本發(fa)明(ming)屬于有機化合物合成技(ji)術領域，具體地，涉(she)及一種制備阿戈美拉(la)汀重要中(zhong)間體7-甲氧基萘乙(yi)腈(jing)的方法。

背景技術：

阿戈美拉(la)汀作(zuo)為褪黑(hei)激(ji)素結構(gou)類似(si)物的(de)第(di)一個抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)，歐盟(meng)目前批準該藥(yao)用(yong)(yong)于治療成人(ren)抑(yi)郁(yu)(yu)癥，是(shi)(shi)一種新(xin)型抗(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)，是(shi)(shi)褪黑(hei)素受體激(ji)動(dong)劑和5-t2受體拮抗(kang)劑，在中樞神經系(xi)統中有(you)活性，主要用(yong)(yong)于褪黑(hei)激(ji)素系(xi)統疾病的(de)治療，也(ye)用(yong)(yong)于睡眠(mian)紊亂、即調(diao)節睡眠(mian)覺醒(xing)周期，可在晚間(jian)調(diao)節患(huan)者(zhe)的(de)睡眠(mian)結構(gou)，增進睡眠(mian)。在治療嚴重的(de)抑(yi)郁(yu)(yu)性障礙(ai)患(huan)者(zhe)中，阿戈美拉(la)汀顯示出良好的(de)臨床應用(yong)(yong)效果。

現有(you)技(ji)(ji)術中(zhong)(zhong)(zhong)，如(ru)圖(tu)1所(suo)示，歐洲專利(li)ep1564202公開(kai)的一種(zhong)阿戈美(mei)(mei)拉丁(ding)（c）的合(he)(he)(he)成(cheng)路線，其中(zhong)(zhong)(zhong)，化合(he)(he)(he)物（b）7-甲(jia)氧(yang)基萘乙(yi)腈為合(he)(he)(he)成(cheng)阿戈美(mei)(mei)拉汀重要中(zhong)(zhong)(zhong)間體。已(yi)有(you)文獻(xian)報道的阿戈美(mei)(mei)拉丁(ding)合(he)(he)(he)成(cheng)中(zhong)(zhong)(zhong)化合(he)(he)(he)物（b）7-甲(jia)氧(yang)基萘乙(yi)腈的合(he)(he)(he)成(cheng)。化合(he)(he)(he)物（a）可經鈀碳催化，甲(jia)基丙(bing)烯(xi)(xi)酸烯(xi)(xi)丙(bing)酯(zhi)酯(zhi)作為氫受(shou)體，芳構化為7-甲(jia)氧(yang)基萘乙(yi)腈。但該(gai)專利(li)技(ji)(ji)術中(zhong)(zhong)(zhong)用到(dao)了大量的貴金屬鈀和丙(bing)烯(xi)(xi)酸烯(xi)(xi)丙(bing)酯(zhi)，因(yin)為金屬鈀非常昂貴，導致產品成(cheng)本(ben)較高。

此外，如(ru)圖1所示，中國醫(yi)藥工(gong)業雜志2008，39(3)pp161-163報(bao)道了用二氯二氰基苯醌（ddq）脫(tuo)氫芳構化成7-甲氧(yang)基萘乙腈的(de)方(fang)法(fa)，這種方(fang)法(fa)使用了化學計量(liang)(liang)(liang)的(de)ddq，不(bu)僅(jin)成本較高(gao)，而且(qie)由于ddq還原(yuan)產(chan)物成黑(hei)色，大(da)量(liang)(liang)(liang)的(de)黑(hei)色還原(yuan)產(chan)物在反應(ying)液中導(dao)致后處理無法(fa)萃取分層，且(qie)大(da)量(liang)(liang)(liang)黑(hei)色廢水也(ye)增加了環保壓(ya)力。

技術實現要素：

發明目的：針對(dui)現有技(ji)術中(zhong)存在的不足，本發明提供了一種制備阿戈美拉汀重要中(zhong)間體(ti)7-甲氧基萘(nai)乙腈的方法，生(sheng)產成本低(di)，產品收率高、質量好(hao)，綠(lv)色環保,便(bian)于工業化生(sheng)產等(deng)優(you)點。

技術方(fang)(fang)(fang)案(an)：本發(fa)(fa)(fa)明提供了一種制備阿(a)戈美(mei)拉汀重要(yao)中(zhong)間(jian)體7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)萘(nai)(nai)乙(yi)腈的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法，以7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3，4-二(er)(er)氫萘(nai)(nai)乙(yi)腈為(wei)原(yuan)料，以二(er)(er)氯二(er)(er)氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)苯(ben)醌為(wei)催化(hua)(hua)劑(ji)，所(suo)述(shu)催化(hua)(hua)劑(ji)二(er)(er)氯二(er)(er)氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)苯(ben)醌的(de)(de)(de)(de)用量為(wei)7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3，4-二(er)(er)氫萘(nai)(nai)乙(yi)腈的(de)(de)(de)(de)0.1-0.2當量，在(zai)鹵代烷烴溶(rong)劑(ji)中(zhong)與氧(yang)(yang)氣發(fa)(fa)(fa)生(sheng)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)反(fan)應得到中(zhong)間(jian)體7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)萘(nai)(nai)乙(yi)腈。本發(fa)(fa)(fa)明所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)制備阿(a)戈美(mei)拉汀重要(yao)中(zhong)間(jian)體7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)萘(nai)(nai)乙(yi)腈的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法，方(fang)(fang)(fang)法簡(jian)潔，生(sheng)產成(cheng)本低(di)，只需要(yao)催化(hua)(hua)量的(de)(de)(de)(de)ddq作為(wei)媒(mei)介將7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3，4-二(er)(er)氫萘(nai)(nai)乙(yi)腈氧(yang)(yang)化(hua)(hua)脫氫成(cheng)7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)萘(nai)(nai)乙(yi)腈，并(bing)且反(fan)應整體收率(lv)高(gao)。其中(zhong)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)脫氫機理(li)如(ru)圖2所(suo)示(shi)，利用氧(yang)(yang)氣作為(wei)氧(yang)(yang)化(hua)(hua)劑(ji)，主要(yao)副(fu)產物(wu)為(wei)水，非常綠色(se)環保(bao)，具(ju)有很大(da)的(de)(de)(de)(de)推(tui)廣意(yi)義(yi)。所(suo)述(shu)催化(hua)(hua)劑(ji)二(er)(er)氯二(er)(er)氰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)苯(ben)醌的(de)(de)(de)(de)用量為(wei)7-甲(jia)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3，4-二(er)(er)氫萘(nai)(nai)乙(yi)腈的(de)(de)(de)(de)0.1-0.2當量。在(zai)該(gai)用量范圍內，能夠有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)促進反(fan)應的(de)(de)(de)(de)進行，不(bu)僅(jin)減(jian)少了成(cheng)本，而且因為(wei)ddq還原(yuan)后的(de)(de)(de)(de)黑色(se)產物(wu)較(jiao)少，反(fan)應后處理(li)時萃取容(rong)易分層，污水較(jiao)少，比較(jiao)環保(bao)。

具體的，上(shang)述的制備阿戈美拉汀(ting)重要中(zhong)間(jian)體7-甲氧基萘乙腈(jing)的方法，包(bao)括以下(xia)步驟：

1）將(jiang)7-甲氧基-3，4-二(er)(er)氫萘乙腈、二(er)(er)氯二(er)(er)氰基苯醌和鹵代烷烴溶劑加入反應裝置中(zhong)；

2）通入氧(yang)氣，氧(yang)化反應4-8h；

3）將反應液進(jin)行萃(cui)取(qu)，濃縮后，重結晶得-甲氧基(ji)萘乙腈。

室溫(wen)(wen)條(tiao)件(jian)下進(jin)行反(fan)(fan)應，反(fan)(fan)應條(tiao)件(jian)溫(wen)(wen)和，操(cao)作簡單，應用成本低(di)，適(shi)合大規(gui)模工業應用。

進一步(bu)的(de)(de)，上述(shu)的(de)(de)制備阿戈(ge)美拉汀重要中間體7-甲(jia)氧基萘乙腈的(de)(de)方法(fa)，所述(shu)的(de)(de)鹵(lu)代(dai)(dai)烷(wan)(wan)烴溶(rong)劑(ji)為二氯(lv)(lv)甲(jia)烷(wan)(wan)或三(san)氯(lv)(lv)甲(jia)烷(wan)(wan)或二氯(lv)(lv)乙烷(wan)(wan)。所述(shu)的(de)(de)鹵(lu)代(dai)(dai)烷(wan)(wan)烴類溶(rong)劑(ji)包括(kuo)但(dan)不限于二氯(lv)(lv)甲(jia)烷(wan)(wan)、三(san)氯(lv)(lv)甲(jia)烷(wan)(wan)、二氯(lv)(lv)乙烷(wan)(wan)等(deng)。優選二氯(lv)(lv)甲(jia)烷(wan)(wan)。

進一(yi)步(bu)的(de)，上述的(de)制備阿戈美(mei)拉汀重要中(zhong)間體7-甲氧基(ji)萘乙腈(jing)的(de)方法，氧氣的(de)通入壓(ya)力為(wei)1-3kpa。在(zai)該操作條件下(xia)，反應比較溫和，不會因為(wei)高壓(ya)造(zao)成安全隱患(huan)，且(qie)(qie)壓(ya)力過高容易(yi)產(chan)生其他(ta)副反應，導致(zhi)產(chan)品純度下(xia)降。壓(ya)力過低，反應時間延長且(qie)(qie)容易(yi)原料反應不完全。

進一步的(de)(de)，上(shang)述(shu)的(de)(de)制(zhi)備阿戈(ge)美拉(la)汀重(zhong)(zhong)要中間體(ti)7-甲氧基萘乙(yi)腈的(de)(de)方(fang)法，重(zhong)(zhong)結(jie)(jie)晶為重(zhong)(zhong)結(jie)(jie)晶溶(rong)(rong)劑為乙(yi)醇-水溶(rong)(rong)液。該(gai)重(zhong)(zhong)結(jie)(jie)晶方(fang)式(shi)，能(neng)夠有效(xiao)除去(qu)反(fan)應中的(de)(de)有機雜(za)質和水溶(rong)(rong)性雜(za)質，此(ci)重(zhong)(zhong)結(jie)(jie)晶溶(rong)(rong)劑重(zhong)(zhong)結(jie)(jie)晶出來的(de)(de)產物純度(du)較高，含量較高。

進(jin)一步的，上述的制備阿(a)戈美拉汀重(zhong)要中間體(ti)7-甲氧基萘乙腈(jing)的方法(fa)，重(zhong)結(jie)晶為重(zhong)結(jie)晶溶劑(ji)為乙醇：水=4:1-5:1。比例合理，使用方便，應(ying)用成本低。

進一步(bu)的(de)，上述(shu)的(de)制備阿(a)戈美(mei)拉汀(ting)重要中(zhong)間體7-甲氧基(ji)萘乙腈的(de)方法，所述(shu)步(bu)驟3）萃(cui)取前，反應液用(yong)飽和(he)碳酸(suan)氫(qing)鈉溶(rong)液中(zhong)洗滌。應用(yong)方便，使萃(cui)取完全。

進(jin)一步(bu)的，上述的制備阿(a)戈美拉汀(ting)重(zhong)要中間體7-甲氧基萘乙腈的方法，所述步(bu)驟(zou)3）萃取(qu)后，有機層再用水洗(xi)滌。最終產(chan)品純(chun)度高。

進一步(bu)的(de)，上述的(de)制備阿(a)戈(ge)美拉汀(ting)重要(yao)中間體7-甲氧基萘乙腈的(de)方法，所述水(shui)為(wei)純凈水(shui)。原料易(yi)得，應用成本低。

有益(yi)效(xiao)果(guo)：與現有技術相比，本(ben)發(fa)明具(ju)有以下(xia)優點：本(ben)發(fa)明所(suo)述(shu)的制(zhi)備(bei)阿戈(ge)美拉汀(ting)重要中間體7-甲氧基萘乙腈(jing)的方(fang)(fang)法，方(fang)(fang)法簡潔，與已有的傳統工藝相比，本(ben)發(fa)明所(suo)述(shu)合成方(fang)(fang)法中只使(shi)用催化量的ddq作為氧化脫氫媒介，所(suo)以成本(ben)較低，且反(fan)應(ying)(ying)(ying)中產生的ddq黑色(se)還原(yuan)產物較少，后處(chu)理簡單方(fang)(fang)便，反(fan)應(ying)(ying)(ying)中后處(chu)理污水較少，更加綠(lv)色(se)環保(bao)，并且反(fan)應(ying)(ying)(ying)整體收率(lv)高，產品質量也相對穩(wen)定，具(ju)有很高的推廣價值。

附圖說明

圖1為現有技術所(suo)述(shu)7-甲氧基萘乙腈和阿戈(ge)美(mei)拉汀的合成路線圖；

圖2為本發明所述7-甲氧基萘乙腈的合成路線圖。

具體實施方式

下面將通過(guo)幾個具體實施例，進一(yi)步闡明本發明，這些實施例只(zhi)是為了說明問題，并不是一(yi)種限(xian)制。

實施例1

如(ru)圖(tu)2所示制備阿戈美拉(la)汀重要中間體(ti)7-甲(jia)氧基(ji)萘乙腈(jing)(jing)的(de)方法。在500毫升(sheng)(sheng)壓力(li)鍋(guo)內(nei)加(jia)入(ru)150毫升(sheng)(sheng)二氯甲(jia)烷，19.9克(ke)（0.1摩(mo)爾(er)）的(de)7-甲(jia)氧基(ji)-3，4-二氫萘乙腈(jing)(jing)，2.5克(ke)ddq（0.005摩(mo)爾(er)），通(tong)入(ru)2kpa壓力(li)的(de)氧氣，室溫下(xia)攪拌反(fan)(fan)應(ying)約5小時(shi)，反(fan)(fan)應(ying)不進(jin)一(yi)步吸收(shou)氧，反(fan)(fan)應(ying)停止(zhi)，將反(fan)(fan)應(ying)液(ye)倒(dao)入(ru)100毫升(sheng)(sheng)飽和碳酸氫鈉溶液(ye)中洗滌，有機層(ceng)再用(yong)100毫升(sheng)(sheng)水洗滌，濃縮有機層(ceng)，殘余物用(yong)50ml乙醇(chun)-水=4:1重結晶，得產物7-甲(jia)氧基(ji)萘乙腈(jing)(jing)18.3克(ke)，純度(du)98.5%，收(shou)率93%。

實施例2

如圖2所示(shi)制(zhi)備(bei)阿戈美拉汀重(zhong)要中間體(ti)7-甲氧(yang)基萘(nai)乙(yi)(yi)腈(jing)(jing)的方法(fa)。在(zai)500毫升壓力鍋內加入200毫升二(er)氯(lv)乙(yi)(yi)烷，19.9克（0.1摩爾(er)）的7-甲氧(yang)基-3，4-二(er)氫(qing)(qing)萘(nai)乙(yi)(yi)腈(jing)(jing)，2.3克ddq（0.01摩爾(er)），通(tong)入3kpa壓力的氧(yang)氣，室溫下(xia)攪拌(ban)反(fan)(fan)(fan)應約4小時，反(fan)(fan)(fan)應不進一(yi)步吸收氧(yang)，反(fan)(fan)(fan)應停止，將反(fan)(fan)(fan)應液倒入100毫升飽和碳酸氫(qing)(qing)鈉溶液中洗滌(di)，有(you)機層再用100毫升水(shui)洗滌(di)，濃(nong)縮(suo)有(you)機層，殘余物用60ml乙(yi)(yi)醇-水(shui)=5:1重(zhong)結(jie)晶(jing)，得產物7-甲氧(yang)基萘(nai)乙(yi)(yi)腈(jing)(jing)17.5克，純度(du)98%，收率89%。

實施例3

如圖(tu)2所示制備阿戈美(mei)拉汀重(zhong)要中(zhong)(zhong)間體7-甲氧(yang)基萘乙腈的方法。在250毫升(sheng)壓(ya)力鍋(guo)內加入100毫升(sheng)二(er)氯(lv)甲烷(wan)，10克(ke)（0.05摩(mo)(mo)爾）的7-甲氧(yang)基-3，4-二(er)氫(qing)萘乙腈，2.3克(ke)ddq（0.01摩(mo)(mo)爾），通入1kpa壓(ya)力的氧(yang)氣，室溫下攪拌反(fan)應約6小時(shi)，反(fan)應不進一(yi)步吸收(shou)氧(yang)，反(fan)應停止，將反(fan)應液倒入50毫升(sheng)飽和(he)碳酸氫(qing)鈉溶液中(zhong)(zhong)洗滌，有(you)機層(ceng)再用(yong)50毫升(sheng)水洗滌，濃縮有(you)機層(ceng)，殘余物用(yong)30ml乙醇-水=4:1重(zhong)結晶(jing)，得產物7-甲氧(yang)基萘乙腈9克(ke)，純度(du)98.2%，收(shou)率91%。

實施例4

如圖2所示制(zhi)備阿戈美拉汀重(zhong)要中間體7-甲(jia)氧(yang)基萘乙腈的方法。

在1000毫升(sheng)壓力鍋(guo)內(nei)加入500毫升(sheng)二氯甲烷，40克(ke)(ke)（0.2摩爾）的(de)7-甲氧(yang)基-3，4-二氫萘乙腈，2.3克(ke)(ke)ddq（0.01摩爾），通入3kpa壓力的(de)氧(yang)氣，室溫下攪拌(ban)反(fan)應(ying)約8小(xiao)時，反(fan)應(ying)不進一步吸(xi)收(shou)氧(yang)，反(fan)應(ying)停止，將反(fan)應(ying)液(ye)倒(dao)入200毫升(sheng)飽和碳酸(suan)氫鈉溶液(ye)中洗滌，有機(ji)層(ceng)再(zai)用(yong)200毫升(sheng)水洗滌，濃縮(suo)有機(ji)層(ceng)，殘余物用(yong)100ml乙醇-水=4:1重結晶，得產物7-甲氧(yang)基萘乙腈35.8克(ke)(ke)，純度97.8%，收(shou)率91%

以上所述僅(jin)是發明(ming)的幾個實(shi)施方(fang)式，應當指出，對于(yu)本技(ji)術(shu)領域(yu)的普通技(ji)術(shu)人員(yuan)來說，在不(bu)脫離發明(ming)原理的前提下，還可以做(zuo)出若干改(gai)進(jin)，這些改(gai)進(jin)也(ye)應視為本發明(ming)的保護范(fan)圍。