本(ben)發明(ming)涉(she)及一種藥(yao)物中間體的制(zhi)備方(fang)法，具體涉(she)及一種馬西替坦中間體(即正丙(bing)胺基磺(huang)酰胺)的制(zhi)備方(fang)法。
背景技術：
馬西(xi)替坦(macitentan)是由(you)瑞士actelionpharm研發的一種口服的eta和etb雙重拮抗劑。2013年10月被fda批準用于治療肺動脈高壓、肺纖維化(hua)等疾病(bing)。其商品(pin)名(ming)為(wei)opsumit，化(hua)學名(ming)為(wei)n-[5-(4-溴苯基(ji)(ji))-6-[2-[(5-溴-2-嘧(mi)啶(ding)基(ji)(ji))氧(yang)(yang)基(ji)(ji)]乙(yi)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)]-4-嘧(mi)啶(ding)基(ji)(ji)]-n'-丙基(ji)(ji)磺酰胺。商品(pin)自上市(shi)以(yi)來(lai)，其有效性、安全性和耐受(shou)性均表現良好(hao)，市(shi)場前景(jing)看好(hao)。其結(jie)構(gou)式如下：
正丙胺(an)基磺酰胺(an)是(shi)合(he)成(cheng)馬(ma)西替坦的關鍵中間體，原(yuan)研(yan)專利(li)wo2002053557報道了(le)馬(ma)西替坦的合(he)成(cheng)方法(fa)，其中，正丙胺(an)基磺酰胺(an)的合(he)成(cheng)路線如下：
專利wo2009139340、wo2015004265報道了另(ling)一條合成正丙胺(an)基(ji)磺酰胺(an)的路線，具體如(ru)下(xia)：
上述專(zhuan)利合(he)成路線均是采用氯磺酰異(yi)氰酸(suan)酯(zhi)為起(qi)始原料，經過胺(an)基保護、氨解、脫保護而制得。氯磺酰異(yi)氰酸(suan)酯(zhi)原料久置易(yi)變質，后續純化困難；同時反應步驟(zou)相對長，導致收率低，生產成本高。
技術實現要素：
鑒于現有合成工(gong)藝的(de)(de)(de)(de)不(bu)足(zu)，本發明的(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)是(shi)提供(gong)一種(zhong)新的(de)(de)(de)(de)，原料低廉易得(de)，步(bu)驟短，易純化，易工(gong)業化生產的(de)(de)(de)(de)馬西(xi)替坦(tan)中(zhong)間體的(de)(de)(de)(de)制備方法，所述的(de)(de)(de)(de)馬西(xi)替坦(tan)中(zhong)間體是(shi)指正(zheng)丙胺基磺酰胺。
具體說來，發(fa)明人提供如下(xia)的技術方(fang)案：
本發明所述(shu)的馬西替坦中(zhong)間體(即(ji)(ji)正(zheng)丙(bing)胺(an)基磺(huang)酰胺(an))的結構式(shi)如(ru)(ru)式(shi)v所示(shi)，它(ta)由式(shi)i化合(he)(he)物(即(ji)(ji)磺(huang)酰氯(lv))與式(shi)ii化合(he)(he)物(即(ji)(ji)正(zheng)丙(bing)胺(an))經(jing)過(guo)縮合(he)(he)反應制(zhi)得(de)式(shi)iii化合(he)(he)物(即(ji)(ji)正(zheng)丙(bing)胺(an)基磺(huang)酰氯(lv))、再經(jing)過(guo)氨解反應制(zhi)得(de)式(shi)v化合(he)(he)物(即(ji)(ji)正(zheng)丙(bing)胺(an)基磺(huang)酰胺(an))，具(ju)體反應路線如(ru)(ru)下所示(shi)：
一種馬西替坦(tan)中間(jian)體(ti)的(de)制備方法，所述的(de)馬西替坦(tan)中間(jian)體(ti)即正丙胺基(ji)磺酰胺，結構如(ru)式v所示，所述的(de)制備方法包括：
(1)式(shi)ⅰ化(hua)(hua)合物(wu)二氯(lv)(lv)化(hua)(hua)砜(feng)在縛酸(suan)劑的作(zuo)用下(xia)，和式(shi)ⅱ化(hua)(hua)合物(wu)正(zheng)丙胺發(fa)生(sheng)縮合反應，得到(dao)式(shi)ⅲ化(hua)(hua)合物(wu)正(zheng)丙胺基磺酰氯(lv)(lv)：
(2)式(shi)ⅲ化合(he)物(wu)與式(shi)ⅳ化合(he)物(wu)氨氣，發生氨解(jie)反(fan)應，得到式(shi)ⅴ化合(he)物(wu)正丙胺(an)基磺酰胺(an)。
作為(wei)(wei)優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)方案，本(ben)發明中(zhong)，所述步驟(1)中(zhong)，反(fan)應(ying)(ying)溫度為(wei)(wei)-10～10℃，反(fan)應(ying)(ying)時間為(wei)(wei)2-4小時，反(fan)應(ying)(ying)溶劑(ji)選(xuan)(xuan)(xuan)自二氯甲(jia)烷(wan)或三氯甲(jia)烷(wan)，更優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)為(wei)(wei)二氯甲(jia)烷(wan)；縛酸(suan)劑(ji)選(xuan)(xuan)(xuan)自三乙胺(an)或吡啶，更優(you)選(xuan)(xuan)(xuan)為(wei)(wei)三乙胺(an)。
作為優(you)選方案，本發明中，所述步(bu)驟(1)中，原輔(fu)料的摩爾比為：式(shi)i化合物(wu)：式(shi)ii化合物(wu)：縛酸劑＝1：0.9～1.1：0.9～1.1。
步(bu)驟(1)中，作為(wei)優選，式(shi)(shi)ⅱ化合(he)物與(yu)縛酸(suan)劑混合(he)后，滴(di)加入式(shi)(shi)i化合(he)物的溶(rong)液中進行反應，采用該(gai)投料方式(shi)(shi)，可以(yi)有效地防止(zhi)得到(dao)雙(shuang)縮合(he)產物，作為(wei)進一步(bu)的優選，滴(di)加時間為(wei)40～60分鐘。
作為優選方案，本(ben)發明中(zhong)，所述(shu)步驟(zou)(2)中(zhong)，反(fan)應(ying)溫度為10～30℃，反(fan)應(ying)時間為1-2小時，反(fan)應(ying)溶劑選自二(er)氯甲(jia)烷(wan)(wan)或(huo)三氯甲(jia)烷(wan)(wan)，優選為二(er)氯甲(jia)烷(wan)(wan)。
作為優選方(fang)案(an)，本發明(ming)中(zhong)，所述步驟(2)中(zhong)，得到的馬西(xi)替(ti)坦中(zhong)間體粗品采用(yong)蒸餾得到純品。
與現(xian)有技術(shu)相比，本(ben)發明的有益效果是：起始原料價廉易得，各步反應(ying)(ying)操作簡(jian)單，反應(ying)(ying)步驟和反應(ying)(ying)時間短(duan)，易于純化，收率高，成本(ben)低(di)，適合工(gong)業化大(da)生產。
具體實施方式
下(xia)面結(jie)合(he)實施(shi)(shi)例(li)，更具體地說明(ming)(ming)本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)內容。應(ying)當指出(chu)(chu)，以下(xia)實施(shi)(shi)例(li)僅是本(ben)發(fa)明(ming)(ming)較有(you)代(dai)表性的(de)例(li)子(zi)。顯然，本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)技(ji)術方案不限于下(xia)述實施(shi)(shi)例(li)，還可以有(you)許多(duo)變形(xing)。凡是從本(ben)發(fa)明(ming)(ming)公開的(de)內容直接導出(chu)(chu)或聯想到的(de)所有(you)變形(xing)，均(jun)應(ying)認為是本(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)保護范(fan)圍。
在本發明中，若非特指，所(suo)有(you)的(de)(de)份、百分(fen)(fen)比均為(wei)(wei)(wei)重(zhong)量單位，所(suo)有(you)的(de)(de)設備(bei)和原料等均可從(cong)市場購得或是本行業常(chang)(chang)用(yong)的(de)(de)。實(shi)施(shi)例中測試分(fen)(fen)析使(shi)用(yong)的(de)(de)儀器為(wei)(wei)(wei)：av-500核磁(ci)共振(zhen)儀(德國(guo)bruker公(gong)(gong)司(si))；ms儀器為(wei)(wei)(wei)thermolcqfleet2(美國(guo)熱電公(gong)(gong)司(si))。氣相色譜為(wei)(wei)(wei)aglient6890n(美國(guo)安捷倫科(ke)技(ji)有(you)限公(gong)(gong)司(si))。下述實(shi)施(shi)例中的(de)(de)方法(fa)，如無特別說明，均為(wei)(wei)(wei)本領域的(de)(de)常(chang)(chang)規(gui)方法(fa)。
實施例1
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮氣保護下，往干凈(jing)的四口反應(ying)(ying)瓶中投入(ru)135g式i化(hua)(hua)合物(wu)(1mol)，加(jia)入(ru)250ml二氯(lv)甲烷，攪拌降溫(wen)至-10℃，慢(man)(man)慢(man)(man)滴加(jia)式ii化(hua)(hua)合物(wu)59.1g(1mol)和三乙胺101.2g的混合液，控制滴加(jia)時間約60分(fen)鐘，滴加(jia)完畢，控溫(wen)在10℃下攪拌約3小(xiao)時，畢。將反應(ying)(ying)液減壓(ya)濃縮，得(de)到(dao)155g式iii化(hua)(hua)合物(wu)，可直接用(yong)于下一步。
(2)正丙(bing)胺基磺(huang)酰胺的(de)合(he)成
在氮氣保護下，往干凈的四口反應瓶中投入上步所得(de)式(shi)iii化合物155g，加入300ml二氯(lv)甲烷，攪(jiao)拌，控溫在20℃左右，慢慢通入氨氣約(yue)1小時(shi)，畢，將(jiang)反應液減壓濃(nong)縮，得(de)到132.5g式(shi)v化合物粗(cu)品(pin)。
得(de)(de)到的(de)(de)粗(cu)品(pin)化合(he)物(wu)經過蒸(zheng)餾，得(de)(de)到122.8g式(shi)v化合(he)物(wu)，為(wei)無色(se)透明(ming)的(de)(de)液(ye)體。兩(liang)步(bu)總(zong)摩(mo)爾收率(lv)88.8％(以(yi)式(shi)i化合(he)物(wu)計)。gc純度為(wei)99.5％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。
實施例2
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮氣保護下(xia)，往干凈的(de)四口反應瓶中投入135g式(shi)i化(hua)合(he)物(wu)(wu)，加入250ml二(er)氯甲烷，攪拌降(jiang)溫至(zhi)0℃，慢(man)慢(man)滴(di)加式(shi)ii化(hua)合(he)物(wu)(wu)59.1g和(he)吡(bi)啶79.1g的(de)混合(he)液(ye)，控制滴(di)加時間約(yue)60分(fen)鐘，滴(di)加完畢，控溫在10℃下(xia)攪拌約(yue)2小時，畢。將(jiang)反應液(ye)減壓濃(nong)縮，得到150g式(shi)iii化(hua)合(he)物(wu)(wu)，可直接用于下(xia)一(yi)步(bu)。
(2)正丙胺基(ji)磺酰胺的合成(cheng)
在氮(dan)氣保(bao)護下，往干凈(jing)的四(si)口反(fan)應(ying)瓶中投(tou)入(ru)上步所得(de)(de)式(shi)iii化合(he)物150g，加入(ru)300ml二(er)氯甲烷，攪拌(ban)，控溫在10℃左右，慢(man)慢(man)通入(ru)氨氣約2小(xiao)時，畢，將(jiang)反(fan)應(ying)液減壓濃縮，得(de)(de)到128g式(shi)v化合(he)物粗(cu)品。
得到(dao)的粗(cu)品化合物(wu)經過蒸餾，得到(dao)119g式(shi)v化合物(wu)，為無色(se)透明(ming)的液體。兩步(bu)總摩爾收率86.1％(以式(shi)i化合物(wu)計)。gc純度(du)為99.3％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。
實施例3
(1)正丙胺基(ji)磺酰氯的合(he)成
在氮氣保護下(xia)，往干凈的四口(kou)反(fan)應(ying)瓶中投(tou)入(ru)(ru)135g式(shi)i化(hua)合物(wu)(wu)(wu)，加(jia)入(ru)(ru)250ml二(er)氯甲(jia)烷，攪(jiao)拌(ban)降(jiang)溫(wen)至10℃，慢慢滴(di)加(jia)式(shi)ii化(hua)合物(wu)(wu)(wu)59.1g和三乙(yi)胺(an)101.2g的混(hun)合液(ye)，控制(zhi)滴(di)加(jia)時(shi)間約(yue)60分(fen)鐘，滴(di)加(jia)完畢，控溫(wen)在10℃下(xia)攪(jiao)拌(ban)約(yue)2小時(shi)，畢。將反(fan)應(ying)液(ye)減壓濃縮(suo)，得到(dao)146g式(shi)iii化(hua)合物(wu)(wu)(wu)，可直接(jie)用于(yu)下(xia)一步。
(2)正丙胺基磺酰胺的(de)合成
在(zai)氮氣保(bao)護下(xia)，往干凈的(de)四(si)口反(fan)應瓶中投入上(shang)步所得式(shi)iii化合物(wu)146g，加入300ml二氯(lv)甲烷，攪拌，控溫在(zai)30℃左(zuo)右，慢慢通入氨氣約(yue)1小(xiao)時，畢，將(jiang)反(fan)應液減壓濃(nong)縮，得到123g式(shi)v化合物(wu)粗(cu)品。
得(de)(de)到的(de)粗品(pin)化(hua)(hua)(hua)合物經過蒸餾，得(de)(de)到116.2g式(shi)v化(hua)(hua)(hua)合物，為無色透明的(de)液體。兩步總摩(mo)爾收(shou)率84.1％(以式(shi)i化(hua)(hua)(hua)合物計)。gc純度(du)為99.2％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。
實施例4
(1)正丙胺(an)基磺酰氯的合成
在(zai)氮氣(qi)保護下，往(wang)干凈的三口反應瓶中投入(ru)(ru)100g式(shi)i化合物(wu)(wu)，75g三乙胺，加(jia)入(ru)(ru)190ml二氯甲烷，攪拌降溫(wen)至(zhi)-10℃，加(jia)入(ru)(ru)式(shi)ii化合物(wu)(wu)43.8g，控(kong)溫(wen)在(zai)10℃下攪拌約(yue)3小時(shi)。將反應液減壓濃縮，得到114.5g式(shi)iii化合物(wu)(wu)，可直接(jie)用于(yu)下一步。
(2)正丙胺(an)(an)基磺酰胺(an)(an)的合成(cheng)
在氮氣(qi)(qi)保護下，往干(gan)凈的三(san)口反(fan)應瓶中投入上步所得(de)(de)式(shi)(shi)iii化(hua)合(he)物114.5g，加入220ml二(er)氯甲烷，攪(jiao)拌，控溫在20℃左右，慢(man)慢(man)通(tong)入氨氣(qi)(qi)約1小(xiao)時，畢，將反(fan)應液減壓濃縮，得(de)(de)到98.2g式(shi)(shi)v化(hua)合(he)物粗(cu)品。
得到的粗品化合(he)物經過蒸餾，得到55.6g式(shi)v化合(he)物，為無色透明的液體。兩(liang)步總摩爾(er)收率54％(以式(shi)i化合(he)物計)。gc純度為99.3％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。
實施例5
(1)正丙胺基磺酰氯的合成
在氮(dan)氣保護下，往(wang)干凈(jing)的四(si)口反應(ying)瓶(ping)中加入(ru)(ru)式ii化(hua)合物35g，60g三乙(yi)胺，加入(ru)(ru)150ml二(er)氯甲(jia)烷，攪(jiao)拌(ban)降溫(wen)至-10℃，投入(ru)(ru)80g式i化(hua)合物，控(kong)溫(wen)在10℃下攪(jiao)拌(ban)約3小時。將反應(ying)液減壓濃縮(suo)，得到91.5g式iii化(hua)合物，可直接用于下一步。
(2)正(zheng)丙胺(an)基磺酰胺(an)的合成
在(zai)氮(dan)氣保護下，往干凈的四口反應(ying)瓶中投(tou)入上步所得式(shi)iii化合物(wu)91.5g，加入170ml二氯(lv)甲烷，攪拌，控(kong)溫在(zai)20℃左右，慢(man)慢(man)通入氨氣約1小時(shi)，畢，將反應(ying)液減壓(ya)濃(nong)縮(suo)，得到78.6g式(shi)v化合物(wu)粗品(pin)。
得到的粗品化(hua)合(he)物(wu)經過蒸餾，得到35.8g式v化(hua)合(he)物(wu)，為無色(se)透明的液體。兩步總摩爾收率(lv)43％(以(yi)式i化(hua)合(he)物(wu)計)。gc純度為99.4％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。
實(shi)施例(li)4的結果(guo)表(biao)明加料方式(shi)會對反應(ying)結果(guo)產生很(hen)大的影響，當將縛酸(suan)劑預先與i混合后(hou)，再加入(ru)化合物ii，反應(ying)收率(lv)明顯降(jiang)低；此(ci)外，將縛酸(suan)劑預先與ii混合后(hou)，再加入(ru)化合物i，反應(ying)收率(lv)也(ye)明顯降(jiang)低。
實施例6
(1)正丙胺基磺酰氯的合(he)成
在(zai)氮(dan)氣保護下，往干(gan)凈的四口反應瓶中投(tou)入85g式(shi)(shi)i化(hua)合物，加(jia)入三乙(yi)胺63.8g和160ml二氯甲烷(wan)，攪拌(ban)降溫(wen)至10℃，慢(man)慢(man)滴(di)(di)加(jia)式(shi)(shi)ii化(hua)合物37.2g，控制滴(di)(di)加(jia)時間約45分鐘，滴(di)(di)加(jia)完畢，控溫(wen)在(zai)10℃下攪拌(ban)約2小時，畢。將反應液減壓濃縮，得(de)到92g式(shi)(shi)iii化(hua)合物，可直(zhi)接用于下一步。
(2)正丙(bing)胺基磺酰胺的(de)合(he)成
在(zai)氮氣(qi)保(bao)護(hu)下(xia)，往干(gan)凈的四口(kou)反(fan)應瓶中(zhong)投入上步所得式iii化合(he)物92g，加入190ml二氯甲烷，攪(jiao)拌，控溫在(zai)30℃左右(you)，慢慢通入氨氣(qi)約1小時，畢(bi)，將反(fan)應液減壓濃(nong)縮，得到77.5g式v化合(he)物粗品。
得到的粗(cu)品化(hua)合物經過(guo)蒸餾，得到54.6g式(shi)v化(hua)合物，為(wei)無色透明的液體。兩(liang)步總摩爾(er)收(shou)率62.7％(以式(shi)i化(hua)合物計)。gc純度為(wei)99.3％。
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ4.92(s,3h),3.21–2.99(m,2h),1.76–1.51(m,2h),0.96(t,j＝7.4hz,3h)。ms:138-139(mh)。gc：hp-5，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-325℃)，fid，25min，h2:air:n2＝30:300:30。