02(m，2H)，4.06-4.13(m，3H)，4.24(d，1H，J＝16.8Hz)，4.42(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，7.14(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.77，20.19，20.42，21.77，25.10，25.39，27.68，39.59，44.44，46.04，51.84，60.13，114.38，125.85，132.38，139.32，140.57，142.58，148.04，151.44.ES-MS m/z 354(M+H)。元素分析C21H31N5·3.3HBr·0.9H2O·0.4C4H10O的計算值C，40.73；H，6.07；N，10.51；Br，39.57。測得值C，40.48；H，5.71；N，10.34；Br，39.83。
實施例134 化合物134制備N1-(4-甲氧基甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)制備4(和3)-甲氧基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛 4-(羥基甲基)咪唑鹽酸鹽(578mg，4.30mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入DIPEA(1.9mL，10.9mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.83mL，4.69mmol)，混合物攪拌過夜。反應物用EtOAc(60mL)和鹽水(40mL)稀釋，有機層用鹽水(2×40mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。產生的黃色油(1.04g)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0，然后94∶4∶2然后88∶10∶2)，提供要求的SEM-保護的咪唑(416mg，42％)，為區域異構體的混合物。
上述醇(416mg，1.82mmol)的THF(10mL)溶液中于0℃加入NaH，混合物攪拌30分鐘。在產生的懸浮液中加入MeI，反應物從0℃至室溫攪拌2.5小時，之后用H2O(20mL)和EtOAc(25mL)稀釋。有機相用鹽水(1×25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮，提供要求的甲基醚(430mg)，為黃色油。
上述咪唑(430mg，1.78mmol)的THF(10mL)溶液中于-78℃加入正-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.71mL，1.78mmol)溶液，反應物于-78℃攪拌10分鐘。將DMF(1.0mL)于-78℃加入到混合物，反應物升溫至室溫并攪拌2小時，之后用飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅。混合物用EtOAc(30mL)和鹽水(20mL)稀釋，有機相用鹽水(1×30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和真空濃縮。產生的黃色油通過硅膠柱層析純化(己烷/EtOAc，2∶1)，提供要求的兩種區域異構體醛的混合物(194mg，40％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.89(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6Hz)，4.39(t，2H，J＝6Hz)，7.05(s，1H)，9.71(s，1H)。
按照通法B2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(269mg，0.77mmol)和4(和3)-甲氧基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(194mg，0.72mmol)在干CH2Cl2(8mL)中的溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(236mg，1.11mmol)，混合物于室溫攪拌4小時。產生的粗棕色油(459mg)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供要求的胺(329mg，76％)，為淡黃色油。
SEM-保護的咪唑(329mg，0.55mmol)的4N HCl(8mL)溶液于60℃攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫，用固體K2CO3(8.1g)中和。漿液用H2O(15mL)和CH2Cl2(30mL)稀釋，水相用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，濃縮，通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4然后92∶8)，提供要求的產物(248mg，96％)，為透明油。
上述苯鄰二甲酰亞胺(248mg，0.52mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入無水肼(0.10mL，3.15mmol)，混合物攪拌過夜。產生的白色固體通過濾紙過濾，用CH2Cl2徹底洗滌，濾液真空濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1，然后25∶1∶1然后10∶1∶1)，得到要求的游離胺(83mg，46％)，為透明油。
采用通法D上述物質(83mg，0.18mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物134(137mg，88％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.44-1.55(m，4H)，1.79-2.01(m，2H)，2.14-2.18(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，2.98-3.01(m，2H)，3.40(s，3H)，4.16(d，1H，J＝16.2Hz)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.42(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，4.58(s，2H)，7.47(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.33，20.46，25.08，25.37，27.63，39.59，47.43，51.36，58.23，60.30，63.39，118.68，125.90，129.93，139.28，140.51，146.34，148.04，151.45.ES-MS m/z 344(M+H)。元素分析C19H29N5O·3.2HBr·0.7H2O·0.4C4H10O的計算值C，38.38；H，5.88；N，10.86；Br，39.66。測得值C，38.42；H，5.75；N，10.92；Br，39.56。
實施例135 化合物135制備N1-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基丁-1，4-二胺)(鹽酸鹽)制備1-烯丙基-1H-咪唑-2-甲醛2-咪唑甲醛(15.0g，156mmol)，烯丙基溴(22.6g，187mmol)和二異丙基乙胺(40.7mL，234mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液攪拌23小時。將溶劑減壓除去，殘余物溶解于二氯甲烷(370mL)。該溶液用飽和碳酸鈉溶液(185mL)洗滌一次。兩層進行分離，水層用二氯甲烷(2×280mL)萃取。合并的有機部分用硫酸鈉干燥，過濾和減壓下濃縮，提供黃色油。粗產物然后通過快速層析純化(99∶1CH2Cl2/甲醇)，提供要求的化合物(12.8g，60％)，為黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)5.04(d，2H，J＝5.5Hz)，5.11(d，1H，J＝17.5Hz)，5.25(d，1H，J＝10.0Hz)，5.90-6.05(m，1H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，9.81(s，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3，δppm)49.77，118.61，126.00，131.74，132.39，143.17，182.05。
制備N1-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基丁-1，4-二胺化合物(135)采用通法BN’-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(29.86g，85mmol)和1-烯丙基-1H-咪唑-2-甲醛(12.8g，94mmol)與NaBH(OAc)3(18.0g，85mmol)在CH2Cl2(470mL)中反應39小時，隨后粗產物通過快速層析純化(4∶1 AcOEt/己烷)，提供21g的黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3，δppm)3.55(t，2H，J＝7.0Hz)，1.20-2.80(一系列m，12H)，3.84(s，2H)，3.98(m，1H)，4.87(dd，1H，J＝1.0 & 17.0Hz)，4.70-5.15(m，2H)，5.08(dd，1H，J＝1.0&10.0Hz)，5.80-6.00(m，1H)，6.76(d，1H，J＝1.0Hz)，6.82(d，1H，J＝1.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝4.5&7.5Hz)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.75(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，8.41(d，1H，J＝4.5Hz)。
2-{4-[(S)-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基-丁基-異吲哚-1，3-二胺(21g，45mmol)溶解于乙醇(450mL)，以正-丁胺(44.6mL，450mmol)處理。該溶液于60℃攪拌21小時。混合物減壓下濃縮，通過快速層析純化(97∶2∶1CH2Cl2/甲醇/NH4OH，將甲醇量從2％緩慢升至10％)。最透明組分(7.37g，77％)進行鹽化過程。
按照通法D，該物質轉化為其鹽酸鹽，并從甲醇/二乙醚再沉淀，得到化合物135(7.97g，82％)，為米色固體。1H NMR(300 MHz，D2O，δppm)1.45-1.60(m，4H)，1.65-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，1H)，2.05-2.20(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，4.10(d，1H，J＝17.0Hz)，4.28(d，1H，17.0Hz)，4.30-4.40(m，1H)，4.80-4.85(m，2H)，5.14(d，1H，J＝17.0Hz)，5.36(d，1H，J＝10.5Hz)，5.90-6.10(m，1H)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝5.5&8.0Hz)，8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，8.57(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR((75MHz，D2O，δppm)20.20，20.40，25.06，25.37，27.66，39.58，46.50，50.30，51.56，60.29，119.17，119.91，123.62，125.93，131.02，139.34，140.55，145.01，148.11，151.23.ES-MS m/z 340(M+H)。元素分析C20H29N5·3.2HCl·3H2O·0.3C4H10O的計算值C，47.82；H，7.80；N，13.15；Cl，21.31。測得值C，47.98；H，7.60；N，13.11；Cl，21.17。
實施例136 化合物136制備N1-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-胍(氫溴酸鹽)。
采用通法BN-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-乙醛(0.204g，1.28mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.284g，1.02mmol)與NaBH(OAc)3(0.430g，2.03mmol在CH2Cl2(10mL)中反應，提供0.71g的黃色泡沫體。該泡沫體溶解于THF(10mL)，與6N鹽酸(10mL)處理。產生的溶液于室溫攪拌過夜。該溶液用固體K2CO3(5g)中和，用水(5mL)稀釋，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.205g(64％)N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺，為黃色固體。在N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.205g，0.64mmol)的干THF(6mL)溶液中加入N.N’-雙-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389.)(0.201g，0.64mmol)，產生的混合物于室溫攪拌18小時。混合物濃縮，產生的油通過硅膠柱層析純化(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.267g(74％)的N，N’-雙(叔丁氧基羰基)-N”-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-胍，為白色泡沫體。
采用通法D白色泡沫體(257mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物136(253mg，86％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ1.77-1.87(m，1H)，1.97-2.18(m，2H)，2.32-2.37(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.96-3.10(m，3H)，3.19-3.33(m，2H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51-4.57(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.77-7.88(m，3H)，8.34(d，1H，J＝8.1Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.33，20.57，27.71，39.96，48.11，50.17，60.70，114.33，126.03，126.99，131.28，139.68，140.87，148.18，150.46，150.84，；ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C20H25N7·3.0HBr·1.5H2O·0.2C4H10O的計算值C，38.55；H，5.13；N，15.13；Br，36.99。測得值C，38.54；H，5.07；N，15.05；Br，36.95。
實施例137
化合物137制備{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基氨基}-乙酸甲酯(氫溴酸鹽)制備[(2-硝基-苯磺酰基)-(4-氧代-丁基)-氨基]-乙酸甲酯 4-氨基-1-丁醇(555mg，6.23mmol)在THF/飽和NaHCO3水溶液(2∶1，15mL)中的溶液中于0℃加入2-硝基苯磺酰氯(1.4492g，6.54mmol)，反應物攪拌過夜。混合物用CH2Cl2(40mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋，水層用CH2Cl2(1×30mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和真空濃縮。產生的黃色固體(1.74g)用Et2O(3×15mL)洗滌，真空干燥，提供硝基苯磺酰基保護的醇(1.34g，78％)，為白色固體。
上述醇(1.34g，4.89mmol)和K2CO3(1.346g，9.74mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中于攪拌下加入溴乙酸甲酯(0.55mL，5.81mmol)，反應物攪拌過夜，然后于50℃攪拌4小時。混合物冷卻至室溫，濃縮，用CH2Cl2(50mL)稀釋，用H2O(40mL)洗滌。水層用CH2Cl2(1×15mL)萃取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)和濃縮，提供烷基化胺(1.59g)，為淡黃色油。
上述醇(881mg，2.55mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用分子篩(837mg)，N-甲基嗎啉氧化物(673mg，5.75mmol)和TPAP(64mg，0.18mmol)處理。混合物攪拌1.5小時，然后通過二氧化硅過濾，用1∶1EtOAc/己烷洗滌。濾液然后減壓下濃縮，提供標題化合物(414mg，47％)，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.86(q，2H，J＝6Hz)，2.57(t，2H，J＝6Hz)，3.43(t，2H，J＝6Hz)，3.65(s，3H)，4.17(s，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，8.02-8.05(m，1H)，9.75(s，1H)。
按照通法B(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(155mg，0.56mmol)和[(2-硝基-苯磺酰基)-(4-氧代-丁基)-氨基]-乙酸甲酯(189mg，0.55mmol)在干CH2Cl2(10mL)中的溶液中在攪拌下加入NaBH(OAc)3(159mg，0.75mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。產生的粗棕色油(0.81g)通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，提供要求的胺(166mg，48％)，為黃色泡沫體。
上述硝基苯磺酰基保護的胺(125mg，0.21mmol)在無水CH3CN(5mL)中的溶液中于室溫攪拌下加入苯硫酚(0.12mL，1.17mmol)，隨后加入粉狀K2CO3(177mg，1.28mmol)。產生的亮黃色溶液于室溫攪拌過夜。將溶劑減壓除去，將CH2Cl2(30mL)和水(30mL)加入到殘余物中。進行相分離，水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，94∶4∶2)，隨后通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1然后25∶1∶1)提供游離堿(33mg，37％)，為透明油。
采用通法D上述物質(33mg，0.078mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物137(43mg，78％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.54-1.59(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.36-2.39(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.99-3.02(br m，4H)，3.78(s，3H)，3.93(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49-4.57(m，1H)，4.54(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.80(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.87(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，23.66，25.38，27.65，47.57，47.62，48.26，51.64，53.85，60.67，114.27，125.94，126.93，131.00，139.35，140.61，148.11，151.24，151.77，168.15.ES-MS m/z 422(M+H)。元素分析C24H31N5O2·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，40.95；H，5.50；N，9.95；Br，34.05。測得值C，40.91；H，5.57；N，9.67；Br，34.32。
實施例138 化合物138制備吡嗪-2-羧酸{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-酰胺N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(211mg，0.60mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入2-吡嗪羧酸(74.8mg，0.60mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)，HOBT(97.7mg，0.72mmol)和EDC(139mg，0.72mmol)。產生的溶液于室溫攪拌16小時。反應混合物用CH2Cl2(15mL)和鹽水(25mL)稀釋，進行相混合和分離。水層用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。粗白色泡沫體通過硅膠快速層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶3∶1)，得到標題化合物(166mg，60％)，為白色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.80(m，7H)，1.86-2.09(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.58-2.90(m，4H)，3.23-3.37(m，2H)，4.13(d，1H，J＝16.8Hz)，4.04(d，1H，J＝16.8Hz)，4.02-4.11(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46-7.52(m，1H)，7.60-7.76(m，2H)，8.43(t，1H，J＝1.5Hz)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，9.34(d，1H，J＝1.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.76，24.03，26.20，27.35，29.56，39.38，49.92，50.39，62.15，11 1.37，119.11，121.91，122.59，134.98，137.73，142.83，144.64，144.83，147.01，147.47，156.91，157.84，163.25；ES-MS m/z 456(M+H)。元素分析C24H25N7O2·0.6H2O的計算值C，66.96；H，6.53；N，21.02。測得值C，66.94；H，6.54；N，21.05。
實施例139 化合物139制備吡啶-2-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氫溴酸鹽)吡啶-2-甲酸(36.7mg，0.30mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)，HOBT(48.3mg，0.36mmol)，EDC(68.6mg，0.36mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)。產生的溶液于室溫攪拌16小時。反應混合物用EtOAc(40mL)，鹽水(15mL)和H2O(5mL)稀釋，使兩層劇烈混合15分鐘。兩層進行分離，有機層用鹽水(5×15mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮。米色泡沫體通過在1mm TLC級硅膠板上的徑向色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到標題化合物的游離堿(63.0mg，48％)，為白色泡沫體。
采用通法D上述白色泡沫體(63.0mg，0.14mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物139(81.3mg，79％)，為奶油色固體。1HNMR(D2O)δ1.72-1.92(m，3H)，1.93-2.10(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.83-3.05(m，3H)，3.24-3.50(m，2H)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55(dd，1H，J＝10.4，5.7Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.80(t，1H，J＝6.8Hz)，7.89(t，1H，J＝6.5Hz)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，8.24-8.34(m，2H)，8.62(d，2H J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，27.63，37.76，48.05，48.93，59.91，114.12，123.82，125.87，126.99，129.16，130.71，139.39，140.66，144.19，144.86，145.77，148.03，151.25，163.22；ES-MS m/z 441(M+H)。元素分析C26H28N6O·2.9HBr·2.7H2O的計算值C，43.14；H，5.05；N，11.61；Br，32.01。測得值C，43.26；H，5.07；N，11.24；Br，32.37。
實施例140 化合物140制備異喹啉-3-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氫溴酸鹽)1-異喹啉羧酸(51.6mg，0.30mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液中于攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)，HOBT(48.3mg，0.36mmol)，EDC(68.6mg，0.36mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)。產生的溶液于室溫攪拌16小時。反應混合物用EtOAc(40mL)，鹽水(15mL)和H2O(5mL)稀釋，使兩層劇烈攪拌15分鐘。兩層進行分離，有機層用鹽水(5×15mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和真空濃縮。粗產物通過在1mm TLC級硅膠板上的徑向色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到標題化合物的游離堿(79.2mg，54％)，為白色泡沫體。
采用通法D上述白色泡沫體(79.2mg，0.16mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物140(106mg，86％)，為黃色固體。1HNMR(D2O)δ1.76-1.97(m，3H)，1.95-2.12(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.33-2.45(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.88-3.04(m，3H)，3.39-3.54(m，2H)，4.33(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(dd，1H，J＝10.8，5.7Hz)，7.32-7.40(m，2H)，7.51-7.60(m，2H)，7.73-7.83(m，2H)，8.02(t，1H，J＝7.2Hz)，8.12(d，1H，J＝6.3Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(d，1H，J＝6.3Hz)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.36(d，1H，J＝6.0Hz)，8.61(d，1H J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.40，27.66，38.12，48.23，49.24，60.06，114.00，124.73，125.86，126.61，126.74，126.83，128.43，130.67，131.35，134.81，135.30，139.26，139.41，140.61，148.07，149.02，151.26，164.46；ES-MS m/z 491(M+H)。元素分析C30H30N6O·2.9HBr·2.3H2O的計算值C，47.00；H，4.93；N，10.96；Br，30.22。測得值C，47.21；H，5.01；N，10.65；Br，30.06。
實施例141 化合物141N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-6-羥基-煙酰胺(氫溴酸鹽)制備(4-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯草酰氯的CH2Cl2(2.0M，12.3mL，24.63mmol)溶液中于-78℃滴加DMSO。反應混合物于-78℃攪拌20分鐘。然后，加入(4-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.32g，18.95mmol)的CH2Cl2(58mL)溶液，隨后加入三乙胺(13.2mL，94.75mmol)，反應混合物升溫至室溫。1.5小時后，混合物用鹽水(50mL)稀釋，進行相分離。有機層用鹽水(2×50mL)和飽和NaHCO3(2×50mL)洗滌。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供橙色油(2.76g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.710(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(q，2H，J＝7.5Hz)，4.90(brs，1H)，9.80(s，1H)。
制備2-{[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯上述醛(1.70g，9.82mmol)和2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(3.38g，8.92mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.78g，17.84mmol)。反應混合物于室溫攪拌4天。然后用飽和NaHCO3(3×50mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色泡沫體。通過快速硅膠柱層析純化，使用2％CH3OH/CH2Cl2提供產物，為黃色泡沫體(4.23g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.60(s，9H)，1.64-1.75(m，2H)，1.89-2.04(m，3H)，2.21-2.25(m，1H)，2.66-2.89(m，3H)，3.20-3.24(m，2H)，3.40-3.44(m，1H)，4.17-4.43(m，3H)，6.90(d，1H，J＝3.0Hz)，7.19-7.25(m，2H)，7.40(m，1H)，7.74-7.76(m，1h)，7.82-7.84(m，1H)，8.35(d，1H，J＝6.0Hz)。
制備N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺上述胺(4.23g，8.11mmol)的3N HCl/THF(2∶1)(30mL)溶液于室溫攪拌過夜。然后用碳酸鉀堿化至pH＝9，用CHCl3(3×50mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2-SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色泡沫體(2.88g，100％)。1H NMR(CDCl3-)δ1.62-1.79(m，3H)，2.09(m，1H)，2.42-2.68(m，3H)，2.76-2.84(m，4H)，3.35(d，1H，J＝12.0Hz)，4.00(d，1H，J＝12.0Hz)，4.10-4.15(m，1H)，4.34(d，1H，J＝15.0Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60-7.61(br m，2H)，8.59(d，1H，J＝3.0Hz)。
制備N-[3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-6-羥基-煙酰胺上述胺(173mg，0.52mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(104mg，0.77mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(148mg，0.77mmol)，和6-羥基煙酸(86mg，0.62mmol)。反應物于室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板；使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶2∶100→1∶10∶100)，提供產物，為黃色泡沫體(63mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.88(m，4H)，2.01-2.06(m，1H)，2.20-2.24(m，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.76-2.85(m，3H)，3.26-3.30(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，4.00(s，2H)，4.13(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)。6.37(d，1H，J＝9.6Hz)，7.13-7.18(m，3H)，7.43-7.46(m，3H)，7.52(brs，1H)，7.66(dd，1H，J＝9.6，2.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.1Hz)，8.48(d，1H，J＝3.6Hz)。
制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-6-羥基-煙酰胺(氫溴酸鹽)上述胺(63mg，0.14mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制四次，提供標題化合物，為白色固體(80mg)，進行真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.81-2.01(m，4H)，2.16-2.20(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.87-2.92(m，1H)，3.00(brs，2H)，3.11-3.16(m，1H)，3.37-3.42(m，1H)，3.53(q，1H，J＝6.0Hz)，4.25(ABq，2H，J＝43.8，15.3Hz)，4.57-4.79(m，1H)，6.36(d，1H，J＝9.6Hz)，7.46-7.48(m，2H)，7.53(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.85(t，1H，J＝6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.4Hz。13CNMR(D2O)δ20.33，20.45，36.87，47.77，48.22，59.04，114.10，119.38，125.90，126.99，130.69，137.16，139.46，139.85，140.66，148.01，150.87，151.39.ES-MSm/z 457[M+H]+。元素分析C26H28N6O2·3.0HBr·3.4H2O·0.2C4H10O的計算值C，41.52；H，5.17；N，10.84；Br，30.92。測得值C，41.70；H，4.90；N，10.71；Br，30.63。
實施例142
化合物142N-3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-苯甲酰胺N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(166mg，0.50mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(100mg，0.74mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(142mg，0.74mmol)和苯甲酸(73mg，0.59mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO3(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板；使用NH4OH/CH3-OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100)，提供產物，為黃色泡沫體(80mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(m，4H)，2.02-2.04(m，1H)，2.22(m，1H)，2.62-2.69(m，2H)，2.81(t，1H，J＝4.8Hz)，2.84-2.90(m，2H)，3.34-3.38(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，4.01-4.05(m，2H)，7.10-7.18(m，4H)，7.32(t，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.48(m，2H)，7.59(dd，2H，J＝8.0，1.5Hz)，7.65(brs，1H)，8.43(dd，1H，J＝3.9，1.2Hz)。
制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)胺(80mg，0.18mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制4次，提供標題化合物，為黃色固體(99mg)，真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.73-1.86(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.13-2.17(m，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，2.95-2.97(brm，2H)，3.17-3.23(m，1H)，3.28-3.35(m，1H)，3.53(q，1H，J＝6.9Hz)，4.28-4.54(m，3H)，7.31-7.38(m，4H)，7.49-7.51(m，3H)，7.63-7.72(m，3H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.36，20.49，27.63，28.08，37.37，48.27，49.01，60.18，114.12，125.86，126.98，129.20，130.75，132.67，132.99，139.30，140.59，147.99，151.17，172.84.ES-MS m/z 440[M+H]+。元素分析C27H29N5-O·2.1HBr·2.2H2O的計算值C，49.96；H，5.51；N，10.79；Br，25.85。測得值C，49.96；H，5.45；N，10.65；Br，25.95。
實施例143 化合物143N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-5-溴-煙酰胺制備N-[3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基]-5-溴-煙酰胺5-溴煙酸(120mg，0.60mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(96mg，0.72mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(137mg，0.72mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.19mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(200mg，0.60mmol)。反應混合物于室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀釋。水層濃縮和真空干燥，提供棕色油。通過徑向色譜純化(1mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶4∶100)，提供產物，為淡黃色泡沫體(220mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.85(m，4H)，1.99-2.03(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，2.73-2.85(m，3H)，3.27-3.34(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，3.95(d，2H，J＝2.4Hz)，4.03-4.08(m，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.31(brs，1H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(brs，1H)，7.91(t，1H，J＝5.7Hz)，8.07(t，1H，J＝2.1Hz)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)，8.64(d，1H，J＝2.4Hz)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-5-溴-煙酰胺上述胺(220mg，0.42mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)。反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制4次，沉淀出產物。固體再溶解于無水甲醇(0.5mL)，用二乙醚研制2次。將淡黃色固體(225mg)真空干燥。1HNMR(D2O)δ1.82-1.99(m，4H)，2.17-2.21(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.36-3.43(m，1H)，4.32(ABq，2H，J＝45.2，16.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝10.7，5.4Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.08(t，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.47，27.48，27.68，37.82，48.12，48.88，59.78，114.04，121.93，125.94，126.96，130.59，132.11，139.48，140.66，142.49，142.93，148.09，149.65，149.81，151.20.ES-MS m/z 521[M+H]+。元素分析C26H27N6OBr·2.9HBr·2.1H2O的計算值C，39.52；H，4.32；N，10.64；Br，39.44。測得值C，39.47；H，4.33；N，10.26；Br，39.55。
實施例144 化合物144噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氫溴酸鹽)制備噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基)-丙基}-酰胺噌啉-4-羧酸(80mg，0.46mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-羥基苯并三唑水合物(74mg，0.55mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.55mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)，和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(154mg，0.46mmol)。將反應混合物攪拌3天。然后用乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)稀釋，進行相分離。有機層用飽和NaHCO3(30mL)和飽和NaCl(30mL)洗滌。將合并的水層用乙酸乙酯(2×30mL)洗滌。合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油。通過硅膠徑向色譜純化(1mm板；用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶2∶100)，提供產物，為黃色泡沫體(85mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，1H)，1.80-1.90(m，3H)，2.00-2.06(m，1H)，2.20-2.24(m，2H)，2.64-2.75(m，3H)，3.00-3.06(m，1H)，3.27-3.29(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.86(d，2H，J＝3.6Hz)，4.02(dd，1H，J＝10.1，6.0Hz)，6.78(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.12-7.17(m，2H)，7.21(d，1H，J＝6.9Hz)，7.59(brs，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(brs，1H)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz)，9.11(s，1H)。
制備噌啉-4-羧酸-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺(氫溴酸鹽)上述胺(85mg，0.17mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入飽和氫溴酸的乙酸溶液(2mL)，反應混合物攪拌30分鐘。然后用二乙醚研制3次，沉淀物真空干燥。然后固體再溶解于甲醇(0.5mL)，用二乙醚再研制3次。將黃色固體(61mg)真空干燥。1H NMR(D2O)δ1.65-1.89(m，3H)，2.04(q，1H，J＝12.9Hz)，2.18-2.23(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.89-3.01(m，3H)，3.32-3.57(m，2H)，4.38(ABq，2H，J＝48.3，15.9Hz)，4.58-4.61(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.82(t，1H，J＝6.6Hz)，7.89-8.08(m，3H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)，8.92(s，1H)。ES-MS m/z 492[M+H]+。元素分析C29H29N7O·2.8HBr·2.0H2O的計算值C，46.19；H，4.78；N，13.00；Br，29.67。測得值C，46.35；H，4.92；N，12.68；Br，29.50。
實施例145
化合物145制備N-{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-6-羥基煙酰胺氫溴酸鹽6-羥基煙酸(0.049g，0.35mmoles)的DMF(2.7mL)溶液中加入EDC(0.083g，0.43mmoles)，HOBT(0.056g，0.41mmoles)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.1g，0.29mmoles)，反應物于室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(40mL)和水(25mL)，有機層用鹽水(30mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)洗滌。水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，濃縮。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2，然后10％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到N-{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-6-羥基煙酰胺，為灰白色泡沫體(30mg，16％)。
采用通法D，游離堿轉化為HBr鹽，形成化合物145(42mg.81％)。1HNMR(D2O)δ1.1-1.24(m，2H)，1.27-1.4(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.01(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.15-2.31(m，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.71-2.8(m，1H)，2.80-3.05(m，2H)，3.09-3.2(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，4.31-4.60(m，3H)，6.48-6.51(d，1H，J＝9.3Hz)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.62(m，4H)，7.82-7.86(t，1H，J＝7.2Hz，)，8.3-8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.60-8.62(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.44，20.65，25.93，26.48，27.68，39.05，49.88，52.68，62.22，114.01，115.18，119.26，125.89，126.76，130.65，137.11，139.27，140.41，140.53，148.05，151.29，152.59，165.27，166.17.ES-MS m/z 471.4(M+H)。元素分析C27H30N6O2·3.1HBr·1.8H2O·0.8C4H10O的計算值C，44.61；H，5.54；N，10.34；Br，30.46。測得值C，44.42；H，5.30；N，10.26；Br，30.77。
實施例146
化合物146制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-苯甲酰胺氫溴酸鹽苯甲酸的DMF(3mL)溶液中加入EDC(0.097g，0.51mmol)，HOBT(0.064g，0.47mmol)，N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12g，0.34mmol)和DIPEA。橙色溶液于室溫攪拌過夜，用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋。有機層用鹽水(20mL)和飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，得到橙色油。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2，然后4％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-苯甲酰胺，為灰白色泡沫體(80mg，51％)。
采用通法D，泡沫體轉化為HBr鹽，其在甲醇/醚中再沉淀，形成化合物146(93mg.77％)。1H NMR(D2O)δ1.25-1.37(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.02-2.23(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，2.82-3.0(m，2H)，3.13-3.26(m，2H)，4.33-4.57(m，3H)，7.44(s，4H)，7.49-7.50(m，2H)，7.50-7.60(m，1H)，7.60-7.75(m，2H)，7.75-7.80(m，1H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.54(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.44(2C)，25.83，26.48，27.61，39.29，49.50，52.22，61.57，114.08(2C)，125.85，126.87(2C)，127.15(2C)，129.21(2C)，130.73，132.57，132.59，139.13，140.26(2C)，147.97，151.32，152.10.ES-MS m/z 454.4(M+H)。元素分析C28H31N5O·2.2HBr·1.9H2O·0.3C4H10O的計算值C，50.97；H，5.86；N，10.18；Br25.55。測得值C，51.23；H，5.70；N，10.17；Br，25.28。
實施例147
化合物147制備吡啶-2-羧酸{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-酰胺氫溴酸鹽吡啶-2-甲酸(0.042g，0.34mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.077g，0.40mmol)，HOBT(0.051g，0.38mmol)，N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.096g，0.28mmol)和DIPEA(0.10ml，0.56mmol)，橙色溶液于室溫攪拌過夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋，有機層用鹽水(3×20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮至橙色油。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2然后4％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)得吡啶-2-羧酸{4-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基}-丁基}-酰胺，為灰白色泡沫體(55mg，44％)。
采用通法D，用HBr/乙酸，將游離堿轉化成氫溴酸鹽，得到化合物147(67.4mg.73％)，為灰白色固體。1H NMR(D2O)δ1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.68(m，2H)，1.75-1.95(m，1H)，2.00-2.12(q，1H，J＝13.2Hz)，2.12-2.25(m，1H)，2.26-2.48(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.75-2.88(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，3.25-3.48(m，2H)，4.44-4.58(q，2H，J＝17.1Hz)，4.48-4，55(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.77-7.98(m，3H)，8.23-8.30(m，2H)，8.58-8.73(m，2H)。13C NMR(D2O)δ20.43，20.54，25.92，26.43，27.65，39.61，49.47，52.34，61.77，114.05(2C)，123.99，125.87，126.79(2C)，129，10，130.69，139.24，140.49(2C)，144.32，145.18，145.69，148.02，151.33，152.38，162.96.ES-MS m/z 455.4(M+H)。元素分析C27H30N6O·3.2HBr·2.1H2O·0.2C4H10O的計算值C，43.58；H，5.18；N，10.97；Br，33.37。測得值C，43.44；H，5.05；N，10.91；Br，33.64。
實施例148
化合物148制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-5-溴-煙酰胺氫溴酸鹽5-溴煙酸(0.061g，0.30mmol)的DMF(2.2mL)溶液中加入EDC(0.086g，0.45mmol)，HOBT(0.57g，0.42mmol)，化合物18游離堿(0.105g，0.30mmol)和DIPEA(0.10ml，0.57mmol)，橙色溶液于室溫攪拌過夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋，有機層用鹽水(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮至橙色油。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最終產物，為灰白色泡沫體(110mg，69％)。
采用通法D，泡沫體轉化為氫溴酸鹽，系通過將其溶解于乙酸/HBr并在甲醇/醚中沉淀HBr鹽，得到化合物148(133mg.78％)，為灰白色固體。1H NMR(D2O)δ1.23-1.37(m，4H)，1.37-1.5(m，4H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90(q，2H，J＝11.7Hz)，2.12-2.25(m，2H)，2.26-2.45(m，2H)，2.48-2.55(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，2.90-3.01(m，4H)，3.12-3.25(m，2H)，3.25-3.37(m，2H)，4.33(d，1H，J＝17.1Hz)4.51-4.60(m，1H)，4.60(d，1H，J＝17.1Hz)，7.4-7.42(m，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.76-7.93(m，1H)，8.09(s，1H)8.30(d，1H，J＝7.5Hz)，8.50(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)，8.82(d，1H，J＝3Hz)。13C NMR(D2O)δ20.45，20.63，26.01，26.56，27.69，39.55，49.66，52.53，62.02，113.96(2C)，121.79，125.90，126.74(2C)，130.62(2C)，132.32，138.30，140.54，141.84，143.51，148.06，150.30，151.28，152.49，165.0.ES-MS m/z 534.8(M+H)。元素分析C27H29N6BrO·3.1HBr·2.1H2O·0.1C4H10O的計算值C，39.67；H，4.52；N，10.13；Br，39.49。測得值C，39.63；H，4.40；N，10.09；Br，39.45。
實施例149
化合物149制備喹啉-2-羧酸{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-酰胺氫溴酸鹽異喹啉羧酸(0.061g，0.55mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12，0.35mmoles)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.10g，0.52mmol)，HOBT(0.066g，0.49mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)，橙色溶液于室溫攪拌2天。混合物以二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋，有機層以鹽水(3×20mL)和飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌。有機層以Na2SO4干燥，濃縮至橙色油。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最終產物，為灰白色泡沫體(95mg，53％)采用通法D通過將泡沫體溶解在乙酸中，加入被氫溴酸飽和的乙酸，使游離堿轉化為氫溴酸鹽，HBr鹽從甲醇/醚中沉淀，得到化合物149(115mg.72％)，為灰白色固體。1H NMR(D2O)δ1.37-1.65(m，4H)，1.75-1.95(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.27-2.48(m，1H)，2.57-2.75(m，1H)，2.75-3.02(m，2H)，3.28-3.51(m2H)，4.35(d，2H，J＝17.1Hz)，4.56(d，2H，J＝16.8Hz)，4.5-4.65(m，1H)，7.18-7.21(dd，2H，J＝6.3，3.0Hz)，7.40-7.43(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.78-7.84(m，2H)，8.05-8.07(t，1H，J＝9Hz)，8.15-8.18(m，2H)，8.25-8.29(m，2H)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ20.45，20.69.26.35，26.78，27.67，39.93，49.42，52.52，61.85，113.78(2C)，124.56，125.89，126.41(2C)，126.94，127.08，128.56，130.51(2C)，131.70，133.75，135.99，139.29，139.67，140.56(2C)，148.07，148.96，151.24，152.29.ES-MS m/z 505.4(M+H)。元素分析C31H32N6O·3.1HBr·1.9H2O·0.8C4H10O的計算值C，48.38；H，5.57；N，9.90；Br，29.18。測得值C，48.47；H，5.52；N，9.93；Br，29.04。
實施例150 化合物150制備噌啉-4-羧酸{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基]-氨基}-丁基}-酰胺噌啉-4-羧酸(0.061g，0.34mmol)和N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.12，0.34mmoles)的DMF(2.5mL)溶液中加入EDC(0.10g，0.52mmol)，HOBT(0.065g，0.48mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)，橙色溶液于室溫攪拌過夜。混合物用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀釋，有機層用鹽水(3×20mL)和飽和NaHCO3溶液(20mL)洗滌。有機層用Na2SO4干燥，濃縮至橙色油。粗產物通過硅膠徑向色譜純化(1mm板，2％MeOH/1％NH4OH/CH2Cl2)，得到最終產物，為灰白色泡沫體(656mg，37％)。
采用通法D泡沫體在HBr/AcOH中轉化為其HBr鹽，沉淀出化合物150(79.3mg.76％)，為灰白色固體。1H NMR(D2O)δ1.25-1.62(m，8H)，1.74-1.97(m，2H)，1.97-2.25(m，4H)，2.25-2.50(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.75-3.13(m，6H)3.23-3.55(m，4H)，7.0-7.13(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.76-7.87(m，1H)，7.95(s，2H)，7.99-8.07(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.5Hz)，8.48(d，1H，J＝9.0Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，9.00(s，1H)。13C NMR(D2O)δ20.47，20.69，26.25，26.85，27.68，39.42，49.64，52.69，62.04，113.62(2C)，123.94，124.21，125.89，126.28(2C)，128.95，130.45(2C)，130.79，133.55，134.73，139.28，140.60(2C)，141.07，148.08，150.42，151.29，152.44，166.11.ES-MS m/z 506.4(M+H)元素分析C30H31N7·3.1HBr·2.3H2O·0.2C4H10O的計算值C，45.52；H，5.05；N，12.06；Br，30.48。測得值C，45.59；H，4.91；N，12.03；Br，30.31。
實施例152 化合物152制備N-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-3，5-二氯-異煙酰胺(2，3-二羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.955g，5.00mmol)的水(12mL)溶液中于攪拌下加入高碘酸鈉(2.35g，11.0mmol)。混合物于室溫攪拌1小時，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，濃縮得到(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，為無色液體(778mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，4.07(d，J＝4.5Hz，2H)，5.20(brs，1H)，9.65(s，1H)。
2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.378g，1.00mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.159g，1.00mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.223g，1.05mmol)。混合物于室溫攪拌15小時，然后倒入飽和NaHCO3水溶液(30mL)中。混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(98∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供499mg(96％)2-{[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.64(s，9H)，1.69-1.85(m，2H)，1.94-1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，2.61-2.87(m，3H)，3.09-3.19(m，3H)，4.07(dd，J＝9.9Hz，5.7Hz，1H)，4.26(d，J＝16.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.2Hz，1H)，6.98(dd，1H，J＝7.7Hz，4.7Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.57(brs，1H)，7.74(m，1H)，7.86(m，1H)，8.41(d，J＝3.9Hz，1H)。
2-{[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.490g，0.94mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。混合物于室溫攪拌1小時。加入氫氧化鈉(2M，30mL)，混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(90∶5∶5CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供294mg(97％)的N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.75(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.01(m，1H)，2.22(m，1H)，2.56-2.85(m，6H)，4.03(m，1H)，4.04(d，J＝16.8Hz，1H)，4.17(d，J＝16.8Hz，1H)，7.11-7.21(m，3H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(brs，2H)，8.55(d，J＝4.2Hz，1H)。
3，5-二氯-異煙酰氯(0.34mmol)的THF(3mL)懸浮液中于0℃加入N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.100g，0.312mmol)在二氯甲烷(3mL)，THF(1mL)和Et3N(0.087mL)中的溶液。于0℃攪拌5分鐘后，混合物升溫至室溫并攪拌2.5小時。蒸發除去溶劑，殘余物溶于飽和NaHCO3水溶液(30mL)。混合物用氯仿(3×20mL)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(200∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供55mg(44％)的化合物152，為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.70(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，2.29(m，1H)，2.66-2.82(m，3 H)，3.20(d，J＝13.5Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.55(m，1H)，3.90(dd，J＝10.8Hz，5.7Hz，1H)，4.12(d，J＝16.7Hz，1H)，4.30(d，J＝16.7Hz，1H)，6.99(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.27(m，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝4.2Hz，1H)，7.63(d，J＝4.2Hz，1H)，8.40(m，1H)，8.56(s，2 H)；13C NMR(CDCl3)δ21.79，23.08，29.32，38.68，48.54，49.25，61.63，119.35，122.24，122.69，123.19，129.64，133.76，135.76，138.70，143.50，144.39，146.46，148.03，154.85，157.38，162.22；ES-MS m/z 496(M+H)。元素分析C25H24N6Cl2O·0.9CH2Cl2的計算值C，54.40；H，4.55；N，14.70；Cl，23.56。測得值C，54.64；H，4.53；N，14.62 Cl，23.41。
實施例153
化合物153制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-3，5-二氯-異煙酰胺(3-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.15mmol)的CH2Cl2(11.5mL)溶液冷卻至0℃，在其中加入Dess-Martin periodinane(489mg，1.15mmol)，產生的混合物于室溫攪拌1小時。混合物用CH2Cl2(40mL)稀釋，用1N NaOH(2×10mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。無色漿液(180mg)無需進一步純化就可立刻在下一反應中使用。
2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(390mg，0.98mmol)，上述(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.98mmol)和THF(9.8mL)的溶液中于攪拌下加入NaBH(OAc)3(623mg，2.94mmol)，產生的混合物于室溫攪拌1小時。加入AcOH(56μL，0.98mmol)，混合物于室溫攪拌過夜。混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(40mL)稀釋，用1N NaOH(10mL)洗滌。水層用(2×20mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。產生的橙色泡沫體在CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)中的溶液于室溫攪拌2.5小時。混合物減壓下濃縮，部分溶解于H2O(2mL)，用1N NaOH堿化，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶7∶1)，提供N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(290mg，三步75％)，為白色泡沫體。
3，5-二氯-異煙酸(52mg，0.27mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中的混合物冷卻至0℃，在其中加入草酰氯(70μL，0，81mmol)和DMF(1滴)，產生的混合物于0℃攪拌5分鐘，于室溫攪拌1.5小時。混合物減壓下濃縮和真空干燥5分鐘。在THF(3mL)中的產生的米色固體中加入上述N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(100mg，0.30mmol)和Et3N(76μL，0.54mmol)，產生的混合物于室溫攪拌3小時。混合物減壓下濃縮，用EtOAc(40mL)稀釋，順序用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和飽和NaCl水溶液(5mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾，減壓下濃縮。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供化合物153(55mg，40％)，為白色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.94(m，4H)，2.04-2.15(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.64-2.96(m，4H)，3.10-3.15(m，1H)，3.68(d，1H，J＝15.6Hz)，3.80(d，1H，J＝15.6Hz)，3.98-4.07(m，1H)，4.19-4.25(m，1H)，6.83(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，8.34(s，2H)，8.78(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.69，21.92，26.70，29.38，39.04，49.41，49.87，59.45，111.10，119.37，122.63，122.95，129.27，135.68，138.29，143.68，146.10，147.70，154.94，157.51.162.27.ES-MS m/z 510(M+H)。元素分析C26H26N6Cl2O·0.3CH2Cl2·0.1H2O的計算值C，58.86；H，5.03；N，15.66；Cl，17.17。測得值C，59.22；H，5.21；N，15.74；Cl，16.80。
實施例154 化合物154制備N-{4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基]-丁基}-3，5-二氯-異煙酰胺4-[(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基鹽酸鹽(120mg，0.215mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游離堿用CHCl3(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到游離堿，為渾濁的黃色油。
在3，5-二氯吡啶-4-羧酸(82mg，0.43mmol)和DMF(1滴)的CH2Cl2(4mL)懸浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。產生的白色懸浮液于室溫氮氣中攪拌35分鐘，減壓蒸發溶劑。將粗酰氯減壓干燥，然后加入游離堿的THF(4mL)溶液和NEt3(0.05mL，0.4mmol)。產生的懸浮液于室溫氮氣中攪拌1小時10分鐘。混合物用CH2Cl2(25mL)稀釋，用H2O(10mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(10mL)萃取，有機溶液用飽和NaHCO3水溶液(20mL)洗滌。水溶液再用CH2Cl2(10mL)萃取，將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.2)，得到酰胺，為白色泡沫體(92.3mg，0.164mmol，76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m，2H)，1.63-1.89(m，3H)，1.95-2.19(m，3H)，2.60-3.03(m，5H)，3.55-3.67(m，1H)，3.70(d，1H，J＝13.2Hz)，3.86(d，1H，J＝13.2Hz)，4.26(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，4.61(d，1H，J＝17.1Hz)，4.67(dd，1H，J＝16.4，5.1Hz)，4.96(d，1H，J＝10.5Hz)，5.57-5.71(m，1H)，6.85(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17-7.25(m，4H)，7.61-7.65(m，1H)，7.89(d，1H，J＝3.6Hz)，8.32(s，2H)，8.97(br.t，1H)。13CNMR(CDCl3)δ23.1，23.8，24.0，28.2，30.9，40.3，47.2，49.8，51.3，61.0，111.6，118.1，120.5，123.5，123.7，124.4，130.6，134.1，136.6，137.1，138.7，143.7，145.1，147.6，149.0，153.7，158.7，164.2.ES-MS m/z 564(M+H)。元素分析C30H32Cl2N6O·0.2C4H10O·0.1CH2Cl2的計算值C，63.24；H，5.87；N，14.32；Cl，13.29。測得值C，63.02；H，5.74；N，14.31；Cl，13.04。
實施例155 化合物155制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-3，5-二氯-異煙酰胺.
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(135mg，0.70mmol)和DMF(2滴)在CH2Cl2(7mL)中的懸浮液中加入草酰氯(0.18mL，2.1mmol)。產生的懸浮液于室溫氮氣中攪拌35分鐘，然后減壓蒸發溶劑。粗酰氯減壓干燥，然后加入N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(R)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(120mg，0.344mmol)的THF(4mL)溶液和NEt3(0.06mL，0.4mmol)。產生的懸浮液于室溫氮氣中攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO3水溶液(25mL)稀釋，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，32∶1∶0.2)，得到酰胺，為白色泡沫體(134mg，0.256mmol，74％)。1HNMR(CDCl3)δ1.47-1.61(m，4H)，1.63-1.78(m，1H)，1.81-195(m，1H)，2.02-2.13(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.60-2.85(m，4H)，3.10-3.23(m，1H)，3.31-3.43(m，1H)，3.87(d，1H，J＝16.2Hz)，3.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.05(dd，1H，J＝9.6，5.7Hz)，6.94(br.t，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.15-7.20(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44-7.62(m，2H)，8.39(s，2H)，8.47(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.6，23.9，25.8，26.9，29.4，39.6，49.6，50.5，62.1，122.1，122.7，129.2，135.1，138.0，143.2，146.8，147.7，156.4，157.7，162.6.ES-MS m/z 523(M+H)，525(M+2+H)。元素分析C27H28Cl2N6O·0.3H2O·0.2CH2Cl2的計算值C，59.85；H，5.35；N，15.40；Cl，15.59。測得值C，59.62；H，5.38；N，15.22；Cl，15.98。
實施例156 化合物156制備N-{4-[(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基]-丁基}-3，5-二氯-異煙酰胺N1-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基甲基-N1-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-丁-1，4-二胺鹽酸鹽(115.1mg，0.216mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游離堿用CHCl3(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到游離堿，為渾濁的黃色油。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(83mg，0.43mmol)和DMF(1滴)的CH2Cl2(4mL)懸浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。產生的白色懸浮液于室溫氮氣中攪拌30分鐘，然后減壓蒸發溶劑。將粗酰氯減壓干燥，然后加入游離堿的THF(4mL)溶液和NEt3(0.04mL，0.3mmol)。產生的懸浮液于室溫氮氣中攪拌1小時。反應物溶于飽和NaHCO3水溶液(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到酰胺，為灰白色泡沫體(77.4mg，0.151mmol，70％)。1HNMR(CDCl3)δ1.38-1.57(m，2H)，1.60-2.16(m，7H)，2.61-2.86(m，5H)，3.37(d，1H，J＝13.5Hz)，3.57(d，1H，J＝13.5Hz)，3.63-3.72(m，1H)，4.20(dd，1H，J＝8.4，6.3Hz)，4.35(dd，1H，J＝13.7，5.1Hz)，4.52(dd，1H，J＝13.7，5.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝17.1，0.9Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.2，0.9Hz)，5.56-5.69(m，1H)，6.74(d，1H，J＝1.2Hz)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz)，6.86(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.30(d，1H，J＝6.9Hz)，7.74(d，1H，J＝3.9Hz)，8.34(s，2H)，9.44(br.s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ21.8，22.1，22.3，27.3，29.7，38.5，47.1，48.1，49.3，59.5，117.4，120.5，122.2，127.5，129.4，133.5，135.3，137.5，145.7，146.1，147.6，157.6，162.9.ES-MS m/z 513(M+H)。元素分析C26H30Cl2N6O·0.2H2O·0.05CH2Cl2的計算值C，60.02；H，5.90；N，16.12；Cl，14.28。測得值C，60.20；H，5.90；N，15.80；Cl，14.28。
實施例157 化合物157制備(順-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)。
制備叔丁基-(順-2-氯甲基-環丙基甲氧基)-二甲基-甲硅烷在氮氣中，20分鐘內，在順-1，2-環丙烷二羧酸二甲酯(22.0g，140mmol)在無水THF(185mL)中的溶液中于0℃攪拌下加入1m氫化鋁鋰的THF(180mL，180mmol)溶液。除去冷卻浴，繼續攪拌1.5小時。混合物小心用去離子水(7mL)，隨后用15％NaOH溶液(7mL)，去離子水(20mL)猝滅。過濾除去產生的沉淀物，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌，濾液濃縮。產生的橙色油通過硅膠柱層析純化(50∶1CH2Cl2/MeOH)，提供二醇(10.2g，72％)，為淡黃色油。
于0℃攪拌下和氮氣氛中，在氫化鈉(3.8g，95mmol)在無水THF(130mL)中的懸浮液中加入上述二醇(9.22g，90mmol)在無水THF(50mL)中的溶液，繼續攪拌10分鐘。1分鐘內，在上述攪拌溶液中以三份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(14.3g，95mmol)。除去冷卻浴，繼續攪拌30分鐘。混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)中，用二氯甲烷(3×150mL)萃取。將有機萃取液合并，在Na2SO4上干燥，濃縮。產生的黃色油(22g)通過硅膠柱層析純化(5∶1己烷/EtOAc)，提供要求的單-保護的二醇(18.9g，97％)，為淡黃色油。
5分鐘內，上述醇(18.9g，87mmol)和三乙胺(36mL，260mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中在攪拌下加入凈甲磺酰氯(15mL，190mmol)。攪拌的混合物加熱回流16小時；然后冷卻至室溫，用水(2×200mL)，鹽水(200mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。產生的棕色油(21g)通過硅膠柱層析純化(20∶1己烷/EtOAc)，提供標題化合物(13.5g，66％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.38(q，1H，J＝6.0Hz)，0.85-0.89(m，1H)，0.90(s，9H)，1.23-1.36(m，2H)，3.57-3.68(m，3H)，3.78-3.84(m，1H)。
制備甲磺酸順-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-環丙基甲基酯上述叔丁基-(順-2-氯甲基-環丙基甲氧基)-二甲基-甲硅烷(13.5g，57mmol)和苯鄰二甲酰亞胺鉀(16.0g，86mmol)在DMF(380mL)中的漿狀物在攪拌下在氮氣氛中加熱至100℃保持3小時。混合物冷卻至室溫，濃縮。產生的殘余物溶解于乙酸乙酯(500mL)，用鹽水(3×200mL)洗滌，MgSO4干燥，濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(9∶1己烷/EtOAc)，得到要求的苯鄰二甲酰亞胺(8.55g，43％)，為白色結晶固體。
上述苯鄰二甲酰亞胺(8.5g，25mmol)在THF(100mL)和1N HCl(100mL)的混合物中劇烈攪拌20分鐘。混合物濃縮除去THF，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取液在MgSO4上干燥，濃縮。產生的物質通過硅膠短柱過濾，該短柱首先用9∶1己烷/EtOAc洗脫，以洗去非極性雜質；然后用EtOAc洗脫提供要求的醇(5.6g，97％)，為白色固體。
上述醇(5.6g，24mmol)和三乙胺(5.0mL，36mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中于0℃攪拌下加入甲磺酰氯(2.3mL，29mmol)，于室溫繼續攪拌40分鐘。該反應通過加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)猝滅。兩層進行分離，水層用二氯甲烷(50mL)萃取。有機層合并，在MgSO4上干燥，濃縮，得到標題化合物(7.9g，100％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ0.53(q，1H，J＝6.0Hz)，0.91-0.99(m，1H)，1.28-1.41(m，1H)，1.55-1.62(m，1H)，3.01(s，3H)，3.67-3.83(m，2H)，4.24(dd，1H，J＝12.0，9.0Hz)，4.58(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，7.72-7.76(m，2H)，7.83-7.87(m，2H)。
制備(順-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(鹽酸鹽)(化合物157)將上述甲磺酸(1R，2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-環丙基甲基酯(7.4g，24mmol)，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺(7.6g，20mmol，按照Bridger等的US專利申請USSN 09/535,314中所述方法制備)，二異丙基胺(5.2mL，30mmol)和碘化鉀(170mg，1.0mmol)在無水乙腈(200mL)中的漿液攪拌加熱至60℃保持16小時。混合物冷卻至室溫并濃縮。產生的殘余物分配在乙酸乙酯(200mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)之間。兩層進行分離，有機層用水(2×100mL)和鹽水(2×100mL)洗滌，MgSO4上干燥，濃縮。產生的粗棕色油通過反復硅膠柱層析純化(第一柱2％MeOH/CH2Cl2，第二柱5％NH4OH/EtOAc)，提供要求的保護的胺(2.3g，19％)，為白色泡沫狀固體。
上述保護的胺(6.3g，11mmol)的乙醇(50mL)溶液中于攪拌下加入肼水合物(3.1mL，64mmol)。混合物加熱至50℃保持1小時，同時攪拌，產生的白色漿液冷卻至室溫，用二乙醚(50mL)稀釋，通過燒結玻璃漏斗過濾，除去沉淀物，濃縮。粗產物通過反復硅膠柱層析純化(第一柱20∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，第二柱50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的伯胺(2.80g，74％)，為白色泡沫狀固體。
按照通法D上述游離堿(2.80g，7.7mmol)轉化為鹽酸鹽，提供化合物157(3.30g，87％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ0.08(q，1H，J＝5.0Hz)，0.22(q，1H，J＝5.0Hz)，0.46-0.52(m，1H)，0.62(q，1H，J＝6.0Hz)，1.01-1.09(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.16-2.21(m，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.99-3.16(m，4H)，4.43-4.69(m，3H)，7.55-7.59(m，2H)，7.75-7.85(m，3H)，8.32(t，1H，J＝7.5Hz)，8.62(dd，1H，J＝7.5，6.2Hz)；13CNMR(D2O)δ9.99，10.85，12.41，13.59，15.40，20.46，20.69，27.65，39.84，48.54，49.49，51.76，61.21，61.81，114.31，114.35，125.80，126.56，126.61，131.41，131.69，139.41，139.53，140.33，140.46，147.74，147.86，151.31，151.97，152.61；ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HCl·1.3H2O的計算值C，53.46；H，6.65；N，14.17；Cl，21.52。測得值C，53.67；H，6.87；N，13.85；Cl，21.53。
通過手性HPLC，采用下列條件，測定化合物157在5，6，7，8-四氫喹啉-8-基中心的對映體純度)，為100％ee儀器Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD2)；柱ChiralPak AD-H，0.46cm×25cm；流動相A90∶10己烷/試劑醇，含0.1％DEA，B試劑醇；無梯度洗脫90％A，10％B；總運行時間40min；流量0.5mL/min；溫度40℃；檢測器UV@270nm；注射體積10μL.
R對映體保留時間＝17.0分鐘。
S對映體保留時間＝20.4分鐘。
實施例158 化合物158制備N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-順-環丙基甲基)-3，5-二氯-異煙酰胺((1R，2S)-2-氨基甲基-環丙基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-胺，鹽酸鹽(107.2mg，0.217mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游離堿用CHCl3(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到游離堿，為白色泡沫體。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(85mg，0.44mmol)和DMF(1滴)在CH2Cl2(4mL)中的懸浮液中加入草酰氯(0.11mL，1.3mmol)。產生的白色懸浮液于室溫氮氣氛中攪拌30分鐘，然后溶劑減壓蒸發。粗酰氯減壓干燥，然后加入NEt3(0.06mL，0.4mmol)和游離堿的THF(4mL)溶液。溶液于室溫氮氣中攪拌1小時15分鐘。反應物溶于CH2Cl2(25mL)中，用H2O(10mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(10mL×2)萃取，合并的有機溶液用飽和NaHCO3水溶液(15mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(10mL)萃取，將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，增加至49∶1)，得到非對映體A，為白色泡沫體(44.9mg，0.084mmol，39％)，以及非對映體B，為白色泡沫體(48.0mg，0.090mmol，41％)。
非對映體A的特征數據1H NMR(CDCl3)δ0.07(q，1H，J＝5.2Hz)，0.72-0.84(m，1H)，1.09-1.35(m，2H)，1.61-1.96(m，2H)，2.03-2.18(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.77-2.88(m，2H)，3.32(dd，1H，J＝13.2，5.1Hz)，4.41(ddd，1H，J＝13.8，9.6，3.0Hz)，4.68(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.16-7.28(m，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.64(d，1H，J＝6.6Hz)，8.36(s，2H)，9.48(d，1H，J＝8.1Hz)，10.37(br.s，1H)。13C NMR(CDCl3)δ9.5，12.4，16.2，20.9，21.4，28.9，38.5，49.1，51.9，58.9，110.5，119.1，121.7，122.3，122.7，129.0，133.4，135.2，137.8，142.9，143.4，145.4，147.2，154.1，157.3，162.3.ES-MS m/z 535(M+H)，537(M+2+H)。元素分析C28H28Cl2N6O·0.5CH3OH·0.4CH2Cl2的計算值C，59.29；H，5.30；N，14.35；Cl，16.96。測得值C，59.46；H，5.24；N，14.31；Cl，16.60。
非對映體B特征數據1H NMR(CDCl3)δ-0.01(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，0.54-0.92(m，3H)，1.65-1.92(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.47(dd，1H，J＝13.5，10.8Hz)，2.67(ddd，1H，J＝14.6，10.7，2.1Hz)，2.74-2.86(m，2H)，3.29(dd，1H，J＝13.5，3.3Hz)，3.77(d，1H，J＝15.9Hz)，3.92(d，1H，J＝15.9Hz)，4.08(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，4.41(ddd，1H，J＝14.6，8.4，4.8Hz)，6.97(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20(d，2H，J＝5.7Hz)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，7.59(br.s，1H)，7.70(d，1H，J＝3.9Hz)，8.38(s，2H)，8.60(d，1H，J＝7.5Hz)。
實施例159 化合物159制備N-{(E)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯基}-3，5-二氯-異煙酰胺和N-{(Z)-2-氨基甲基-4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁-2-烯基}-3，5-二氯-異煙酰胺3-氨基甲基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺鹽酸鹽(213.8mg，0.365mmol)用1M NaOH(25mL)中和，游離堿用CHCl3(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到游離堿，為黃色泡沫體。
3，5-二氯吡啶-4-羧酸(86mg，0.45mmol)和DMF(1滴)在CH2Cl2(4mL)中的懸浮液中加入草酰氯(0.12mL，1.4mmol)。產生的白色懸浮液于室溫氮氣中攪拌30分鐘，然后減壓下蒸發溶劑。粗酰氯減壓干燥，然后加入游離堿的THF(7mL)溶液和NEt3(0.08mL，0.6mmol)。產生的懸浮液于室溫氮氣中攪拌1.5小時。反應物溶于H2O(25mL)中，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到約1∶1的兩區域異構體酰胺的混合物(26.1mg，0.047mmol，13％)(根據1H NMR光譜中兩種組分的差異估算區域異構體比。在層析或HPLC分析期間未觀察到兩種異構體分離)以及二-酰胺，為黃色泡沫體(39.9mg，0.055mmol，15％)。
單-酰胺混合物1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.96(m，6H)，2.02-2.30(m，4H)，2.71-2.95(m，4H)，3.24(s，2H)，3.27-3.39(m，5H)，3.44-3.51(m，1H)，3.61(d，1H，J＝15.3Hz)，3.76(d，1H，J＝15.3Hz)，3.83-3.98(m，5H)，4.08-4.22(m，3H)，5.47(t，1H，J＝6.9Hz)，5.55(t，1H，J＝6.9Hz)，6.52(br.s，1H)，6.97-7.08(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，7.36-7.49(m，6H)，8.06(d，1H，J＝4.2Hz)，8.47(s，2H)，8.51(s，2H)，8.56(d，1H，J＝3.9Hz)，9.79(br.t，1H)。ES-MS m/z 551(M+H)。元素分析C28H29Cl2N7O·2.0H2O·0.2CH2Cl2·0.4C4H8O2的計算值C，56.04；H，5.78；N，15.35；Cl，13.32。測得值C，56.19；H，5.38；N，15.36；Cl，13.02。
實施例160 化合物1603-氨基甲基-N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺鹽酸鹽制備(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1，3二氨基-2-羥基丙烷(10g，0.11mol)的甲醇(500mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(48g，0，22mol)，反應物于室溫N2氣氛中攪拌2小時。濃縮混合物提供產物為淡黃色油(31.9g，100％)。1HNMR(CD3OD)δ1.44(s，18H)，3.10(m，4H)，3.63(m，1H)。
制備(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯二甲基亞砜(25.2mL，0.36mol)在二氯甲烷(357mL)中的溶液中于-78℃(干冰/丙酮)加入草酰氯(20mL，0.23mol)的二氯甲烷(115mL)溶液。反應混合物于-78℃和N2氣氛中攪拌30分鐘，然后加入(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(31.9g，0.11mol)的二氯甲烷(300mL)溶液和三乙胺(75mL，0.54mol)。反應物攪拌16小時，使反應升溫至室溫。混合物用水(800mL)稀釋，用二氯甲烷(2×300mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，提供帶黃色的油。通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，v/v)提供產物，為白色固體(28g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，18H)，4.04(m，4H)，5.19(s，1H)。
制備4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯(3-叔丁氧基羰基氨基-2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(28g，97.0mmol)溶解于苯(350mL)，在其中加入(乙氧甲酰基亞甲基)-三苯基正膦(89g，0.26mol)，反應混合物于45℃和N2氣氛中攪拌16小時，混合物濃縮，通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷，1∶3，v/v)提供產物，為帶黃色的固體(26g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，1.59(s，3H)，3.90(d，2H，J＝4.75Hz)，4.11(m，4H，)，5.35(m，2H)，5.87(s，1H)。
制備[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯酸乙酯(7.0g，19.5mmol)的四氫呋喃(195mL)溶液中，在-78℃(干冰/丙酮)的反應溫度下加入氫化二異丁基鋁(1M CH2Cl2溶，59mL，59mmol)，反應混合物于-78℃和N2中攪拌2小時。反應以飽和酒石酸鈉四水合物溶液(300mL)猝滅，劇烈攪拌直到分層清楚，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，提供黃色油。通過硅膠柱層析純化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，v/v)提供產物，為黃色油(5.90g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.72(s，4H)，4.18(t，2H)，4.76(s，1H)，5.54(s，1H)，5.96(t，1H)。
制備甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羥基-丁-2-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(9.13g，29mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液中，于0℃反應溫度下加入三乙胺(8.1mL，58mmol)和甲磺酰氯(2.24mL，29mmol)。反應混合物于0℃和N2氣氛中攪拌30分鐘，然后用飽和氯化銨溶液(250mL)稀釋。水層用二氯甲烷(3×150mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，提供黃色油(11.0g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，3.03(s，3H)，3.78(m，4H)，4.92(d，1H，J＝4.75Hz)，5.01(s，1H)，5.17(s，1H)，5.66(t，1H)。
制備2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]-N-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯(5.2g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入碘化鉀(1.1g，6.6mmol)，二異丙基乙胺(2.3mL，13.2mmol)以及2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(5.0g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液，反應物于室溫和N2氣氛中攪拌2小時。加入甲磺酸4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基酯(5.2g，13.2mmol)的乙腈(60mL)溶液，反應混合物于室溫和N2氣氛中攪拌16小時。將反應混合物濃縮，再溶解于二氯甲烷(200mL)，用飽和NaCl(200mL)稀釋。水層用二氯甲烷(3×150mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，提供黃色油(6.3g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，18H)，2.10(m，3H)，2.53(m，1H)，2.77(m，1H)，3.19(m，1H)，3.52(m，3H)，3.77(m，1H)，3.94(m，1H)，4.29(m，3H)，5.21(s，1H)，5.47(s，1H)，6.73(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(s，1H)，7.69(m，3H)，8.25(s，1H)。
制備3-氨基甲基-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-2-烯-1，4-二胺2-{[[4-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-丁-2-烯基]-N-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯溶解在飽和HCl的乙酸溶液(35mL)中的溶液，于室溫N2氣氛中攪拌5小時。該溶液滴加到二乙醚(550mL)，得到塊狀白色沉淀物。在穩定的氮氣流中通過吸濾分離該白色固體，用二乙醚洗滌，在40℃于真空下干燥過夜(3.8g，71％)。1HNMR(D2O)δ1.79(m，1H)，1.83(m，1H)，2.01(m，1H)，2.43(m，1H)，3.00(s，2H)，3.31(m，2H)，3.76(m，5H)，4.49(m，3H)，6.66(dd，1H，J＝8.77，3.95Hz)，7.62(m，2H)，7.88(m，3H)，8.41(d，1H，J＝7.45Hz)，8.83(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMRδ(D2O)20.32，27.61，37.09，42.34，46.68，48.93，59.29，114.32，126.01，126.98，128.73，131.22，136.30，139.63，140.36，148.08，150.73.ES-MS m/z 377(M+H)。元素分析C22H28N6·3.93HCl·2.16H2O·0.46(C2H4O2)的計算值C，46.96；H，6.55；N，14.44；Cl，23.74。測得值C，46.97；H，6.67；N，14.31；Cl，23.75。
實施例161
化合物161制備(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-哌啶-3-亞基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
3-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9169g，9.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(4.8470g，11.4mmol)，混合物于室溫攪拌5小時。加入CH2Cl2(75mL)，飽和NaHCO3(100mL)和20％硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，將混合物攪拌30分鐘。兩層進行分離，水層用CH2Cl2(1×75mL)萃取。有機萃取液用鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(4∶1己烷-EtOAc)，提供1.80g(95％)的3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為無色油。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.93-2.02(m，2H)，2.46(t，2H，J＝6Hz)，3.58(t，2H，J＝6Hz)，4.00(s，2H)。
3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.80g，9.0mmol)的苯(20mL)溶液中加入(乙氧甲酰基亞甲基)-三苯基正膦(4.72g，13.6mmol)，于65℃攪拌3.5小時。使反應物回流(80℃)并攪拌23小時，之后冷卻至室溫并濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(6∶1己烷-EtOAc)，提供0.4874g(20％)的順-3-乙氧基羰基亞甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為白色結晶.進行NOESY，測定該產物是要求的順異構體。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.30(m，3H)，1.45(s，9H)，1.70-1.76(m，2H)，2.34(t，2H，J＝6Hz)，3.48(t，2H，J＝6Hz)，4.13-4.21(m，2H)，4.61(s，2H)，5.66(s，1H)。
順-3-乙氧基羰基亞甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4701g，1.7mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液冷卻至-78℃，用氬清洗。在該溶液中滴加1.0M氫化二異丁基鋁的己烷(5.1mL，5.1mmol)溶液，反應物于-78℃攪拌50分鐘。使反應物升至室溫，攪拌3.5小時，之后冷卻至0℃。滴加飽和酒石酸鉀鈉(Rochelle鹽，6mL)，然后加入水(10mL)和CH2Cl2(75mL)。進行相分離，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(3∶1己烷-EtOAc)，提供0.1652g(43％)的順-3-(2-羥基-亞乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.60-1.68(m，2H)，2.27(t，2H，J＝6.1Hz)，2.87(s，1H)，3.47(t，2H，J＝6Hz)，3.96(s，2H)，4.06-4.13(m，2H)，5.59(s，1H)。
順-3-(2-羥基-亞乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1652g，0.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中于-78℃緩慢加入三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和甲磺酰氯(0.1mL，0.9mmol)。反應物于-78℃攪拌40分鐘，然后于室溫攪拌40分鐘。加入水(10mL)和CH2Cl2(40mL)，兩層進行分離。水相用CH2Cl2(3×50mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮，得到0.1985g(93％)的順-3-(2-甲磺酰氧基-亞乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淡粉紅色油。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.78(s，2H)，2.31(t，2H，J＝6Hz)，3.01(s，3H)，3.48(t，2H，J＝6Hz)，4.01(s，2H)，4.82(d，2H，J＝7.4Hz)，5.46(t，1H，J＝7.4Hz)。
順-3-(2-甲磺酰氧基-亞乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1985g，0.6mmol)的CH3CN(6mL)溶液中加入2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.2531g，0.6mmol)，碘化鉀(0.0110g，0.06mmol)和DIPEA(0.2mL，0.9mmol)，于60℃攪拌17小時。加入飽和NaHCO3(15mL)和CH2Cl2(50mL)并進行分離。水相用CH2Cl2(2×30mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(70∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，隨后通過另一硅膠短柱純化(以NH4OH飽和的醚)，提供0.1282g(36％)的順-2-{[[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-亞基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.41-1.47(m，1H)，1.68(s，9H)，1.73(s，9H)，1.85-1.96(m，5H)，2.17(s，2H)，2.59-2.79(m，2H)，3.21-3.31(m，1H)，3.37-3.60(m，3H)，3.72(s，1H)，3.94-4.01(m，1H)，4.21-4.29(m，1H)，4.38-4.62(m，2H)，5.21-5.30(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.27-7.28(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，8.39-8.40(m，1H)。
按照通法D，順-2-{[[2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-亞基)-乙基]-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.1282g，0.2mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨后從甲醇/醚再沉淀中間體固體，得到化合物161(0.1168g，87％)，為白色固體。1H NMR(D2O)1.12-1.21(m，2H)，1.58-1.67(m，3H)，1.79-1.94(m，2H)，1.98-2.24(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.97-3.04(m，2H)，3.07-3.24(m，2H)，3.46-3.65(m，2H)，3.78-3.84(m，1H)，4.29-4.38(m，1H)，4.49-4.61(m，3H)，5.44(s，1H)，7.61-7.62(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.5Hz)，8.64(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.36，20.63，23.60，27.63，30.03，31.84，43.82，44.67，48.82，61.29，114.22，125.97，126.29，127.06，130.93，132.83，139.48，140.66，148.09，150.93，151.83.ES-MS m/z 388(M+H)。元素分析C24H29N5·3.0HBr·2.3H2O的計算值C，42.92；H，5.49；N，10.43；Br，35.69。
測得值C，43.20；H，5.38；N，10.03；Br，35.92。
實施例162 化合物162制備N-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-乙酰胺(游離堿)。
制備化合物162N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(500mg，1.43mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)，得到黃色溶液。反應混合物回流攪拌48小時。產生的黃色/橙色溶液減壓下濃縮提供橙色油。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶5∶5，v/v/v)，提供產物為淡黃色泡沫體(56mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，4H)，1.65-1.73(m，1H)，1.85(s，3H)，1.87-1.90(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，2.77-2.83(m，1H)，3.02-3.06(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15.0Hz)，4.02(m，1H)，4.08(d，1H，J＝15.0Hz)，5.48(br t，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.44(d，1H，J＝6.0)，7.53(brs，2H)，8.58(d，1H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.61，23.60，24.24，26.10，27.26，29.51，39.47，49.82，50.69，62.46，115.26，122.08，122.69，135.10，137.92，146.92，156.89，157.84，170.47.ES-MS m/z 392[M+H]+。元素分析C23H29N5O·0.7H2O的計算值C，68.36，H，7.58；N，17.33。
測得值C，68.45；H，7.47；N，17.25。
實施例163 化合物163制備{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-氨基]-丁基}-脲(游離堿)。
制備化合物163在用氮氣清洗的燒瓶中，N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(208mg，0.60mmol)溶解于異-丙醇(4mL)，得到黃色溶液。通過注射器加入異氰酸三甲基甲硅烷基酯(113μL，0.83mmol)，反應混合物于室溫攪拌18小時。產生的黃色溶液減壓下濃縮，提供黃色油。通過硅膠柱層析純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶5∶5，v/v/v)提供產物，為白色固體(167mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ1.37-1.45(m，4H)，1.65-1.75(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，2.00-2.07(m，1H)，2.17-2.24(m，2H)，2.51-2.59(m，1H)，2.66-2.77(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，3.95(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(m，1H)，4.04(d，1H，J＝15.0Hz)，4.47(s，2H)，5.20(br t，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.5)，7.53(brs，2H)，8.55(d，1H，J＝3.0Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.51，24.18，25.88，27.64，29.50，40.34，49.67，50.99，62.64，111.64，119.13，122.19，122.74，135.23，137.99，146.95，156.64，157.78，159.33.ES-MS m/z 393[M+H]+。元素分析C22H28N6O·0.15CH2Cl2的計算值C，65.65，H，7.04；N，20.74。測得值C，65.56；H，7.26；N，20.90。
實施例164 化合物164制備吡嗪-2-羧酸{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-酰胺.
制備吡嗪-2-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺3-氨基-1-丙醇(1.20mL，15.7mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中加入2-吡嗪羧酸(1.99g，16.0mmol)，DIPEA(5.6mL，32.1mmol)，HOBT(2.61g，19.3mmol)和EDC·HCl(3.70g，19.3mmol)。溶液于室溫和氮氣氛中攪拌14.5小時，然后用鹽水(25mL)稀釋。兩層進行分離，水溶液用EtOAc(50mL×3)和CHCl3(50mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到酰胺，為白色固體(1.94g，10.7mmol，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(quint，2H，J＝5.9Hz)，3.03(br.s，1H)，3.61-3.74(m，4H)，8.12(br.s，1H)，8.53(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.75(d，1H，J＝2.4Hz)，9.40(d，1H，J＝1.5Hz)。
制備吡嗪-2-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺酰胺(184mg，1.02mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(468mg，1.10mmol)，反應物于室溫攪拌20分鐘。混合物用10％Na2S2O3水溶液(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，劇烈攪拌15分鐘，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將合并的有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗醛，為橙色固體(143mg，0.80mmol，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.85(quint，2H，J＝6.0Hz)，3.77(q，2H，J＝6.0Hz)，8.16(br.s，1H)，8.50(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz)，9.35(d，1H，J＝1.5Hz)，9.83(s，1H)。
制備化合物164醛(140mg，0.78mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(201mg，0.72mmol)在CH2Cl2(4.5mL)中的溶液于室溫攪拌10分鐘，然后加入NaBH(OAc)3(180mg，0.85mmol)。反應混合物再攪拌6.5小時，然后用1MNaOH(10mL×2)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速硅膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到叔胺，為黃色泡沫體(271mg，0.63mmol，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.10(m，5H)，2.18-2.29(m，1H)，2.65-2.74(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，3.41-3.59(m，2H)，4.03-4.15(m，3H)，7.11-7.20(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.63(m，2H)，8.06(m，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.1，1.8Hz)，8.51(d，1H，J＝3.6Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，9.32(d，1H，J＝1.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.8，23.5，28.2，29.6，37.9，48.5，49.7，62.0，122.1，122.6，135.1，137.8，142.6，144.8，147.2，147.4，156.3，157.7，163.4.ES-MS m/z 442(M+H)。元素分析C25H27N7O.0.3CH2Cl2的計算值C，65.07；H，5.96；N，20.99。測得值C，64.74；H，6.10；N，20.90。
實施例165 化合物165制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-胍(氫溴酸鹽)于室溫，(3-羥基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.60g，3.4mmol)在無水CH2Cl2(17mL)中的溶液用Dess-Martin reagent(1.74g，4.1mmol)處理3小時。反應混合物用Et2O(30mL)稀釋，用20％硫代硫酸鈉水溶液(15mL)隨后是飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)洗滌。合并的水相用Et2O(2×35mL)萃取，再用20％硫代硫酸鈉溶液(30mL)，飽和NaHCO3溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。有機相然后干燥(MgSO4)，過濾，和減壓下濃縮，提供(3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯，為無色油(0.54g，91％)。
采用通法B，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.69g，2.5mmol)，(3-氧代丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.54g，3.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.95g，4.5mmol)于室溫在CH2Cl2(13mL)中攪拌18小時。經處理和柱層析(5∶0.5∶94.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，得到要求的烷基化產物和含有配位于苯并咪唑的含硼(boronic)乙酰酯基的產物的混合物(1.31g，過量)。這些物質可用于下一反應。
上述化合物的溶液(1.31g)溶解于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(20mL)處理2小時。溶液冷卻至0℃，用CH2Cl2(50mL)稀釋。然后慢慢加入10N NaOH水溶液(5mL)，直到酸組分被中和，溶液為堿性(pH＞9)。然后進行相分離，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮，柱層析后(10∶1∶89 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺，為淡黃色結晶固體(0.57g，2步68％)。1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.85(m，3H)，2.10(br，1H)，2.25(q，1H，J＝13.5Hz)，2.54(t，1H，J＝12.0Hz)，2.65(br，1H)，2.79(br，4H)，3.31(d，1H，J＝12.0Hz)，3.98(d，1H，J＝15.0Hz)，4.00-4.25(m，2H)，7.08(m，1H)，7.16(m，2H)，7.40(d，1H)，J＝7.5Hz)，7.57(br，2H)，8.42(d，1H，J＝4.5Hz)，9.35(br，2H)。
上述胺(0.14g，0.43mmol)和(叔丁氧基羰基亞氨基-吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.39mmol)溶解于THF(0.4mL)，攪拌5小時。將溶劑減壓除去，加入CH2Cl2(10mL)。有機相用15％NaOH水溶液(5×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓下濃縮。柱層析后(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供二-BOC-保護的胍加成物，為淡黃色油(0.18g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.49(s，9H)，1.66(m，3H)，1.85-2.10(m，2H)，2.18(br，1H)，2.50-2.85(m，4H)，3.38(m，2H)，4.05(m，2H)，4.17(d，1H，J＝15.0Hz)，7.13(m，1H)，7.17(m，2H)，7.40(d，1H，J＝7.0Hz)，7.47(m，1H)，7.67(m，1H)，8.06(br，1H)，8.58(d，1H，J＝4.5Hz)。
采用通法D上述物質(176mg，0.29mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物165(152mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.69(m，2H)，1.80(m，1H)，1.98(q，1H，J＝12.0Hz)，2.15(br，1H)，2.34(br，1H)，2.52(m，1H)，2.80(m，1H)，2.97(brd，2H，J＝4.5Hz)，3.01(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.5Hz)，4.48(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，7.56(m，2H)，7.76(m，2H)，7.83(m，1H)，8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝4.8Hz)。13C NMR(D2O)δ20.40，20.49，27.49，27.67，39.10，48.31，49.21，60.60，114.30(2C)，126.00，126.96(2C)，131.05，139.41，140.69(2C)，148.14，151.13，151.51，156.93.ES-MS m/z 378(M+H)。元素分析C21H27N7·3.1HBr·1.5H2O·0.2C4H10O的計算值C，39.07；H，5.28；N，14.63；Br，36.96。測得值C，39.20；H，5.41；N，14.69；Br，36.85。
實施例166 化合物166制備{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-脲(氫溴酸鹽)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(0.14g，0.42mmol-參見制備N-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-丙基}-胍)的異丙醇(2.8mL)溶液用異氰酸三甲基甲硅烷基酯(80μL，0.58mmo1)于室溫進行處理。反應物攪拌20小時和減壓下濃縮。用硅膠柱層析后(5∶1∶94MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供要求的脲(37mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(m，1H)，1.70-1.85(m，3H)，2.06(br，1H)，2.26(br，1H)，2.62(m，1H)，2.70-3.00(m，4H)，3.38(br，1H)，3.87(m，2H)，4.18(m，1H)，4.50(br，2H，NH2)，6.95(br，1H，NH)，7.18(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz)，7.45-7.70(br，2H)，8.55(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D上述物質(37mg，0.10mmo1)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物166(45mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.61(m，2H)，1.83(m，1H)，2.04(q，1H，J＝10.8Hz)，2.18(m，1H)，2.36(br，1H)，2.50(m，1H)，2.79(m，1H)，2.98(m，4H)，4.34(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(m，1H)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，8.34(d，1H，J＝7.2Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。13C NMR(D2O)δ20.28，20.37，27.62，28.54，37.60，48.22，49.16，60.38，114.22(2C)，125.88，126.90(2C)，130.95，139.32，140.58(2C)，148.02，151.28，151.56，161.67.ES-MS m/z 379(M+H)。元素分析C21H26N6O·2.8HBr·1.6H2O的計算值C，39.79；H，5.09；N，13.26；Br，35.30。測得值C，40.13；H，5.12；N，12.91；Br，35.09。
實施例167 化合物167制備{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-脲(氫溴酸鹽)3-氨基丙烷-1，2-二醇(9.92g，109mmol)在THF(350mL)和H2O(15mL)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(25.0g，114mmol)。將溶液攪拌16小時，然后減壓下濃縮。加入EtOAc(200mL)，溶液用飽和NaHCO3水溶液(100mL)洗滌。水相用EtOAc(2×100mL)萃取，有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過硅膠短柱純化后(1∶99 MeOH/CH2Cl2然后用4∶96 MeOH/CH2Cl2)，得到(2，3-二羥基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(20.2g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.11(br，1H，OH)，3.25(m，2H)，3.58(m，2H)，3.74(m，1H)，5.03(br，1H，NH)。
上述化合物(0.28g，1.5mmol)的水(5mL)溶液用高碘酸鈉(0.29g，1.4mmol)處理，于室溫攪拌16小時。溶液用CH2Cl2(2×20mL)萃取，將合并的有機相干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮，提供(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，73％)。
采用通法B，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.11g，0.41mmol)，(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，1.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.82mmol)于室溫在CH2Cl2(3mL)中攪拌18小時。經處理和柱層析(2∶0.5∶97.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，得到{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，100％)，可在下一反應中使用。
上述化合物(0.17g)溶解于CH2Cl2(0.5mL)，用三氟乙酸(0.5mL)處理2小時。加入CH2Cl2(10mL)，溶液用15％NaOH水溶液(3mL)堿化至pH＞9。然后進行相分離，水相用CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并的有機相然后干燥(Na2SO4)，減壓下濃縮，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.10g，2步76％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.95(m，3H)，2.02(br，1H)，2.25(br，1H)，2.60-2.90(m，5H)，4.05(m，2H)，4.17(d，1H，J＝15.0Hz)，7.14(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(br，2H)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)。
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(0.10g，0.31mmol)的異丙醇(2mL)溶液用異氰酸三甲基甲硅烷基酯(60μL，0.44mmol)于室溫進行處理。反應物攪拌20小時，減壓下濃縮。用硅膠柱層析后(2∶0.5∶97.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-脲(67mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.86(m，1H)，2.02(br，1H)，2.23(br，1H)，2.65(m，1H)，2.82(m，3H)，3.17(m，2H)，4.00(m，1H)，4.07(d，1H，J＝15.0Hz)，4.18(d，1H，J＝15.0Hz)，4.43(br，2H，NH2)，6.00(br，1H，NH)，7.18(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.0Hz)，7.45-7.70(br，2H)，8.55(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D上述物質(67mg，0.18mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物167(88mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.83(m，1H)，2.02(q，1H，J＝12.8Hz)，2.15(m，1H)，2.36(br，1H)，2.59(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.26(m，1H)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(m，1H)，7.60(m，2H)，7.79(m，2H)，7.86(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝5.1Hz)。13CNMR(D2O)δ20.41，20.47，27.72，38.81，47.77，52.14，60.29，114.33(2C)，125.89，126.99(3C)，131.03，139.61，140.71，147.92，150.93(2C)，161.79.ES-MSm/z 365(M+H)。元素分析C20H24N6O·2.8HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的計算值C，39.44；H，5.21；N，13.02；Br，34.65。測得值C，39.33；H，5.09；N，12.93；Br，34.72。
實施例168
化合物168制備(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮制備(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮 3，5-二氯異煙酸(250mg，1.30mmol)在CH2Cl2(6.5mL)中的懸浮液中加入DMF(cat.)和草酰氯(0.45mL，5.2mmol)，混合物于室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。殘余物中加入THF(2mL)，Et3N(0.27mL，1.9mmol)，以及3-哌啶甲醇(150mg，1.30mmol)的THF(4.5mL)溶液，混合物于室溫攪拌21小時。混合物以CH2Cl2(50mL)和鹽水(30mL)稀釋，進行相分離。有機層以鹽水(2×50mL)和飽和NaHCO3(2×50mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供粗油。粗產物通過硅膠柱層析純化(100∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(異構體的混合物)(147mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.96(m，4H)，2.89-3.26(m，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.50-3.72(m，2H)，4.29-4.56(m，1H)，8.54(m，2H)。
制備(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮 于室溫，在(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羥基甲基-哌啶-1-基)-甲酮(147mg，0.508mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(226mg，0.533mmol)。于室溫攪拌45分鐘后，混合物用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到無色油(121mg，83％)。
采用通法A上述醛(121mg，0.421mmol)和5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(75mg，0.51mmol)在4∶1meOH/原甲酸三甲酯(4.2mL)中的溶液中加入NaBH3CN(106mg，1.69mmol)，混合物加熱至60℃保持21小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色油(異構體的混合物)(66mg，37％)。1HNMR(CDCl3)δ1.24-3.79(m，17H)，4.48-4.67(m，1H)，7.05(m，1H)，7.36(m，1H)，8.24-8.52(m，3H)。
(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮(63mg，0.15mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.22mmol)，碘化鉀(1mg，0.006mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.052mL，0.30mmol)在乙腈(3.0mL)中的混合物于60℃加熱16小時。加入飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)，混合物用CH2Cl2(3×12mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色泡沫體(79mg)。
上述胺(79mg)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室溫攪拌1小時然后真空濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗滌。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮，提供化合物168，為黃色泡沫體(異構體的混合物)(72mg，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-4.76(m，20H)，7.12-8.64(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ21.37，21.47，21.75，22.83，23.51，23.87，24.06，24.20，24.87，25.26，26.90，27.18，27.61，27.94，29.03，29.24，29.45，29.68，34.12，34.54，34.85，35.53，38.16，38.69，39.37，42.30，42.38，44.48，45.57，46.22，47.05，47.23，48.61，49.61，49.83，49.97，51.06，51.39，52.89，53.11，55.30，59.44，61.61，61.85，62.03，64.04，64.26，111.28，118.80，121.66，121.74，122.29，128.10，128.18，128.35，128.52，128.60，128.68，134.61，137.35，137.48，142.26，142.43，146.49，146.74，146.99，147.39，147.59，147.63，155.48，155.70，156.11，156.74，156.90，157.23，161.08，161.20.ES-MS m/z 550(M+H)。元素分析C29H30N6Cl2O·0.5CH2Cl2·0.6H2O·0.2C6H14的計算值C，59.47；H，5.69；N，13.55；Cl，17.15。測得值C，59.62；H，5.39；N，13.51；Cl，16.92。
實施例169 化合物169制備(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮制備碳酸1-芐基-吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯 (1-芐基-吡咯烷-3-基)-甲醇(按照Y.-H.Wu和R.F.Feldkamp，吡咯烷I，1961，26，1519-1524所述制備)(455mg，2.38mmol)和氯甲酸乙烯酯(0.40mL，4.7mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加熱回流2小時，然后真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到黃色油(440mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.84(m，1H)，2.26(m，1H)，3.03(m，5H)，4.01(brs，2H)，4.23(m，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.2，2.3Hz)，4.93(dd，1H，J＝14，2.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝14，6.3Hz)，7.41(m，3H)，7.53(m，2H)。
制備3-乙烯氧基羰基氧甲基-吡咯烷-1-羧酸乙烯酯 碳酸1-芐基-吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯(440mg，1.68mmol)和氯甲酸乙烯酯(0.30mL，3.5mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加熱回流6小時，然后真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(20％EtOAc/己烷)，得到黃色油(335mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68-1.85(m，1H)，2.03-2.16(m，1H)，2.59-2.71(m，1H)，3.26(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.55-3.72(m，2H)，4.11-4.28(m，2H)，4.45(dd，1H，J＝6.3，1.5Hz)，4.61(m，1H)，4.78(dd，1H，J＝14，1.5Hz)，4.94(m，1H)，7.08(m，1H)，7.22(dd，1H，J＝14，6.3Hz)。
制備碳酸吡咯烷-3-基甲基酯乙烯酯鹽酸鹽 3-乙烯氧基羰基氧甲基-吡咯烷-1-羧酸乙烯酯(335mg，1.39mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)，讓HCl(g)通過溶液2分鐘，然后溶液真空濃縮。殘余物溶解于MeOH(10mL)，加熱回流15分鐘，然后真空濃縮，得到無色油(284mg，99％)。1HNMR(CD3OD)δ1.78-1.91(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.79(m，1H)，3.09(dd，1H，J＝12，7.8Hz)，3.25-3.51(m，3H)，4.19-4.33(m，2H)，4.62(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，4.89(m，1H)，7.11(dd，1H，J＝14，6.0Hz)。
制備(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 3，5-二氯異煙酸(267mg，1.39mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的懸浮液中加入DMF(cat.)和草酰氯(0.49mL，5.6mmol)，混合物于室溫攪拌2.5小時，然后真空濃縮。殘余物中加入THF(4mL)，Et3N(0.58mL，4.2mmol)，和碳酸吡咯烷-3-基甲基酯乙烯基酯鹽酸鹽(284mg，1.37mmol)的THF(3mL)溶液，混合物于室溫攪拌21小時。混合物用CH2Cl2(50mL)和鹽水(30mL)稀釋，進行相分離。有機層用鹽水(2×50mL)和飽和NaHCO3(2×50mL)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，真空干燥，提供黃色油(315mg)。
上述粗酰胺(315mg)的MeOH(10mL)溶液中加入10N NaOH(水溶液)(1.0mL，10mmol)，溶液于室溫攪拌30分鐘。加入水(15mL)，混合物用CH2Cl2(4×15mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)，真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(異構體的混合物)(172mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44-4.24(m，10H)，8.54(s，2H)。
制備(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(S)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮 于室溫，在(3，5-二氯-吡啶-4-基)-(3-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(172mg，0.625mmol)的CH2Cl2(6.3mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(278mg，0.655mmol)。于室溫攪拌40分鐘后，混合物用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到黃色油(163mg，95％)。
采用通法A所述醛(163mg，0.597mmol)和5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(106mg，0.715mmol)在4∶1meOH/原甲酸三甲酯(6.0mL)中的溶液中于攪拌下加入NaBH3CN(150mg，2.39mmol)，混合物加熱至60℃保持15小時。粗產物通過硅膠柱層析純化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(異構體的混合物)(86mg，36％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-3.96(m，16H)，7.06(m，1H)，7.37(m，1H)，8.36(m，1H)，8.51(m，2H)。
(3，5-二氯-吡啶-4-基)-{3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮(85mg，0.21mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(84mg，0.31mmol)，碘化鉀(2mg，0.01mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)在乙腈(4.2mL)中的混合物于60℃加熱24小時。加入飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)，混合物用CH2Cl2(3×12mL)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮。粗產物通過硅膠柱層析純化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(124mg)。
上述胺(124mg)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液于室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。殘余物溶解于CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗滌。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)和真空濃縮，提供化合物169，為黃色泡沫體(異構體的混合物)(94mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-4.27(m，18H)，7.12-7.25(m，3H)，7.43-7.61(m，3H)，8.11-8.73(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ21.37，23.37，23.73，27.80，28.27，28.71，29.16，36.35，37.82，38.65，44.13，45.13，45.41，45.77，49.18，49.44，49.62，50.06，50.50，52.37，52.89，53.12，53.45，61.92，62.01，62.38，62.55，121.80，122.37，122.55，122.65，128.04，128.41，134.35，134.67，134.90，137.41，137.59，137.70，142.99，146.05，146.59，147.44，147.68，147.77，155.73，155.86，156.56，157.01，161.03，161.31.ES-MS m/z 536(M+H)。元素分析C28H28N6Cl2O·0.1CH2Cl2·1.1H2O·0.1C6H14的計算值C，60.22；H，5.60；N，14.68；Cl，13.63。測得值C，60.11；H，5.39；N，14.42；Cl，13.85。
實施例170 化合物170制備4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒(氫溴酸鹽)采用通法B，[叔丁氧基羰基亞氨基-(4-氧代-哌啶-1-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(490mg，1.43mmol)，(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(210mg，1.43mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(450mg，2.14mmol)于室溫在二氯甲烷(4mL)中攪拌16小時，經處理和柱層析(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)后，提供{叔丁氧基羰基亞氨基-[4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(560mg，82％)。
上述仲胺(560mg，1.18mmo1)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(470mg，1.77mmol)和碘化鉀(10mg，0.06mmol)在無水CH3CN(12mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.41mL，2.35mmol)，反應物于40℃攪拌16小時。混合物然后減壓下濃縮，殘余物分配在CH2Cl2(30mL)和鹽水(15mL)之間。分離有機相，水相用CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有機相然后干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮。粗殘余物通過有硅膠徑向色譜純化(飽和NH3/Et2O)。得到2-{[[1-(叔丁氧基羰基亞氨基-叔丁氧基羰基亞氨基甲基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為淡黃色油(336mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48(s，9H)，1.62(br，3H)，1.66(s，9H)，1.77(m，3H)，2.03(m，4H)，2.56(m，1H)，2.72(m，1H)，2.90(br t，2H，J＝12.0Hz)，3.15(br t，1H)，4.22(m，1H)，4.34(d，1H，J＝15.0Hz)，4.48(d，1H，J＝15.0Hz)，6.85(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(m，2H)，7.64(m，1H)，7.75(m，1H)，8.31(d，1H，J＝5.4Hz)，10.09(s，1H，NH)。
采用通法D上述物質的一部分(75mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物170(58mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.60-2.00(m，4H)，2.05-2.25(m，3H)，2.42(m，1H)，2.90-3.15(m，5H)，3.86(m，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.53(m，1H)，4.56(d，1H，J＝16.8Hz)，7.58(m，2H)，7.70-7.85(m，3H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(d，1H，J＝5.4Hz)。13C NMR(D2O)δ20.69，23.95，27.54，29.01，30.59，43.81，45.51，45.58，58.32，58.71，114.24(2C)，125.85，127.01(2C)，131.02，139.19，140.53(2C)，148.02，151.32，151.75，156.21.ES-MS m/z404(M+H)。元素分析C23H29N7·3.0HBr·2.0H2O的計算值C，40.49；H，5.32；N，14.37；Br，35.13。測得值C，40.57；H，5.33；N，14.15；Br，35.25。
實施例171 化合物171制備4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸酰胺(氫溴酸鹽)4-羥基哌啶(2.58g，25.5mmol)溶解于THF(100mL)，用焦碳酸二叔丁酯(5.57g，25.5mmol)處理，于室溫攪拌40分鐘。減壓下除去溶劑，提供4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯，為淡黃色油，可在下一反應中使用。
上述醇(0.79g，3.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液用分子篩(1.95g)，N-甲基嗎啉氧化物(0.69g，5.9mmol)和TPAP(0.14g，0.40mmol)處理。混合物于室溫攪拌2小時，然后通過硅膠短柱過濾，用Et2O洗脫。濾液減壓下濃縮，提供要求的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.44(t，4H，J＝7.0Hz)，3.72(t，4H，J＝7.0Hz)。
采用通法B，將4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，3.4mmol)，(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.51g，3.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.10g，5.2mmol)于室溫在二氯甲烷(20mL)中攪拌16小時，經處理和硅膠柱層析后(5∶0.5∶94.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，得到4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，為白色固體(1.00g，87％)。
4-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.0mmol)，2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(1.20g，4.5mmol)和碘化鉀(25mg，0.15mmol)在無水乙腈(30mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)，于40℃攪拌16小時。混合物然后減壓下濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(30mL)和鹽水(25mL)之間。分離有機相，水相用二氯甲烷(2×25mL)萃取。然后將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮，得到粗殘余物，通過硅膠柱層析純化(2∶0.5∶97.5 MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)。得2-{[(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，為淡橙色固體(0.50g，30％)。
上述化合物(0.50g，0.9mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2.5mL)處理1小時。加入CH2Cl2(20mL)，溶液用15％NaOH水溶液(10mL)堿化至pH＞9。加入鹽水(20mL)減輕乳化。然后進行相分離，水層用CH2Cl2(2×40mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.32g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.50-1.75(m，3H)，1.84(m，2H)，2.05(br，1H)，2.23(br，1H)，2.40-2.65(m，3H)，2.74(m，1H)，2.80-2.95(m，2H)，3.07(m，1H)，4.13(m，1H)，4.21(s，2H)，7.16(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.44(br，1H)，7.67(br，1H)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.16g，0.43mmol)在異丙醇(3mL)中的溶液用異氰酸三甲基甲硅烷基酯(81μL，0.60mmol)于室溫處理。反應物攪拌20小時后減壓下濃縮。硅膠柱層析后(5∶0.5∶94.5MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2)，提供4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸酰胺(112mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.60-1.95(m，5H)，2.02(br，1H)，2.24(br，1H)，2.60-2.80(m，4H)，2.89(m，1H)，3.70(br，1H)，4.03(br，1H)，4.15(m，3H)，4.39(br，2H，NH2)，7.18(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66(br，2H)，8.59(d，1H，J＝4.0Hz)。
采用通法D上述物質(105mg，0.26mmol)轉化為氫溴酸鹽，提供化合物171(107mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.56(dqt，2H，J＝2.1，12.0Hz)，1.82(br，2H)，2.14(br，3H)，2.42(br，1H)，2.77(br t，2H，J＝12.3Hz)，2.97(br，3H)，3.92(br t，2H，J＝17.1Hz)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.54(m，1H)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.79(m，1H)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.71，23.89，27.55，29.45，31.09，43.98(3C)，58.88，58.97，114.21(2C)，125.83，127.03(2C)，130.90，139.11，140.49(2C)，148.02，151.55，151.96，160.13.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C23H28N6O·3.0HBr·1.3H2O·0.3C4H10O的計算值C，41.95；H，5.32；N，12.13；Br，34.60。測得值C，42.08；H，5.30；N，12.19；Br，34.52。
效果實施例抑制外周血單核細胞中HIV-1(NL4.3)復制的試驗按以前所描述的(De Clercq et al.Proc Natl，Acad，Sci，1992，89，5286-5290；DeClercq et al.Proc.Natl.Acad.Sci，1994，38，668-674；Schols，D.Et al.J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)，進行抑制外周血單核細胞(PBMC)中HIV-1 NL4.3復制的試驗。簡言之，自健康供體用密度梯度離心法分離PBMC，于37℃用1μg/mlPHA(Sigma Chemical Co.，Bornem，Belgium)剌激3天。活化的細胞(PHA剌激的未成熟細胞)用PBS洗滌3次，按Cocchi等所述(Science 1995，270，1811-1815)進行病毒感染。感染HIV或模擬感染的PHA剌激的未成熟細胞在25U/mL的IL-2和不同濃度的試驗化合物存在下培養。于第6和第10天收集上清液，用p24ELISA試劑盒(Du Pont-Merck Pharmaceutical Co，Wilmington，DE)分析培養上清液中的HIV-1核心抗原。50％抑制濃度(IC50)被定義為抑制p24抗原的產生達50％所需要的供試化合物的濃度。
當按上述試驗測定時，本發明的許多化合物顯示IC50在5nM～5.5nM范圍之內。
SDF-1α誘導的CEM細胞鈣流出的抑制試驗用表達CXCR4的一株T淋巴母細胞樣細胞株CCRF-CEM細胞，試驗對SDF-1誘導的鈣流出的抑制作用。預先在CCRF-CEM細胞培養液(在含2％胎牛血清的RPMI1640培養基中，5×106細胞/mL)中加入1μM Fluo-4熒光鈣指示劑染料，并在37℃培養40分鐘。將上述細胞洗滌，并再懸浮于含20mM HEPES pH7.4，1×Hanks平衡鹽溶液(HBSS)，0.2％牛血清白蛋白，2.5mM丙磺舒的緩沖液中，加在96孔組織培養板上，每孔3.5×105個細胞。將細胞與供試化合物或對照緩沖液一起培養，于37℃培養15分鐘。加25nM SDF-1剌激鈣流出，用FLEXstation熒光讀板儀(Molecular Devices)測量熒光。在加入SDF-1后80秒加離子霉素(Ionomycin)以測定鈣的總負荷。化合物在2000～0.128nM的濃度范圍內測定。相對于未處理的對照孔將熒光測量值歸一化。50％抑制濃度(IC50值)被定義為相對于未處理的對照孔，抑制SDF-1誘導的鈣外流達50％所需的供試化合物濃度。
當按上述試驗測定時，本發明化合物顯示IC50在5nM～μM的范圍之內。
權利要求
1.下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式 X和Y獨立地是N或CR1；Z是S，O，NR1或CR12；R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基；n1是0-4；n2是0-1，其中*標明可用C≡C代替CR5＝CR5；n3是0-4；其中，n1+n2+n3為大于或等于2；b是0-2；其中，下面的R基團組合可連接形成一個環，所述環可以是飽和或不飽和的R2+R2一個R2+R3R3+一個R4，R4+R4，一個R5+另一個R5，一個R5+一個R6，和R6+R6；其中，參與成環的基團是兩個R5時，該環不是芳環；其中，當n2是1時，n1和n3都不為0。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個選自O，S和N的雜原子，各自還可以被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式 其中，R1-R6和n1-n3按照通式I定義。
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個選自O，S和N的雜原子，各自還可被取代；或是酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式 其中，d是0-3，點線代表任選的π鍵，R1-R6各自按照權利要求1定義。
6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個或多個選自O，S和N的雜原子，并可進一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式 其中，d是0-3，點線代表任選的π鍵，R1-R6各自按照權利要求1定義。
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個或多個選自O，S和N的雜原子，且它們可進一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下面通式的化合物，或其鹽或前藥形式；包括其任何立體異構體形式 其中，R1-R6按照權利要求1定義，且n4是2-6。
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，R1-R6各自獨立地是H或不干擾的取代基，它們是烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(“C”5-12)，芳烷基，芳烯基，或芳炔基，它們各自可任選含有一個或多個選自O，S和N的雜原子，且可進一步被取代；或酰基，芳酰基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺酰基的任選的取代形式，和在其烷基，烯基，炔基或芳基部分含有雜原子的形式；或是OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的任選的取代的烷基，烯基，炔基或芳基；其中，當被取代的原子是C時，不干擾的取代基可以是鹵素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1各自獨立地是H，鹵素，烷基，烷氧基或CF3。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2各自獨立地是H或烷基。
13.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H，烷基，烯基，芳烷基或芳基。
14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R4各自獨立地是H或烷基，或兩個R4一起形成一個芳環。
15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5各自獨立地是H，烷基或烯基，所述烷基或烯基可任選的被取代。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，在一個碳原子或不相鄰碳原子或相鄰碳原子上的上述烷基或烯基形成一個飽和或不飽和環，所述環不是芳環。
17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，一個R5是肟，烷基化肟，烷基化羥胺，羥胺或鹵素。
18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自獨立地是H，或任選的含雜原子的芳烷基，芳基磺酰基，或包含胍基，羰基或氨基甲酰基。
19.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，兩個R6形成一個飽和環，不飽和環或芳環，所述環可任選的含有一個或多個雜原子(N，S或O)。
20.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，一個R5和一個R6形成一個飽和或不飽和環或芳環，所述環可任選的含有另一個雜原子。
21.一種藥物組合物，包含至少一種權利要求1所述的化合物，與藥學上可接受的賦形劑的混合物。
22.如權利要求21所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種另外的生物活性物質。
23.一種調節CXCR4和/或CCR5受體的方法，所述方法包括使顯示所述受體的細胞與有效地調節所述受體的量的權利要求1所述化合物接觸。
24.一種治療CXCR4和/或CCR5受體的活性失調的疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權利要求1所述的化合物或其藥物組合物。
25.一種治療人或動物患者的不良狀態的方法，該方法包括給需要這種治療的患者以有效量的權利要求1所述的化合物或其根據臨床有效方案臨床可接受的給藥途徑的藥物組合物。
26.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態可通過趨化因子受體來調節。
27.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述趨化因子受體是CXCR4或CCR5受體。
28.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述狀態的特征是血管生成。
29.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態包括腫瘤。
30.如權利要求29所述的方法，其特征在于，所述腫瘤是腦、乳腺、前列腺、肺或造血組織的。
31.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態是HIV感染。
32.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態是類風濕關節炎。
33.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態是炎性或過敏性疾病。
34.如權利要求33所述的方法，其特征在于，所述狀態是哮喘。
35.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態是過敏性鼻炎，過敏性肺疾病，過敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延遲型超敏反應，間質性肺部疾病(ILD)；全身性過敏癥或超敏反應，藥物變態反應，昆蟲螫傷變態反應；自身免疫疾病，如類風濕關節炎，牛皮癬關節炎，系統性紅斑狼瘡，重癥肌無力，幼年發病糖尿病；腎小球腎炎，自身免疫性甲狀腺炎，移植物排斥反應，包括同種異體移植物排斥反應或移植物抗宿主病；炎癥性腸疾病，如Crohn病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節病；硬皮病；牛皮癬；皮炎，濕疹，特應性皮炎，變應性接觸性皮炎，蕁麻疹；脈管炎；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎或癌癥。
36.如權利要求26所述的方法，其特征在于，所述狀態與免疫抑制相關。
37.如權利要求36所述的方法，其特征在于，所述患者是正在進行化療、放療，傷口愈合，燒傷治療，或對自身免疫疾病的治療。
38.如權利要求1所述化合物在制備用于治療HIV的藥物中的用途。
39.如權利要求1所述的化合物在制備用于治療由趨化因子受體介導的狀態的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及雜環化合物，包含一核心氮原子，其周圍有三個側基，其中兩個較好是苯并咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個含有氮并任選的含有其他環。該化合物結合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，對人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的靶細胞的感染顯示保護作用。
文檔編號C07D235/10GK1596255SQ02825638
公開日2005年3月16日 申請日期2002年12月23日 優先權日2001年12月21日
發明者G·J·布里杰, R·T·斯科爾, A·凱勒, C·哈維格, D·伯古基, T·威爾森, J·克勞福德, E·J·麥基切恩, B·阿茨馬, S·南, Y·周, D·斯古爾斯, C·D·史密斯, R·M·迪弗魯里 申請人:阿諾麥德股份有限公司