本發明涉及一種乙(yi)醇促進二氯二茂鈦催(cui)化芳(fang)醛、β-雙酮和尿素反應(ying)，高效制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍(yan)生物的方法(fa)。

背景技術：

3,4-二(er)(er)氫嘧啶(ding)-2-酮衍生(sheng)(sheng)物(wu)具(ju)有(you)廣泛的(de)藥理(li)活(huo)性，如可用作鈣拮(jie)抗(kang)(kang)(kang)(kang)劑(ji)(ji)、降(jiang)壓劑(ji)(ji)等(deng)，在抗(kang)(kang)(kang)(kang)過(guo)敏、抗(kang)(kang)(kang)(kang)癌(ai)、抗(kang)(kang)(kang)(kang)腫(zhong)瘤、抗(kang)(kang)(kang)(kang)炎、抗(kang)(kang)(kang)(kang)高血壓、抗(kang)(kang)(kang)(kang)微生(sheng)(sheng)物(wu)和(he)抗(kang)(kang)(kang)(kang)真菌等(deng)方面(mian)顯示出良好的(de)活(huo)性。例如具(ju)有(you)緩釋(shi)作用的(de)Eg5抑制劑(ji)(ji)(monastrol)，擁有(you)抗(kang)(kang)(kang)(kang)癌(ai)作用的(de)藥物(wu)MAL3-101，以及具(ju)有(you)很強的(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)病毒、抗(kang)(kang)(kang)(kang)真菌和(he)抗(kang)(kang)(kang)(kang)癌(ai)活(huo)性的(de)胍類生(sheng)(sheng)物(wu)堿(Batzelladine B)等(deng)，均是3,4-二(er)(er)氫嘧啶(ding)-2-酮衍生(sheng)(sheng)物(wu)。

目前，用于制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的催化劑有CoCl·6H₂O、NiCl₂·6H₂O、離子液體、三溴化(hua)(hua)(hua)(hua)銦、固體酸等。然而(er)，現(xian)有(you)方法總是存在一些(xie)需要進一步完善的地方，例如(ru)使用(yong)強(qiang)酸或者毒(du)性(xing)很大(da)的催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)、繁(fan)瑣復(fu)雜的實驗過(guo)程、缺少普適性(xing)以(yi)及反(fan)應(ying)(ying)(ying)條件(jian)太(tai)劇(ju)烈(lie)等，具體如(ru)Liu-Zhu Gong等利用(yong)BINOL-手性(xing)磷酸作為催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)可有(you)效地催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)醛、β-雙酮和(he)尿(niao)素反(fan)應(ying)(ying)(ying)，合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍(yan)生物，產率為54％～95％，然而(er)該反(fan)應(ying)(ying)(ying)中反(fan)應(ying)(ying)(ying)時間(jian)(jian)過(guo)長，催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)制備過(guo)程復(fu)雜且用(yong)量大(da)，底物適用(yong)面(mian)較窄(zhai)，并且反(fan)應(ying)(ying)(ying)需要有(you)毒(du)的有(you)機溶劑(ji)(ji)。從(cong)經濟角度來(lai)看(kan)，催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)的穩(wen)(wen)定(ding)性(xing)和(he)用(yong)量以(yi)及反(fan)應(ying)(ying)(ying)時間(jian)(jian)是評價催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)性(xing)能的一個重要指(zhi)標，因此有(you)必要尋(xun)找穩(wen)(wen)定(ding)、價廉、高(gao)效、條件(jian)溫(wen)和(he)、對環境友好的催(cui)化(hua)(hua)(hua)(hua)劑(ji)(ji)。

技術實現要素：

本(ben)發明(ming)所要(yao)解決的技術問題(ti)在于(yu)克服現有3,4-二(er)氫(qing)嘧(mi)啶-2-酮(tong)衍生(sheng)物(wu)制備(bei)方法存在的缺點，提供(gong)一種操作簡(jian)單、反應條件(jian)溫和、高效制備(bei)3,4-二(er)氫(qing)嘧(mi)啶-2-酮(tong)衍生(sheng)物(wu)的方法。

解決上(shang)述(shu)技術(shu)問題所(suo)采用的技術(shu)方(fang)案是(shi)：以乙醇為溶劑和(he)促進劑，將芳醛、β-雙酮和(he)尿素按(an)摩爾(er)比為1:1～1.5:1～2混合均勻，并加入芳醛摩爾(er)量5％～15％的二(er)氯二(er)茂鈦，在50～80℃下反應7～12小時，分(fen)離純(chun)化產物(wu)，得(de)到(dao)3,4-二(er)氫嘧啶-2-酮 衍生物(wu)。

上述的芳醛為式中A、B、C各自獨立的代表H、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、F、CF₃、Cl、Br、NO₂中的(de)任意(yi)一(yi)種(zhong)，優選A代(dai)(dai)表H、甲氧基、F、Cl、Br、叔(shu)丁基中的(de)任意(yi)一(yi)種(zhong)，B、C代(dai)(dai)表H。

上述的β-雙酮為式中R₁代表C₁～C₂烷氧基或C₁～C₂烷基(ji)，具體如：乙(yi)(yi)(yi)酰乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)、乙(yi)(yi)(yi)酰乙(yi)(yi)(yi)酸甲酯(zhi)、乙(yi)(yi)(yi)酰丙酮等。

上(shang)述(shu)的(de)二氯(lv)二茂鈦(tai)的(de)加入量(liang)優選為芳醛摩爾(er)量(liang)的(de)10％。

本發(fa)明以乙醇(chun)為(wei)溶劑(ji)(ji)和(he)促(cu)進劑(ji)(ji)，以二氯(lv)二茂鈦(tai)為(wei)催化劑(ji)(ji)，二氯(lv)二茂鈦(tai)在乙醇(chun)的協同促(cu)進作用(yong)下，可(ke)高(gao)(gao)效催化芳醛、β-雙酮和(he)尿素直接反應(ying)得到3,4-二氫(qing)嘧(mi)啶(ding)-2-酮衍生物。本發(fa)明所用(yong)催化劑(ji)(ji)用(yong)量少、價廉、無毒、對空氣穩定，反應(ying)條件溫和(he)、時間短，溶劑(ji)(ji)無毒，操作簡單，原子(zi)經濟(ji)性高(gao)(gao)，反應(ying)結束(shu)后只需將產(chan)物經過簡單的柱層(ceng)析分(fen)離，即可(ke)得到具有廣泛的生物活(huo)性和(he)藥用(yong)價值的3,4-二氫(qing)嘧(mi)啶(ding)-2-酮衍生物，為(wei)3,4-二氫(qing)嘧(mi)啶(ding)-2-酮衍生物的制備開辟了新(xin)的低成(cheng)本且綠色(se)高(gao)(gao)效的途徑，具有廣闊的應(ying)用(yong)前(qian)景。

具體實施方式

下面結合(he)實施例對(dui)本(ben)(ben)發(fa)明進(jin)一步詳細說明，但本(ben)(ben)發(fa)明的保護(hu)范圍不僅(jin)限于這些(xie)實施例。

實施例1

制備結構式如下(xia)的5-乙氧甲(jia)酰基-6-甲(jia)基-4-苯基-3,4-二氫(qing)嘧啶(ding)-2-酮

向50mL史萊克管中加入0.0250g(0.1mmol)二氯二茂鈦、102μL(1mmol)苯甲醛、128μL(1mmol)乙酰乙酸乙酯、0.120g(2mmol)尿素、4mL乙醇， 在70℃下攪拌反應10小時，停止反應，加入15mL二氯甲烷，旋轉蒸發除去二氯甲烷，用硅膠柱分離(洗脫劑是乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:1的混合液)，得到5-乙氧甲酰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為93％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),7.74(s,1H),7.34–7.29(m,2H),7.24(d,J＝6.9Hz,3H),5.15(d,J＝3.1Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.39,152.26,148.38,144.92,128.42,127.30,126.31,99.35,59.31,54.06,17.83,14.09。

對比例1

在實施例(li)1中，所用(yong)的乙醇用(yong)等體積的甲(jia)(jia)醇替換(huan)，其它步驟與(yu)實施例(li)1相同，得到5-乙氧甲(jia)(jia)酰基-6-甲(jia)(jia)基-4-苯基-3,4-二氫嘧啶(ding)-2-酮，其產率(lv)為(wei)38％。

對比例2

在(zai)實(shi)施(shi)例(li)1中，所(suo)用的(de)乙(yi)醇用等(deng)體積的(de)正(zheng)己烷替換，其它步驟與實(shi)施(shi)例(li)1相(xiang)同，得到5-乙(yi)氧甲酰基-6-甲基-4-苯(ben)基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率(lv)為(wei)28％。

實施例2

制備結構式如下的4-(4-氯苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧(mi)啶-2-酮(tong)

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-氯苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到4-(4-氯苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為81％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),7.81(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),5.19(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.31,152.22,148.76,143.88,131.98,128.38(d,J＝14.7Hz),99.04,59.36,53.63,17.91,14.11。

實施例3

制(zhi)備(bei)結構式如下的4-(4-溴(xiu)苯基)-5-乙氧甲酰(xian)基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮(tong)

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-溴苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到4-(4-溴苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為90％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),7.81(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),5.17(d,J＝12.4Hz,1H),3.98(dd,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.30,152.24,148.75,144.29,131.38,128.68,120.48,99.00,59.38,53.71,17.94,14.13。

實施例4

制備結構式如下(xia)的5-乙(yi)氧甲(jia)(jia)酰基(ji)-4-(4-甲(jia)(jia)氧基(ji)苯基(ji))-6-甲(jia)(jia)基(ji)-3,4-二氫嘧啶-2-酮

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-甲氧基苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到5-乙氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為90％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),7.70(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.13(d,J＝3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,3H),2.26(s,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.47,158.56,152.36,148.05,137.14,127.51,113.76,99.72,59.24,55.08,53.49,17.83,14.14。

實施例5

制備(bei)結構式如下的4-(4-叔丁基苯(ben)基)-5-乙氧甲(jia)酰基-6-甲(jia)基-3,4-二氫嘧啶-2-酮

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-叔丁基苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到4-(4-叔丁基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為88％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.70(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(d,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.25(s,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.44,152.39,149.64,148.18,141.97,125.94,125.14,99.54,59.23,53.54,34.19,31.14,17.83,14.12。

實施例6

制(zhi)備結構(gou)式如下的4-(4-氟苯基)-5-乙氧甲酰(xian)基-6-甲基-3,4-二(er)氫嘧啶(ding)-2-酮

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-氟苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到4-(4-氟苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為87％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),7.75(s,1H),7.30–7.23(m,2H),7.18–7.11(m,2H),5.16(d,J＝3.2Hz,1H),4.03–3.93(m,2H),2.26(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.29,162.59,160.16,152.09(d,J＝9.3Hz),148.53(d,J＝3.9Hz),141.17(d,J＝3.0Hz),128.29(d,J＝8.2Hz),115.13(d,J＝21.1Hz),115.02–114.71(m),99.21(d,J＝4.3Hz),59.24,53.41,17.81,14.03。

實施例7

制(zhi)備(bei)結構式如(ru)下的4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙氧甲酰(xian)基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的3,4-二甲氧基苯甲醛替換，其它步驟與實施例1相同，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙氧甲酰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為86％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),7.70(s,1H),6.91–6.85(m,2H),6.75(d,J＝9.6Hz,1H),5.13(d,J＝3.0Hz,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.72(d,J＝3.4Hz,6H),2.27(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.51,152.40,148.56,148.17(d,J＝4.9Hz),137.42,118.00,111.79,110.55,99.50,59.26,55.52(d,J＝10.0Hz),53.58,17.81,14.19。

實施例8

制(zhi)備結(jie)構式(shi)如下的5-甲氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫(qing)嘧(mi)啶-2-酮

在實施例1中，所用的苯甲醛用等摩爾的4-甲氧基苯甲醛替換，乙酰乙酸乙酯用等摩爾的乙酰乙酸甲酯替換，其它步驟與實施例1相同，得到5-甲氧甲酰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-酮，其產率為90％，產物的波譜數據為：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),7.71(s,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(d,J＝3.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.53(s,3H),2.27(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ165.94,158.54,152.31,148.38,136.92,127.41,113.82,99.39,55.07,53.30,50.79,17.86。