通過施用il?4r拮抗劑治療皮膚感染的方法
【專利摘要】本發明提供了用于治療、預防或改善皮膚感染的方法，所述皮膚感染包括細菌性和病毒性感染。在某些實施方案中，本發明提供了降低患有特應性皮炎(AD)的患者中的皮膚感染的方法。還提供了用于改善皮膚屏障功能的方法，以及用于在有此需要的患者中降低由于微生物感染所致的炎癥的風險的方法。本發明的方法包括對有此需要的患者施用包含白介素?4受體(IL?4R)拮抗劑，如抗IL?4R抗體的藥物組合物。
【專利說明】通過施用IL-4R括抗劑治療皮膚感染的方法 發明領域
[0001] 本發明設及治療和/或預防與IL-4R-相關病況相關的皮膚感染。更具體地，本發明 設及在有此需要的患者中施用白介素-4受體(比-4R)括抗劑W降低皮膚感染。
[0002] 發明背景
[0003] 皮膚感染一般在由例如特應性皮炎、燒傷、皮膚中的裂口、切口、水瘤、昆蟲咬傷、 手術創傷、靜脈內藥物注射或靜脈內導管插入的部位、或表面類固醇的長期使用產生的皮 膚損傷的部位處發生。皮膚感染可W是局部化的或彌漫的，伴有皮膚的表皮、真皮和皮下層 的嚴重炎癥。它們可W由各種微生物引起，所述微生物包括但不限于金黃色葡萄球菌 (Sta地ylococcus aureus)、鏈球菌屬物種（Streptococcus spp.)、單純瘤疹病毒巧erpes simplex virus)、傳染性軟痛病毒(mollus州m con1:agiosum virus),和真菌如小抱子菌屬 物種(Microsporum spp.)和發癖菌屬物種(Trichophyton spp.)。
[0004] 特應性皮炎(AD)是一種W強烈痊癢(例如重度發癢)和W鱗狀且干燥的濕疹性損 傷為特征的慢性/復發性炎性皮膚疾病。AD經常與其它特應性病癥，如變應性鼻炎和哮喘有 關。特應性皮炎患者對由細菌和病毒(包括但不限于金黃色葡萄球菌和單純瘤疹病毒）引起 的嚴重皮膚感染易感。金黃色葡萄球菌引起重度局部化和彌漫性(例如脈瘤病)皮膚感染。 金黃色葡萄球菌定居和損傷感染顯著影響AD疾病活動性和嚴重性。
[0005] 典型的治療包括局部洗劑和濕潤劑、抗生素、抗病毒劑和抗真菌劑。然而，大多數 治療選項僅提供短暫的、不完全的癥狀緩解。此外，在許多中度至重度AD患者中，局部皮質 類固醇或巧神經素抑制劑的延長使用可W導致皮膚微生物感染風險升高。因此，本領域中 需要用于治療和/或預防皮膚感染的新型祀向療法。
[0006] 發明概述
[0007] 根據本發明的某些方面，提供了用于治療、預防或改善受試者中的皮膚感染的方 法。還包括降低對皮膚感染的易感性或降低受試者中由于微生物感染所致的炎癥的風險的 方法。在某些實施方案中，本發明提供了改善皮膚屏障功能和降低受試者中的皮膚的微生 物定居的方法。本發明的方法包括對有此需要的受試者施用包含治療有效量的白介素-4受 體(比-4R)括抗劑的藥物組合物。在某些實施方案中，W75-600mg的劑量皮下施用藥物組合 物。
[000引在某些實施方案中，皮膚感染可W是細菌性感染或病毒性感染。在某些實施方案 中，皮膚感染可W由選自下組的微生物引起:金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬物種、銅綠假單胞 菌、擬桿菌屬物種、單純瘤疹病毒、傳染性軟痛病毒、柯薩奇病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小 抱子菌屬物種、發癖菌屬物種、青霉屬物種、分枝抱子菌屬物種、鏈格抱屬物種和曲霉屬物 種。在某些實施方案中，皮膚感染選自下組:脈瘤病、蜂窩織炎、感染性皮炎、瘤疹性濕疹、毛 囊炎、感染性水瘤、真菌病、花斑癖、金黃色葡萄球菌感染和鏈球菌屬感染。
[0009] 在某些實施方案中，皮膚感染由金黃色葡萄球菌引起。在一些實施方案中，皮膚的 金黃色葡萄球菌定居在施用治療有效量的IL-4R括抗劑后降低。
[0010] 根據某些實施方案，本發明提供了用于治療或預防皮膚感染或者用于在受試者中 降低皮膚的微生物定居的方法，其中所述方法包括對受試者w初始劑量，接著w-個或多 個二次劑量序貫施用約50mg至約600mg的包含比-4R括抗劑的藥物組合物。在某些實施方案 中，初始劑量和一個或多個二次劑量各自包含約75mg至約300mg的IL-4R括抗劑。在某些實 施方案中，WeOOmg的初始劑量，接著W-個或多個二次劑量施用IL-4R括抗劑，其中每個二 次劑量包含300mg。根據本發明的此方面，可W W例如一周一次，2周中的一次，3周中的一次 或4周中的一次的給藥頻率對受試者施用藥物組合物。在一個實施方案中，在立即在前劑量 后1周施用每個二次劑量。在一個實施方案中，W300mg的初始劑量，接著W3-15個二次劑量 施用比-4R括抗劑，其中每個二次劑量包含300mg，并且每周施用。
[0011] 在某些實施方案中，本發明提供了治療或預防受試者中的皮膚感染的方法，其中 皮膚感染與IL-4R關聯疾病或病癥，例如特應性皮炎、哮喘或變態反應相關。在一個實施方 案中，受試者具有中度至重度特應性皮炎。
[0012] 在一個相關方面中，本發明提供了用于改善皮膚屏障功能的方法，其包括對有此 需要的受試者施用治療有效量的包含IL-4R括抗劑的藥物組合物。在某些實施方案中，在特 應性皮炎患者的皮膚損傷中改善皮膚屏障功能。在某些實施方案中，在施用抗IL-4R抗體后 皮膚屏障功能的改善選自下組：（i)角質層水合(SCH)得分的自基線的至少10%增加；（ii) 經表皮水損失(TEWL)得分的自基線的至少20%減少;和(iii)皮膚表面抑降低到酸性抑。 [001引可^在本發明的方法的背景中使用的例示性的化-4財吉抗劑包括例如化-4R或其 配體(化-4和/或IL-13)的小分子化學抑制劑，或祀向IL-4R或其配體的生物藥劑。根據某些 實施方案，Ik4R括抗劑是抗原結合蛋白（例如抗體或其抗原結合片段），其結合a-4Ra鏈并 且阻斷IL-4、比-13或IL-4和IL-13兩者的信號傳導。在一個實施方案中，特異性結合IL-4R 的抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 1/2的重鏈可變區化CVR)/輕鏈可變區化CVR)序 列對中的互補決定區（CDR)。在某些實施方案中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID ^):3的氨基酸序列的重鏈〔01^肥01?1)、具有56010^):4的氨基酸序列的肥01?2、具有560 ID N0:5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID N0:6的氨基酸序列的輕鏈CDR(LCDRl)、具有 SEQ ID N0:7的氨基酸序列的LCDR2、和具有SEQ ID N0:8的氨基酸序列的LCDR3。可W在本 發明的方法的背景中使用的一種此類抗原結合蛋白是抗IL-4Ra抗體如dupilumaM杜匹魯 單抗)。
[0014] 在一些實施方案中，對患者皮下或靜脈內施用藥物組合物。
[0015] 在某些實施方案中，在第二治療劑之前、之后或同時將藥物組合物施用于患者。在 一些實施方案中，第二治療劑選自下組:抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、另一種IL-4R抑制 劑、I巧抑制劑、皮質類固醇(例如，局部皮質類固醇）、非類固醇消炎藥(NSAID)和IFNy。
[0016] 在某些實施方案中，本發明提供了本發明的IL-4財吉抗劑在制備用于治療或降低 患者中的皮膚感染的藥物中的用途。
[0017] 通過審閱隨后的詳細描述，本發明的其它實施方案會變得明顯。
[001引附圖簡述
[0019] 圖1顯示了關于實施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗體對安慰 劑的患者中BSA的自基線的百分比變化。
[0020] 圖2顯示了關于實施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗體對安慰 劑的患者中IGA的自基線的百分比變化。
[0021] 圖3顯示了關于實施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗化-4R抗體對安慰 劑的患者中EASI的自基線的百分比變化。
[0022] 圖4顯示了關于實施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體對安慰 劑的患者中痊癢NRS的自基線的百分比變化。
[0023] 圖5顯示了用于在關于實施例1中的研究的中度至重度AD患者對300mg抗IL-4R抗 體的EASI響應時間過程。
[0024] 圖6顯示了用于在關于實施例1中的研究的施用75mg、150mg或300mg抗IL-4R抗體 對安慰劑的EASI得分的百分比響應者。
[0025] 圖7顯示了用于在關于實施例1中的研究的對W75mg、150mg或300mg劑量施用的抗 比-4R抗體對安慰劑的第4周(第29天）的EASI響應。
[0026] 圖8顯示了用于在關于實施例1中的研究的實現IGA《1的患者的比例。
[0027] 圖9顯示了用于在關于實施例1中的研究的從基線到末次觀測值結轉（last observation carried forward,L0CF)的均值EASI得分百分比變化。
[002引圖10顯示了關于實施例2中的研究的直至L0CF為止的IGA得分響應者比率9得分0 或1)。
[0029] 圖11顯示了關于實施例2中的研究的直至L0CF為止的IGA得分響應者比率(得分降 低2 W上）。
[0030] 圖12顯示了關于實施例2中的研究的直至L0CF為止的EASI得分響應者比率（自基 線的50%得分降低）。
[0031 ] 圖13顯示了關于實施例2中的研究的直至L0CF為止的EASI得分響應者比率（自基 線的75%得分降低）。
[0032] 圖14顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值EASI得分變化。
[0033] 圖15顯示了關于實施例2中的研究的第12周時的自基線的EASI子分量 (subcomponent)均值百分比變化。
[0034] 圖16顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值IGA得分變化。
[0035] 圖17顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值IGA得分百分比 變化。
[0036] 圖18顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值BSA變化。
[0037] 圖19顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值SC0RAD得分變 化。
[0038] 圖20顯示了關于實施例2中的研究的自基線直至L0CF為止的均值NRS得分變化。
[0039] 圖21顯示了關于實施例2中的研究的12周的自基線的NRS得分的均值百分比變化。
[0040] 圖22顯示了關于實施例10中的研究的從基線直至L0CF為止的均值5-D痊癢得分變 化。
[0041] 圖23顯示了關于實施例2中的研究的12周的自基線的均值百分比5-D痊癢得分變 化。
[0042] 圖24顯示關于實施例2中的研究的從基線到第85天的5-D-痊癢得分的子分量的均 值百分比變化。
[0043] 圖25顯示了關于實施例2中的研究的第12周時實現IGA 0-1的百分比患者。
[0044] 圖26顯示了關于實施例2中的研究的第12周時實現均值百分比BSA的百分比患者。
[0045] 圖27顯示了關于實施例2中的研究的從基線到第12周的QoLIAD的均值變化。
[0046] 圖28顯示了關于實施例2中的研究的第12周時QoLIAD變化和臨床結果EASI(A)和 5-D痊癢(B)變化之間的關聯。
[0047] 圖29顯示了關于實施例3中的研究的損傷皮膚中的SOI的自基線的中值變化。
[0048] 圖30顯示了關于實施例3中的研究的非損傷皮膚中的SOI的自基線的中值變化。
[0049] 圖31顯示了關于實施例3中的研究的損傷皮膚中的TEWL的自基線的中值變化。
[0050] 圖32顯示了關于實施例3中的研究的非損傷皮膚中的TEWL的自基線的中值變化。
[0051] 圖33顯示了關于實施例4中的研究的損傷皮膚中金黃色葡萄球菌呈陽性的百分比 樣品。
[0052] 圖34顯示了關于實施例4中的研究的非損傷皮膚中金黃色葡萄球菌呈陽性的百分 比樣品。
[0053] 圖35顯示了關于實施例4中的研究的損傷皮膚中自基線的百分比陽性金黃色葡萄 球菌樣品的變化。
[0054] 圖36顯示了關于實施例4中的研究的非損傷皮膚中自基線的百分比陽性金黃色葡 萄球菌樣品的變化。
[0化5] 發明詳述
[0056] 在描述本發明前，應當理解本發明不限于描述的具體的方法和實驗條件，因為此 類方法和條件可W變化。還應當理解，本文中使用的術語是僅為了描述具體的實施方案，而 并不意圖為限制性，因為本發明的范圍會僅限于所附權利要求書。
[0057] 除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術 人員的通常理解具有相同的意義。如本文中使用，術語"約"在提及具體的敘述的數值使用 時意指數值可W從敘述的數值變化不超過1 %。例如，如本文中使用，表述"約100"包括99和 101^及其中的所有數值(例如99.1、99.2、99.3、99.4等）。如本文中使用，術語"治療/處理" 等意指減輕癥狀、短暫或永久消除癥狀的原因，或防止或減緩命名的病癥或病況的癥狀的 出現。
[0058] 雖然可W在本發明的實施中使用與本文中描述的那些方法和材料相似或等同的 任何方法和材料，但是現在描述優選的方法和材料。通過提及將本文中提及的所有出版物 W其整體并入本文。
[0059] 用于治療、預防或改善皮膚感染的方法
[0060] 本發明包括方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用包含IL-4財吉抗劑的治 療組合物。如本文中使用，表述"有此需要的受試者"意指展現皮膚感染的一種或多種癥狀， 和/或已經診斷出皮膚感染的人或非人動物。
[0061 ]在本發明的語境中，術語"受試者"包括具有皮膚感染的受試者，其中皮膚感染選 自：脈瘤病、蜂窩織炎、感染性皮炎、瘤疹性濕疹、毛囊炎、感染性水瘤、真菌病、花斑癖、金黃 色葡萄球菌感染和鏈球菌屬感染。
[0062] 在某些實施方案中，本發明的方法可W用于降低由于皮膚微生物感染所致的痊癢 和/或炎癥。
[0063] 在某些實施方案中，術語"受試者"包括具有IL-4R相關疾病或病癥，例如特應性皮 炎、哮喘或變態反應的受試者。
[0064] 本發明提供了降低皮膚的微生物定居的方法，其包括施用治療有效量的IL-4財吉 抗劑。如本文中使用，術語"受試者"包括感染微生物的受試者，所述微生物包括但不限于金 黃色葡萄球菌、鏈球菌屬物種、銅綠假單胞菌、擬桿菌屬物種、單純瘤疹病毒、柯薩奇病毒、 傳染性軟痛病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小抱子菌屬物種、發癖菌屬物種、青霉屬物種、分 枝抱子菌屬物種、鏈格抱屬物種和曲霉屬物種。在某些實施方案中，本發明提供了在特應性 皮炎的患者的皮膚上降低金黃色葡萄球菌的定居的方法。在一些實施方案中，在施用IL-4R 括抗劑后，與基線相比，微生物定居降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少 30 %、至少35 %、至少40 %、至少45 %、至少50 %、至少55 %、至少60 %、至少65 %、至少70 %、 或至少75%。
[0065] 可W用本領域中已知的測試和規程測量微生物定居，例如通過PCR、微生物培養、 顯微術和染色或免疫巧光進行。在某些實施方案中，可W通過本領域中已知的微生物蛋白 質生物標志物例如微生物毒素，如葡萄球菌毒性休克綜合征毒素-1的存在測量微生物定 居。用于檢測和/或量化此類生物標志物的方法是本領域中已知的。
[0066] 在某些實施方案中，術語"受試者"包括共感染一種或多種微生物的受試者，例如 共感染單純瘤疹病毒和金黃色葡萄球菌的受試者。
[0067] 本發明包括用于降低受試者中對皮膚感染的易感性的方法。如本文中使用，術語 "受試者"指對皮膚感染具有增加的易感性或有較大的形成皮膚感染的風險的受試者，例如 具有特應性皮炎的受試者。在此方面中，術語"受試者"包括具有重度特應性皮炎、較大的變 應原致敏的受試者，和具有哮喘或食物變態反應的受試者。術語"受試者"還包括具有升高 的血清總計和變應原特異性IgE，或血清趨化因子(例如CCL17或CCL27)水平的受試者。
[0068] 用于改善皮膚屏障功能的方法
[0069] 本發明包括用于改善受試者中的皮膚屏障功能的方法，其包括對有此需要的受試 者施用治療有效量的IL-4財吉抗劑。"皮膚屏障功能"指由于角質層的結構通透性屏障和抗 微生物膚的分泌所致的皮膚的保護功能。當皮膚的完整性由于皮膚感染或由于疾病如特應 性皮炎而被攻破時，通透性屏障W及抗微生物防御崩潰或失敗。如本文中使用，術語"受試 者"可W包括具有降低的皮膚屏障功能的受試者或者在治療前展現(已經展現出）皮膚屏障 功能的一個或多個參數的受試者。例如，如本文中使用，術語"受試者"包括具有皮膚抗微生 物膚的生成降低的受試者。
[0070] 皮膚屏障功能的參數的例子包括：（a)角質層水合（SCH)，（b)經表皮水損失 (TEWL)，（C)皮膚表面pH，和（d)皮膚粗糖度概貌測定法（skin rou曲ness profilomehy) 化berlein-Konig等2000，Acta Derm. Venereol. 80:188-191)。可通過本領域中已知的保濕 測定法（comeometry)和蒸發測定法（evaporimetry)方法（例如Vergananini等2010， J. Dermato 1. Treatment ,21:126-129)測量 SCH 和 TEWL。
[0071] 為了測定皮膚屏障功能參數是否已經"改善"，在基線時和在施用本發明的藥物組 合物后的一個或多個時間點時量化參數。例如，參數可W在用本發明的藥物組合物的初始 治療后的第1天，第2天，第3天，第4天，第5天，第6天，第7天，第8天，第9天，第10天，第11天， 第12天，第14天，第15天，第22天，第25天，第29天，第36天，第43天，第50天，第57天，第64天， 第71天，第85;或在第1周，第2周，第3周，第4周，第5周，第6周，第7周，第8周，第9周，第10周， 第11周，第12周，第13周，第14周，第15周，第16周，第17周，第18周，第19周，第20周，第21周， 第22周，第23周，第24周，或W上結束時測量。使用啟動治療后的具體時間點時的參數值和 基線時的參數數值之間的差異建立是否已經有參數的"改善"（例如降低）。
[0072]角質層水合(SCH):用保濕測定計進行SCH的測量，所述保濕測定計登記皮膚的電 容量作為皮膚水合的測量。電容越高，皮膚越水合。根據本發明的某些實施方案，對患者施 用化-4R括抗劑導致SCH得分的增加。在某些實施方案中，與基線相比，SCH得分增加至少 10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%。
[007引經表皮水損失(TEWL):使用蒸發測定法記錄TEWL。現慢越高，從皮膚中的水損失越 大。根據本發明的某些實施方案，對患者施用IL-4財吉抗劑導致TEWL得分減少。在某些實施 方案中，與基線相比降低至少5%、至少15%、至少25%、至少35%、至少45%、至少55%、至 少65%、或至少75%。
[0074] 皮膚表面抑:用抑計測量皮膚表面抑。皮膚表面抑由干幾種皮膚類癥，包括由于感 染而增加。根據本發明的某些實施方案，對患者施用IL-4R括抗劑導致皮膚表面抑降低到酸 性抑。在某些實施方案中，對患者施用化-4R括抗劑導致抑降低到pH 6.0、pH 5.9、pH 5.8、 pH 5.7、pH 5.6、pH 5.5、pH 5.4、pH 5.3、pH 5.2、pH 5.1、pH 5.0、pH 4.9、pH 4.8、pH 4.7、 pH 4.6、或抑 4.5。
[0075] 皮膚粗糖度:使用輪廓測定法測量皮膚粗糖度。皮膚粗糖度的輪廓W電信號獲得。 皮膚粗糖度在皮膚感染和特應性皮炎的條件下增加。根據本發明的某些實施方案，對患者 施用IL-4R括抗劑導致皮膚粗糖度降低。
[0076] 在某些實施方案中，術語"受試者"包括可W由于降低的皮膚屏障功能而差異表達 的與皮膚屏障功能有關的蛋白質或基因或基因探針（"生物標志物"）的受試者。例如，在具 有皮膚感染的受試者中上調的基因可W包括上皮增殖標志物如K16，Ki67的基因；和下調的 基因可W包括終末分化蛋白質，如角質纖絲聚集蛋白（filaggrin)、兜甲蛋白（loricrin)或 外皮蛋白（involucrin)的基因。在某些實施方案中，術語"受試者"指具有疾病或病癥如特 應性皮炎的患者。在具體的實施方案中，術語可W包括具有重度、變應原驅動(或外在)AD疾 病的受試者。
[0077] 根據本發明的某些方面，提供了用于治療皮膚感染或者用于改善皮膚屏障功能的 方法，其包括：（a)選擇展示疾病狀態的治療前或治療時的至少一種參數或生物標志物的水 平的受試者;并且(b)對受試者施用包含治療有效量的IL-4財吉抗劑的藥物組合物。通過從 患者獲得樣品W用于本領域中已知的生物標志物測定法而測定或量化生物標志物的水平。 在某些其它實施方案中，通過從患者獲得與升高的生物標志物水平相關的信息選擇患者。
[0078] 白介素-4受體括抗劑
[0079] 本發明的方法包括對有此需要的受試者施用包含白介素-4受體（比-4R)括抗劑的 治療組合物。如本文中使用，"比-4R括抗劑"（在本文中又稱為"化-4R抑制劑"、"比-4Ra括抗 劑"、"比-4啡a斷劑"、"IL-4Ra阻斷劑"等）是與IL-4Ra或比-4R配體結合或相互作用，并且抑 制或減弱1型和/或2型IL-4受體的正常生物學信號傳導功能的任何藥劑。人IL-4Ra具有SEQ ID N0:9的氨基酸序列。1型IL-4受體是包含IL-4Ra鏈和丫 C鏈的二聚體受體。2型IL-4受體 是包含IL-4Ra鏈和IL-13Ral鏈的二聚體受體。1型IL-4受體與IL-4相互作用，并且由IL-4刺 激，而2型IL-4受體與IL-4和IL-13二者相互作用，并且由IL-4和IL-13二者刺激。因此，可W 在本發明的方法中使用的IL-4R括抗劑可W通過阻斷IL-4介導的信號傳導、比-13介導的信 號傳導、或IL-4和IL-13兩者介導的信號傳導而發揮功能。因此，本發明的IL-4R括抗劑可W 防止IL-4和/或IL-13與1型或2型受體的相互作用。
[0080]比-4R括抗劑類別的非限制性例子包括小分子化-4R抑制劑、抗比-4R適體、基于膚 的IL-4R抑制劑（例如"膚抗體(peptibody)"分子）、"受體-體(receptor-bodies)"(例如包 含IL-4R組分的配體結合域的工程化分子），和特異性結合人IL-4Ra的抗體或抗體的抗原結 合片段。如本文中使用，比-4R括抗劑還包括特異性結合比-4和/或比-13的抗原結合蛋白。 [0081 ]抗IL-4Ra抗體及其抗原結合片段
[0082] 根據本發明的某些例示性的實施方案，化-4財吉抗劑是抗化-4Ra抗體或其抗原結 合片段。如本文中使用，術語"抗體"包括包含通過4條多膚鏈，即二硫鍵互連的兩條重化)鏈 和兩條輕化)鏈的免疫球蛋白分子W及其多聚體(例如，IgM)。在一個典型的抗體中，每條重 鏈包含重鏈可變區（在本文中縮寫為HCVR或Vh)和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含3個域，即 扣1、姑2和姑3。每條輕鏈包含輕鏈可變區（在本文中縮寫為LCVR或化)和輕鏈恒定區。輕鏈恒 定區包含1個域(ClI)dVh和化區可W進一步細分成高變區，稱作互補決定區（CDRs)，其散布 于更保守的區域，稱作框架區(FR)。每個Vh和化由3個CDR和4個F財勾成，從氨基端至簇基端W 下述次序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本發明的不同實施方案中，抗化-4R 抗體(或其抗原結合部分）的FR可W與人種系序列相同，或者可W是天然或人工修飾的。氨 基酸共有序列可W基于兩個或更多個CDR的并行(side-by-side)分析限定。
[0083] 如本文中使用，術語"抗體"還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文中使用， 術語抗體的"抗原結合部分"、抗體的"抗原結合片段"等包括特異性結合抗原W形成復合物 的任何天然存在的、酶促可獲得的、合成的、或遺傳工程化的多膚或糖蛋白。例如，可W使用 任何合適的標準技術，如蛋白水解消化或重組遺傳工程技術從完整的抗體分子衍生抗體的 抗原結合片段，所述重組遺傳工程技術牽設操作和表達編碼抗體可變和任選恒定域的DNA。 此類DNA是已知的和/或從例如商業來源、DNA文庫（包括例如隧菌體抗體文庫）容易地可獲 得，或者可W合成。可W將DNA測序，并且W化學方式或者通過使用分子生物學技術操作，例 如W將一個或多個可變和/或恒定域排列成合適的構造，或者引入密碼子，創建半脫氨酸殘 基，修飾，添加或缺失氨基酸，等等。
[0084] 抗原結合片段的非限制性例子包括：（i)化b片段；（ii)F(ab/)2片段；（iii)Fd片 段；（iv)Fv片段；（V)單鏈Fv(scFv)分子；（vi)dAb片段;和(vii)由模擬抗體的高變區的氨基 酸殘基組成的最小識別單元（例如，分離的互補決定區（CDR)如CDR3膚），或約束性FR3- CDR3-FR4膚。其它工程化分子，如域特異性抗體、單域抗體、域缺失抗體、嵌合抗體、植入CDR 的抗體、雙抗體、=抗體、四抗體、微型抗體、納米抗體(例如單價納米抗體、二價納米抗體 等）、小模塊免疫藥物(SMIP)、和整魚可變IgNAR域也涵蓋在如本文中使用的表述"抗原結合 片段'內。
[0085] 抗體的抗原結合片段通常會包含至少一個可變域。可變域可W是任何大小或氨基 酸組成的，并且一般會包含與一個或多個框架序列相鄰或符合讀碼框的至少一個CDR。在具 有與化域聯合的Vh域的抗原結合片段中，Vh和化域可任何合適的排列相對彼此定位。例 如，可變區可W是二聚體的，并且含有Vh-Vh、Vh-化或化-化二聚體。或者，抗體的抗原結合片 段可W含有單體Vh或化域。
[0086] 在某些實施方案中，抗體的抗原結合片段可W含有與至少一個恒定域共價連接的 至少一個可變域。可W在本發明的抗體的抗原結合片段內找到的可變和恒定域的非限制性 例示性構造包括：（i) Vh-姑 1; (i i) Vh-Ch2 ; (i i i) Vh-姑3; (i V) Vh-Ch 1-Ch2 ; (V) Vh-Ch 1 -姑2-扣3; (vi)VH-姑 2-CH3;(vii)VH-CL;(viii)化-Ch1;Qx)化-姑 2;(x)化-姑 3;(xi)化-姑 l-CH2;(xii) 化-CHl-CH2-CH3;(xiii)化-Ch2-Ch3;和(xiv)化-Cl。在可變和恒定域的任何構造(包括上文列 出的任何例示性構造）中，可變和恒定域可W彼此直接連接或者可W通過完全或部分較鏈 或接頭區連接。較鏈區可W由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)氨基酸組成，所述 氨基酸導致單一多膚分子中的相鄰的可變和/或恒定域之間的柔性或半柔性連接。此外，本 發明的抗體的抗原結合片段可W包含彼此和/或與一個或多個單體Vh或化域(例如通過二硫 鍵)非共價聯合的上文列出的任何可變和恒定域構造的同二聚體或異二聚體(或其它多聚 體)。
[0087] 如本文中使用，術語"抗體"還包括多特異性(例如雙特異性)抗體。多特異性抗體 或抗體的抗原結合片段通常會包含至少兩個不同可變域，其中每個可變域能夠特異性結合 不同抗原或相同抗原上的不同表位。可W使用本領域中可用的常規技術，采用任何多特異 性抗體形式W在本發明的抗體或抗體的抗原結合片段的語境中使用。例如，本發明包括方 法，所述方法包括使用雙特異性抗體，其中免疫球蛋白的一條臂對IL-4Ra或其片段是特異 性的，并且免疫球蛋白的另一條臂對第二治療祀標是特異性的或者與治療性模塊綴合。可 W在本發明的語境中使用的例示性雙特異性形式包括但不限于例如基于scFv的或雙抗體 雙特異性形式、1旨6-3。。￥融合物、雙重可變域（0￥0)-1旨、911日(11'〇1]1日、隆凸入空穴（1〇1〇63- into-holes)、常見的輕鏈(例如，具有隆凸入空穴的常見輕鏈，等等）、化ossMab、化ossFab、 (S邸D)體、亮氨酸拉鏈、011〇6〇(17、1旨61/1旨62、雙重作用化6(04。)-1旨6、和13132雙特異性形式 (關于前述形式的綜述，參見例如Klein等.2012，mAbs 4:6,1-11，和其中引用的參考文獻）。 也可W使用膚/核酸綴合物構建雙特異性抗體，例如其中使用具有正交化學反應性的非天 然氨基酸產生位點特異性抗體-寡核巧酸綴合物，其然后自身裝配成具有限定組成、化合價 和幾何學的多聚體復合物（參見例如Kazane等.，J.Am.Qiem.Soc. [E；pub:Dec.4,2012])。
[0088] 本發明的方法中使用的抗體可W是人抗體。如本文中使用，術語"人抗體"意圖包 括具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變和恒定區的抗體。不過，本發明的人抗體可W包 含不由人種系免疫球蛋白序列(例如通過體外隨機或定點誘變或者通過體內體細胞突變引 入的突變)編碼的氨基酸殘基，例如在CDR且特別在CDR3中。然而，如本文中使用，術語"人抗 體"并不意圖包括下述抗體，其中已經將源自另一種哺乳動物物種，如小鼠的種系的CDR序 列植入人框架序列上。
[0089] 本發明的方法中使用的抗體可W是重組人抗體。如本文中使用，術語"重組人抗 體"意圖包括通過重組手段制備、表達、創建或分離的所有人抗體，如使用轉染到宿主細胞 中的重組表達載體表達的抗體（下文進一步描述）、從重組組合人抗體文庫分離的抗體（下 文進一步描述）、從對于人免疫球蛋白基因為轉基因的動物(例如小鼠）分離的抗體(參見例 如等.（1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295)或通過任何其它手段制備、表達、創建 或分離的抗體，所述任何其它手段牽設將人免疫球蛋白基因序列剪接成其它DNA序列。此類 重組人抗體具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變和恒定區。然而，在某些實施方案中，此 類重組人抗體進行體外誘變(或者在使用在人Ig序列方面轉基因的動物時，進行體內體細 胞誘變），并且因此重組抗體的Vh和化區的氨基酸序列是雖然源自且設及人種系Vh和化序 列，但是可W不天然存在于體內的人抗體種系庫(repertoire)內的序列。
[0090] 根據某些實施方案，本發明的方法中使用的抗體特異性結合IL-4Ra。術語"特異性 結合"等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理學條件下相對穩定的復合物。用于 測定抗體是否特異性結合抗原的方法是本領域中已知的，并且包括例如平衡透析、表面等 離振子共振等。例如，如本發明的語境中使用，"特異性結合"IL-4Ra的抗體包括根據表面等 離振子共振測定法測量，W小于約lOOOnM，小于約50化M，小于約300nM，小于約200nM，小于 約1 OOnM，小于約90nM，小于約80nM，小于約70nM，小于約60nM，小于約50nM，小于約40nM，小 于約30nM，小于約20nM，小于約1 OnM，小于約5nM，小于約4nM，小于約3nM，小于約2nM，小于約 InM或小于約0.5nM的Kd結合化-4Ra或其部分的抗體。然而，特異性結合人化-4Ra的分離的 抗體可W與其它抗原，如來自其它(非人)物種的IL-4Ra分子具有交叉反應性。
[0091] 根據本發明的某些例示性的實施方案，比-4R括抗劑是抗比-4Ra抗體，或其抗原結 合片段，其包含含有如美國專利No. 7，608，693中列出的抗IL-4R抗體的任何氨基酸序列的 重鏈可變區化CVR)、輕鏈可變區化CVR)、和/或互補決定區（CDR)。在某些例示性的實施方案 中，可W在本發明的方法的語境中使用的抗IL-4Ra抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID N0:1的氨基酸序列的重鏈可變區化CVR)的重鏈互補決定區化CDR)和包含SEQ ID N0:2的氨 基酸序列的輕鏈可變區化CVR)的輕鏈互補決定區化CDR)。根據某些實施方案，抗IL-4Ra抗 體或其抗原結合片段包含S個HCDR化CDR1、HCDR2和HCDR3)和S個LCDR化CDR1、LCDR2和 LCDR3)，其中HCDR1包含沈Q ID N0:3的氨基酸序列;HCDR2包含SEQ ID N0:4的氨基酸序列； 肥01?包含569 10^:5的氨基酸序列；1〔01?1包含沈9 10^:6的氨基酸序列；以：01?2包含 SEQ ID N0:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列。在一些實施方案 中，抗化-43抗體或其抗原結合片段含有包含56〇10^):1的肥￥1?和包含56〇10^):2的 LCVR。根據某些例示性的實施方案，本發明的方法包括使用包含SEQ ID NOs:3-4-5-6-7-8 的HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3氨基酸序列的抗IL-4Ra抗體(本領域中稱為 "dupilumab(杜匹魯單抗r和W"dupilumab(杜匹魯單抗r為人所知），或其生物等同物。
[0092] 在某些實施方案中，本發明的方法包括使用抗IL-4R抗體，其中抗體含有包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的重鏈。在一些實施方案中，抗IL-4R抗體含有包含SEQ ID NO: 11的 氨基酸序列的輕鏈。含有包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的重鏈和包含SEQ ID NO: 11的氨 基酸序列的輕鏈的例示性抗體是稱為dupilumab(杜匹魯單抗）的完全人抗IL-4R抗體。根據 某些例示性的實施方案，本發明的方法包括使用dupilumab(杜匹魯單抗)或其生物等同物。 如本文中使用，術語"生物等同物"指作為藥物等同物或藥物備選的抗比-4R抗體或化-4R結 合蛋白或其片段，其吸收速率和/或程度在相似實驗條件(單劑或多劑)下W相同摩爾劑量 施用時與dupilumab(杜匹魯單抗)沒有顯示顯著差異。在本發明的語境中，術語指結合IL- 4R的抗原結合蛋白，其與dupilumab(杜匹魯單抗)在其安全性、純度和/或效力上沒有臨床 意義的差異。
[0093] 可W在本發明的方法的背景中使用的其它抗IL-4Ra抗體包括例如本領域中稱為 八16317并且^416317為人所知的抗體（(：〇''日11等.，2010,411111?日39^化^(：日'日16(1.， 181 (8) :788-796),或如美國專利No. 7,186,809、美國專利No. 7,605,237、美國專利No. 7， 608，693或美國專利No. 8，092，804中列出的任何抗IL-4Ra抗體。
[0094] 本發明的方法的背景中使用的抗IL-4Ra抗體可W具有依賴于pH的結合特征。例 如，本發明的方法中使用的抗化-4Ra抗體可W展現出如與中性pH相比在酸性pH時降低的對 I k4Ra的結合。或者，如與中性pH相比，本發明的抗比-4Ra抗體在酸性抑時可W展現出增強 的對其抗原的結合。表述"酸性抑"包括小于約6.2,例如約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、 5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0 或更小的抑 值。如本文中使用，表述"中性姐'意指約7.0至約7.4的pH。表述"中性姐'包括約7.0、7.05、 7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、和7.4的抑值。
[0095] 在某些情況中/'與中性抑相比在酸性抑時降低的對比-4Ra的結合"按照在酸性抑 時抗體對IL-4Ra的結合的Kd值與在中性抑時抗體對IL-4Ra的結合的Kd值的比率(或反之亦 然)表示。例如，出于本發明的目的，若抗體或其抗原結合片段展現出約3.0或更大的酸性/ 中性Kd比率，則可W認為抗體或其抗原結合片段展現出"與中性pH相比在酸性抑時降低的 對IL-4Ra的結合"。在某些例示性的實施方案中，本發明的抗體或抗原結合片段的酸性/中 性 Kd 比率可 W 是約 3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、 10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0、25.0、30.0、40.0、50.0、 60.0、70.0、100.0 或更大。
[0096] 例如，可W通過對抗體群體篩選與中性抑相比在酸性抑時對特定抗原的結合降低 (或增強)獲得具有抑依賴性結合特征的抗體。另外，在氨基酸水平上修飾抗原結合域可W 產生具有抑依賴性特征的抗體。例如，通過用組氨酸殘基取代抗原結合域(例如CDR內）的一 個或多個氨基酸，可W獲得相對于中性抑在酸性抑具有降低的抗原結合的抗體。如本文中 使用，表述"酸性抑"意指6.0或更小的抑。
[0097] 藥物組合物
[0098] 本發明包括方法，所述方法包括對患者施用IL-4財吉抗劑，其中IL-4財吉抗劑被包 含在藥物組合物內。用合適的載體、賦形劑、和提供合適的轉移、遞送、耐受性等的其它藥劑 配制本發明的藥物組合物。大量合適的配制劑可W參見所有藥物化學家已知的處方集： Remington^ S Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company，Easton，PA。運些配 制劑包括例如粉末、糊劑、軟膏劑、膠凍劑、蠟、油、脂質、含有脂質（陽離子或陰離子)的包囊 (如LIP0FECTIN?)、DNA綴合物、無水吸收糊劑、水包油和油包水乳劑、乳劑碳蠟(各種分子量 的聚乙二醇）、半固體凝膠、和含有碳蠟的半固體混合物。還可參見等."Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238- 311。
[0099] 根據本發明的方法對患者施用的抗體劑量可W隨患者的年齡和體格、癥狀、病況、 施用路徑等而變化。劑量通常根據體重或體表面積計算。根據病況的嚴重性，可W調節治療 的頻率和持續時間。可W憑經驗確定對于施用包含抗IL-4R抗體的藥物組合物有效的劑量 和日程表;例如，可W定期評估監測患者進展，并且相應調節劑量。此外，劑量的物種間放大 可W使用本領域中公知的方法進行(例如Mordenti等，1991，化armaceut.Res.S: 1351)。本 文中別處公開了可W在本發明的語境中使用的抗IL4R抗體的具體的例示性劑量和牽設該 劑量的施用方案。
[0100] 各種遞送系統是已知的，并且可W用于施用本發明的藥物組合物，例如在脂質體 中的包囊、微粒、微膠囊、能夠表達突變體病毒的重組細胞、受體介導的胞吞(參見例如Wu 等，1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。施用方法包括但不限于皮內、肌肉內、腹膜內、靜 脈內、皮下、鼻內、硬膜上和口服路徑。可W通過任何方便的路徑，例如通過輸注或推注，通 過經由上皮或粘膜皮膚襯里（例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等）的吸收施用組合物，并且可 W與其它生物學活性劑一起施用。
[0101] 可W用標準的針和注射器皮下或靜脈內遞送本發明的藥物組合物。另外，就皮下 遞送而言，筆遞送裝置容易在遞送本發明的藥物組合物中得到應用。此類筆遞送裝置可W 是可重復使用的或一次性的。可重復使用的筆遞送裝置一般利用含有藥物組合物的可替換 藥筒。一旦已經施用藥筒內的所有藥物組合物并且藥筒是空的，則可W容易地棄去空的藥 筒，并且用含有藥物組合物的新藥筒替換。然后，可W重復使用筆遞送裝置。在一次性筆遞 送裝置中，沒有可替換的藥筒。確切而言，一次性筆遞送裝置預先充滿在裝置內的儲庫中保 持的藥物組合物。一旦對儲庫清空藥物組合物，棄去整個裝置。
[0102] 許多可重復使用的筆和自動注射器遞送裝置在本發明的藥物組合物的皮下遞送 中得到應用。例子包括但不限于AUT0PEN?( Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、 DISETRONIC?筆（Disetronic Medical Systems,Bergdo計，Switzerland)、HUMAL0G MIX 75/25?筆、冊MALOG?筆、冊MALIN70/30?筆化li Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、 NOVOPEN? I、n和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNI0R?(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、BD?筆（Beeton Dickinson，Frank1 in Lakes，NJ)、 OPT I 陽N?、OPT I PEN PRO?、OPT I 陽N STA化ET?和OPT I CL IK? (Sanof i -Aven t i s，Frankf ur t， Germany),僅舉幾例。在本發明的藥物組合物的皮下遞送中具有應用的一次性筆遞送裝置 的例子包括但不限于S0L0STAR?筆（Sanof i-Aventis)、FLEXPEN?(Novo Nordisk)、和 KWIKPEN?化 1 i Li 1 ly)、SURECLICK?自動注射器（Amgen，lliousand Oaks，CA)、PE化ET? 巧aselmeier，Stuttgart 'Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、和HUMIRA?Pen(At)bott Labs， Abbott Park IL)，僅舉幾例。
[0103] 在某些情況中，可W在受控釋放系統中遞送藥物組合物。在一個實施方案中，可W 使用累（參見Langer，見上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.化g. 14:201)。在另一個 實施方案中，可W使用聚合材料；參見Medical Applications of Conholled Release, 1^日叫6'和機36(編），1974，〔亂？'63.，8〇。3 1?日1〇11少1〇'1(1日。在又一個實施方案中，可^在 組合物的祀標附近放置受控釋放系統，如此僅需要系統劑量的部分（參見例如Goodson， 1984,于Medical Applications of Conholled Release,見上文，卷2,第115-138頁）。其 它受控釋放系統在Langer，1990,Science 249:1527-1533的綜述中討論。
[0104] 可注射制劑可W包括靜脈內、皮下、皮內和肌肉內注射、滴注等的劑量形式。可W 通過已知的方法制備運些可注射制劑。例如，可W通過在通常用于注射的無菌水性介質或 油性介質中溶解、懸浮或乳化上文描述的抗體或其鹽來制備可注射制劑。作為注射用的水 性介質，例如有生理鹽水、含有葡萄糖和其它輔助劑的等張溶液，等等，其可W與合適的增 溶劑如醇（例如乙醇）、多元醇（例如，丙二醇、聚乙二醇）、非離子型表面活性劑[例如 化lysorbate 80、肥0-50(氨化藍麻油的聚氧乙締（50mol)加合物）]等組合使用。作為油性 介質，采用例如芝麻油、大豆油等，其可W與增溶劑如苯甲酸節醋、苯甲醇等組合使用。可W 在合適的安飯中填充如此制備的注射液。
[0105] 有利地，將上文描述的口服或胃腸外使用的藥物組合物制備成適合于配合活性成 分劑量的單位劑量的劑量形式。單位劑量的此類劑量形式包括例如片劑、丸劑、膠囊、注射 液(安飯)、栓劑等。
[0106] 可W在本發明的語境中使用的包含抗IL-4R抗體的例示性藥物組合物公開于例如 美國專利申請公開文本No. 2012/0097565。
[0107] 劑量
[0108] 根據本發明的方法對受試者施用的IL-4財吉抗劑(例如抗IL-4R抗體）的量一般是 治療有效量。如本文中使用，短語"治療有效量"意指導致下列一項或多項的IL-4R括抗劑的 量：（a)降低的微生物定居，包括皮膚上的降低的金黃色葡萄球菌定居；（b)改善的皮膚屏障 功能；（C)由于微生物感染所致的皮膚炎癥的風險降低;和/或(d)對皮膚微生物感染的易感 性降低。"治療有效量"還包括抑制、防止、減輕或延遲受試者中的皮膚感染進展的IL-4財吉 抗劑的量。在某些實施方案中，短語"治療有效量"意指導致一種或多種癥狀或適應癥的可 檢測的改善，包括在特應性皮炎的受試者中降低的爆發(flare)或惡化(exacerbation)數 目的比-4R括抗劑的量。
[0109] 在抗化-4R抗體的情況下，治療有效量可W是約0.05mg至約600mg，例如約0.05mg、 約0.Img、約1.Omg、約1.5mg、約2.Omg、約lOmg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約 70mg、約 80mg、約 90mg、約1OOmg、約11Omg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約 17〇111旨、約18〇111旨、約19〇111旨、約20〇111旨、約21〇111旨、約22〇111旨、約23〇111旨、約24〇111旨、約25〇111邑、約 260mg、約270mg、約 280mg、約290mg、約 300mg、約31 Omg、約 320mg、約 330mg、約：340mg、約 35〇111旨、約36〇111旨、約37〇111旨、約38〇111旨、約39〇111旨、約40〇111旨、約41〇111旨、約42〇111旨、約43〇111邑、約 440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約 500mg、約 5lOmg、約 520mg、約 530mg、約 540mg、約 550mg、約 560mg、約 570mg、約 580mg、約 590mg 或約600mg的抗]X-4R 抗體。 在某些實施方案中，對受試者施用75mg、150mg或300mg抗比-4R抗體。
[0110] 個別劑量內含有的IL-4R括抗劑的量可W按照每千克患者體重的毫克抗體(即mg/ kg)表示。例如，可W W約0.0001至約1 Omg/kg患者體重的劑量對患者施用IL-4R括抗劑。 [011。 組合療法
[0112] 根據某些實施方案，本發明的方法包括與IL-4財吉抗劑組合對受試者施用一種或 多種別的治療劑。如本文中使用，表述"與…組合"意指在包含比-4財吉抗劑的藥物組合物之 前、之后或同時施用別的治療劑。術語"與…組合"還包括序貫或同時施用IL-4R括抗劑和第 二治療劑。
[0113] 例如，當在包含IL-4財吉抗劑的藥物組合物"之前"施用時，可W在施用包含IL-4R 括抗劑的藥物組合物前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約 10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘施 用別的治療劑。當在包含IL-4財吉抗劑的藥物組合物"之后"施用時，可W在施用包含IL-4R 括抗劑的藥物組合物后約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小 時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時施 用別的治療劑。與包含IL-4財吉抗劑的藥物組合物"同時"施用意指別的治療劑在施用包含 比-4財吉抗劑的藥物組合物的小于5分鐘內（之前、之后或同時)在分開的劑量形式中對受試 者施用，或者對受試者W包含別的治療劑和IL-4R括抗劑兩者的單一組合劑量配制劑施用。
[0114] 別的治療劑可W是例如抗細菌劑(包括局部和系統抗生素、廣譜和窄譜抗生素）、 抗病毒劑（例如阿昔洛韋（acyclovir)或麟甲酸（foscarnet))、抗真菌劑（例如氣康挫 (fluconazole)和硝酸益康挫（econazole nihate))、另一種IL-4R括抗劑、I姐括抗劑、干 擾素-丫（IFN丫）抗生素、局部防腐乳劑、或任何其它軟化劑療法或其組合。
[0115] 本發明的方法包括為了疊加或協同活性與第二治療劑組合施用IL-4R括抗劑W降 低皮膚感染的風險，例如在AD患者中。
[0116] 施用方案
[0117] 本發明包括方法，所述方法包括W約一周四次、一周兩次、一周一次、每兩周一次、 每=周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每8周一次、每12周一次、或更不太頻繁 的給藥頻率對受試者施用包含IL-4R括抗劑的藥物組合物，只要實現治療響應。在牽設施用 包含抗Ik4R抗體的藥物組合物的某些實施方案中，可W采用約75mg、150mg或300mg的量的 一周一次給藥。
[0118] 根據本發明的某些實施方案，可W在限定的時間過程里對受試者施用多劑IL-4R 括抗劑。根據本發明的此方面的方法包括對受試者序貫施用多劑IL-4R括抗劑。如本文中使 用，"序貫施用"意指在不同時間點時，例如在W預先確定的間隔（例如小時、天、周或月）分 開的不同天對受試者施用每劑IL-4R括抗劑。本發明包括方法，該方法包括對患者序貫施用 單一初始劑量的IL-4R括抗劑，接著是一個或多個二次劑量的IL-4R括抗劑，和任選接著是 一個或多個=次劑量的IL-4R括抗劑。
[0119] 術語"初始劑量"、"二次劑量"和次劑量"指施用IL-4財吉抗劑的時間順序。因 此，"初始劑量"是在治療方案開始時施用的劑量(又稱為"基線劑量"）；"二次劑量"是在初 始劑量后施用的劑量;并且次劑量"是在二次劑量后施用的劑量。初始、二次和=次劑量 可W都含有相同量的IL-4財吉抗劑，但是一般可W就施用頻率而言彼此不同。然而，在某些 實施方案中，初始、二次和/或=次劑量中含有的IL-4財吉抗劑的量在治療過程期間彼此變 化(例如在適當時向上或向下調節）。在某些實施方案中，初始劑量包含第一量的抗體或其 抗原結合片段，并且一個或多個二次劑量各自包含第二量的抗體或其抗原結合片段。在一 些實施方案中，抗體或其片段的第一量是抗體或其抗原結合片段的第二量的1.5x、2x、 2.5x、3x、3.5x、4x或5x。在某些實施方案中，在開始治療方案時施用一個或多個(例如1、2、 3、4或5)劑量作為"加載劑量"，接著是不太頻繁施用的后續劑量(例如"維持劑量"）。例如， 可W W約300mg或約600mg的加載劑量，接著是約75mg至約300mg的一個或多個維持劑量對 具有皮膚感染的患者施用IL-4R括抗劑。在一個實施方案中，初始劑量和一個或多個二次劑 量各自包含50mg至600mg的化-4財討亢劑，例如lOOmg至400mg化-4R括抗劑，例如lOOmg、 150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg ]X-4R括抗劑。
[0120] 在本發明的一個例示性的實施方案中，在立即在先劑量后1至14(例如1、i1/2、2、 2V2、3、3^2、4、4V2、5、5^2、6、6V2、7、7^2、8、8V2、9、9^2、10、1〇i/2、11、11^2、12、12V2、13、 131/2、14、14^2、或更多）周施用每個二次和/或^次劑量。如本文中使用，短語"立即在前劑 量"意指在多次施用的順序中，在順序中的正好下一劑量的施用前在無居間劑量的情況下 對患者施用的IL-4R括抗劑的劑量。
[0121] 根據本發明的此方面的方法可W包括對患者施用任何數目的二次和/或=次劑量 的IL-4R括抗劑。例如，在某些實施方案中，僅對患者施用單一的二次劑量。在其它實施方案 中，對患者施用兩個或更多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)二次劑量。同樣地，在某些實 施方案中，僅對患者施用單一的=次劑量。在其它實施方案中，對患者施用兩個或更多個 (例如2、3、4、5、6、7、8或更多個)^次劑量。
[0122] 在牽設多個二次劑量的實施方案中，每個二次劑量可W與其它二次劑量W相同的 頻率施用。例如，可W在立即在前劑量后1至6周對患者施用每個二次劑量。類似地，在牽設 多個=次劑量的實施方案中，每個=次劑量可W與其它=次劑量W相同的頻率施用。例如， 可W在立即在前劑量后2至4周對患者施用每個=次劑量。或者，對患者施用二次和/或=次 劑量的頻率可W在治療方案過程里變化。內科醫生可W在臨床檢查后根據個體患者的需要 在治療過程期間調節施用頻率。
[0123] 本發明包括方法，所述方法包括對患者序貫施用IL-4財吉抗劑和第二治療劑W治 療皮膚感染。在一些實施方案中，本方法包括施用一劑或多劑IL-4財吉抗劑，接著是一劑或 多劑第二治療劑。例如，可W施用一劑或多劑約75mg至約300mg化-4財吉抗劑，此后可W施 用一劑或多劑第二治療劑(例如，抗生素或任何其它治療劑，如本文中別處描述治療、減 輕、降低或改善由于皮膚微生物感染所致的炎癥。在一些實施方案中，W-劑或多劑施用 比-4財吉抗劑，導致改善的皮膚屏障功能，接著施用第二治療劑W降低皮膚上的病原性微生 物菌群。本發明的備選實施方案屬于IL-4財吉抗劑和第二治療劑的同時施用。例如，施用一 劑或多劑IL-4財吉抗劑，并且相對于IL-4財吉抗劑W相似或不同的頻率，W不同劑量施用第 二治療劑。在一些實施方案中，在IL-4R括抗劑之前、之后或同時施用第二治療劑。 實施例
[0124] 提出W下實施例W給本領域技術人員提供如何產生和使用本發明的方法和組合 物的完全公開和描述，而并不意圖限制發明人視為其發明的事情的范圍。已經努力確保就 使用的數字(例如，量、溫度等）的準確性，但是應當說明一些實驗誤差和偏差。除非另有指 示，份是重量份，分子量是平均分子量，溫度W攝氏度計，并且壓力處于或接近大氣壓。
[0125] 在W下實施例中使用的例示性IL-4財吉抗劑是本領域中稱為dupilumab(杜匹魯單 抗）的人抗化-4R抗體，其中抗體包含3個HCDR化CDR1、HCDR2和HCDR3)和3個LCDR化CDR1、 LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含沈Q ID N0:3的氨基酸序列;HCDR2包含沈Q ID N0:4的氨基 酸序列；冊033包含56〇10^):5的氨基酸序列；1〔0則包含56〇10^):6的氨基酸序列； LCDR2包含SEQ ID N0:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID N0:8的氨基酸序列（在本文 中又稱為"mAbl")。
[01%]實施例1:用抗IL-4R抗體治療具有中度至重度特應性皮炎的患者:分析合并的化 期研究
[0127]從具有中度至重度AD的患者中的兩個分開的臨床試驗測量AD效力參數，并且合并 W分析。"研究A"是12周、雙盲、隨機化、安慰劑對照、序貫上升劑量研究，用于評估施用的抗 化-4R抗體(mAbl)在特應性皮炎患者中的安全性和可耐受性。治療期是4周，在治療期結束 后追蹤患者達8周。將患者W4:l比率隨機化W在S個上升劑量分組的每個(75mg、150mg或 300mg)中接受mAbl或安慰劑。研究由篩選期(第-14天到第-3天）、治療期(第1天到第29天）、 和隨訪期(第29天到第85天)組成。在治療期期間，在第1天、第4天、第8天、第15天、第22天、 第25天和第29天(第4周)時每周一次在臨床查看患者，W進行安全性、實驗室和臨床效果評 估。在第1天、第8天、第15天、第22天時，患者接受一劑mAbl或安慰劑。治療期結束于第29天 (第4周）。在研究點監測患者，在第1天注射(mAbl或安慰劑)后監測6小時，并且在第8天、第 15天和第22天在注射后監測3小時。在隨訪期期間，在第36天、第43天、第50天、第57天、第64 天、第71天、和第85天(研究訪視結束)天在臨床上查看患者W進行隨訪評估。
[0128] "研究B"是在中度至重度AD患者中的12周、雙盲、隨機化、安慰劑對照、序貫上升、 重復劑量研究。在研究的第1天、第8天、第15天和第22天對AD患者施用150mg或300mg mAbl， 或安慰劑(4個每周劑量）。運兩項研究的所有施用是皮下的。
[0129] 研究的患者納入標準是：（1)應當是男性或女性>18歲；（2)具有慢性特應性皮炎 達3年；（3)具有645。12;(4)164>3;(5)40累及的>15%854(在美國）或40累及的>10% BSA(在美國外）；和(6)對局部皮質類固醇(TCS)或巧神經素抑制劑的穩定方案的不充分響 應的歷史。
[0130] 研究的患者排除標準是：（l)WBC<3.5x 103AU;(2)血小板<125x103AU;(3)嗜中 性粒細胞<1.75^03/^1;(4)451741；1'>1.5義1]^^;(5)乙肝或丙肝呈陽性;和(6)在基線的1 周內用TCS或巧神經素抑制劑治療。
[0131] 研究的主要端點是監測從基線到第12周的治療緊急不利事件(TEAE)的發生。效力 變量的探索端點是：（i)到第4周實現0或1的164的％ ; (ii)自基線的BSA和EASI的％改善;和 (i i i )NRS量表的自基線的變化。
[0132] 本研究中測量的探索效力變量包括：（1)到第4周和每次研究訪視實現0或1的調查 人員全局評估(IGA)得分的患者的比例；（2)從基線到每次訪視的特應性皮炎的身體表面積 累及(BSA)、濕疹面積和嚴重性指數化ASI)、SC0RAD、和5-D痊癢量表的變化和百分比變化； (3)痊癢數字評級量表(NRS)的自基線的每周變化；（4)到第4周的循環嗜曙紅細胞、TARC、嗜 酸細胞活化趨化因子-3(eotaxin-3)、和總I巧的自基線的變化；（5)到第12周的循環嗜曙紅 細胞、TARC、嗜酸細胞活化趨化因子-3和總I巧的自基線的變化;和(6巧Ij第4周的與響應有 關的嗜曙紅細胞、TARC、嗜酸細胞活化趨化因子-3、Phadiatop?結果、和總I姐的自基線的變 化。
[0133] 效力變量的基線定義為隨機化日之時或之前的最后一個非缺少數值。對于在他/ 她的隨機化日之時或之前沒有數值的患者，使用第一劑注射的日期之時或之前的最后一個 非缺少數值作為基線。
[0134] 調查人員全局評估（IGA):IGA是臨床研究中使用的評估量表^基于范圍為0(清 除）至5(非常嚴重）的6點量表確定AD的嚴重性和對治療的臨床響應。在每次臨床訪視時評 估IGA得分。
[0135] 特應性皮炎的體表面積累及(BSA):對身體的每個主要部分(頭、軀干、上肢、和下 肢)評估由AD影響的BSA，并且報告為來自每個身體部分的百分比總數。在W下訪視時對患 者評估BSA:篩選、第1天/基線(給藥前）、和第15天、第29天、第36天、第43天、第57天、第71天 和第85天(研究結束)或早期終止。
[0136] 濕疹面積和嚴重性指數化ASI):EASI是臨床實踐和臨床試驗中用于評估AD的嚴重 性和程度的驗證測量化anif in等2001，Exp .Dermatol. 10:11-18) dEASI得分計算基于內科 醫生的個別體征評估[紅斑化）、硬結/丘疹形成（I)、抓痕(X)和苔薛樣變化）]，其中每個體 征評分為0 =缺乏，1 =輕度，2=中度，或3 =重度，并且還基于面積得分[基于受累％ (85八）]，其中0 = 0%65八，1 = 1-9%65八，2 = 10-29%65八，3 = 30-49%65八，4 = 50-69%85八，5 = 70-89%BSA，6 = 90-100%BSA。
[0137] 對于身體的每個主要部分(頭、上肢、軀干和下肢），EASI得分=化+I巧+L)x面積得 分。總EASI得分是使用權10 % =頭，20 % =上肢，30 % =軀干，40 % =下肢的部分EASI的加 權的總數。最小可能EASI得分是0,并且最大可能EASI得分是72,其中更高的得分指示增加 的特應性皮炎嚴重性。實現EASI 5(KEASI得分的50% W上改善)被皮膚病學調查人員認為 是改善的臨床顯著水平W用作端點。
[0138] 患者在W下訪視時進行EASI得分評估:篩選、第1天/基線（給藥前）、和第15天、第 29天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究結束)或早期終止。
[0139] SC0RAD:SC0RAD是用于臨床研究和臨床實踐的驗證工具，其開發用于標準化AD的 程度和嚴重性的評估(Dermatology 1993，186:23-31) eAD的程度評估為每個限定身體面積 的百分比，并且報告為所有面積的總和，其中最大得分是100% (在總體SC0RA的十算中分配 為"A")。使用W下量表評估AD的6種特定癥狀(紅斑、水腫/丘疹形成、抓痕、苔薛樣變、滲出/ 挪和干燥)的嚴重性:無(0)、輕度（1)、中度(2)、或重度(3)(對于18個總計點的最大值，在總 體SC0RAD計算中分配為"B")。患者或親屬在視覺模擬量表(VAS)上對每個癥狀記錄發癢和 失眠的主觀評估，其中0是無發癢(或失眠），并且10是可想像得最糟的發癢(或失眠），最大 可能得分為20。此參數在總體SC0RAD計算中分配為"C'dSCORAD得分WA/5+7B/2+C計算。最 大SC0RAD得分是103。
[0140] 患者在W下訪視時進行SC0RAD評估:篩選、第1天/基線(給藥前）、和第15天、第29 天、第36天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究結束)或早期終止。
[0141] 5-D痊癢量表:5-D痊癢量表是用于臨床試驗W評估背景發癢的5個維度的5問題工 具:程度、持續時間、方向、失能、和分布化Iman等2010Dermatol. 162:587-593)。患 者在先前2周時期里將其癥狀評級為"存在"或者按1至5量表評級，其中5對于程度、持續時 間、方向和失能中的每個問題是最受累的。單項域得分(持續時間、程度和方向）等于響應選 擇下指示的數值(范圍1-5)。
[0142] 失能域包括4項，其評估發癢對日常活動的影響:睡覺、空閑/社會活動、家務/任務 和工作/學校。通過取四項中任一項上的最高得分實現失能域的得分。
[0143] 對于分布域，記錄受影響的身體部分的數目（潛在總和0-16)，并且將總和分類成5 個評分箱(scoring bin):總和0-2 =得分1，總和3-5 =得分2，總和6-10 =得分3，總和11-13 =得分4，和總和14-16 =得分5。
[0144] 將5個域中的每個的得分分開實現，然后在一起求和W獲得總計5-D得分。潛在地， 5-D得分的范圍可W為5(無痊癢)-25(最嚴重痊癢）。
[0145] 患者在W下訪視時進行5-D痊癢評估:篩選、第1天/基線（給藥前）、和第15天、第29 天、第43天、第57天、第71天、和第85天(研究結束)或早期終止。
[0146] 痊癢數字評級量表(NRS):痊癢NRS是單一問題評估工具，其用于評估患者在前12 小時中由于AD所致的最糟發癢。患者從篩選訪視的傍晚起每日兩次呼叫IVRS，并且被問及 W下問題，"按量表0-10,其中0是"無發癢"，并且10是"可想象得最糟的發癢"，你對你在前 12小時前經歷的發癢的最糟程度如何評級?"。在訪視時指示患者使用IVRS記錄其痊癢NRS 得分，并且在每次W下臨床訪視時詢問順從性。到最后一次研究訪視，患者每日兩次完成評 級量表。
[0147]基線NRS定義為在篩選訪視后立即和基線訪視前立即期間報告的NRS的平均值。對 于基線后NRS，均值每周NRSW-周內報告的每日NRS的平均值(分派的均值)計算。
[014引在每次臨床訪視時評估IGA、BSA、EASI和SC0RAD得分。患者在W下訪視時進行5-D 痊癢評估:篩選、第1天/基線(給藥前）、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、和第85 天(研究結束)或早期終止。患者使用IVRS每日兩次記錄其痊癢NRS得分，到最后一次研究訪 視。
[0149] 效力變量的基線定義為隨機化日之時或之前的最后一個非缺少數值。對于在他/ 她的隨機化日之時或之前沒有數值的患者，使用第一劑注射的日期之時或之前的最后一個 非缺少數值作為基線。
[0150] 下文在表1中呈現了患者群體的基線人口統計數據。
[U-IS/J 巧3-11和兇1-8甲'/L思J從甘開々升咒妖得的燃奈巧刀結呆。[0158]表3:在第29天和所有研究訪視時實現IGA《1的受試者的匯總
[0151] 表1:基線人口統計數據 [ 一
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[01591
[0160]表4:自基線的BSA得分的百分比和絕對變化的匯總：W均值(SD)表示的所有數值
[0177]
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[ 1 mAbl在具有中度至重度AD的成年人中是耐受良好且有效的。mAbl施用顯著改善AD 疾病活動性和嚴重性。在第4周時，對于％BSA的自基線變化（p<0.05)(圖l)，IGA(p< 0.001)(圖2)，EASI(p<0.001)(圖3)和痊癢NRS(p<0.01，300mg)(圖4)，相對于安慰劑， 150mg和300mg mAbl實現顯著改善。更多患者用150mg mAbl(54.5%)和用300mg(71.4%)對 安慰劑(18.8%;對于兩者都是p<0.05)具有EASI得分的>50%降低（圖5和6)。在第4周時， 更多患者用mAbl相對于安慰劑實現EASI-25、EASI-50和EASI-75(圖7)。
[0183] 對于300mg mAbl，在2周內在％854(口<0.02)，164(口<0.05)，和6451(口<0.0001) 方面看到顯著改善。BSAJGA和EASI的改善(相對于安慰劑，p<0.05)維持8周。在第4周時具 有IGA0或1的患者的比例高于安慰劑，但是不是統計學顯著的（圖8)。
[0184] 在施用mAbl下的最常見的治療緊急不利事件(AE)是鼻咽炎（19.6%對對于安慰劑 的12.5%)和頭痛(11.8%對對于安慰劑的6.3%)。
[0185] 實施例2:在具有中度至重度特應性皮炎的成年患者中皮下施用的抗IL-4R抗體 (mAbl)的重復劑量臨床試驗
[0186] A.研究設計
[0187] 本研究是中度至重度特應性皮炎患者中皮下施用的抗IL-4R mAb(在本文中稱為 "mAbl")的28周隨機化、雙盲、安慰劑對照研究。治療期是持續期間中的12周，患者在治療結 束后再追蹤16周。
[018引包括109名患者，并且W1:1的比率隨機化W進行研究（安慰劑中為54名和對于 300mg抗體為55名）。從研究撤回43名患者（安慰劑中為30名和對于300mg組為13名）。根據 I巧水平(在篩選訪視時I巧< 150kU/L對> 150kU/L)分層隨機化W測試mAb 1在具有AD的外 在或內在形式的患者中的效力。滿足合格標準的患者進行第1天/基線評估、隨機化，并且然 后接受300mg mAbl或安慰劑SC。研究藥物的每個每周劑量W-次2mL注射給予，或者分成兩 個ImL注射。患者返回進行每周臨床訪視，并且在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第 43天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天接受研究注射。在每劑研究藥物后在研究點 緊密監測患者最少2小時。治療期的結束是第85天。隨訪訪視在第92天、第99天、第106天、第 113天、第120天、第127天、第134天、第141天、第148天、第155天、第162天、第169天、第176 天、第183天、第190天，和在第197天在研究訪視結束時發生。
[0189] 研究的納入標準如下：（1)男性或女性18歲W上；（2)慢性AD，通過化nnifin and Raika的Eichenfield修訂標準診斷，其在篩選訪視前已經呈現至少3年；（3)在篩選和基線 訪視時EASI得分>16; (4)在篩選和基線訪視時IGA得分>3; (5)在篩選和基線訪視時AD累 及的>10%BSA; (6)在篩選訪視前最后3個月內對作為AD治療的表面皮質類固醇或巧神經 素抑制劑的穩定個月）方案的不充分響應的歷史；（7)患者在基線訪視前必須已經每天 兩次應用穩定劑量的無添加劑的堿性溫和軟化劑達至少7天;并且(8)自愿，承諾，并且能夠 返回W進行所有臨床訪視并且完成所有研究相關規程，并且愿意并且能夠簽署知情同意表 (ICF)o
[0190] 研究的排除標準如下：（1)用mAbl的在先治療；（2)在篩選訪視時存在任何下述實 驗室異常：白細胞計數<3.5x 10^化;血小板計數< 125X 103/化;嗜中性粒細胞計數< 1.75X 103/化;天冬氨酸轉氨酶(AST)/丙氨酸轉氨酶(ALT)>1.5x ULN;并且CPK>2x ULN; (3) 在篩選訪視時在乙肝表面抗原、乙肝核屯、抗體或丙肝抗體方面呈陽性或不確定的結果； (4) 在篩選(訪視1)前4周內開始新的鍛煉路徑或對先前鍛煉路徑的重大變化。受試者必須 愿意在研究的持續時間維持相似的鍛煉程度，并且在試驗的持續時間避免緊張得異乎尋常 的鍛煉；（5)在基線訪視前在8周內或者在5個半衰期(若已知的話）內用調查藥物的治療，W 較長者為準；（6)在基線訪視前12周內用活(減毒)疫苗治療；（7)在基線訪視前6個月內用變 應原免疫療法治療；（8)在基線訪視前4周內用白S締抑制劑治療；（9)在基線訪視前4周內 用系統性皮質類固醇治療；（10)在基線訪視前1周內用局部皮質類固醇、他克莫司 (tacrolimus)和/或R比美莫司（pimecrolimus)治療；（11)在基線訪視前4周內用免疫抑制/ 免疫調節物質，例如環抱菌素、嗎替麥考酪醋(mycophenolate-mofetil)、IFN-丫、光療法、 (窄帶11乂8、11乂8、11乂41、補骨脂素（93〇'日1611)+醇4)、硫挫嚷嶺、甲氨蝶嶺、或生物制品對 于AD的系統性治療；（12)在基線訪視前4周內的任何一周期間的S次W上漂白浴 (bleach bath);(13)在基線訪視前1周內用醫學裝置（例如Atopiciair譚、 MirayX逼、Epi說riHTV飯> Cerav'e巧等）治療AD; (14)在基線訪視前4周內的需要用口服 或IV抗生素、抗病毒劑、抗寄生物劑、抗原生動物劑、或抗真菌劑治療的慢性或急性感染，或 在篩選訪視前1周內的淺層皮膚感染；（15)已知的HIV感染史；（16)對多西環素或相關化合 物的超敏感性反應的歷史；（17)臨床寄生物感染的歷史，除了陰道毛滴蟲病外；（18)基線訪 視前5年內的惡性(腫瘤)史，W下除外;具有完全治療的宮頸原位癌，或皮膚非轉移性鱗狀 或基底細胞癌的歷史的患者是允許的；（19)患者參與研究的長度期間的計劃的手術規程； (20)在篩選訪視前4周內使用曬黑間/室(tanning booth/parlor); (21)重大伴發疾病或重 大疾病的歷史，如精神病、屯、臟、腎、神經學、內分泌學、代謝或淋己疾病，或已經不利影響受 試者對此研究的參與的任何其它疾病或病況；（22)妊娠或哺乳期女性;和/或(23)不愿意使 用充分的生育控制。充分的生育控制定義為同意一致實施有效且公認的避孕方法，貫穿整 個研究期間并且在最后一劑研究藥物后持續16周。對于女性，充分的生育控制方法定義為： 激素避孕、子宮內裝置(IUD)、或雙重屏障避孕（即避孕套+橫隔膜、避孕套或橫隔膜+殺精子 凝膠或泡沫）。對于男性，充分的生育控制方法定義為:雙重屏障避孕（即避孕套+橫隔膜、避 孕套或橫隔膜+殺精子凝膠或泡沫）。對于女性，絕經定義為24個月沒有月經;若有疑問，必 須證明促卵泡激素>2抓/mL。若適用的話，必須證明子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸 卵管結扎。
[0191] B.效力變量
[0192] 主要端點是從基線到第12周的EASI得分的百分比變化。本研究中測量的次要端點 包括：（1)在第12周時已經實現調查人員全局評估(IGA)得分0或1的患者的比例；（2)實現從 基線到第12周的EASI得分的>50%總體改善(又稱作EASI 50)的患者的比例；（3)從基線到 第12周的EASI得分變化；（4)從基線到第12周的IGA得分、特應性皮炎的身體表面積累及 (BSA)、濕疹面積和嚴重性指數化ASI)、SC0RAD、痊癢NRS和5-D痊癢量表的變化和百分比變 化；（5)從基線到第28周的TEAE的發生；（6)與響應相關的嗜曙紅細胞、TARCJhadiatop?結 果、和總I巧的自基線的變化；（7)從基線至第12周的QoLIAD變化；（8)實現從基線至第12周 的IGA得分降低>2的患者的比例；（9)實現從基線至第12周的IGA得分降低>3的患者的比 例;和（10)循環嗜曙紅細胞、TARC和總I巧的PD響應。
[0193] 效力變量的基線定義為隨機化日期之時或之前的最后一個非缺少數值。對于在 他/她的隨機化日之時或之前沒有數值的患者，使用第一劑注射的日期之時或之前的最后 一個非缺少數值作為基線。
[0194] 調查規程
[0195] 效力變量IGA、BSA、EASI、SC0RAD、5-D痊癢量表、和痊癢NRS評級已經在本文中別處 描述(參見實施例1)。
[0196] 在每次臨床訪視時評估IGA、BSA、EASI和SC0RAD得分。患者在W下訪視時進行5-D 痊癢評估:篩選、第1天/基線(給藥前）、和第15天、第29天、第43天、第57天、第71天、第85天、 第99天、第113天、第127天、第141天、第155天、第169天、第183天和第197天(研究結束)或早 期終止。患者使用IVRS每日兩次記錄其痊癢NRS得分到最后一次研究訪視。
[0197]特應性皮炎的生活質量指數(QoLIAD):QoLIAD是在臨床實施和臨床試驗中用于評 估AD疾病癥狀和治療對QoL的影響的25項驗證問卷(Whall巧等2004，Br.J.Dermatol.l50: 274-283 ;Meads等2005,化lue Health 8:331-332)。形式是對25項的簡單的是/否回答，評 分系統為0至25;高得分指示較差的QoL。分析對變化靈敏，認為2-3點差異是有臨床意義的。 在篩選和第1天/基線(給藥前），和第29天、第57天、第85天、和第197天(研究結束)或早期終 止對患者亞組實施問卷。使用協方差分析模型（ANC0VA)用相對基線作為共變量 (covariate)比較治療間的差異。
[019引 C.調查處理
[0199] 在5ml玻璃小瓶中W凍干粉末供應mAbl藥物產品W進行SC施用。在SC遞送時，用 2.5ml無菌注射用水重構mAbl藥物產品，產生含有150mg/mLmAbl的溶液。現聯的mAb 1的劑量 水平是300mg(對于SC施用）。在第1天/基線和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43 天、第50天、第57天、第64天、第71天和第78天在臨床中次（2mL)或2次（ImL)SC注射施用 mAbl或安慰劑。雖然優選W-次2mL注射給予研究藥物的每次每周劑量，但是可W將每個每 周劑量分開成兩次1-mL注射。在W下部位之間交替皮下注射部位:臂背面、腹部（除了肚廝 或腰區外)和上大腿。由于不能吸收和生物利用度的可能性，不允許對四肢的施用。若在同 一天需要施用多次注射，則在不同注射部位遞送每次注射(例如，在腹部的右下象限中施用 的1次注射和腹部的左下象限中的另一次）。交替皮下注射部位，使得對于連續2周不注射同 一部位。
[0200] 在與mAbl相同的配制劑中制備安慰劑匹配mAbl，但是不添加抗體。
[0201 ]在每劑研究藥物后在研究地點監測患者最少2小時。
[0202] 另外，要求患者在基線訪視前并且貫穿整個研究參與每日兩次應用穩定劑量的無 添加劑的堿性溫和軟化劑達至少7天。患者使用IVRS或IWRS在研究期間報告對背景治療的 順從性。系統促使患者回答關于軟化劑使用的W下問題："你是否在你皮膚的受累區域上使 用得到研究醫生批準的濕潤劑?"
[0203] D.安全性評估
[0204] 貫穿整個研究通過監測不利事件和嚴重不利事件評估安全性。
[0205] 不利事件(AE)是施用藥物產品的受試者或臨床調查受試者中的任何不利的醫學 發生。因此，AE可W是與使用藥物產品在時間上有關的任何不利且不想要的體征(包括異常 實驗室發現）、癥狀、或疾病，無論是否認為與藥物（調查)產品相關。AE也包括:與研究藥物 的使用在時間上有關的先前存在的病況的任何惡化（即頻率和/或強度的任何臨床重大變 化）；調查人員認為臨床上重大的異常實驗室發現;和任何不利的醫學發生。
[0206] 重度不利事件(SAE)是任何不利的醫學發生，其在任何劑量導致死亡;是危及生命 的；需要住院收治或現有收治的延長；導致持久或重大的失能/機能不全（disability/ incapacity);是先天性崎形/出生缺陷;或是重要的醫學事件。
[0207] 另外，貫穿整個研究測量實驗室安全性變量、生命體征變量、12導聯屯、電描記術 化CG)變量、和身體檢查變量。
[0208] 臨床實驗室數據由血液學、血液化學和尿液分析組成。在每次研究訪視時收集用 于血液學測試的血液樣品；篩選、第1天/基線(給藥前）、第15天、第29天、第43天、第57天、第 71天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天(研究結束)或早期終止(若受 試者從研究中中斷的話），收集用于血清化學測試的血液樣品和用于尿液分析的尿液樣品 W測量總體患者健康。
[0209] 生命體征參數包括呼吸速率(bpm)、脈搏速率(bpm)、收縮和舒張血壓(mmHg)和體 溫rC)。在篩選和第1天/基線，和第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天、第50天、 第57天、第64天、第71天、第78天、第85天、第99天、第113天、第141天、第169天、和第197天 (研究結束)或早期終止時收集生命體征(給藥前，在給藥日時）。在第1天、第8天、第15天、第 22天、第29天、第36天、第43天、第50天、第57天、第64天、第71天、和第78天在研究藥物劑量 后注射后1和2小時采集生命體征。
[0210] 12導聯ECG參數包括：屯、室HR、PR間隔、QRS間隔、校正的抑司隔（QTcF = QT/[RR0'33] 和QTcB = QT/[R護'5]化CG狀態:正常，異常不臨床重大或異常臨床重大。在篩選、第141天、和 第197天(研究結束)或早期終止時實施標準12導聯ECG。
[0211] 在篩選和第1天/基線（給藥前），和第8天、第15天、第22天、第29天、第57天、第85 天、和第197天(研究結束)或早期終止時，和在未安排的訪視時收集研究樣品(血清/RNA/血 漿)。
[0212] 在篩選、第85天、和第197天(研究結束)或早期終止實施徹底且完全的身體檢查。
[0213] E.數據分析
[0214] 1.對探索效力變量的分析
[0215] 使用費舍爾精確檢驗(Fisher's Exact test)分析所有分類變量，報告了名義P值 和置信區間。使用基線I扣層（在篩選訪視時<150kU/L對>150kU/L)通過協方差分析 (ANC0VA)分析所有連續變量。除非另有規定，自基線的變化的評估和連續測量的置信區間 的構建基于ANC0VA模型，其包括作為主要因素的治療和作為協變量的基線數值。提供了兩 個處理組之間的自基線的調節的均值變化的差異的點估值和95%CI。通過末次觀測值結轉 (L0C巧方法輸入缺少的數值。在模型假設沒有保證的事件中，使用基于秩的協變量分析。
[0216] 2.安全性數據的分析
[0217] 安全性分析基于報告的AE、臨床實驗室評估、生命體征、和12導聯ECG。在SAP中限 定實驗室變量、生命體征和ECG的潛在臨床重大數值(PCSV)的闊值。檢測任何事件或異常的 時間間隔介于研究藥物的輸注和研究結束之間。從計算描述統計量和鑒定用于實驗室評估 的異常、生命體征和ECG中排除在此間隔外收集的數據。
[0別引 F.安全性:結果
[0219] mAbl-般是良好耐受的，具有有利的安全性概貌。在研究期間沒有報告臨床重大 實驗室測試結果(血液化學、血液學或尿液分析）。在任何實驗室參數的均值/中值基線中沒 有看到趨勢。貫穿整個研究，溫度或脈搏的自基線的均值或中值變化沒有顯著趨勢。對身體 檢查結果、ECG或生命體征沒有看到臨床重大異常。
[0220] 總體不利事件(AE)概貌是健康群體特征性的。沒有報告死亡。存在有8名具有SAE 的患者，其中1名在mAbl組中（面骨骨折），并且7名在安慰劑組中（屯、絞痛、蜂窩織炎、瘤疹性 濕疹、皮膚細菌性感染、腎衰竭、哮喘危象、肺病癥和特應性皮炎）。存在有8名具有導致中斷 研究藥物的TEAE的患者，其中1名在mAbl組中，并且7名在安慰劑組中。存在有87名具有至少 一例TEAE的患者(n =在mAb 1中的43 [ 78.2 % ]對安慰劑組中的44 [ 81.5 % ])。最常見的TEAE 是用mAb 1給藥的受試者中的鼻咽炎感染(n = 22 [40 % ]對對于安慰劑的10 [ 18.5 % ])。治療 組中的其它TEAE包括眼感染、神經系統病癥、和一般病癥和施用部位病況。表12中匯總了 28 周中的TEAE。
[0221] "----------------山…扛一'一,.，
[0222]
[0223] 與安慰劑(24.1%)相比，有顯著更少的與mAbl治療相關的皮膚感染(5.5%)。表13 中顯示了施用mAbl對安慰劑的患者中觀察到的皮膚感染的數目和類型。
[0224] 表13:施用mAbl對安慰劑的患者中的皮膚感染
[0225]
對具有中度至重度AD的成年患者皮下施用mAbl-般是安全且良好耐受的。
[0227] G.效力：結果
[022引圖9-28和表14-24中匯總了從研究獲得的基線和探索效力結果。如上文記錄，一周 一次持續12周用300mg皮下mAbl，或者用安慰劑治療患者。
[0229] 表14:基線特征的匯總：W均值(SD)表示的所有數值
[0230]
[0231] 表15:Gk)LIAD亞組的基線特征的匯總 「0勺9勺1
[0233]表16:從基線到第12周和隨訪期期間的每次訪視的EASI得分的百分比和絕對變化 的匯總：W均值(SD)呈現的所有數值
'[0235]表17:從基線到第12周和隨訪期期間的每次訪視的IGA得分的百分比和絕對變化 的匯總：W均值(SD)呈現的所有數值
[0236]
[0237]
[023引表18:從基線到第12周和隨訪期期間的每次訪視的BSA得分的絕對變化的匯總：W 均值(SD)呈現的所有數值
[0239]
[0241] 表19:從基線到第12周和隨訪期期間的每次訪視的SCORAD得分的絕對變化的匯 總：W均值(SD)呈現的所有數值
[0240]
[0242] 123
2 表20:從基線到第12周和隨訪期期間的每周的5-D痊癢量表的絕對變化的匯總 均值(SD)呈現的所有數值 3
'[0246]表21:從基線到第12周和隨訪期期間的每周的平均NRS得分的絕對變化的匯總：W 均值(SD)呈現的所有數值
[0247]
[024引
[0249] :總
[0巧0]
[0251]
[0 巧 2]
[0 巧 3]
[0254] 表24:在基線時的QoLIAD關聯 「0 巧51
H.結論
[0257] 對具有中度至重度特應性皮炎的成年患者皮下施用抗化-4R抗體(mAbl)在300mg 的12個每周劑量后一般是安全且良好耐受的。W300mg施用mAbl導致與基線相比在均值和 絕對和百分比變化方面到第85天的IGA、EASI、BSA、SCORAD和NRS痊癢的顯著改善（參見表 14，16-21)。對于300mg組第85天實現0或1的IGA得分的患者的比例是40.0 %，而安慰劑的相 同數目是7.4%(表22)。在第85天，實現50%的6451得分百分比降低("6451-50")的患者的 比例對于300mg組是85.5%，而在第85天對于經安慰劑治療的患者的EASI-50是35.2% (表 23)。111461的從基線到第12周的6451得分的百分比變化與安慰劑組是統計學顯著的（- 74.0 %對-23.0 %，P值<0.0001)。與安慰劑相比，用mAb 1的治療顯著降低EASI的所有四種 疾病組分:紅斑、浸潤/丘疹形成/水腫、抓痕和苔薛樣變(對于所有4種組分，p<0.0001;圖 15)。在所有次要效力端點中，治療組與安慰劑組是統計學顯著不同的。W下是下列各項的P 值：IGA響應者（0或1)(<0.0001)、EASI響應者（<0.0001)、自基線的EASI絕對變化（< 0.0001)、自基線的IGA的絕對變化(<0.0001 )、自基線的IGA的百分比變化(<0.0001 )、BSA 的絕對變化（<0.0001)、SC0RAD的絕對變化（<0.0001)、痊癢NRS的絕對變化（<0.0001)、 和從基線到第12周的5-D痊癢量表的絕對變化（<0.0001)。用mAbl的治療顯著降低5-D痊癢 得分的所有5個組分:持續時間、程度、方向、失能和分布(對于持續時間、程度、失能和分布 為p<0.0001，對于方向為p<0.001;圖24)。在12周治療里，相對于安慰劑，300mg mAbl的施 用顯著改善QoL(圖 27)。在第4 周(LS均值差-5.1;95%(：1-7.7，-2.4;? = 0.0003)、第12周化8 均值差-6.4; 95 % CI-9.0，-3.8; P< 0.0001)、和研究結束化 S 均值差-6.3;95%(：1-9.0，- 3.7 ;P<0.0001)時相對于安慰劑，QoLIAD的自基線的改善在mAbl的情況下顯著更大。在第 12周時，用mAbl得到的QoLIAD變化與疾病活動性和痊癢的變化適度關聯，皮爾遜關聯系數 是0.435(對于EASI得分）、0.406(對于痊癢數字評級得分）、和0.494(對于5D痊癢量表得分） (全部P<〇.05)。此外，與安慰劑（24.5%)相比，用300mg mAbl處理還導致AD患者中更少的 皮膚感染(5.5%)，包括細菌性、病毒性和真菌性感染。用mAbl治療的患者比那些施用安慰 劑的患者顯示降低的對微生物感染的易感性。
[0258] 實施例3:皮膚屏障功能分析
[0259] 對從參與mAbl的臨床試驗的受試者采集的樣品進行皮膚屏障功能分析。
[0260] 研究 A
[0261] 在"研究A"中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天對AD受試者施用mAbl(75、 150或300mg)或安慰劑（即4個每周劑量）。對于研究中的患者亞組，在基線、第29天(治療結 束)和第85天(研究結束)時測量角質層水合(SCH;保濕測定法)和經表皮水損失(TEWM蒸發 測定法）（Ve;rgananini等2010, J.Dermatol .Treatment 21:126-129)。
[0%2] 表25中匯總了 SCH和TEWL的中值基線測量。
[0%3] 表25:中值基線SCH和TEWL [0264]
[0265] 對于SCH，電容(根據慣例)越高，皮膚越水合。損傷和非損傷皮膚兩者的中值SCH結 果低于那些對"正常"皮膚(即沒有AD的人的皮膚)報告的。如預期，損傷SCH測量結果比對于 非損傷區低(表25)。
[0266] 對于TEWL，測量越高，從皮膚的水損失越大。與那些對正常皮膚報告的中值基線 TEWL測量相比，中值基線TEWL測量在測試的損傷區中較高（因此，從皮膚蒸發過多的水）。中 值損傷測量結果比非損傷區的測量高。安慰劑和150mg組的中值非損傷結果接近報告的正 常數值。
[0267] 用mAbl的處理顯示所有劑量組中的損傷和非損傷區的SCH的增加。結果顯示了在 第29天與安慰劑相比用mAbl處理存在損傷區的SCH改善的趨勢（圖29)。非損傷區在基線時 具有較好的SCH，并且觀察到的治療后變化的幅度一般不那么大(圖30)。
[0268] 對于TEWL，損傷區中可W有改善的趨勢，除了 150mg組外（圖31)。用從非損傷皮膚 采集的測量結果觀察到TEWL改善的趨勢，然而，運主要在第29天(此時允許局部治療)后觀 察到（圖32)。
[0269] 研究 B
[0270] 研究B是2b期研究，用于評估mAbl在具有中度至重度AD的成年人中的安全性和效 力。美國專利申請公開文本N〇.US20140072583(其W其整體并入本文）的實施例9中公開了 方案詳情。
[0271 ]在加載劑量后，患者接受安慰劑(PB0)或mAbUlOOmg q4w，300mg q4w，200mg q2w， 300mg q2w或300mg qw)達16周(wk)，及額外16周安全性隨訪。最常見的TEAE(PB0對mAbl)是 鼻咽炎（26.2%對28%)、頭痛（3.3%對10.7%)、和注射部位反應（3.3 %對6.9%)。進行 TEWL和角質層水合(SCH)子研究。在基線損傷區處，mAbl在第4周時顯著降低TEWU-27% ±4 所有mAbl[n = 44]對+696% ±645PB0[n = 7]，p<0.0001，均值變A±SE)，并且改善或維持 TEWL 到 Wk 16(-42%±5所有111461[11 = 31]對+62.3%±33口80[11 = 3]，口<0.001)。在111461和 PB0治療患者之間沒有一致的SCH差異。TEWL的改善與胸腺和活化調節趨化因子(TARC)抑制 相關（均值％變化，第16周，Spearman r = 0.32，P < 0.01)。對Th2生物標志物TARC、 Periostin或嗜曙紅細胞的均值％變化評估與其它臨床測量中的均值％變化的關聯。在第 16周時，最強的關聯是具有臨床結果的TARC的均值％變化(痊癢5D，r = 0.45;面向患者的濕 疹測量（Patient Oriented Eczema Measure,POEM),r = 0.40;身體表面積，r = 0.39;評分 特應性皮炎（SCORAD)，r = 0.36 ;調查人員全局評估（IGA)，r = 0.35 ;濕疹區和嚴重性指數 化ASI)，r = 0.33;全部p<0.0001)。運些關聯不依賴于治療。用mAbl的IL-4Ra阻斷可W改善 驅動AD發病機制的炎性和屏障損傷兩者。
[0272] 實施例4:金黃色葡萄球菌皮膚定居
[0273] 對從參與mAbl的臨床試驗的受試者采集的樣品進行皮膚微生物定居分析。在"研 究A"中，在研究的第1天、第8天、第15天和第22天對AD患者施用mAbl(75、150或300mg)或安 慰劑（即4個每周劑量）。收集皮膚拭子，并且針對金黃色葡萄球菌的存在進行培養。評估治 療前和后收集的陽性樣品的百分比。來自損傷皮膚的所有基線樣品的超過50%在金黃色葡 萄球菌定居方面測試呈陽性（圖33)。在所有治療組中，陽性樣品的百分比在第29天(治療結 束；圖34)時在治療后降低。觀察到在治療的情況下較低定居的劑量響應趨勢。第85天結果 是混合的，在75mg和安慰劑組中持續降低，并且其它兩個mAbl劑量組增加（但是仍低于基 線）。對來自非損傷皮膚的陽性樣品的百分比得出類似的觀察，然而，對百分比降低沒有觀 察到劑量依賴性（圖35-36)。從此研究中收集的皮膚拭子樣品的金黃色葡萄球菌培養結果 表明mAbl治療可W改善AD患者中的金黃色葡萄球菌皮膚定居。
[0274]本發明的范圍不應限于本文中描述的具體實施方案。實際上，除了本文中描述的 那些外，本發明的各種修飾從前述描述和附圖出發對于本領域技術人員會變得明顯。此類 修飾意欲落入所附權利要求書的范圍內。
【主權項】
1. 一種用于治療、預防或改善皮膚感染的方法，其包括對有此需要的受試者施用包含 治療有效量的白介素-4受體(IL-4R)拮抗劑的藥物組合物。2. 權利要求1的方法，其中所述皮膚感染是細菌性感染。3. 權利要求1的方法，其中所述皮膚感染是病毒性感染。4. 權利要求1的方法，其中所述皮膚感染選自下組:膿皰病、蜂窩織炎、感染性皮炎、皰 疹性濕疹、毛囊炎、感染性水皰、真菌病、花斑癬、金黃色葡萄球菌感染和鏈球菌感染。5. 權利要求4的方法，其中所述皮膚感染是金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 感染。6. 權利要求1-5中任一項的方法，其中以75-600mg的劑量皮下施用所述藥物組合物。7. 權利要求6的方法，其中以300mg的劑量施用所述藥物組合物。8. 權利要求1-7中任一項的方法，其中所述受試者具有IL-4R相關疾病或病癥。9. 權利要求8的方法，其中所述疾病或病癥選自下組:特應性皮炎、哮喘和變態反應。10. 權利要求9的方法，其中所述受試者具有特應性皮炎。11. 權利要求10的方法，其中所述受試者具有中度至重度特應性皮炎。12. 權利要求1-11中任一項的方法，其中在所述藥物組合物之前、之后或同時對所述受 試者施用第二治療劑。13. 權利要求12的方法，其中所述第二治療劑選自下組：抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌 劑、另一種IL-4R拮抗劑、IgE抑制劑、皮質類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)、和IFNy。14. 一種降低皮膚的微生物定居的方法，其包括對有此需要的受試者以初始劑量，接著 以一個或多個二次劑量序貫施用包含治療有效量的IL-4R拮抗劑的藥物組合物。15. 權利要求14的方法，其中以75-600mg的初始劑量施用所述藥物組合物。16. 權利要求15的方法，其中所述一個或多個二次劑量包含75-600mg的所述藥物組合 物。17. 權利要求16的方法，其中以300mg的初始劑量，接著以3-15個二次劑量施用所述藥 物組合物，其中每個二次劑量包含300mg，并且每周施用。18. 權利要求14-17中任一項的方法，其中所述定居是選自下組的微生物的定居:金黃 色葡萄球菌、鏈球菌屬物種（Streptococcus spp.)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、擬桿菌屬物種(Bacteroides spp.)、傳染性軟疏病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇 病毒（coxsackievirus)、痕苗病毒，白色念珠菌（Candida albicans)、小抱子菌屬物種 (Microsporum spp ·)、發癬菌屬物種（Trichophyton spp ·)、青霉屬物種（Penici 11 ium spp ·)、分枝孢子菌屬物種（Cladosporium spp ·)、鏈格孢屬物種(Alternaria spp ·)、和曲 霉屬物種(Aspergillus spp·)。19. 權利要求18的方法，其中所述微生物是金黃色葡萄球菌。20. 權利要求19的方法，其中將所述金黃色葡萄球菌定居從基線降低至少20%。21. 權利要求14-20中任一項的方法，其中所述受試者具有特應性皮炎。22. 權利要求21的方法，其中所述受試者具有中度至重度特應性皮炎。23. 權利要求14-22中任一項的方法，其中在所述藥物組合物之前、之后或同時對所述 受試者施用第二治療劑。24. 權利要求2 3的方法，其中所述第二治療劑選自下組：抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌 劑、另一種IL-4R拮抗劑、IgE抑制劑、皮質類固醇、NSAID和IFNy。25. -種在具有特應性皮炎的受試者中降低對皮膚感染的易感性的方法，其包括對有 此需要的受試者施用包含治療有效量的IL-4R拮抗劑的藥物組合物。26. 權利要求25的方法，其中所述皮膚感染由選自下組的微生物引起：金黃色葡萄球 菌、鏈球菌屬物種、銅綠假單胞菌、擬桿菌屬物種、單純皰疹病毒、傳染性軟疣病毒、柯薩奇 病毒、痘苗病毒、白色念珠菌、小孢子菌屬物種、發癬菌屬物種、青霉屬物種、分枝孢子菌屬 物種、鏈格孢屬物種和曲霉屬物種。27. 權利要求25-26中任一項的方法，其中所述受試者具有中度至重度特應性皮炎。28. 權利要求25-27中任一項的方法，其中以75-600mg的劑量皮下施用所述藥物組合 物。29. 權利要求28的方法，其中以300mg的劑量施用所述藥物組合物。30. -種改善皮膚屏障功能的方法，其包括對有此需要的受試者施用包含治療有效量 的IL-4R拮抗劑的藥物組合物。31. 權利要求30的方法，其中所述受試者具有皮膚感染。32. 權利要求30的方法，其中在具有特應性皮炎的受試者中的皮膚損傷中改善所述皮 膚屏障功能。33. 權利要求32的方法，其中在施用所述藥物組合物后皮膚屏障功能的改善選自下組： (i) 角質層水合(SCH)得分的自基線的至少10%增加； (ii) 經表皮水損失(TEWL)得分的自基線的至少20%減少;和 (i i i)皮膚表面pH降低到酸性pH。34. 權利要求30-33中任一項的方法，其中以75-600mg的劑量皮下施用所述藥物組合 物。35. 權利要求34的方法，其中以300mg的劑量施用所述藥物組合物。36. 權利要求30-35中任一項的方法，其中在所述藥物組合物之前、之后或同時對所述 受試者施用第二治療劑。37. 權利要求36的方法，其中所述第二治療劑選自下組：抗細菌劑、抗病毒劑、抗真菌 劑、另一種IL-4R拮抗劑、IgE抑制劑、皮質類固醇、NSAID和IFNy。38. 權利要求1 -37中任一項的方法，其中所述IL-4R拮抗劑是特異性結合I L-4Ra的抗體 或其抗原結合片段。39. 權利要求38的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段含有包含SEQ ID NO: 1的HCVR 的3個重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和包含SEQ ID N0:2的LCVR的3個輕鏈CDR(LCDR1、 LCDR2和LCDR3)〇40. 權利要求39的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID N0:3的氨基 酸序列的重鏈CDR(HCDRl)、具有SEQ ID N0:4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID N0:5的氨 基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID N0:6的氨基酸序列的輕鏈CDR(LCDRl)、具有SEQ ID N0:7的 氨基酸序列的IXDR2、和具有SEQ ID從):8的氨基酸序列的^：01?。41. 權利要求38-40中任一項的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段是dupi lumab (杜 匹魯單抗)或其生物等同物。42. -種包含IL-4R拮抗劑的藥物組合物，其用于治療皮膚感染或改善皮膚屏障功能。 途D 43. IL-4R拮抗劑在制備用于治療或預防皮膚感染或改善皮膚屏障功能的藥物中的用
【文檔編號】A61K39/00GK106062000SQ201580010895
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年2月26日
【發明人】N·格拉哈姆, M·阿爾德列亞努, A·拉丁, J·D·漢密爾頓, A·特珀
【申請人】瑞澤恩制藥公司, 賽諾菲生物技術公司