本發(fa)明(ming)屬(shu)于醫藥和(he)化(hua)學合成領域，具體(ti)涉(she)及(ji)一(yi)種新藥帕(pa)利哌(pai)酮(tong)聚(ju)(ju)乙(yi)二醇(chun)綴合前(qian)藥的(de)發(fa)明(ming)，本申請還提供帕(pa)利哌(pai)酮(tong)聚(ju)(ju)乙(yi)二醇(chun)綴合前(qian)藥的(de)制備(bei)方法與應用。
背景技術：
帕利(li)哌酮(tong)(tong)(paliperidone)是美國johnson公司開發上市的非典型性抗精(jing)(jing)神病(bing)藥，屬于苯并異惡唑衍生物類的5-ht拮抗劑(ji)。帕利(li)哌酮(tong)(tong)(paliperidone)也(ye)叫(jiao)9-羥利(li)培(pei)酮(tong)(tong)(9-hydroxy-risperidone)，是利(li)培(pei)酮(tong)(tong)(risperidone)的主(zhu)要(yao)活性代(dai)謝產物，其(qi)藥理學(xue)特點(dian)與利(li)培(pei)酮(tong)(tong)相似,主(zhu)要(yao)通過拮抗5-羥色胺(an)受(shou)體和多(duo)巴胺(an)dz受(shou)體發揮抗精(jing)(jing)神病(bing)作用(yong),與其(qi)他非典型抗精(jing)(jing)神藥物相比(bi),展現出了較高的受(shou)體親和力,治(zhi)療效果好。
帕利哌(pai)酮(tong)的(de)化(hua)(hua)學名：(±)-3-2-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡(e)唑-3-基(ji))-1-哌(pai)啶(ding)基(ji)]乙基(ji)]-6，7，8，9-四氫-9-羥基(ji)-2-甲(jia)基(ji)-4h-吡啶(ding)并[1，2-a]嘧啶(ding)-4-酮(tong)，分(fen)子式為c23h27fn4o3，化(hua)(hua)學結構(gou)式：
精(jing)(jing)神(shen)(shen)分裂癥是(shi)一組病(bing)因未明的(de)常見精(jing)(jing)神(shen)(shen)病(bing),具有感(gan)知、思(si)維、情感(gan)、意(yi)志和(he)行為等多(duo)方面的(de)障礙,以(yi)精(jing)(jing)神(shen)(shen)活(huo)動(dong)的(de)不(bu)協調或脫離現實(shi)為特征。患者(zhe)通常意(yi)識清晰(xi),智能多(duo)完好,病(bing)程多(duo)遷延,部分患者(zhe)可發展為精(jing)(jing)神(shen)(shen)活(huo)動(dong)的(de)衰(shuai)退。精(jing)(jing)神(shen)(shen)分裂癥易(yi)反復(fu)發作、病(bing)程遷延、患者(zhe)順應性差的(de)特點也給臨(lin)床治(zhi)療帶來一定困難。
帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)半(ban)衰期(qi)很短，不能做成(cheng)普通(tong)口服制劑，市場(chang)上僅存的帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)緩釋片由于患者依順性(xing)差，使用(yong)效(xiao)果不佳。棕擱酸帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)是一(yi)(yi)(yi)種(zhong)帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)的棕擱酸酯化(hua)產物，利(li)用(yong)其難溶性(xing)和(he)納米晶(jing)技術，楊森制藥研發(fa)了新型(xing)2代(dai)抗精(jing)神分(fen)裂癥(zheng)藥物-棕擱酸帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)注射(she)液(善思達@),用(yong)于精(jing)神分(fen)裂癥(zheng)急性(xing)期(qi)和(he)維(wei)持(chi)期(qi)的治療(liao),是目(mu)前國內唯(wei)一(yi)(yi)(yi)既(ji)能在急性(xing)期(qi)快速起效(xiao)又能在長期(qi)維(wei)持(chi)治療(liao)中有效(xiao)預防復發(fa),每月(yue)注射(she)1次的新型(xing)抗精(jing)神分(fen)裂癥(zheng)藥物。棕擱酸帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)是一(yi)(yi)(yi)種(zhong)前藥,進入體內后分(fen)解(jie)成(cheng)帕(pa)(pa)(pa)利(li)哌酮(tong)(tong)而起作用(yong)。
但是(shi)，棕(zong)擱酸帕利哌酮注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)液(善思(si)達(da)(da)@)為(wei)(wei)白色(se)至灰(hui)白色(se)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)懸(xuan)液，有如下(xia)缺陷：(1)研(yan)發(fa)難(nan)度大，制劑(ji)(ji)(ji)設備(bei)要(yao)(yao)(yao)求高(gao)，納米(mi)晶的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)粒徑(jing)及(ji)其分(fen)布(bu)難(nan)以(yi)控制，生(sheng)產(chan)方面(mian)(mian)需要(yao)(yao)(yao)特(te)殊(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)納米(mi)結晶技(ji)術(shu)(shu)和相應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)殊(shu)設備(bei)，目(mu)(mu)前國內(nei)生(sheng)產(chan)設備(bei)難(nan)以(yi)達(da)(da)到(dao)且(qie)無響(xiang)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)檢測設備(bei)；(2)質控要(yao)(yao)(yao)求高(gao)，質量(liang)(liang)方面(mian)(mian)除需控制注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)液常規項目(mu)(mu)外，還需控制重混(hun)懸(xuan)性與抽(chou)針試驗、粒徑(jing)分(fen)布(bu)、釋(shi)放(fang)度、儲存穩定性、含量(liang)(liang)均勻度等特(te)殊(shu)項目(mu)(mu)；(3)價格(ge)昂貴，每(mei)支(1ml：100mg)進口2000元人民幣(bi)；(4)使用劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)需嚴格(ge)控制，建(jian)議(yi)患者在起始治療(liao)(liao)首日注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)善思(si)達(da)(da)150mg，一(yi)(yi)周后再次注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)100mg，前2劑(ji)(ji)(ji)起始治療(liao)(liao)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)均為(wei)(wei)三角(jiao)肌(ji)。維(wei)(wei)持治療(liao)(liao)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)為(wei)(wei)每(mei)月(yue)(yue)75mg，根據患者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)耐(nai)受情(qing)況和/或(huo)(huo)療(liao)(liao)效，可(ke)在25-150mg的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)范圍內(nei)增加或(huo)(huo)降低每(mei)月(yue)(yue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)。第2劑(ji)(ji)(ji)藥(yao)物(wu)(wu)之后，每(mei)月(yue)(yue)1次注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)部(bu)位(wei)可(ke)以(yi)為(wei)(wei)三角(jiao)肌(ji)或(huo)(huo)臀(tun)肌(ji)。每(mei)個月(yue)(yue)都可(ke)以(yi)調整維(wei)(wei)持治療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)。調整劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)時(shi)，需考(kao)慮到(dao)善思(si)達(da)(da)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)長效釋(shi)放(fang)特(te)點，劑(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)調整所(suo)產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)全部(bu)效應(ying)可(ke)能需要(yao)(yao)(yao)幾個月(yue)(yue)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)時(shi)間才(cai)能體現出來；(5)給藥(yao)方式復雜：僅供肌(ji)肉注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)使用(前2次均為(wei)(wei)三角(jiao)肌(ji)，以(yi)后可(ke)以(yi)是(shi)臀(tun)肌(ji)或(huo)(huo)三角(jiao)肌(ji))，每(mei)次注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)都必須由專(zhuan)業的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)衛(wei)生(sheng)技(ji)術(shu)(shu)人員(yuan)操作，注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)時(shi)，應(ying)緩慢地注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)入肌(ji)肉深(shen)部(bu)。注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)意不(bu)要(yao)(yao)(yao)將藥(yao)物(wu)(wu)注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)入血管(guan)中。每(mei)劑(ji)(ji)(ji)藥(yao)物(wu)(wu)都應(ying)一(yi)(yi)次性注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)完畢，不(bu)能分(fen)次注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)。不(bu)要(yao)(yao)(yao)將藥(yao)物(wu)(wu)注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)到(dao)血管(guan)內(nei)或(huo)(huo)皮下(xia)；(6)注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)液的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)處方組成復雜，使用了表面(mian)(mian)活性劑(ji)(ji)(ji)聚山梨醇(chun)(chun)20(善思(si)達(da)(da)處方組成是(shi)聚山梨醇(chun)(chun)20、聚乙二醇(chun)(chun)4000、一(yi)(yi)水檸檬酸、磷酸氫(qing)二鈉(na)(na)、一(yi)(yi)水磷酸二氫(qing)鈉(na)(na)、氫(qing)氧(yang)化鈉(na)(na)和注(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)射(she)(she)用水)。
棕擱(ge)酸(suan)帕利哌(pai)(pai)(pai)酮注(zhu)射液(善思達(da)@)之所以做成(cheng)(cheng)如此復雜的(de)(de)(de)(de)長(chang)效制(zhi)劑(ji)除了藥物(wu)本身理(li)化性(xing)質外，還有(you)藥物(wu)經濟學的(de)(de)(de)(de)考慮：(1)帕利哌(pai)(pai)(pai)酮分子本身半衰(shuai)期(qi)很短，不能(neng)做成(cheng)(cheng)普通口服(fu)制(zhi)劑(ji)；(2)帕利哌(pai)(pai)(pai)酮緩(huan)釋片的(de)(de)(de)(de)口服(fu)絕(jue)對(dui)生物(wu)利用度低(28％左右)；(3)棕擱(ge)酸(suan)帕利哌(pai)(pai)(pai)酮盡管(guan)半衰(shuai)期(qi)有(you)效延長(chang)，但水溶性(xing)很差；(4)納米(mi)晶技(ji)術(shu)(shu)，尤其(qi)是(shi)靠納米(mi)晶的(de)(de)(de)(de)不同粒徑(jing)分布結合難(nan)(nan)溶性(xing)達(da)到緩(huan)釋的(de)(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)(de)，是(shi)一項技(ji)術(shu)(shu)含量很高(gao)的(de)(de)(de)(de)專(zhuan)有(you)技(ji)術(shu)(shu)，難(nan)(nan)以仿制(zhi)；(5)盡管(guan)棕擱(ge)酸(suan)帕利哌(pai)(pai)(pai)酮注(zhu)射液(善思達(da)@)有(you)藥物(wu)進入血管(guan)可能(neng)形成(cheng)(cheng)血栓的(de)(de)(de)(de)潛在風(feng)險(xian)(xian)，但由于(yu)精神病人(ren)用藥的(de)(de)(de)(de)特殊性(xing)，該產品還是(shi)收益遠(yuan)大于(yu)風(feng)險(xian)(xian)。
聚(ju)(ju)乙二醇(peg)是美國fda批準的(de)少數幾(ji)個可用(yong)于(yu)靜(jing)脈給藥的(de)合(he)成聚(ju)(ju)合(he)物之一，peg修飾技(ji)術(shu)是近年來(lai)迅速發展起來(lai)的(de)一項新型給藥技(ji)術(shu)，主要應用(yong)于(yu)注射給藥系(xi)統。
針對帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)存在的(de)(de)(de)(de)上述(shu)問題，利用(yong)帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)羥基(ji)，通過(guo)聚(ju)乙(yi)二(er)醇(chun)(chun)修飾技(ji)術制(zhi)備帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)聚(ju)乙(yi)二(er)醇(chun)(chun)綴合前藥(yao)，使(shi)其(qi)在明顯增加水溶性(xing)的(de)(de)(de)(de)同時(shi)，也(ye)顯著延(yan)長了(le)帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)的(de)(de)(de)(de)半衰(shuai)期(qi)。聚(ju)乙(yi)二(er)醇(chun)(chun)帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)可(ke)以做成(cheng)水溶性(xing)注(zhu)射劑(ji)，注(zhu)射進(jin)入體(ti)內(nei)后，可(ke)按(an)設計要(yao)求在體(ti)內(nei)以一定的(de)(de)(de)(de)水解速度釋放出帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)，產生精神分裂(lie)癥急性(xing)期(qi)和(he)維持期(qi)的(de)(de)(de)(de)治療(liao)效應(ying)，既能(neng)達到棕(zong)擱酸帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)注(zhu)射液(ye)(ye)(善思達@)的(de)(de)(de)(de)長效、緩釋效果，又避(bi)免了(le)其(qi)生產成(cheng)本(ben)(ben)高、使(shi)用(yong)不方便的(de)(de)(de)(de)缺點(dian)，降低(di)患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)醫(yi)療(liao)費用(yong)，提高用(yong)藥(yao)依順性(xing)。聚(ju)乙(yi)二(er)醇(chun)(chun)帕(pa)(pa)(pa)(pa)利哌(pai)(pai)酮(tong)做成(cheng)凍干、注(zhu)射液(ye)(ye)所需的(de)(de)(de)(de)輔(fu)料相對較少(shao)，處方組成(cheng)簡單，避(bi)免使(shi)用(yong)表面活性(xing)劑(ji)(增溶作用(yong))聚(ju)山梨(li)醇(chun)(chun)20，減少(shao)不良反應(ying)；制(zhi)備工藝(yi)易于國內(nei)工業化生產，避(bi)免采用(yong)納米結晶技(ji)術及特殊的(de)(de)(de)(de)生產設備，生產成(cheng)本(ben)(ben)大幅度降低(di)。
技術實現要素：
本發明的(de)(de)目的(de)(de)在(zai)于提供一種新(xin)的(de)(de)帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong)前(qian)藥，即帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong)聚乙二醇綴合(he)前(qian)藥(peg-帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong))以及制備方法。與帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong)和(he)棕櫚酸帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong)相(xiang)比，它大大增加了水(shui)溶(rong)性，在(zai)體內分(fen)解為(wei)活性的(de)(de)帕(pa)利(li)(li)哌酮(tong)，發揮(hui)藥效，并且通過設計(ji)，可以使之成為(wei)1天、1周(zhou)、2周(zhou)、1個月甚(shen)至更(geng)長(chang)時間注射一次(ci)的(de)(de)具有(you)緩釋作用的(de)(de)新(xin)型(xing)藥物。
帕利哌酮聚乙二醇綴(zhui)合前藥(peg-帕利哌酮)具(ju)有如下(xia)結構(gou)：
單臂：
雙臂：
四臂：
上述前藥結構中，單臂、雙臂peg-帕利哌酮中n是20～500的(de)整數(shu)(shu)，代(dai)表(biao)聚乙二醇的(de)聚合度(du)。(aa)w、(aa)v代(dai)表(biao)相同或(huo)不同的(de)氨基(ji)酸或(huo)氨基(ji)酸縮合形成的(de)小分子寡肽(tai)，作為(wei)連接基(ji)團。w、v是0-12的(de)整數(shu)(shu)，代(dai)表(biao)氨基(ji)酸數(shu)(shu)量，優(you)選(xuan)w、v是1。
上述前藥(yao)結構中，四臂(bei)peg-帕利哌酮中a、b、c、d是10～200的(de)(de)(de)整數(shu)，代表聚乙(yi)二醇的(de)(de)(de)聚合(he)度。(aa)w、(aa)v、(aa)x、(aa)y代表相同(tong)或(huo)不同(tong)的(de)(de)(de)氨基酸或(huo)氨基酸縮合(he)形(xing)成(cheng)的(de)(de)(de)小分子寡肽，作為連(lian)接基團。w、v、x、y是0-12的(de)(de)(de)整數(shu)，代表氨基酸數(shu)量，優選w、v、x、y是1。
peg-帕利哌(pai)酮(tong)通過一定(ding)的技術手段合成，舉例以下結構(gou)：
單臂：
雙臂：
四臂：
本(ben)發明舉例peg-帕利哌(pai)酮(tong)(tong)結構式，有單臂(bei)、雙臂(bei)、四(si)臂(bei)，如(ru)上(shang)所示(shi)(包(bao)括但不限(xian)于如(ru)上(shang)的結構)，為便于理解，本(ben)發明實施例合成了雙臂(bei)peg-帕利哌(pai)酮(tong)(tong)和(he)四(si)臂(bei)peg-帕利哌(pai)酮(tong)(tong)及(ji)四(si)臂(bei)peg-甘氨酸(suan)帕利哌(pai)酮(tong)(tong)。
peg-帕利哌酮的制備：帕利哌酮與聚乙二醇(chun)乙酸直接縮合反(fan)應成酯。
peg-甘氨(an)酸(suan)帕利(li)哌(pai)酮：帕利(li)哌(pai)酮與甘氨(an)酸(suan)反應成酯，然(ran)后(hou)帕利(li)哌(pai)酮甘氨(an)酸(suan)酯再與聚乙二醇乙酸(suan)結合。
本(ben)發明(ming)的另一個方面，提供了(le)包含peg-帕(pa)(pa)(pa)利哌(pai)酮或(huo)者藥(yao)(yao)學上可接受(shou)的藥(yao)(yao)物組合物，在一些實施方案中(zhong)，藥(yao)(yao)物組合物可以構成注射液(ye)、凍干(gan)粉針、皮下注射劑、植(zhi)入劑等。本(ben)發明(ming)的優(you)點在于(yu)制備的peg-帕(pa)(pa)(pa)利哌(pai)酮相對于(yu)棕(zong)櫚酸帕(pa)(pa)(pa)利哌(pai)酮，具(ju)有良(liang)好的溶(rong)解性(xing)能、穩定性(xing)和(he)較長的體內半衰期，實現了(le)長效緩釋的目標，同時避(bi)免了(le)納米(mi)晶技術的困擾和(he)懸浮乳(ru)劑的潛(qian)在制劑風險。
本(ben)發(fa)明的(de)另一個方(fang)面，提供了(le)peg-帕利哌酮(tong)或與藥(yao)用(yong)輔(fu)料(liao)組成的(de)藥(yao)學上可接(jie)受的(de)制劑(ji)形(xing)式，應用(yong)于精神分裂癥急性期(qi)和維持期(qi)的(de)治療。
具體實施方式
以下實施例用(yong)來說明(ming)本發明(ming)，但不用(yong)來限制本發明(ming)。
實施例1(雙臂peg-帕利哌(pai)酮的制備)：
將(jiang)雙(shuang)臂聚(ju)乙(yi)二醇乙(yi)酸(平均分子量2000，分布系數<1.05)20.0g(10.0mmol)，二環己基碳二亞胺(dcc)4.9g(24.0mmol)，在(zai)室(shi)溫下溶(rong)于(yu)200ml無(wu)水二氯甲(jia)烷中，攪拌，加入帕利哌酮9.4g(22.0mmol)和0.12g(1.0mmol)dmap,常溫反應16h，濾除不溶(rong)物，將(jiang)溶(rong)劑旋(xuan)轉蒸發除去(qu)，添加100ml異丙醇(ipa)重結(jie)晶，過(guo)濾，產(chan)物真(zhen)空干(gan)燥(zao)，得雙(shuang)臂聚(ju)乙(yi)二醇-帕利哌酮酯16.7g。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.75-7.68(m，2h)，7.25-7.21(m，2h)，7.07-7.01(m，2h)，5.80(t，j＝5.4hz，2h)，4.22(s，4h)，4.06-3.72(m，4h)，3.77-3.72(m，4h)3.65-3.58(m，188h)，3.33-3.23(m，4h)，3.18-3.10(m，2h)，2.86-2.78(m，4h)，2.72-2.63(m，4h)，2.55-2.36(m，4h)，2.30-1.92(m，22h)。
實施(shi)例2(四(si)臂peg-帕利哌酮的制(zhi)備)：
將(jiang)四臂聚乙二(er)(er)(er)醇(chun)乙酸(平均(jun)分(fen)子量(liang)20000，分(fen)布系數<1.05)20.0g(1.0mmol)，1-(3-二(er)(er)(er)甲基(ji)氨基(ji)丙基(ji))-3-乙基(ji)碳(tan)二(er)(er)(er)亞胺鹽酸鹽(edci)0.92g(4.8mmol)，在室(shi)溫(wen)下溶于(yu)200ml無水(shui)二(er)(er)(er)氯甲烷中(zhong)，攪(jiao)拌，加入(ru)帕利哌酮1.88g(4.4mmol)和0.01g(0.1mmol)dmap,常溫(wen)反應16h，濾(lv)除不溶物，將(jiang)溶劑旋轉蒸(zheng)發(fa)除去，添加100ml異丙醇(chun)(ipa)重結晶，過濾(lv)，產物真空干燥，得(de)四臂聚乙二(er)(er)(er)醇(chun)-帕利哌酮酯(zhi)15.8g。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.63-7.59(m，4h)，7.25-7.21(m，4h)，7.20-7.11(m，4h)，4.58-4.50(m，8h)，4.25(s，8h)，4.16-4.08(m，8h)，3.93-3.02(m，1830h)，3.01-2.87(m，8h)，2.50-2.48(m，8h)，2.38-2.05(m，44h)，1.90-1.73(m，8h)。
實施例3(四臂(bei)peg-甘氨酸(suan)帕利哌(pai)酮的制(zhi)備)：
四臂(bei)聚乙(yi)二(er)(er)醇-乙(yi)酸(suan)(平均分(fen)(fen)子量20000,分(fen)(fen)布系數(shu)<1.04)20.0g(1.0mmol)、帕利哌酮-甘(gan)氨(an)酸(suan)酯3.88g(8.0mmol)、4-二(er)(er)甲氨(an)基吡啶(dmap)0.98g(8.0mmol)、1-羥基苯并三唑(hobt)1.08g(8.0mmol)，溶于200ml二(er)(er)氯甲烷中(zhong)，在氮氣(qi)保(bao)護(hu)下滴加(jia)二(er)(er)環己基碳二(er)(er)亞胺(an)(dcc)1.65g(8.0mmol)的二(er)(er)氯甲烷(16ml)溶液,滴畢,氮氣(qi)保(bao)護(hu)反應過(guo)(guo)夜。過(guo)(guo)濾(lv)除(chu)去固體物(wu)質，多余溶劑(ji)旋轉蒸發除(chu)去，殘余物(wu)添(tian)加(jia)200ml異丙(bing)醇(ipa)重(zhong)結(jie)晶，過(guo)(guo)濾(lv)，產品經(jing)真空干燥，得到四臂(bei)聚乙(yi)二(er)(er)醇-甘(gan)氨(an)酸(suan)-帕利哌酮17.2g。
1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.74-7.65(m，4h)，7.21-7.15(m，4h)，7.12-7.05(m，4h)，4.58-4.52(m，8h)，4.40-4.35(m，8h)，4.16(s，8h)，3.93-3.05(m，1852h)，3.12-2.78(m，8h)，2.55-2.43(m，8h)，2.32-2.03(m，44h)，1.92-1.78(m，8h)。
試驗1：peg-帕利(li)哌(pai)酮與棕櫚酸帕利(li)哌(pai)酮的溶(rong)解度比較試驗
根據2015版《中國藥典》，對實(shi)施(shi)例(li)進行(xing)溶解(jie)性的(de)考察(cha)：精確稱取樣品(實(shi)施(shi)例(li)的(de)產物)和帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮各(ge)適(shi)量，分(fen)別(bie)加入一定量純化水(shui)后，每隔5min強力振搖30s，并進行(xing)觀(guan)察(cha)，若30min內無肉眼可見(jian)溶質顆粒(li)即視(shi)為完全溶解(jie)，結果見(jian)表1。
表(biao)1、peg-帕(pa)利哌酮與帕(pa)利哌酮的溶解度比較試驗(yan)結果(guo)
從上述實驗結果得出(chu)，本發明(ming)的帕利哌酮(tong)聚乙二醇(chun)綴(zhui)合物水(shui)中易溶，相對帕利哌酮(tong)和棕櫚(lv)酸來(lai)說，水(shui)溶性明(ming)顯(xian)增加。
試驗(yan)2：注射用peg-帕利哌(pai)酮的穩定(ding)性試驗(yan)
將(jiang)樣品(實施(shi)例1、2、3的產物(wu))溶于(yu)水中，配制(zhi)成濃度為2mg/ml(以帕利(li)(li)哌(pai)酮計)的水溶液，加(jia)入甘露醇適量，用(yong)0.22微米濾(lv)膜(mo)過濾(lv)，濾(lv)液分裝于(yu)10ml西林瓶中(5ml/支)，冷凍干(gan)燥，壓(ya)蓋，得實施(shi)例4、5、6。凍干(gan)后的樣品分別在(zai)光(guang)照、高溫條(tiao)件下放置10天，加(jia)速條(tiao)件(溫度40℃，濕(shi)度75％)放置6月，參照帕利(li)(li)哌(pai)酮原(yuan)料的檢測方(fang)法，利(li)(li)用(yong)高效(xiao)液相色譜(pu)儀檢測是否(fou)有游離(li)的帕利(li)(li)哌(pai)酮，結果表2。
儀(yi)器：島津lc-16高效(xiao)液相色譜儀(yi)
檢(jian)測波長：275nm
柱溫：35℃
流速(su)：1.2ml/min
流動相：
流動性a:0.01mol/l醋酸胺(an)溶液(ye)1000ml加(jia)入(ru)1ml甲(jia)(jia)酸；流動相b：取700ml乙腈(jing)，加(jia)入(ru)300ml異丙醇(chun)，加(jia)1ml甲(jia)(jia)酸。流動相a：b＝25：75
稀釋溶劑(ji)：四氫呋喃(nan)-二甲基甲酰胺＝5:95
表(biao)2、注射用peg-帕(pa)(pa)利(li)(li)哌(pai)酮(tong)穩(wen)定性(xing)試驗結(jie)果---游離帕(pa)(pa)利(li)(li)哌(pai)酮(tong)量(％)
由上述(shu)試驗可知，注(zhu)射用peg-帕利哌(pai)酮加速6個月，出現游離帕利哌(pai)酮的跡象，但是不影響產(chan)品(pin)的質量(溶液的澄清度)及臨床的安全性。
試驗(yan)3注射用peg-帕利(li)哌酮與善思(si)達的水(shui)解試驗(yan)比較
分別用實施例(li)4、5、6樣品和棕(zong)櫚酸帕利哌酮注(zhu)射液(善思(si)達，對(dui)比(bi)實例(li))做對(dui)比(bi)試驗：
1)取實施例4、5、6樣品和善思達，分別(bie)制備6份，取適(shi)量(相當于(yu)10mg帕利哌酮/容量瓶)置(zhi)于(yu)25ml容量瓶中；
2)上述所(suo)有樣品加10ml0.0025mol/l的氫(qing)氧化鈉(0.01％)水(shui)溶液溶解，在(zai)40℃水(shui)解0、5、10、30、60、90、150min后加入2ml0.02mol/l的鹽(yan)酸(suan)水(shui)溶液終止(zhi)水(shui)解，加溶劑(四氫(qing)呋喃-二甲(jia)基甲(jia)酰(xian)胺＝5:95)稀釋(shi)至刻度，搖(yao)勻；
3)用hplc測(ce)(ce)定水解產物(wu)-帕利哌酮，檢測(ce)(ce)方(fang)法(fa)同試驗2。
表3、不同樣品水解試驗結果(guo)
由上述試驗可知，注(zhu)射用peg-帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮在一(yi)定環境(jing)下可以進行水(shui)解(jie)(jie)，釋(shi)放出有效成(cheng)分(fen)帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮，而(er)善思達(da)的水(shui)解(jie)(jie)速度(du)明(ming)顯慢(man)(man)于實施例4、5、6，分(fen)析原因為二者(zhe)的水(shui)解(jie)(jie)機理存在一(yi)定的差別(bie)，實施例為聚乙二醇帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮直(zhi)接水(shui)解(jie)(jie)，而(er)善思達(da)是(shi)通(tong)過(guo)棕櫚(lv)酸帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮的粒度(du)大小先(xian)進行溶解(jie)(jie)，再進行水(shui)解(jie)(jie)釋(shi)放帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮。總之，通(tong)過(guo)將帕利(li)(li)(li)(li)(li)哌(pai)(pai)酮進行結構修飾(shi)--聚乙二醇化，可以按照一(yi)定的要求控制其水(shui)解(jie)(jie)速度(du)，從而(er)達(da)到緩慢(man)(man)釋(shi)放的效果，使(shi)之有望成(cheng)為每周1次甚至(zhi)每月1次的注(zhu)射液(ye)。