用于治療代謝病癥的二氫吡啶酮mgat2抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明提供式(I)的化合物或其立體異構體或藥用鹽，其中所有變量如本申請所定義。這些化合物為II型單酰基甘油酰基轉移酶(MGAT2)抑制劑，其可用作藥物。
【專利說明】
用于治療代謝病癥的二氫吡啶酮MGAT2抑制劑
[0001 ]相關申請的交叉參考
[0002]本申請要求2014年3月7日提交的美國臨時申請61/949,506的優先權，其全部內容 通過引用并入本文中。
技術領域
[0003] 本發明提供新的雜芳基二氫吡啶酮化合物及其類似物(其為MGAT2抑制劑）、含有 其的組合物及其使用方法，例如用于治療或預防糖尿病、肥胖癥、血脂異常及相關病癥。
【背景技術】
[0004] 肥胖癥及糖尿病的發病率正以驚人速率增加。根據WHO，在2008年，70 %的美國成 年人群超重，且其中的33 %為肥胖的。與超重及肥胖人員的激增數量相比，在2008年，估計 12.3% 的美國人群具有高血糖[http: //www. who. int/diabetes/facts/en/]。肥胖癥/糖尿 病流行病并非美國所獨有。根據WHO(資料簡報第312號，2012年9月），全世界有3.47億人患 有糖尿病。有效且安全地治療肥胖癥并改良血糖控制仍為當前醫學的重大挑戰。
[0005] 單酰基甘油酰基轉移酶2(MGAT2)成為用于治療肥胖癥及II型糖尿病的引人注目 的目標[Yen,C.L等人，Nat.Med.，15(4) :442-446(2009)] JGAT2高度且選擇性地表達于小 腸中，其中其在用于吸收飲食脂肪的單酰基甘油路徑中發揮關鍵作用。在攝入飲食脂肪時， 胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單酰基甘油，游離脂肪酸及2-單酰基甘油由腸 上皮腸細胞吸收。在處于腸細胞內側后，游離脂肪酸及2-單酰基甘油用作結構單元來藉由 兩個連續酰化步驟再合成甘油三酯；首先為MGAT酶反應且然后為DGAT酶反應。然后將甘油 三酯納入乳糜微粒中且分泌至淋巴中以用作供應用于機體的能量。MGAT2基因敲除小鼠展 現健康代謝表型，且展示可抵抗高脂肪飲食誘導的肥胖癥，改良胰島素敏感性且降低肝及 脂肪組織中的脂肪積累。此外，MGAT2的遺傳缺失產生具有增加的GLP1含量的小鼠[Yen， C.L.等人，Nat.Med. ,15(4):442-446(2009)]。總而言之，這些數據展示，MGAT2抑制劑具有 治療諸如肥胖癥、II型糖尿病及血脂異常等代謝病癥的潛力。

【發明內容】

[0006] 本發明提供雜芳基二氫吡啶酮化合物及其類似物(其用作MGAT2抑制劑），包括其 立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0007] 本發明亦提供制備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物 或溶劑化物的方法及中間體。
[0008] 本發明亦提供藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種本發明化合物或其立體異 構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物或溶劑化物。
[0009] 本發明化合物可用于治療和/或預防與MGAT2有關的多種疾病或病癥，諸如糖尿 病、肥胖癥、血脂異常及相關病癥，諸如與糖尿病有關的微血管及大血管并發癥、心血管疾 病、代謝綜合征及其組成病狀、葡萄糖及脂質代謝病癥及其它疾病。
[0010] 本發明化合物可用于療法中。
[0011] 本發明化合物可用以制備用于治療和/或預防與MGAT2有關的多種疾病或病癥的 藥物。
[0012] 本發明化合物可單獨、與本發明的其它化合物組合或與一種或多種其它藥物組合 使用。
[0013] 本發明的其它特征及優勢將自以下實施方式及申請專利范圍變得顯而易見。
【具體實施方式】
[0014] I.本發明的化合物
[0015] 在第一個方面，本發明尤其提供了式（I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、 藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0016]
[0017] 其中：
[0018] 環A獨立地是包含碳原子和1-4個選自N、NRe、0和S的雜原子的5-6元雜芳基；其中 所述雜芳基被0-1個R 6和0-2個R7取代；
[0019] R1獨立地選自：-(CH2)m-(被0-2個0和〇-2個把取代的C 3-6碳環）、-(CH2)m-(包含碳 原子和1-4個選自Ν、ΝΙΤ、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個妒和0-2個 Rg取代)和(被〇-3fRa取代的&-12烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和的或不飽 和的）；
[0020] R2獨立地選自：4烷基、C3-4環烷基和鹵代4烷基；
[0021] R3獨立地選自：Η、Ρ、&-4烷基和CN;
[0022] R4獨立地選自：!^和&-4烷基；
[0023] R3和R4可以與它們所連接的碳原子組合以形成3-至6-元碳環；
[0024] R5獨立地選自：Η、鹵素、Ci-6烷基、CN、N〇2、Rc、NH 2、- (CH2) n- (X) t- (CH2)mRc、-⑶NH (Ci-6 烷基)和-NHCOXiSf^Ri;
[0025] X 獨立地選自 0、S、NH、CONH 和 NHCO;
[0026] Xi獨立地為任選被&―4烷基或C3-4環烷基取代的Ci-4經鏈；
[0027] R6獨立地選自：鹵素、被0-2個Rh取代的&-6烷基、&-4烷氧基、鹵代&-4烷基、鹵代&一4 烷氧基、〇)(&-4烷基）、-(CH 2)m-C3-6環烷基、-(〇12)^置￥、^0妒、3妒和(包含碳原子和1-4 個選自N、NR e、0和S的雜原子的4-至6-元雜環）；
[0028] R7獨立地選自：1?'素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基和鹵代Ci-4烷氧基；
[0029]可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成5-至6-元碳環或包含碳 原子和1-3個選自N、NRe、0和S的雜原子的5-至6-元雜環;其中所述雜環被0-2個把取代； [0030] Ra在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、&-6烷氧基、鹵代6烷基、鹵代6烷氧基、 N (&-4烷基)2、COOH和-(CH2) n-Rc;
[0031 ] Rb在每次出現時獨立地選自：鹵素 、OH、Cno烷基、Cho烷氧基、鹵代Cho烷基、鹵代 &一1()烷氧基、&-1()烷基硫基、鹵代&-1()烷基硫基、N(&-4烷基)2、-CONH(C4-2Q烷基）、-C0NH(鹵代 C4-20烷基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (鹵代6烷基）、R°和-(CH2)n- (0) t-(CH2 )mR°;
[0032] R。在每次出現時獨立地選自：被0-2個￥取代的C3-6環烷基、被0-2個￥取代的C 3-6環 烯基、-(CH2)m-(被0-3個#取代的苯基)和包含碳原子和1-4個選自N、NR e、0和S的雜原子的 5-至6-元雜環;其中所述雜環被0-2個￥取代；
[0033] Rd在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、CN、N〇2、&-4烷基、&-4烷氧基、鹵代4烷基、 鹵代4烷氧基、四唑基、OBn和苯基；
[0034] Re在每次出現時獨立地選自：Η、Ci-8烷基、鹵代Ci-8烷基、-(CH 2) n_C3-6碳環、C0 (&一4 烷基)和COBn;
[0035] Rf在每次出現時獨立地選自：!1和&-4烷基；
[0036] Rg在每次出現時獨立地選自：鹵素、Ci-4烷基、&-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基和鹵代&一4 烷氧基；
[0037] Rh在每次出現時獨立地選自：0H、鹵素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基和鹵代 Cl-4烷氧基；
[0038] r在每次出現時獨立地選自烷基、c3_4環烷基和苯基；
[0039] η在每次出現時獨立地是0或1;
[0040] m在每次出現時獨立地是0、1、2、3或4;
[0041] s在每次出現時獨立地是1、2或3;且
[0042] t在每次出現時獨立地是0或1。
[0043] 在第二個方面中，本發明提供了在第一個方面的范圍之內的式（I)的化合物或其 立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0044] R1獨立地選自：（被0-2個妒和0-2個把取代的C3-6碳環）、（包含碳原子和1-4個選自 N、NRe、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個妒和0-2個把取代)和(被0-1 個1^取代的Cl-12烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）；
[0045] R3獨立地選自：Η、Ρ、&-4烷基和CN;
[0046] R4獨立地選自：!^和&-4烷基；
[0047] Rb在每次出現時獨立地選自：鹵素、&-1()烷基、&-1()烷氧基、鹵代&- 1()烷基、鹵代&一10 烷氧基、&-1()烷基硫基、鹵代&-1()烷基硫基、N( &-4烷基)2、-C0NH( C4-2Q烷基）、-C0NH(鹵代C4-20 烷基）、-〇 ( ch2 ) s〇 (&-6烷基）、-〇 ( ch2 ) s〇 (鹵代6 烷基）、r和-(ch2 ) η- (〇) t- ( ch2 );且
[0048] 1^在每次出現時獨立地選自：1?'素、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基、鹵代Ci-4燒 氧基、四唑基、〇Bn和苯基。
[0049] 在第三個方面中，本發明提供了在第一個或第二個方面的范圍之內的式（I)的化 合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0050] 環A獨立地選自吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；其中每個環部 分被0-1個R 6和0-2個R7取代;且
[0051] 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成6-元碳環。
[0052] 在第四個方面中，本發明包括在任一上述方面的范圍之內的式（I)的化合物或其 立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0053] 環A獨立地選自
[0054] R1獨立地選自：（被1個妒和0_2個1^取代的苯基）
和被〇-lfRa取代 的CH2烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的；
[0055] R2獨立地選自：Ch烷基和鹵代Ch烷基；
[0056] R3獨立地選自：Η和F;
[0057] R4獨立地選自：Η和F;
[0058] R5獨立地選自：CN、順2、-C0NH(Ci-6烷基）、R c、-C0NHS02 (Ci-4烷基）、-NHCOCH2SO2 (Ci-4 烷基）、-順⑶順％-4烷基）^OCOMKCp4烷基)和-C0NH(被0-1個儼取代的Ph);
[0059] R6獨立地選自：鹵素、被0-1個WCh烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3-6環烷 基；
[0060] R7獨立地選自：鹵素、4烷基和4烷氧基；
[0061 ] Ra在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、Ci-4烷氧基、鹵代G-4烷基和鹵代G-4烷氧 基；
[0062] Rb在每次出現時獨立地選自：鹵素、OHXps烷基、Ch烷氧基、鹵代Ci-8烷基和鹵代 Cl-10烷氧基；
[0063] Re是包含碳原子和1-4個選自N、NRe、0和S雜原子的5-至6-元雜環；
[0064] Rg在每次出現時獨立地選自：鹵素、Ch烷基、烷氧基、鹵代G-4烷基和鹵代Cn 烷氧基；
[0065] m在每次出現時獨立地為0、1、2或3;且 [0066] s在每次出現時獨立地為1、2或3。
[0067]在第五個方面中，本發明提供了在任一上述方面的范圍之內的式（Ila)或（lib)的 化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0068]
[0069]其中：
[0070] R1獨立地選自：
印(Cm烴鏈;其中所述烴鏈可以 是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）；；
[0071] R2獨立地選自：CF3和CH3;
[0072] R5獨立地選自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0073] R6獨立地選自：?素、被0-1個Ν((^-4烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3- 6環烷 基；
[0074] Rb獨立地選自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0075] Re獨立地選自：-(012)16CF3和-(CH2)o-i(C 3-6環烷基）；且
[0076] Rg獨立地選自：鹵素和4烷氧基。
[0077] 在另一個方面中，本發明提供了在任一上述方面的范圍之內的式（Ila)的化合物 或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0078]
[0079] 其中：
[0080] R1獨立地選自：
和（Cks烴鏈；其中所述烴鏈可以 是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）；
[0081 ] R2獨立地選自：CF3和CH3;
[0082] R5獨立地選自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0083] R6獨立地選自：鹵素、被0-1個Ν((^-4烷基)2取代的Ci-4烷基、Ch烷氧基和C3- 6環烷 基；
[0084] Rb獨立地選自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0085] Re獨立地選自 和-(CftOo-KCs-6環烷基）；且
[0086] Rg獨立地選自：鹵素和&-4烷氧基。
[0087]在另一個方面中，本發明提供了在任一上述方面的范圍之內的式（lib)的化合物 或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：
[0088]
[0089] 其中：
[0090] R1獨立地選自：
和(Cw烴鏈;其中所述烴鏈可以 是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）；；
[0091] R2獨立地選自：CF3和CH3;
[0092] R5獨立地選自：CN、四唑基、-⑶NHS02 (Ci-4烷基）、-NHC0CH2S02 (Ci-4烷基）和-C0NH (4-&-4 烷氧基-Ph);
[0093] R6獨立地選自：?素、被0-1個Ν((^4烷基)2取代的Ch烷基、Ch烷氧基和C3- 6環烷 基；
[0094] Rb獨立地選自：-〇(CH2)i-6CF3和_0(CH 2)i-4CF2CF3;
[0095] Re獨立地選自：-(012)16CF3和-(CH2)o-i(C 3-6環烷基）；且
[0096] Rg獨立地選自：鹵素和4烷氧基。
[0097]在第六個方面中，本發明包括在任一上述方面的范圍之內的式（I)、（IIa)或（lib) 的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物，其中：
[0098] R1渴
[0099] 在第七個方面中，本發明提供了選自例示的實施例的化合物或其立體異構體、互 變異構體、藥用鹽或溶劑化物。
[0100]在另一個方面中，本發明提供了選自任一亞組列表的化合物或來自在任一上述方 面的范圍之內的例示的實施例的單一化合物的化合物。
[0101]在另一個實施方案中，使用MGAT2LCMS測定，本發明的化合物具有彡ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0102] 在另一個實施方案中，使用MGAT2LCMS測定，本發明的化合物具有彡0.5μΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0103] 在另一個實施方案中，使用MGAT2LCMS測定，本發明的化合物具有彡Ο.ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。
[0104] II.本發明的其它實施方案
[0105] 在另一個實施方案中，本發明提供一種組合物，其包含至少一種本發明化合物或 其立體異構體、互變異構體、藥用鹽或溶劑化物。
[0106] 在另一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及至少一種 本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽或溶劑化物。
[0107] 在另一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含藥用載體及治療有效 量的至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽或溶劑化物。
[0108] 在另一個實施方案中，本發明提供一種制備本發明化合物或其立體異構體、互變 異構體、藥用鹽或溶劑化物的方法。
[0109] 在另一個實施方案中，本發明提供一種制備本發明化合物或其立體異構體、互變 異構體、藥用鹽或溶劑化物的中間體。
[0110]在另一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其進一步包含其它治療劑。在 優選的實施方案中，本發明提供藥物組合物，其中該其它治療劑為例如二肽基肽酶-IV (0??4)抑制劑（例如選自沙格列汀（8313811口1：；[11)、西他列汀（8；^3811口1：；[11)、維格列汀 (vildagliptin)及阿格列汀(alogliptin)的成員）。
[0111] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療與MGAT2有關的多種疾病或病癥的方 法，其包括向需要此治療的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其 它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發明化合物。
[0112] 可根據本發明預防、調節或治療的與MGAT2的活性有關的疾病或病癥的實例包括 (但不限于)糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、 非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、視網膜病變、神經病變、 腎病變、傷口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥、異常心臟功能、心肌缺血、中風、代謝綜 合征、尚血壓、肥胖癥、血脂異常、血脂異常、尚血脂癥、尚甘油二酸酯血癥、尚膽固醇血癥、 低的高密度脂蛋白（HDL)、高的低密度脂蛋白（LDL)、非心臟性缺血、脂質障礙及青光眼。
[0113] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療糖尿病、高血糖癥、妊娠糖尿病、肥胖 癥、血脂異常及高血壓的方法，其包括向需要此治療的患者給予單獨或任選與另一種本發 明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治療有效量的至少一種本發明化合物。
[0114] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療糖尿病的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發明化合物。
[0115] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療高血糖癥的方法，其包括向需要此治 療的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的 治療有效量的至少一種本發明化合物。
[0116] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療肥胖癥的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發明化合物。
[0117] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療血脂異常的方法，其包括向需要此治 療的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的 治療有效量的至少一種本發明化合物。
[0118] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療高血壓的方法，其包括向需要此治療 的患者給予單獨或任選與另一種本發明化合物及/或至少一種其它類型的治療劑組合的治 療有效量的至少一種本發明化合物。
[0119] 在另一個實施方案中，本發明提供一種用于療法中的本發明化合物。
[0120] 在另一個實施方案中，本發明提供一種本發明化合物，其用于治療與MGAT2有關的 多種疾病或病癥的療法中。
[0121] 在另一個實施方案中，本發明亦提供本發明化合物的用途，其用于制備用以治療 與MGAT2有關的多種疾病或病癥的藥物。
[0122] 在另一個實施方案中，本發明提供一種治療與MGAT2有關的多種疾病或病癥的方 法，其包括向有需要患者給予治療有效量的第一及第二治療劑，其中該第一治療劑為本發 明化合物。優選地，第二治療劑為例如二肽基肽酶_IV(DPP4)抑制劑(例如選自沙格列汀、西 他列汀、維格列汀、利拉利汀（1 inagl iptin)及阿格列汀的成員）。
[0123] 在另一個實施方案中，本發明提供同時、分開或依序用于療法中的本發明化合物 與其它治療劑的組合制劑。
[0124] 在另一個實施方案中，本發明提供同時、分開或依序用于治療多種與MGAT2有關的 疾病或病癥的本發明化合物與其它治療劑的組合制劑。
[0125] 需要時，本發明化合物可與一或多種其它類型抗糖尿病劑及/或一或多種其它類 型治療劑組合使用，其可呈同一劑型經口給藥、呈分開的口服劑型給藥或通過注射給藥。可 任選與本發明MGAT2抑制劑組合使用的其它類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三種或更多種 抗糖尿病劑或抗高血糖劑，其可呈同一劑型經口給藥、呈分開的口服劑型給藥或通過注射 給藥，以產生額外的藥理學效益。
[0126] 與本發明MGAT2抑制劑組合使用的抗糖尿病劑包括(但不限于)胰島素促分泌劑或 胰島素敏感劑、其它MGAT2抑制劑或其它抗糖尿病劑。這些藥劑包括但不限于二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格利汀及維格列汀）、雙胍(例如，二 甲雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin))、磺酰脲(例如，格列本脲(glyburide)、格列 美脲（glimepiride)及格列吡嗪（glipizide))、葡萄糖苷酶抑制劑（例如，阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇（migl itol))、PPAR γ激動劑（例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮 (rosiglitazone)及R比格列酮(pioglitazone))、PPARa/ γ雙重激動劑（例如，莫格列他 (muraglitazar)、特撒格列他(tesaglitazar)及阿格列他(aleglitazar))、葡糖激酶活化 劑、GPR40受體調節劑（例如了六1(-875)、6?1?119受體調節劑（例如，]\?乂-2952、？3期21及 APD597)、鈉葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑(例如，達帕格嗪(dapagliflozin)、卡娜格嗪 (canaglif lozin)及利馬格嗪（remaglif lozin))、1 lb-HSD-l抑制劑（例如MK-0736、 BI35585、BMS-823778及LY2523199)、淀粉素類似物（例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素信 號傳導調節劑(例如美曲普汀(metreleptin))及/或胰島素。
[0127] 本發明MGAT2抑制劑也可任選與一或多種降低食欲劑及/或減肥劑組合采用，這些 降低食欲劑及/或減肥劑為（例如）安非拉酮（d i e t h y 1 p r 〇 p i ο η )、苯甲曲秦 (phendimetrazine)、芬特明（phentermine)、奧利斯1 特（orlistat)、西布曲明 (sibutramine)、洛凱西林（lorcaserin)、普蘭林肽（pramlintide)、托吡酯（topiramate)、 MCHR1受體詰抗劑、胃泌酸調節素（oxyntomodulin)、納曲酮(naltrexone)、淀粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPY Y2受體調節劑、NPY Y4受體調節劑、西替利斯特(ceti 1 istat)、5HT2c受 體調節劑等。本發明化合物也可與高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的激動劑(例如艾塞那肽 (6叉61^衍(^)、利拉魯肽（1化38111衍(16)、6?1?-1(1-36)酰胺、61^-1(7-36)酰胺、61^-1(7-37))組合采用，這些藥物可經由注射、經鼻內或通過經真皮或經頰裝置給藥。
[0128] 本發明MGAT2抑制劑也可任選與一或多種其它類型治療劑組合采用，這些其它類 型治療劑為(例如)DGAT抑制劑、LDL降低藥(例如他汀（s tat in) (HMG CoA還原酶抑制劑)或 膽固醇吸收抑制劑）、PCSK9調節劑、增加 HDL的藥物(例如CETP抑制劑）。
[0129] 本發明可以其它特定形式體現，此并不背離其精神或基本特征。本發明涵蓋本文 所提及的本發明優選方面的所有組合。應理解，本發明的任一及所有實施方案可結合任一 其它實施方案或多個實施方案來闡述其它實施方案。亦應理解，實施方案的每一個別要素 為自身獨立的實施方案。另外，實施方案的任一要素意欲與任一實施方案的任一及所有其 它要素組合以闡述其它實施方案。
[0130] III.化學
[0131] 在說明書及隨附權利要求書中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體 及存在這些異構體的其外消旋物。術語"立體異構體"是指具有相同化學組成，但關于原子 或基團的空間排列不同的化合物。除非另外指出，否則所有手性(對映異構及非對映異構） 及外消旋形成均在本發明的范圍內。術語"手性"是指具有鏡像配對體的不可重疊性的分 子，而術語"非手性"是指可與其鏡像配對體重疊的分子。術語"外消旋混合物"及"外消旋 體"是指兩種對映異構物質的等摩爾混合物，其不具有光學活性。
[0132] 化合物中也可存在C = C雙鍵、C = N雙鍵、環系統等的許多幾何異構體，且所有這些 穩定異構體皆涵蓋于本發明內。闡述本發明化合物的順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且 可分離成異構體混合物或分開的異構體形式。
[0133] 本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可通過拆分外消旋形式或通 過由光學活性起始材料合成來制備光學活性形式。用于制備本發明化合物及其中制得的中 間體的所有方法皆視為本發明的一部分。在制備對映異構體或非對映異構體產物時，其可 通過常規方法(例如通過色譜或分步結晶)進行分離。
[0134] 取決于方法條件，以游離（中性)或鹽形式獲得本發明的最終產物。這些最終產物 的游離形式及鹽皆屬于本發明范圍內。若期望，則可將化合物的一種形式轉化成另一形式。 可將游離堿或酸轉化成鹽;可將鹽轉化成游離化合物或另一鹽;可將本發明異構體化合物 的混合物分離成個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構體形式存 在，其中氫原子轉置至分子的其它部分上且由此分子原子之間的化學鍵發生重排。應理解， 可存在的所有互變異構體形式皆包含于本發明內。
[0135] 除非另有說明，否則認為化合價未被滿足的任何雜原子具有足以滿足所述化合價 的氫原子。
[0136] 本文所用的術語"烷基"或"亞烷基"意欲包括具有指定碳原子數的支鏈及直鏈飽 和脂肪族烴基。舉例而言，"(^-(：12烷基"或"&- 12烷基"（或亞烷基）意欲包括Q、C2、C3、C4、C5、 C6、C7、C8、C9、C1()、Cn及C 12烷基；"〇4-&8烷基"或 "C4-is烷基"（或亞烷基)意欲包括C4、C5、C6、C7、 C8、C9、C1Q、Cn、C12、C13、Cm、C 15、C16、C17及C18烷基。另外，舉例而言，"&-C6烷基"或 "&―6烷基" 表示具有1至6個碳原子的烷基。烷基可未經取代或經取代(其中至少一個氫由另一化學基 團代替）。烷基的實例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基（例如，正丙基及異丙基）、丁 基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基）。在使用"Co烷基" 或"Co亞烷基"時，其意欲表示直接鍵。
[0137] "烯基"或"亞烯基"意欲包括具有指定碳原子數及一或多個、優選地一至兩個碳_ 碳雙鍵(其可存在于沿鏈的任一穩定點處）的直鏈或支鏈構型的烴鏈。舉例而言，"C 2_C6烯 基"或"C2-6烯基"（或亞烯基）意欲包括C 2、C3、C4、(：5及(：6烯基。烯基的實例包括但不限于乙烯 基、1 _丙烯基、2-丙烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、2_己烯基、3_ 己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
[0138] "炔基"或"亞炔基"意欲包括具有直鏈或支鏈構型且具有一或多個、優選地一至三 個可存在于沿鏈的任一穩定點處的碳-碳三鍵的烴鏈。舉例而言，"C 2-C6炔基"或"C2-6炔基" (或亞炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基;例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
[0139] 當使用術語"經鏈"時，除非另作說明，否則其意欲包括"烷基"、"烯基"及"炔基"。 [0140]術語"烷氧基"或"烷基氧基"指-0-烷基。舉例而言，"&-C6烷氧基"或"&- 6烷氧基" (或烷基氧基）意欲包括Cl、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例性烷氧基包含但不限于甲氧基、乙 氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及叔丁氧基。類似地，"烷基硫基（alkylthio)或 "硫代烷氧基"（thioalkoxy)表示指定數量的碳原子經由硫橋進行連接的如上文所定義的 烷基，例如甲基 -S-及乙基-S-。
[0141] "鹵代"或"鹵素"包括氟、氯、溴及碘。"鹵代烷基"意欲包括具有指定碳原子數且經 1或多個鹵素取代的支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基。鹵代烷基的實例包括但不限于氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2_三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。 鹵代烷基的實例亦包括意欲包括具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代的支鏈及直鏈 飽和脂肪族烴基的"氟烷基"。
[0142] "鹵代烷氧基"或"鹵代烷基氧基"表示指定數量的碳原子經由氧橋進行連接的如 上文所定乂的鹵代烷基。舉例而目，"鹵代Cl-6烷氧基意欲包括鹵代&、〇2、〇3、〇4、〇5及〇6燒氧 基。鹵代烷氧基的實例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似 地，"鹵代烷基硫基"（haloalkylthio)或"鹵代硫代烷氧基"（thiohaloalkoxy)表示指定數 量的碳原子經由硫橋進行連接的如上文所定義的鹵代烷基;例如三氟甲基-s-及五氟乙基-S-〇
[0143] 術語"環烷基"是指經環化的烷基，其包括單環、雙環或多環環系。舉例而言，"C3至 C6環烷基"或"C3-6環烷基"意欲包括(：3工 4、(：5及(：6環烷基。實例環烷基包括(但不限于）環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。支鏈環烷基（諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙 基)包括于"環烷基"的定義中。術語"環烯基"是指環化的烯基。C4-6環烯基意欲包括(：4工 5及 C6環烯基。實例環烯基包括(但不限于)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
[0144] 本文所用的"碳環"、"碳環基"或"碳環殘基"意指任何穩定的3-、4-、5-、6-、7_或8 員單環或二環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員二環或三環，其中的任一者可為飽和的、部 分不飽和的、不飽和的或芳族。這些碳環的實例包含但不限于環丙基、環丁基、環丁烯基、環 戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二 烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(萘烷）、[2.2.2]二環辛烷、芴 基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基（四氫萘）。如上文所顯示，橋接環亦包 含于碳環的定義內（例如，[2.2.2]二環辛烷）。除非另外指定，否則優選的碳環為環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、苯基、二氫茚基及四氫萘基。在使用術語"碳環"時，其意欲包含"芳 基"。在一或多個、優選地一至三個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，則產生橋接環。優選的 橋為一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在環為橋接環時，所提及的環 取代基也可存在于橋上。
[0145] 本文所用的術語"二環碳環"或"二環碳環基團"意指含有兩個稠合環且由碳原子 組成的穩定9-或10-元碳環環系。在兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環的苯并環;且第 二環為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元碳環。二環碳環基團可在會得到穩定結構的 任一碳原子處連接至其側基。若所得化合物穩定，則本文所闡述的二環碳環基團可在任一 碳上經取代。二環碳環基團的實例為但不限于萘基、1，2_二氫萘基、1，2,3,4_四氫萘基及茚 滿基。
[0146] "芳基"是指單環或二環芳族烴，包括例如苯基及萘基。芳基部分已眾所周知且描 述于例如Lewis, R.J.等人，Hawley's Condensed Chemical Dictionary,第15版， John.Wiley&Sons，Inc·，New York(2007)。"C6-iq芳基"是指苯基及萘基。
[0147] 如本申請所用，術語"芐基"是指一個氫原子由苯基代替的甲基。
[0148] 如本申請所用，術語"雜環"、"雜環基"或"雜環基團"意指穩定的3-、4-、5-、6-或7_ 元單環或二環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多環雜環，其為飽和的、部分不飽和的 或完全不飽和的，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、0及S的雜原子;且包含任一 上文所定義雜環稠合至苯環的任何多環基團。氮及硫雜原子可任選發生氧化(亦即，N-0及 S(0)P，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代（亦即，若定義，則為N或NR，其中R為Η 或另一取代基）。雜環可在會得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接。若所得 化合物穩定，則本文所闡述的雜環可在碳或氮原子上經取代。雜環中的氮可任選季銨化。若 雜環中的S及0原子總數超過1，則這些雜原子優選地彼此不相鄰。優選地，雜環中的S及0原 子總數不大于1。在使用術語"雜環"時，其意欲包括雜芳基。
[0149] 雜環的實例包括但不限于吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基<^6]12〇1：11；[0；1^1^^1171)、苯并噻吩基(^611201：11；[0卩1161171)、苯并噁唑基、苯并[1惡 唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉 基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2Η，6Η-1，5,2-:_ 嗪基、二氫呋喃并[2，3-b ]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1Η-吲唑 基、咪唑并吡啶基、二氫吲哚基（indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基 (isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻 唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫 異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶 基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、 4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、 吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、 吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2,5-噻二嗪基、1，2,3_噻二 唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并 吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2， 4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及咕噸基。還包括含有(例如)上述雜環的稠合環及 螺環化合物。
[0150] 5-至10-元雜環的實例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡 嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二 唑基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、 1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑 基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉 基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑 并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
[0151] 5-至6-元雜環的實例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪 基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑 基、噁唑烷基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。還包括含有（例 如)上述雜環的稠合環及螺環化合物。
[0152] 本文所用的術語"二環雜環"或"二環雜環基團"意指穩定9-或10-元雜環環系，其 含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、0及S的雜原子組成。在該兩個稠合 環中，一個環為5-或6-元單環芳族環，其包括5-元雜芳基環、6-元雜芳基環或苯并環，其各 自稠合至第二環。第二環為飽和、部分不飽和或不飽和的5-或6-元單環，且包括5-元雜環、 6-元雜環或碳環(前提為在第二環為碳環時第一環并非苯并環）。
[0153] 二環雜環基團可在會得到穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接。若所 得化合物穩定，則本文所闡述的二環雜環基團可在碳或氮原子上經取代。若雜環中的S及0 原子總數超過1，則這些雜原子優選地彼此不相鄰。優選地，雜環中的S及0原子總數不大于 1〇
[0154] 二環雜環基團的實例為但不限于喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異 吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、 5，6，7，8-四氫-喹啉基、2.3-二氫-苯并呋喃基、色滿基、1，2，3，4-四氫-喹喔啉基及1，2，3， 4-四氫-喹唑啉基。
[0155] 本文所用的術語"芳族雜環基團"或"雜芳基"意指包含至少一個諸如硫、氧或氮的 雜原子環成員的穩定單環及多環芳族烴。雜芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠 嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二 噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代（即，若定義，則為N或NR，其中R 為Η或另一取代基）。氮及硫雜原子可任選發生氧化(即，N-0及S(0)P，其中p為0、1或2)。
[0156] 5-至6-元雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡 嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑 基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
[0157] 橋接環還包括于雜環的定義中。在一個或多個、優選地一至三個原子（即，C、0、N或 S)連接兩個非相鄰的碳或氮原子時，則產生橋接環。橋接環的實例包括但不限于一個碳原 子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。 在環為橋接環時，所提及的環取代基也可存在于橋上。
[0158] 術語"抗衡離子"用于表示帶負電物質（例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫 酸根)或帶正電物質(例如鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨離子(R nNHm+，其中n = 0-4且m = 0-4) 等)。
[0159] 在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
[0160] 本文所用的術語"胺保護基團"意指在有機合成技術中已知用于保護氨基團的任 一基團，其對于酯還原劑、二取代肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強堿、受阻 胺堿及環化劑為穩定的。符合這些準則的這些胺保護基團包括列于Wuts，P.G.M.及Greene， T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)及The Peptides: Analysis，Synthesis,Biology，第3卷，Academic Press，New York(1981)(其公開內容以引 用方式并入本文中）中的那些。胺保護基團的實例包括但不限于下列類型：（1)酰基類型，例 如甲酰基、三氟乙酰基、鄰苯二甲酰基及對甲苯磺酰基；（2)芳族氨基甲酸酯類型，例如芐基 氧基羰基(Cbz)及經取代芐基氧基羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲基氧基 羰基(Fmoc); (3)脂族氨基甲酸酯類型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基 甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；（4)環狀烷基氨基甲酸酯類型，例如環戊基氧基羰基及金剛 烷基氧基羰基；（5)烷基類型，例如三苯基甲基及芐基；（6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅 燒；（7)含有硫醇的類型，例如苯基硫代幾基及二硫雜瑰?自醜基;及(8)烷基類型，例如二苯 基甲基、甲基及芐基;及經取代烷基類型，例如2,2,2_三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基;及三 烷基甲硅烷類型，例如三甲基甲硅烷。
[0161]如本文中所提及，術語"經取代"意指至少一個氫原子經非氫基團代替，前提為維 持正常化合價且該取代得到穩定化合物。本文所用的環雙鍵為形成于兩個相鄰環原子之間 的雙鍵(例如，C = C、C = N或Ν=Ν)。
[0162]在本發明化合物上存在氮原子（例如，胺）的情形下，可通過使用氧化劑（例如， mCPBA及/或過氧化氫)進行處理而將這些氮原子轉化成Ν-氧化物以獲得本發明的其它化合 物。因此，所顯示及主張的氮原子皆視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N-0)衍生物二者。
[0163 ]當任何變量在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均 獨立于其在其它每種情況下出現時的定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0-3個R取代，則 該基團可任選經至多三個R基團取代，且在每次出現時獨立于R的定義來選擇R。
[0164] 在鍵結至取代基的鍵顯示為與連結環中兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵結 至該環上的任一原子上。在列出取代基但未指明該取代基中鍵結至具有給定式的化合物的 其余部分上的原子時，則該取代基可經由該取代基中的任一原子來鍵結。
[0165] 取代基及/或變量的組合僅在這些組合得到穩定化合物時才允許存在。
[0166] 本申請所用的詞組"藥用的"是指那些如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合 理醫療判斷的范圍內，其適用于接觸人類及動物的組織而無過高毒性、刺激性、過敏反應 及/或其它問題或并發癥并與合理的效益/風險比率相稱。
[0167] 本發明化合物可形成亦在本發明范圍內的鹽。除非另外指出，否則提及本發明化 合物應理解為包括提及其一種或多種鹽。優選藥用鹽。然而，其它鹽可適用于例如制備期間 可采用的分離或純化步驟，且因此涵蓋在本發明范圍內。
[0168] 本文所用的"藥用鹽"指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸式或堿式鹽來 修飾母體化合物。藥用鹽的實例包括但不限于堿性基團（例如胺）的無機或有機酸鹽;及酸 性基團（例如羧酸)的堿性或有機鹽。藥用鹽包括(例如）自無毒無機或有機酸形成的母體化 合物的常規無毒鹽或季銨鹽。舉例而言，這些常規無毒鹽包括那些源自無機酸的鹽，這些無 機酸為(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸及硝酸;及自有機酸制得的鹽，這些有機 酸為(例如）乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯 甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羥乙磺酸等。
[0169]本發明的藥用鹽可通過常規化學方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。 通常，可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量的適當堿或酸在水中或在有機溶 劑中或在二者的混合物中進行反應來制備這些鹽;通常，非水性介質優選，例如乙醚、乙酸 乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的列表可參見Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen，L.V. Jr ·編；Pharmaceutical Press，London，UK(2012)(其公 開內容以引用方式并入本文中）。
[0170]此外，式I化合物可具有前藥形式。本發明的范圍及主旨內的前藥為在活體內轉化 以提供生物活性劑（亦即，式I化合物）的任一化合物。前藥的各種形式在本領域已眾所周 知。這些前藥衍生物的實例可參見如下：
[0171] a)Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevie;r(1985)和Widder，K.等人， eds·，方法in Enzymology，112:309_396，Academic Press(1985);
[0172] b)Bundgaard，H.，第5章 ，''Design and Application of Prodrugs^,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191 頁，Krogsgaard-Larsen，P ·等人，eds ·， Harwood Academic Publishers(1991)；
[0173] c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；
[0174] d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm. Sci · ,77:285( 1988);
[0175] e)Kakeya，N.等人，Chem.Pharm.Bull ·，32:692( 1984);和
[0176] f)Rautio,J. ,ed. ,Prodrugs and Targeted Delivery(方法and Principles in Medicinal Chemistry),第47卷，Wiley_VCH(2011)。
[0177] 含有羧基的化合物可形成生理學可水解的酯，這些酯通過在機體中自身水解以得 到式I化合物來用作前藥。優選地口服給藥這些前藥，這是因為在許多情形下主要在消化酶 的影響下發生水解。腸胃外給藥可用于酯自身具有活性的情形或那些在血液中發生水解的 情形。式I化合物的生理學可水解酯的實例包括&- 6烷基、烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿 基、鄰苯二甲酰基、甲氧基甲基、&-6烷酰氧基_&- 6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基 甲基或丙酰基氧基甲基）、Cm烷氧基羰基氧基_&-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙 氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、（5-甲基2-氧代-1，3-二氧 雜環戊烯4-基）-甲基）的酯及用于（例如）青霉素（penicillin)及頭孢菌素 (cephalosporin)技術中的其它熟知生理學可水解酯。可通過本領域已知的常規技術來制 備這些酯。
[0178] 前藥的制備在本領域中為熟知的且描述于例如King，F.D.編，Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK (第 2版，再版，2006) ;Testa，B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and ffiley-VCH,Zurich, Switzerland(2003);Wermuth，C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版， Academic Press，San Diego，CA(2008)〇
[0179] 本發明意欲包括在本發明化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括那些具 有相同原子數但具有不同質量數的原子。概括舉例而言但不加以限制，氫的同位素包含氘 及氚。碳的同位素包括 13c及14c。同位素標記的本發明化合物通常可通過那些本領域技術人 員所熟知的常規技術來制備，或可通過與本文所述方法類似的那些方法使用適當同位素標 記試劑代替以其它方式采用的未標記試劑來制備。
[0180] 術語"溶劑化物"意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(有機或無機）的物理締 合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形下，舉例而言，在一或多種溶劑分子納入結晶固體 的晶格中時，溶劑化物能夠分離。溶劑化物中的溶劑分子可以規則排布及/或無序排布存 在。溶劑化物可包括化學計量或非化學計量量的溶劑分子。"溶劑化物"涵蓋溶液相及可分 離溶劑化物。實例性溶劑化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶 劑化方法在本領域已眾所周知。
[0181] 如本申請所用，"多晶型物"是指具有相同化學結構/組成但形成晶體的分子及/或 離子的空間排列不同的結晶形式。可提供呈非晶形固體或結晶固體形式的本發明化合物。 可采用冷凍干燥以提供呈固體形式的本發明化合物。
[0182] 所有測量都帶有實驗誤差，并且是在本發明的構思之內。
[0183] 當本發明通過任何一個所公開的圖或表格來描述或表征時，應理解在實驗和技術 的限制和/或誤差限范圍內的所有變化都被考慮。
[0184] 如本申請所用的縮寫如下定義："IX"為一次，"2X"為兩次，"3X"為三次，"°C"為 攝氏度，"eq"為當量，"g"為克，"mg"為毫克，"L"為升，"mL"為毫升，"μΓ為微升，"N"為當量 濃度，"Μ"為摩爾濃度，"mmol"為毫摩爾，"min"為分鐘，"h"為小時，"rt"為室溫，"RT"為保留 時間，"atm"為大氣壓，"psi"為鎊/平方英寸，"cone."為濃縮，"aq"為"水性"，"sat"或"sat ' d"為飽和，"MW"為分子量，"mp"為熔點，"MS"或"Mass Spec"為質譜，"ESI"為電噴霧電離質 譜法，"HR"為高分辨率，"HRMS"為高分辨率質譜，"LCMS"為液相色譜質譜，"HPLC"為高效液 相色譜，"RP HPLC"為反相HPLC，"TLC"或"tic"為薄層色譜，"NMR"為核磁共振光譜，"nOe"為 核奧弗豪澤效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，ulH"為質子，"δ"為德 耳塔(delta)，"s"為單峰，"d"為二重峰，"t"為三重峰，"q"為四重峰，"m"為多重峰，"br"為 寬的，"Hz"為赫茲且V'、"β"、"R"、"S"、"E"、"Z"及"ee"為本領域技術人員熟悉的立體化學 命名。
[0185] Me 甲基
[0186] Et 乙基
[0187] pr 丙基
[0188] i-Pr 異丙基
[0189] Bu 丁基
[0190] i-Bu 異丁基
[0191] t-Bu 叔丁基
[0192] Ph 苯基
[0193] Bn 芐基
[0194] Hex 己烷
[0195] MeOH 甲醇
[0196] EtOH 乙醇
[0197] i-PrOH 或 IPA 異丙醇
[0198] AcOH 或 HOAc 乙酸
[0199] Ag2C03 碳酸銀
[0200] AgOAc 乙酸銀
[0201] CDC13 氘代氯仿
[0202] CHCls 氯仿
[0203] cDNA 互補 DNA
[0204] DCC Ν,Υ-二環己基碳二亞胺
[0205] DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
[0206] DMA 二甲基胺
[0207] DME 二甲醚
[0208] DMF 二甲基甲酰胺
[0209] DMS0 二甲基亞砜
[0210] DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0211] EDTA 乙二胺四乙酸
[0212] EtOAc 乙酸乙酯
[0213] Et20 乙醚
[0214] AlCb 氯化鋁
[0215] Boc 叔丁基氧基羰基
[0216] CH2CI2 二氯甲烷
[0217] CH3CN 或 ACN 乙腈
[0218] Cs2C〇3 碳酸銫
[0219] HC1 鹽酸
[0220] H2SO4 硫酸
[0221 ] K2CO3 碳酸鉀
[0222] KCN 氰化鉀
[0223] mCPBA或m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
[0224] Pd/C 鈀/炭
[0225] PhS02Cl 苯磺酰氯
[0226] i-Pr2NEt 二異丙基乙基胺
[0227] PS 聚苯乙烯
[0228] SFC 超臨界流體色譜法
[0229] Si02 二氧化硅
[0230] SnCl2 氯化錫（II)
[0231] TBAT 三苯基二氟硅酸四丁基銨
[0232] TEA 三乙胺
[0233] TFA 三氟乙酸
[0234] THF 四氫呋喃
[0235] KOAc 乙酸鉀
[0236] MgS04 硫酸鎂
[0237] NaCl 氯化鈉
[0238] NaH 氫化鈉
[0239] NaHCOs 碳酸氫鈉
[0240] NaOH 氫氧化鈉
[0241] Na2S03 亞硫酸鈉
[0242] Na2S04 硫酸鈉
[0243] 順3 氨
[0244] NH4C1 氯化銨
[0245] NH40H 氫氧化銨
[0246] LG 離去基團
[0247] Pd2dba3 三（二亞芐基丙酮）二鈀（〇)
[0248] SELECTFL.UOR? N-氟甲基-三乙二胺二（四氟硼酸鹽）
[0249] 可以有機合成領域技術人員已知的諸多方式來制備本發明化合物。可使用下述方 法以及合成有機化學技術已知的合成方法或通過那些本領域技術人員所了解的其變化形 式來合成本發明化合物。優選方法包括但不限于闡述于下文中的那些。在適用于所用試劑 及材料且適用于所實現轉變的溶劑或溶劑混合物中實施反應。有機合成領域技術人員應理 解，分子上存在的官能團應與所提出的轉變一致。這有時需要加以判斷以改變合成步驟的 順序或選擇一種特定方法方案(與另一方案相比）以獲得期望的本發明化合物。
[0250] 可使用此部分中所闡述的反應及技術來制備本發明的新穎化合物。另外，在下文 所闡述合成方法的說明中，應理解，所有所提出反應條件(包括所選溶劑、反應氣氛、反應溫 度、實驗持續時間及后處理操作)均選擇用于該反應的標準條件，這些條件應易于由本領域 技術人員認識到。本領域技術人員將易于明了與反應條件相容的取代基限制且然后必須使 用替代方法。
[0251]合成
[0252]式（I)化合物可通過以下方案及工作實施例、及本領域技術人員所用的相關公開 的文獻操作中所述的示例性方法來制備。這些反應的示例性試劑及操作呈現于下文及工作 實施例中。以下方法中的保護及脫保護可通過本領域中一般已知的操作進行（參見例如 Wuts,P.G.M.等人，Protecting Groups in Organic Synthesis,第4版，Wiley(2007))。有 機合成及官能團轉化的通用方法見于：Trost，Β·Μ·等人編，Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Eff iciency in Modern Organic Chemistry， Pergamon Press，New York，NY( 1991); Smith，M · B ·等人，March ' s Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms，and Structure·第6片反，Wiley&Sons，New York，NY (2007);1(&七1'；^21^，六.1?.等人編，〇〇111卩^116118 ive Organic Functional Groups Transformations II，第2 片反，Elsevier Science Inc., Tarrytown , NY(2004)；Larock, R.C.,Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc·，New York，NY (1999)，及其中的參考文獻。
[0253] 式（I)的化合物(單一對映異構體，其中R3 = R4 = H)可以根據方案1來制備。在合適 的路易斯酸諸如Ti(0Et)4的存在下在溶劑諸如THF中在回流溫度將酮1與2-甲基丙烷-2-亞 磺酰胺攪拌，得到亞胺2。可以使用其它路易斯酸、溶劑和溫度，由本領域技術人員來確定。 在堿諸如LiHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA的存在下在非質子溶劑諸如THF或乙醚中在-78°C至 環境溫度的溫度將亞胺2用酮3烷基化，得到β-氨基酮4(為兩種非對映異構體的混合物），其 可以通過硅膠色譜法分離，得到期望的異構體5。可以使用其它金屬烯醇式鹽（諸如烯醇 鈦）、溶劑和溫度，由本領域技術人員來確定（Tang，Τ.Ρ.等人，J.Org.Chem. ,64:12-13 (1999)，J·Org· Chem.，67:7819-7832(2002))。優選地，手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺 可以任選地用于產生亞胺2的每種光學純對映異構體，其可以允許手性誘導以制備非對映 異構體富集的酮5。在這些情況下，產物混合物可以進一步通過硅膠色譜法純化，得到具有〉 97%的非對映異構體過量的期望的產物。使用HC1在合適的溶劑諸如MeOH中將由此形成的 β-亞磺酰氨基酮5脫保護，得到β-氨基酮6。可以采用用于移去叔丁基亞磺酰基的其它條件， 由本領域技術人員來確定。使用在方案2中所述的條件將β-氨基酮6用羧酸7酰化，得到β-酮 酰胺8。在室溫在合適的溶劑諸如乙醇中用堿諸如乙醇鈉攪拌β-酮酰胺8,得到具有式(I)的 化合物。
[0254] 方案 1
[0255]
[0256] 可替換地，式（I)的化合物(其中R3 = R4 = H)可以根據方案2來制備。可以在合適的 路易斯酸諸如Ti(0Et)4的存在下在溶劑諸如THF中在從室溫至回流的溫度使酮1與2-甲基 丙烷-2-亞磺酰胺反應，得到亞胺2。可以使用其它路易斯酸、溶劑和溫度，由本領域技術人 員來確定。在合適的非質子溶劑諸如THF或乙醚中將亞胺2用酯的烯醇化物烷基化(起始于-78°C，然后溫熱至0°C或室溫），得到保護的β-亞磺酰氨基酮9(為兩種非對映異構體的混合 物），其可以通過硅膠色譜法分離，得到每種單獨的手性化合物。通過在_78°C至環境溫度的 溫度在非質子溶劑諸如THF或乙醚中用合適的堿諸如LHMDS、KHMDS、NaHMDS或LDA處理酯(諸 如乙酸甲酯)來實現酯的烯醇化物的產生。可以使用其它金屬烯醇式鹽(諸如烯醇鈦）、溶劑 和溫度，由本領域技術人員來確定（Tang, T.P.等人，J.Org.Chem. ,64:12-13(1999)， J.Org.Chem.，67:7819-7832(2002))。優選地，手性S-或R-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺可以任 選地用于產生亞胺8的每一種光學純對映異構體，其可以允許手性誘導以制備非對映異構 體富集的酯9。在這些情況下，產物混合物可以進一步通過硅膠色譜法純化，得到具有>97 % 的非對映異構體過量的期望的產物。在合適的溶劑諸如MeOH或二噁烷中使用酸諸如HC1和 TFA移去9的叔丁基亞磺酰基，產生氨基酯10。可以采用用于移去叔丁基亞磺酰基的其它條 件，由本領域技術人員來確定。將β-氨基酮10用羧酸11酰化，得到β-酮酰胺12。用堿諸如乙 醇鈉在合適的溶劑諸如乙醇中在室溫至80°C攪拌β-酮酰胺12,提供了環狀烯醇13。其它條 件也可以用于產生環化，由本領域技術人員來確定。當在高溫在惰性溶劑諸如甲苯中用化 學計量的氯化劑諸如P0C13處理時，化合物13轉化成單氯化物14。然后通過Suzuki-型交叉 偶聯反應可以使氯化物14與各種硼酸試劑反應，產生式(I)的化合物。硼酸試劑、催化劑、配 體、堿、溶劑和溫度的選擇在文獻中有詳細記載，并且可以由本領域技術人員適當地選擇。 可替換地，通過親核取代反應可以使氯化物14與含N雜環16反應，產生式(I)的化合物。 [0257]方案 2
[0258]
[0259] 如方案3所示，非商品化的α，α，α-三氟酮1(其中R2 = CF3)可以從相應的醛17來制 備。在氟化物源例如氟化銫的存在下使用合適的溶劑如二甲氧基乙烷在室溫使醛17與三甲 基_(三氟甲基）甲硅烷反應。也可以采用其它氟化物源諸如氟化氫鉀或三苯基二氟硅酸四 丁基銨，和其它溶劑諸如THF或乙腈和甲醇。使用例如戴斯-馬丁高碘烷在合適的溶劑諸如 CH2C12中氧化三氟甲基醇18。
[0260] 方案 3
[0261]
[0262] IV.生物學
[0263] 在哺乳動物中，存在兩個甘油三酯合成路徑:甘油-3-磷酸酯路徑及單酰基甘油路 徑。前者主要負責諸如脂肪、肝、骨骼肌等周邊組織中的能量儲存；后者為小腸中所發生的 飲食脂肪吸收所必需的。在攝入飲食脂肪時，胰脂肪酶將甘油三酯消化成游離脂肪酸及2-單酰基甘油，游離脂肪酸及2-單酰基甘油由腸上皮腸細胞吸收。在處于腸細胞內側后，游離 脂肪酸及2-單酰基甘油用作構造塊(building block)來通過兩個連續酰化步驟再合成甘 油三酯；首先為MGAT酶反應且然后為DGAI1酶反應。然后將甘油三酯納入乳糜微粒中且分泌 至淋巴中以用作供應用于機體的能量。
[0264] 單酰基甘油酰基轉移酶2(MGAT2)為屬于二酰基甘油酰基轉移酶2(DGAT2)基因家 族的膜結合酰基轉移酶。其高度且選擇性地表達于小腸中。小鼠中MGAT2的遺傳缺失降低了 經口攝入的甘油三酯的吸收速率，從而表明MGAT2對于腸 MGAT/DGAT路徑而言發揮重要作用 [Yen, C.L.等人，Nat.Med. ,15(4) :442-446(2009) ;0kawa，M.等人， Biochem. Biophys ·Res · Commun ·，390(3): 377-381 (2009)]。在使用高脂肪飲食長期攻擊時， 與變胖的野生型小鼠相比，MGAT2基因敲除小鼠可限制高脂肪進食的影響且顯示較低體重、 較少肥胖及較少肝脂肪積累。與在高脂肪攻擊之后的高胰島素血癥野生型小鼠相比，MGAT2 缺失使得胰島素含量變正常且減少禁食葡萄糖。在葡萄糖耐受性測試中，其亦具有改良的 葡萄糖漂移。與其改良的血糖特征相比，MGAT2基因敲除的小鼠亦具有增加的GLP1(顯著影 響葡萄糖代謝的腸降血糖素胃腸激素）含量[Yen，C.L.等人，Nat.Med. ,15(4):442-446 (2009)]。總而言之，預計經由藥理學干預抑制MGAT2會提供與基因敲除的小鼠中所顯示相 同的益處，例如防止體重增加或反過來而言減小脂肪身體質量。此外，抑制MGAT2將改良胰 島素敏感性及葡萄糖代謝，此會降低II型糖尿病的患病率或治療糖尿病病癥。
[0265] 亦期望且優選地尋找與已知抗糖尿病劑相比在一或多種下列種類中具有有利及 改良特性的化合物，這些種類的特性以實例給出且并不意欲加以限制：（a)藥物代謝動力學 性質，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；（b)藥物性質；（c)劑量需求；（d)降低血液藥 物濃度峰谷特性的因數；（e)增加受體處的活性藥物濃度的因數；（f)降低臨床藥物-藥物相 互作用傾向的因數；（g)降低不利副作用的可能的因數，包含選擇性對其它生物靶標;及(h) 改良治療指數，其具有較小低血糖癥傾向。
[0266] 如本申請所用，術語"患者"涵蓋所有哺乳動物物種。
[0267] 如本申請所用，術語"個體"是指可受益于用MGAT2抑制劑處理的任何人類或非人 類生物體。示例性個體包括具有任何代謝疾病風險因素的任何年齡的人類。常見風險因素 包括(但不限于)年齡、性別、體重、家族病史或關于胰島素抗性的病征，諸如黑棘皮病、高血 壓、血脂異常或多囊性卵巢綜合征(PC0S)。
[0268] 如本申請所用，"治療（treating/treatment)"涵蓋治療哺乳動物、尤其人類的疾 病狀態，且包括：（a)抑制該疾病狀態，亦即使其顯現停滯；（b)減輕該疾病狀態，亦即致使該 疾病狀態消退及/或(c)預防哺乳動物發生該疾病狀態，尤其在此類哺乳動物易感染該疾病 狀態但尚未診斷為患有該疾病狀態時。
[0269] 如本申請所用，"預防(preventing/prevention)"涵蓋哺乳動物、尤其人類的無癥 狀性疾病狀態的預防性治療（亦即預防及/或風險降低），旨在降低臨床疾病狀態出現出現 概率。基于已知與母體相比會增加遭受臨床疾病狀態風險的因素選擇用于預防性療法的患 者。"預防"療法可分成(a)-級預防及(b)二級預防。一級預防定義為治療尚未顯示臨床疾 病狀態的個體，然而二級預防定義為預防相同或類似臨床疾病狀態第二次出現。
[0270]如本申請所用，"風險降低"或"降低風險"涵蓋降低顯現臨床疾病狀態的發生率的 療法。因而，一級及二級預防療法為風險降低的實例。
[0271 ] "治療有效量"意欲包括單獨或組合給予時有效抑制MGAT2及/或預防或治療本申 請所列舉的病癥的本發明化合物的量。當應用于組合時，該術語是指無論連續或同時以組 合方式給予均會產生預防或治療效應的活性成分的組合量。
[0272] 測定方法
[0273] MGAT LCMS測定
[0274] 在CorningFAi乂、96孔聚丙烯培養板中，在總體積為60yL的50mM磷酸鉀緩沖 液(pH 7.4)中進行1?^1'酶反應，該緩沖液含有最終濃度為10(^的2-油酰甘油、15以1油酰 基-輔酶A及Sf9細胞膜表達的0.0013ygAiL人類或小鼠 MGAT-2或0.0026ygAiL大鼠重組 MGAT-2。測定培養板穿過全自動機器人系統且每分鐘震蕩5秒總共持續10分鐘。接著用120μ L含有lyg/mL 1，2-二硬脂酰基-外消旋甘油作為內部標準物的冰冷甲醇淬滅反應混合物。 震蕩培養板2分鐘且短暫離心以移除蛋白質沉淀。在離心旋轉之后，將樣品轉移至LC/MS兼 容性PCR培養板中。對于LC/MS分析而言，使用ThermoFisher Surveyor栗利用Waters SYMMETRY? C8，50 X 2.1mm柱以用于酶產物的色譜法。緩沖系統由含0.1 %甲酸的水組 成，流動相由含0.1%甲酸的甲醇組成。平緩梯度為90-100%流動相0.2min，總運行時間為 2.3min。將各次注射的前0.5分鐘部分轉移至廢料以消除酶促反應中磷酸鹽緩沖液的存在。 柱以0.6mL/min及65°C的溫度運作。經ThermoFisher Quantum Triple quad利用APCI( + )作 為電離模式進行樣品的質譜分析。用單離子監測(SIM)模式獲得數據，從而分析甘油二油酸 酯= m/z 603.6(產物)及1，2-二硬脂酰基-外消旋甘油（IS) =m/z 607.6。利用甘油二油酸 酯與內部標準物的比（峰面積比)計算IC5〇值。
[0275] 下文所揭示的示例性實施例在上文所述的MGAT2體外測定中進行測試且發現具有 MGAT2抑制活性。以下表1列出以下實施例所測量的人類MGAT2IC5Q值。"NT 〃表示〃未測試"。
[0276] 表 1
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281] 本友明化合物具有作為MGAT2抑制刑的沽性，且由此可用于治療與MGAT2活性有關 的疾病。經由調節MGAT2,本發明化合物優選可用于調節(增強或降低)胰島素及/或胃腸激 素(例如GLP1、G IP、CCK、PYY、PP、淀粉素)的產生/分泌。
[0282] 因此，可將本發明化合物給藥哺乳動物（優選為人類）以用于治療各種病癥及障 礙，包括但不限于治療、預防以下疾病或減緩其進展:糖尿病及相關病癥、與糖尿病有關的 微血管并發癥、與糖尿病有關的大血管并發癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病癥、炎 性疾病及其它疾病。因此，認為本發明化合物可用于預防、抑制或治療糖尿病、高血糖癥、葡 萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、視網膜病變、神經病變、腎病變、傷 口愈合延遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥(急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、外周血管 疾病、間歇性跛行、心肌缺血、中風、心臟衰竭）、代謝綜合征、高血壓、肥胖癥、血脂異常、高 血脂癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、脂質病癥、PC0S及青光眼。
[0283] 代謝綜合征或"綜合征 X" 描述于 Ford 等人，J · Am · Med · Assoc ·，287:356-359 (2002) 及Arbeeny等人，Curr.Med.Chem.-Imm.，Endoc.&Metab.Agents，1:1-24(2001)。
[0284] V.藥物組合物、制劑和組合
[0285] 可通過任一適宜方式給藥本發明化合物以用于任一上述用途，例如，口服，例如片 劑、膠囊(各包含持續釋放或定時釋放制劑）、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包含 納米懸浮液、微懸浮液、噴霧干燥的分散液）、糖漿及乳液;經舌下;經頰;腸胃外，例如通過 皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸 浮液形式）；經鼻，包括給藥鼻膜，例如通過吸入噴霧;局部，例如以乳霜或軟膏形式;或經直 腸，例如以栓劑形式。其可單獨給藥，但通常與基于所選給藥途徑及標準醫藥實踐而選擇的 藥物載體一起給藥。
[0286] 術語"藥物組合物"意指包括本發明化合物與至少一種其它藥用載體的組合的組 合物。"藥用載體"指本領域通常接受用于將生物活性劑遞送至動物(特定而言為哺乳動物） 的介質，包括（即）輔料、賦形劑或媒介物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解 劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散 劑，此取決于給藥模式及劑型的性質。
[0287] 根據那些本領域技術人員范圍內的諸多因素來配制藥用載體。這些因素包括但不 限于:所配制活性劑的類型及性質;含有活性劑的組合物擬給藥的受試者;組合物的預期給 藥途徑;及所靶向的治療適應癥。藥用載體包含水性及非水性液體介質以及各種固體及半 固體劑型。這些載體也可包含除活性劑外的諸多不同成分及添加劑，這些其它成分出于那 些本領域技術人員所熟知的各種原因包含于制劑中，例如，穩定活性劑、粘合劑等。關于適 宜藥用載體及載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen， L. V.，Jr ·等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第2卷），第22版， Pharmaceutical Press(2012)〇
[0288] 當然，本發明化合物的劑量方案應取決于諸如下述已知因素而有所變化:特定藥 物的藥效動力學特性及其給藥模式及途徑;接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況 及體重;癥狀的性質及程度;并行治療的種類;治療頻率;給藥途徑；患者的腎及肝功能;及 期望效應。
[0289] 根據一般指導，在用于指定效應時，每一活性成分的日口服劑量介于約O.OOlmg/ 天至約5000mg/天之間，優選地介于約0 . Olmg/天至約lOOOmg/天之間，且最佳地介于約 0. lmg/天至約250mg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量介于約0.01mg/kg/分鐘至 約10mg/kg/分鐘之間。可以單一日劑量給藥本發明化合物，或可以每日兩次、三次或四次的 分開劑量給藥總日劑量。
[0290] 化合物通常以與根據預期給藥形式(例如，口服片劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇 且與常規醫藥實踐相符合的適宜藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的 混合物形式進行給藥。
[0291] 適于給藥的劑型(藥物組合物)每一劑量單位可含有約1毫克至約2000毫克活性成 分。在這些藥物組合物中，活性成分通常以占組合物總重量約0.1-95重量％的量存在。
[0292] 用于口服給藥的典型膠囊含有至少一種本發明化合物（250mg)、乳糖（75mg)及硬 脂酸鎂(15mg)。使混合物通過60目篩且包裝成1號明膠膠囊。
[0293] 通過以無菌方式將至少一種本發明化合物(250mg)置于小瓶中、以無菌方式凍干 且密封來產生典型可注射制劑。為進行使用，將小瓶內容物與2mL生理鹽水混合以產生可注 射制劑。
[0294] 本發明在其范圍內包括包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分 (單獨或與藥物載體組合)的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用，與其它本發明 化合物組合使用，或與一或多種其它治療劑(例如，抗糖尿病劑或其它藥物活性材料)組合 使用。
[0295] 本發明化合物可與其它MGAT2抑制劑或一種或多種適用于治療前述病癥的其它適 合治療劑組合使用，所述適合治療劑包括:抗糖尿病劑、抗高血糖劑、抗高胰島素血癥劑、抗 視網膜病劑、抗神經病劑、抗腎病劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、 抗血脂異常劑、抗血脂異常劑、抗高脂血癥劑、抗高甘油三酯血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗 再狹窄劑、抗胰腺劑、降脂劑、厭食劑、記憶增強劑、抗癡呆劑或認知增強劑、食欲抑制劑、心 力衰竭療法、周圍動脈疾病療法和抗炎劑。
[0296] 若期望，則本發明化合物可與以下藥物組合使用：一或多種其它類型抗糖尿病劑 及/或一或多種其它類型可以同一劑型口服給藥、以單獨口服劑型給藥或通過注射給藥的 治療劑。可任選與本發明MGAT2抑制劑組合采用的其它類型抗糖尿病劑可為一種、兩種、三 種或更多種抗糖尿病劑或抗高血糖劑，這些抗糖尿病劑或抗高血糖劑可以同一劑型口服給 藥、以單獨口服劑型給藥或通過注射給藥以產生其它藥理學益處。
[0297] 與本發明化合物組合使用的抗糖尿病劑包括但不限于胰島素促分泌劑或胰島素 敏感劑、其它MGAT2抑制劑或其它抗糖尿病劑。這些藥物包括但不限于二肽基肽酶IV(DPP4) 抑制劑(例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、維格列汀等）、雙胍(例如，二甲雙胍、苯乙雙 胍等）、磺酰脲(例如，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪等）、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波 糖、米格列醇等）、PPAR γ激動劑(例如噻唑啶二酮，例如羅格列酮、吡格列酮等）、PPARa/ γ 雙重激動劑(例如，莫格列他、特撒格列他、阿格列他等）、葡糖激酶活化劑(如Fyfe，Μ. C. Τ. 等人，Drugs of the Future, 34(8):641-653(2009)中所述且以引用方式并入本文中）、 GPR40受體調節劑、GPR119受體調節劑(冊乂-2952、？3呢21、4?0597等）、361^2抑制劑(達帕格 嗪、卡娜格嗪、利馬格嗪等）、淀粉素類似物(例如普蘭林肽)及/或胰島素。關于用于治療糖 尿病的當前及新出現療法的綜述可參見：Mohler，M.L.等人，Medicinal Research Reviews，29( 1): 125-195(2009)及Mizuno，C.S·等人，Current Medicinal Chemistry，15: 61-74(2008)〇
[0298] 本發明化合物亦可任選與治療糖尿病并發癥的藥物組合使用。這些藥物包括PKC 抑制劑及/或AGE抑制劑。
[0299] 本發明化合物亦可任選與一種或多種諸如以下的厭食劑組合使用：安非拉酮、苯 甲曲秦、苯丁胺、奧利司他、諾美婷、氯卡色林、普蘭林肽、托吡酯、MCHR1受體拮抗劑、胃泌酸 調節素、納曲酮、淀粉素肽、NPY Y5受體調節劑、NPYY2受體調節劑、NPYY4受體調節劑、西替 利司他、5HT2c受體調節劑等。結構I的化合物亦可與諸如以下的高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)的激動劑組合使用：艾塞那肽、利拉魯肽、GPR-1 (1-36)酰胺、GLP-1 (7-36)酰胺、GLP-1 (7-37)(如Habener的美國專利5,614,492中所揭示，其揭示內容以引用的方式并入本申請 中），其可經由注射、鼻內或通過經皮或經頰裝置給予。對治療肥胖癥的當前及新興療法的 評述可見于：Melnikova, I.等人，Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370(2006); Jones,D. ,Nature Reviews:Drug Discovery,8:833-834(2009)；0bici,S., Endocrinology,150(6):2512-2517(2009);及Elangbam，C.S.，Vet.Pathol.,46(1):10-24 (2009)。
[0300] 本發明化合物亦可任選與一種或多種諸如以下的其它類型的治療劑組合使用： DGAT抑制劑、LDL降低藥（諸如他汀（HMG CoA還原酶的抑制劑）或膽固醇吸收的抑制劑）、 PCSK9的調節劑、增加 HDL的藥物(諸如CETP抑制劑）。
[0301] 在與本發明化合物組合采用時，上述其它治療劑可（例如）以那些在Physicians ' Desk Reference中指定、如上述專利中或以其它方式由本領域技術人員確定的量使用。
[0302] 特定而言，在以單一劑量單位形式提供時，在組合的活性成分之間存在發生化學 相互作用的可能。出于此原因，在單一劑量單位中組合本發明化合物及第二治療劑時，對其 進行配制從而盡管活性成分組合于單一劑量單位中，但使活性成分之間的物理接觸最小化 (亦即減小）。舉例而言，一種活性成分可經腸溶包衣。通過一種活性成分的腸溶包衣，不僅 可最小化組合活性成分之間的接觸，且也可控制這些組分中的一者在胃腸道中的釋放，從 而這些組分中的一者并不在胃中釋放而在腸中釋放。一種活性成分也可經影響在整個胃腸 道內的持續釋放且亦用于最小化組合活性成分間的物理接觸的材料包衣。另外，持續釋放 的組分可另外經腸溶包衣，從而此組分的釋放僅發生于腸中。另一方式涉及配制組合產品， 其中一種組分經持續及/或腸溶釋放的聚合物包衣，且另一組分亦經聚合物(例如低黏度級 的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領域已知的其它適當材料)包衣以進一步分離活性組分。 聚合物包衣用于形成與其它組分的相互作用的額外屏障。
[0303] 知曉本公開內容后，本領域技術人員即易于明了這些以及其它最小化本發明組合 產品的組分間的接觸的方式，不管以單一劑型給藥還是以單獨形式但通過相同方式同時給 藥。
[0304] 本發明化合物可單獨或與一種或多種其它治療劑組合給予。"組合給予"或"組合 療法"意謂將本發明化合物與一種或多種其它治療劑共同給予所治療的哺乳動物中。當組 合給予時，各組分可同時給予或以任何次序在不同時間點依序給予。因此，各組分可單獨但 在時間上充分接近地給予以提供所需治療作用。
[0305]本發明化合物也可用作涉及MGAT2酶的測試或測定中的標準或參考化合物，例如 用作品質標準或對照。這些化合物可提供于商業試劑盒中以（例如）用于涉及MGAT2或抗糖 尿病活性的醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可用作測定中的參考以比較其已知活性與 具有未知活性的化合物。此將確保實驗者合理實施測定且提供比較依據，尤其在測試化合 物為參考化合物的衍生物的情形下。在研發新測定或方案時，可使用本發明化合物測試其 有效性。
[0306]本發明化合物亦可用于與MGAT2有關的診斷測定中。
[0307] 本發明亦涵蓋制品。本文所用的制品意欲包含但不限于試劑盒及包裝。本發明制 品包括：（a)第一容器；（b)藥物組合物，其位于第一容器內，其中該組合物包含：第一治療 劑，該第一治療劑包括:本發明化合物或其藥用鹽形式;及(c)包裝說明書，其陳述該藥物組 合物可用于治療及/或預防多種與MGAT2有關的疾病或病癥(如前文所定義）。在另一實施方 案中，包裝說明書陳述該藥物組合物可與第二治療劑組合使用(如前文所定義）以用于治療 及/或預防多種與MGAT2有關的疾病或病癥。該制品可進一步包括：（d)第二容器，其中組分 (a)及(b)位于第二容器內且組分(c)位于第二容器內或位于其外側。位于第一及第二容器 內意指各別容器將物品容納于其邊界內。
[0308] 第一容器為用于容納藥物組合物的貯器。此容器可用于制造、儲存、運送及/或個 另IJ/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管（例如，用于乳霜制劑）或用 于制造、容納、儲存或分布藥物產品的任一其它容器。。
[0309] 第二容器用于容納第一容器及任選包裝說明書。第二容器的實例包括但不限于盒 (例如，紙板或塑膠）、簍、紙箱、袋(例如，紙袋或塑膠袋）、小袋及包。包裝說明書可經由膠 帶、膠水、釘或另一附接方法物理附接至第一容器外側，或其可在與第一容器并無任何物理 附接方式下置于第二容器內側。或者，包裝說明書位于第二容器外側。在位于第二容器外側 時，優選地，包裝說明書經由膠帶、膠水、釘或另一附接方法進行物理附接。或者，其可在無 物理性附接下毗鄰或接觸第二容器外側。
[0310] 包裝說明書為陳述與位于第一容器內的藥物組合物相關的信息的標記、卷標、標 志等。所陳述的信息將通常由管理其中制品待出售的地區的管理機構（例如美國食品及藥 品管理局(United States Food and Drug Administration))來確定。優選地，包裝說明書 明確陳述藥物組合物已核準用于的適應癥。包裝說明書可由人可讀取含于其中或其上的信 息的任何材料制成。優選地，包裝說明書為其上已形成(例如經印刷或施用)所需信息的可 印刷材料(例如紙張、塑料、紙板、箱片、背黏性紙張或塑料等）。
[0311] 本發明的其它特征將于以下示例性實施方案的描述過程中變得顯而易見，所述示 例性實施方案針對說明本發明而給出，而不意欲限制本發明。
[0312] VI.實施例
[0313] 提供下列實施例以用于闡釋性目的、用作本發明的部分范圍及特定實施方案且并 不意欲限制本發明范圍。除非另外指定，否則縮寫及化學符號具有其通常及常用含義。除非 另外指定，否則使用本文所公開的方案及其它方法來制備、分離及表征本文所闡述的化合 物或可使用這些方案及其它方法進行制備。
[0314] 用于表征或純化實施例的HPLC/MS、制備型/分析型HPLC及手性分離方法
[0315] 分析型HPLC/MS(除非另外說明）經Shimadzu SCL-10A液相色譜儀及Waters MIGROM ASS 質譜儀(去溶劑化氣體:氮氣;去溶劑化溫度250 °C;離子源溫度：120°C; 正電噴霧條件)使用以下方法來進行：
[0316] 經2min 0%至100%溶劑B的線性梯度，并保持于100%B 1分鐘，或 [0317] 經4min 0%至100%溶劑B的線性梯度，并保持于100%B 1分鐘；
[0318] 220nm 的 UV 觀測；
[0319]柱：PHENOMENEX'una C18(2)30mmX4.6mm;5y粒子（加熱至40°C的溫度）；
[0320] 流速：1.0mL/min(2min梯度)或0.8ml/min(4min梯度）；
[0321] 溶劑 A:10%CAN、90% 水、0.1%TFA;或10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及
[0322] 溶劑 B:90%CAN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[0323] 制備型HPLC(除非另外說明）經Shimadzu SCL-10A液相色譜儀在如本領域技術人 員所確定經10至30min 20%至100%溶劑B的線性梯度，并且保持于100%溶劑B 2至5min來 進行；
[0324] 220nm 的 UV 觀測；
[0325] 柱：PHETSTOMENEXK)Luna Axia 5yC18 30X100mm;
[0326] 流速：20mL/min;
[0327] 溶劑 A:10%ACN、90% 水、0.1%TFA;或10%Me0H、90% 水、0.1%TFA;及
[0328] 溶劑 B:90%ACN、10% 水、0.1%TFA;或 90%Me0H、10% 水、0.1%TFA。
[0329] 制備型手性SFC色譜法（除非另有指明）在Berger Multigram II SFC色譜儀上進 行，且使用下述方法之一：
[0330] 制備型手性SFC方法A:
[0331] 柱：CHIR ALCEL.?〇D-H，30 X 250mm ID，5μ
[0332] 流速：9〇1111^/111；[11，10(^&11^，40。0
[0333] 流動相：15% 甲醇/85%C02
[0334] 檢測器波長：254nm
[0335] 注射體積和樣品溶液:0.5mL 4.65g在35mL甲醇中的溶液（133mg/mL)
[0336] 制備型手性SFC方法B:
[0337] 儀器：Berger SFC MGII(HPW_25〇l)
[0338] 柱：CHIRALPAK?IA 25X3cm ID，5ym
[0339] 流速:85.0mL/min
[0340] 流動相：85/15/0.1，〇)2/1?厶/1^厶，15(^&『
[0341 ]檢測器波長：225nm(Amax)
[0342] 樣品制備和注射體積：300yL~13mg/0.5mL IPA(~26mg/mL)
[0343] 制備型手性SFC方法C:
[0344] 柱：CHIRALPAK? IA 25X3cm ID，5ym
[0345] 流速：90mL/min
[0346] 流動相：85/15/0 · 1，C02/Me0H/DEA，150bar
[0347] 檢測器波長：270nm(Amax)
[0348] 樣品制備和注射體積：300yL~90mg/2mL MeOH(~45mg/mL)
[0349] 制備型手性SFC方法D:
[0350] 流速：40mL/min, lOOBarJSO
[0351] 流動相：20 % 甲醇/80 % C02
[0352] 檢測器波長：224nm(Amax)
[0353] 注射體積：300yL
[0354] 樣品制備：10mg溶解于0 · 5mL MeCN(20mg/mL);
[0355] 17mg溶解于0 · 5mL MeCN(34mg/mL)
[0356] 分析型手性SFC色譜法（除非另有指明）在Aurora Analytical SFC或Berger Analytical SFC上進行，使用下述方法之一：
[0357] 分析型手性SFC方法A:
[0358] 柱：（：州!1/\1乂下丄/?)00-!1，4.6\250臟10,54111
[0359] 流速：3·OmL/min, 100bar BP,35°C .
[0360] 流動相：15 % 甲醇/85 % C02
[0361] 檢測器波長：220nm
[0362] 樣品溶液:lmg/mL在甲醇中的溶液(濃縮的/重構的）
[0363] 注射體積：1〇此
[0364] 分析型手性SFC方法B:
[0365] 柱：CHIRALPAK⑩IA 250X4.6mm ID，5ym
[0366] 流速:2.0mL/min
[0367] 流動相:85/15/0 .l，C〇2/IPA/DEA，150bar
[0368] 檢測器波長:225nm(Amax)
[0369] 注射體積：1〇此
[0370] 分析型手性SFC方法C:
[0371] 柱：CHIRALPAK?IA 250X4.6mm ID，5ym
[0372] 流速：3.0mL/min
[0373] 流動相：65/35/0 · 1，C02/Me0H/DEA，150bar
[0374] 檢測器波長：270nm(Amax)
[0375] 注射體積：l〇yL
[0376] 分析型手性SFC方法D:
[0377] 柱：CHIRALCEL?()D，250X4.6mm ID，10ym
[0378] 流速：2·OmL/min, lOObar，35°C
[0379] 流動相：20% 甲醇/80%C02
[0380] 檢測器波長：223nm
[0381] 注射體積：1〇此
[0382] 用于表征實施例的NMR
[0383] 4 NMR光譜（除非另外說明）由JEOL?或BrukerFOURIER?轉換光譜儀在 400MHz或500MHz操作來獲得。在一些情況下，用400MHz BrukerFOURIER⑧轉換光譜儀進 行1H-nOe實驗以進行區域化學說明。
[0384]光譜數據報導為化學位移（多重性、氫數目、以Hz計的偶合常數)且對于咕匪R光 譜相對于內部標準物（四甲基甲硅烷= 0ppm)以ρρπι(δ單位)報導，或參比于剩余溶劑峰(對 于CD3SOCD2H為 2 · 49ppm，對于CD2H0D為 3 · 30ppm，對于CHD2CN為 1 · 94，對于CHC13為 7 · 26ppm，對 于CDHCh為 5.32ppm)。
[0385] 微波儀用于加熱反應混合物。
[0386] BIOTAGEκ引發器2 · 5，最高功率為400W，反應混合物體積范圍為0 · 2mL至10mL。 在特定制備用于此儀器的密封壓力容器中運行反應。
[0387] 中間體1
[0388] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2_三氟-1-(4-(4,4,4_三氟丁氧基)苯基)亞乙基）丙烷-2-亞磺酰胺
[0389]
[0390] 中間體1Α·4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯甲醛
[0391 ] 在0°C在氬氣下經15min向4-羥基苯甲酸（20g，164mmol)和4，4，4-三氣丁-1-醇 (258，195111111〇1)在無水(：!12(：12(50011^)中的溶液中加入？？113(51.58，196111111〇1)在〇12(：12 (200mL)中的溶液，然后逐滴加入DIAD(36 · 4g，180mmol)在無水CH2Cl2(150mL)中的溶液。將 混合物在〇°C攪拌0.5h。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌另外3h。在真空中除去溶劑并將殘 余物與CH 2C12研磨三次以除去不溶性固體。濃縮合并的CH2C12洗滌液并將殘余物通過硅膠 色譜法純化(330g硅膠，用EtOAc在己烷中的溶液洗脫），得到中間體lA(27g，71% )，為淺棕 色油狀物。CuHnFsO〗的LCMS分析計算值232.20，實測[M+H]值233.0.
[0392] 中間體1B.2,2,2-三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基）乙醇
[0393] 向中間體1A(26 · 7g，114mmol)和三甲基(三氣甲基）甲硅烷（16 · 9g，119mmol)在無 水DME(112mL)中的溶液中加入CsF(500mg，3.29mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16h。向混 合物中加入4N HC1水溶液（114mL)并將反應混合物在室溫攪拌2.5h。將反應混合物用EtOAc (300mL)稀釋并用水、飽和NaHC03水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水MgS〇4干燥，過濾并濃 縮，得到中間體1B(42.5g，122 % )，為油狀物。粗產物未經進一步純化即可使用Χ12Η12Ρ6〇 2的 ^1^分析計算值302.21，實測值[1-!1]301.2。
[0394] 中間體1C.2,2,2_三氟-1-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基）乙酮
[0395] 在0°C向中間體lB(115mmol)在無水CH2Cl2(320mL)中的溶液中逐滴加入戴斯-馬丁 高碘烷(50.2g，118mmo 1)。將反應混合物在0 °C攪拌0.5h，然后在室溫攪拌3h。向反應混合物 中加入lOOmL飽和Na2C03水溶液和250mL EtOAc。將反應混合物攪拌另外2h。不溶物經過濾除 去。分離各層。將有機層用飽和Na2C03水溶液洗滌。除去放置過夜后形成的額外的固體。將有 機溶液用飽NaCl和水溶液洗滌，經無水MgS0 4干燥，過濾并濃縮，得到深棕色液體，將其通過 硅膠色譜法純化(220g硅膠，用EtOAc在己烷中的溶液洗脫），得到中間體lC(26g，76 % )，為 無色油狀物。
[0396] 中間體1:向中間體lC(10g，33.3mmol)和（S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（8.07g， 66.6mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入四異丙氧基鈦（37.98，133111111〇1)在1'冊(451^)中的 溶液并將反應混合物在65 °C攪拌4h。在真空下除去反應溶劑，將殘余物溶解在EtOAc (200mL)中并將溶液用飽和NaHC03水溶液（150mL)洗滌。將形成的大量固體通過CELITE? 過濾并用EtOAc (2x 140mL)洗滌。將合并的EtOAc溶液用飽和NaHC03水溶液（1 OOmL)洗滌，經 MgS04干燥，并在真空中濃縮成黃色油狀物，將其通過色譜法純化，得到期望的產物，為黃色 油狀物(9.64g，71.7%)。
[0397] 中間體2
[0398] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-(6,6，6_三氟己基氧基)苯基）亞乙基)丙烷_ 2-亞橫酰胺
[0399]
[0400] 中間體2A.4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯甲醛
[0401 ]向4_羥基苯甲酸（488mg，4mmol)和6_ 漠 _1，1，1_三氣己燒（657mg，3mmol)在MeCN (1 OmL)中的混懸液中加入K2C03(829mg，6. OOmmo 1)。將得到的混合物回流過夜。濾出不溶物 并用MeCN淋洗。濃縮合并的濾液，得到白色固體。將該白色固體在EtOAc和IN NaOH溶液之間 分配。將有機層分離，用飽和NH4C1洗滌，經MgS04干燥，過濾并濃縮，得到中間體2A，為澄清液 體。C 13H15F3〇2 的 LCMS 分析計算值260.10,實測[M+H]值 261.0。
[0402] 中間體2B.2,2,2-三氟-1-(4-(6,6,6-三氟己基氧基)苯基）乙酮
[0403] 中間體2B使用與中間體1C類似的操作制備，除了中間體1A用中間體2A代替之外。 4 NMR(500MHz，CDCl3)S8.06-8.02(m，2H) ,6.99-6 ·97(ι?，lH)，4.08(t，J = 6.2Hz，2H) ,2.19-2·06(m，2H)，1·92-1·82(m，2H)，1·71-1·55(m，4H)。
[0404] 中間體2:向中間體2B(717mg，2 · 184mmo 1)和（S) -2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(529mg， 4.37mmol)在THF(lOmL)中的溶液中加入四乙氧基鈦（1993mg，8.74mmol)在THF(20mL)中的 溶液。將得到的混合物回流5h。TLC (20 % EtOAc在己烷中的溶液)指示起始的酮被完全消耗 了。蒸發溶劑，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物溶解在EtOAc中，然后用飽和NaHC0 3(25mL) 洗滌，形成大量白色沉淀，將其通過CELITE?墊過濾而除去。將白色析出物用EtOAc淋洗。 將合并的EtOAc溶液用飽和NaHC0 3再次洗滌，干燥(MgS〇4)和濃縮。粗產物通過硅膠色譜法純 化(40g硅膠，用EtOAc在己烷中的溶液洗脫），得到中間體2(620mg，66 % )。
[0405] 中間體3
[0406] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基）亞乙 基)丙烷-2-亞磺酰胺
[0407]
[0408] 中間體3使用與中間體1類似的操作制備，除了4-羥基苯甲醛用2-氟-4-羥基苯甲 醛代替之外。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.33-7.25(m，lH)，6.80-6.62(m，2H)，4.05-3.93(m, 2H)，2.22-2.02(m，2H)，l.91-1.76(m，2H)，l.72-1.60(m，2H)，1.56(s，2H)，1.34(s，9H)。
[0409] 中間體4
[0410] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(4-((5,5,5-三氟戊基）氧基苯基）亞乙基）丙 烷-2-亞磺酰胺
[0411]
[0412]中間體4使用與中間體2類似的操作制備，除了在2A步驟中6-溴-1，1，1-三氟己烷 用5-溴-1,1,1-三氟戊烷代替之外。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.50(d，J = 8.5Hz，2H)，6.95(d， J = 9.1Hz, 2H), 4.04(t ,J = 5.9Hz,2H), 2.31-2.10(m,2H), 1.94-1.85(m,2H), 1.84-1.70(m, 2H)〇
[0413] 中間體5
[0414] (S，E) -2-甲基-N-( 1，1，1-三氟癸-3-炔-2-亞基)丙烷-2-亞磺酰胺
[0415]
[0416] 中間體5A 1，1，1_三氟癸-3-炔-2-酮
[0417] 在-50至-60°C將正丁基鋰的2.5M己烷溶液（13.18ml，32.9mmol)逐滴加入至辛-1-炔(3.3g，29.9mmo 1)在THF(60mL)中的攪拌溶液中。使混合物達到-5 °C，冷卻回-60 °C，隨后 在-60至-55 °C加入2，2，2-三氟乙酸乙酯(4.68g，32.9mmo 1)在THF( 5mL)中的溶液。使混合物 達到室溫并在室溫攪拌45min。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅并用DCM萃取。將有 機相干燥(MgS〇4)并在室溫在真空中濃縮，得到粗制的黃色油狀物5A(6.1g，29.6mm 〇l，99% 收率）。咕 MMR(400MHz，CDCl3)S2.50(t，J = 7.2Hz，2H) ,1.70-1.62(m，2H)，1 ·48-1·39(ι?， 2H),1.36-1.26(m,4H),0.90(t ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0418] 中間體5使用與中間體1類似的操作制備，除了中間體1C用中間體5A代替之外。1Η 匪R(400MHz，CDCl3)S2.55(t，J = 7.2Hz，2H) ,1.74-1.60(m，2H)，1 ·52-1·24(ι?，15Η) ,0.93 (t ,J = 6.8Hz,3H)〇
[0419] 中間體6
[0420] 1-(5-環丙基噻吩-2-基）乙酮
[0421]
[0422] 向反應瓶中裝入乙酸鈀（6.9911^，0.031111111〇1)、丁基二-1-金剛烷基膦（0.017 8， 0 · 047mmol)、環丙基三氟硼酸鉀（0 · 233g，1 · 572mmol)和Cs2C〇3( 1 · 521g，4 · 67mmol)。將容器 密封、用氬氣凈化和回填。加入1-(5-氯噻吩-2-基）乙酮（0.25(^，1.556111111 〇1)在甲苯 (5.7mL)和水(0.57mL)中的溶液并將反應混合物在100°C攪拌16.5h。將反應混合物冷卻至 室溫，用水稀釋并用DCM萃取(3x)。將合并的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2S04干燥，過濾并 濃縮。將粗產物通過制備型HPLC純化，得到中間體6 (39.2mg，0.236mmo 1，15.15%收率），黃 色油狀物。1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.53(d，J = 3.9Hz，lH)，6.79(d，J = 3.9Hz，lH)，2.52(s， 3H)，2.19-2.09(m，lH) ,1.18-1.08(m，2H) ,0.88-0.74(m，2H) XisHioOS 166.0 的 LCMS 分析計 算值，實測[M+H]值166.9。
[0423] 中間體7
[0424] 1-(5-((二甲基氨基）甲基）噻吩-2-基）乙酮
[0425]
[0426] 中間體7A. 1 - (5-(羥基甲基)噻吩-2-基）乙酮
[0427] 向5-乙酰基噻吩-2-甲醛(0 · 800g，5 · 19mmo 1)在THF (10 · 36mL)中的溶液中加入三 乙酰氧基硼氫化鈉（1.210g，5.7 lmmol)并將反應混合物在65 °C在氬氣下攪拌6h。將反應混 合物冷卻至室溫并用飽和NH4C1淬滅。將水層分離并用DCM(3x)洗滌。將合并的有機層用鹽 水洗滌，經無水Na 2S04干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到中間體7A(0.421g， 2.7〇111111〇1，51.9%收率）。〇7118〇23的0^5分析計算值156.0，實測[]\1+!1]值157.0。 1!1匪1? (500MHz，CDCl3)S7.59(d，J = 3.9Hz，lH)，7.03((1, J = 3.6Hz，1H)，4.87(d，J = 5.8Hz，2H)， 2.55(s,3H),2.03(t ,J = 6.1Hz,lH)〇
[0428] 中間體7B. 1-(5-(氯甲基)噻吩-2-基）乙酮
[0429] 將甲磺酰氯（0.41911^，5.38111111〇1)逐滴加入中間體7六（42011^，2.69111111〇1)和三乙胺 (0.750mL，5.38mmol)在DCM(20. lmL)中的溶液并將反應混合物在室溫在氬氣下攪拌2d。在 真空中除去溶劑并將粗產物通過色譜法純化，得到中間體7B(488mg，2.79mmol，104%收 率）X7H7CIOS的LCMS分析計算值 174.0，實測[M+H]值175 · 1 ,Η 匪R(500MHz，CDC13)S7 · 55 (d ,J = 3.9Hz,lH),7.15-7.07(m,lH),4.77(d ,J = 0.6Hz,2H),2.55(s,3H)〇
[0430] 中間體7:將二甲基胺(40wt %在水中的溶液）（0 · 18lmL，1 · 43 lmmo 1)加入至中間體 7B(50 · 00mg，0 · 286mmol)在乙醚(0 · 477mL)中的溶液并將反應混合物在室溫攪拌18h。將反 應混合物用乙醚稀釋。將有機層分離并用10%檸檬酸水溶液萃取。將水層分離并用IN NaOH 處理(至pH~10-11)。將混合物用乙醚(3x 10mL)萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌，經無 水Na2S〇4干燥，過濾并濃縮。將該物質通過制備型HPLC純化，得到中間體7 ( 35.3mg， 0.119mmol，41.5 %收率），為黃色油狀物。C9H13N0S的LCMS分析計算值183.1，實測[M+H]值 184·1</Η NMR(500MHz，CDCl3)S7.67(d，J = 3.9Hz，lH)，7.34(d，J = 3.9Hz，lH)，4.44(s，2H)， 2.86(s，6H)，2.59(s，3H)。
[0431] 中間體8
[0432] 1-(5-甲基噻唑-2-基）乙酮
[0433]
[0434] 中間體8:在-78°C向5-甲基噻唑（0.17911^，2.017_〇1)在乙醚（13.631^)中的溶液 中逐滴加入nBuLi(1.387mL，2.219mmol，1.6M在己烷中的溶液)并將反應混合物在該溫度攪 拌15min。逐滴加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（22911^，2.219111111〇1)在1'冊(4.〇1^)中的溶液并 將反應混合物溫熱至室溫并攪拌lh。將反應混合物用飽和NH 4C1淬滅。將有機層分離并用 水、鹽水洗滌，經無水Na2S04干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到中間體8 (12311^，0.871111111〇1，43.2%收率），為淡黃色固體。 1!1匪1?(5001抱，〇0(：13%7.66(8，1!〇,2.68 (s，3H)，2 · 57(s，3H) <X6H7N0S的LCMS分析計算值 141 · 0，實測[M+H]值 141 · 9。
[0435] 中間體9
[0436] 1-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基）乙酮
[0437]
[0438] 中間體9:將1-(6-氯吡啶-3-基）乙酮（0.10(^，0.643111111〇1)和二甲基胺(40%在水 中的溶液）（0·407mL，3·21mmol)在Et0H(l·071mL)中的混合物在80°C在氬氣下攪拌2h。將反 應混合物冷卻至室溫。在真空中除去EtOH并將殘余物溶解在乙醚中并用10 %檸檬酸洗滌。 將水層分離并使用IN NaOH調節至pH=~10-11，然后用乙醚(3x)萃取。將合并的乙醚層用 鹽水洗滌，經無水N a 2 S 0 4干燥，過濾，濃縮并在真空下風干，得到中間體9 ( 9 8 . 1 m g， 0.597111111〇1，93%收率），為粗制淺黃色固體，其未經進一步純化即可用于下一步驟。1!1~1? (500MHz，CDCl 3)S8.78(d，J=1.9Hz，lH)，8.03(dd，J = 8.9,2.3Hz，lH)，6.51(d，J = 9.1Hz， 1H)，3 · 19(s，6H)，2 · 51 (s，3H) <X9H12N20的LCMS分析計算值164 · 1，實測[M+H]值165 · 1。
[0439] 中間體10
[0440] 1-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基）乙酮
[0441]
[0442] 中間體10A. 1-環丙基-4-碘-1H-吡唑
[0443] 向4_鵬-1H-P比唑（645mg，3 · 33mmol)、環丙基棚酸（571mg，6 · 65mmol)、乙酸酬（II) (604mg，3 · 33mmo 1)和DMAP (1219mg，9 · 98mmo 1)在二噁烷（1 OmL)中的混合物中加入吡啶 (0.323mL，3.99mmo 1)。將得到的混合物在空氣中加熱至100 °C且保持16h。將反應混合物在 真空中濃縮并用EtOAc稀釋。將有機層用1M HC1洗滌。將有機層經MgS〇4干燥，過濾并在真空 中濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到中間體1 〇A(660mg，2.82mmo 1，85%收率），為淺黃色 液體。C6H7N2的LCMS分析計算值234.04，實測[M+H]值234.9。
[0444] 中間體10:在0 °C向中間體10A(460mg，1.965mmo 1)在THF (5mL)中的攪拌溶液中快 速加入iPrMgCia.OSlmLJ.ieSmmoDJOmin后，加入額外的0.15當量的丨？-8(：1，且在 30min后，將混合物冷卻至-78°C。快速加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(304mg，2.95mmol)并將 反應混合物溫熱至室溫且保持3h。將反應混合物在真空中濃縮并用EtOAc稀釋。將有機層用 H20洗滌。將有機層經MgS〇4干燥，過濾并在真空中濃縮。純化粗產物，得到中間體10 (250mg， 1.665mmol，85%收率），為澄清液體。CsHiofcO的LCMS分析計算值150.8，實測[M+H]值151.0。
[0445] 中間體11
[0446] 1-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0447]
[0448] 中間體11:向1-( 1H-吡唑_3_基）乙酬（160mg，1 ·453mmol)、環丙基棚酸（250mg， 2·91mmol)、乙酸酬（II) (264mg, 1.453mmol)和DMAP(533mg，4· 36mmol)在二嚼燒（10mL)中的 混合物中加入吡啶（〇 . 14lmL，1.744mmo 1)。將得到的混合物在空氣中加熱至100°C且保持 16h。將反應混合物在真空中濃縮并用EtOAc稀釋。將有機層用1M HC1洗滌。將有機層經 MgS〇4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到中間體11 (80mg， 0.533mmol，36.7 %收率），為無色液體。C8H1()N20的LCMS分析計算值150.8，實測[M+H]值 151.1〇
[0449] 中間體12
[0450] 1-(1-(環丙基甲基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0451]
[0452] 中間體12:向1-(1H-吡唑-3-基）乙酮（300mg，2.72mmol)和（溴甲基）環丙烷 (405mg，3 .OOmmol)在DMF(5mL)中的攬摔溶液中加入K2C〇3(565mg，4.09mmol)。將反應混合物 加熱至65°C且保持16h。將反應混合物用EtOAc和水稀釋。將有機層用H 20洗滌。將有機層經 M g S 0 4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到中間體12 (3 3 8 m g， 2.058mmol，76 %收率），為澄清液體。C9H12N20的LCMS分析計算值164.09，實測[M+H]值 165.1〇
[0453] 中間體13
[0454] 1-(1-環丁基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0455]
[0456] 中間體13使用與中間體12類似的操作制備，除了（溴甲基)環丙烷用溴環丁烷代替 之外。C9H12M)的LCMS分析計算值164.09，實測[M+H]值165.1。
[0457] 中間體14
[0458] 1-(1-(環丁基甲基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0459]
[0460]中間體14使用與中間體12類似的操作制備，除了（溴甲基)環丙烷用(溴甲基)環丁 烷代替之外。CL4N20的LCMS分析計算值178.11，實測[M+H]值179.1。
[0461 ] 中間體15
[0462] 1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0463]
[0464] 中間體15使用與中間體12類似的操作制備，除了（溴甲基)環丙烷用2-碘丙烷代替 之外。CL4N20的LCMS分析計算值152.10,實測[Μ+Η]值153.1。
[0465] 中間體16
[0466] 1-(1-(叔丁基)-1Η-吡唑-3-基）乙酮
[0467]
[0468] 中間體16:將卜（1Η-吡唑-3-基）乙酮（100mg，0.908mmol)和2-甲基丙-2-醇 (337mg，4.54mmol)的攪拌溶液加熱至30°C。逐滴加入H 2S〇4(48.4μ1，0.908mmol)并將反應混 合物加熱至l〇〇°C且保持4h。將反應混合物冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將有機層用飽和 NaHC03洗滌。將有機層經MgS〇4干燥，過濾并在真空中濃縮。將粗產物通過色譜法純化，得到 中間體16(2011^，0.120111111〇1，13.25%收率），為澄清液體。 1!1匪1?(5001抱，00(：13)57.52((1，了 = 2.5Hz，lH)，6.76(d，J = 2.5Hz，lH)，2.58(s，3H)，1.62(s，9H)。
[0469] 中間體17
[0470] (S，E)-2-甲基-N-(2,2,2_三氟-1-(4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞 磺酰胺
[0471]
[0472] 中間體17使用類似于中間體1的操作制備。4 MMR( 500MHz，CDC13) δ7.40 (d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7.30-7.20(m，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2·17-2.00(m，2H),1.80-1.67(m，2H)， 1.66-1.58(m,2H),1.31(s,9H)〇
[0473] 中間體18
[0474] 氯-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-2,2,2-三氟亞乙基)- 2-甲基丙 烷-2-亞磺酰胺
[0475]
[0476] 中間體18使用類似于中間體1的操作制備。4 Mffi(500MHz，CDCl3W7.17(d，J = 8.5Hz,lH),6.89(d,J=2.5Hz,lH),6.78-6.72(m,lH),3.95(br.s.,2H),2.31-2.16(m,2H), 1 · 99(d，J = 9 · 6Hz，2H)，1 · 24(s，9H) <X16H18C1F6N02S的LCMS分析計算值437 · 1，實測[M+H]值 438. l〇
[0477] 中間體19
[0478] (S，E)-2-甲基-Ν-( 2,2,2-三氟-^(2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）亞乙 基)丙烷-2-亞磺酰胺
[0479]
[0480] 中間體19使用類似于中間體1的操作制備。4 NMR(500MHz，CDCl3)S7.28-7.22(m， 1H),6.53-6.50(m,lH),6.49(s,lH),4.06(s,2H),3.92(s,3H),2.40-2.28(m,2H),2.13- 2 · 02(m, 2H), 1 · 31 (s, 9H)。C17H21F6NO3S的LCMS分析計算值433 · 1，實測[M+H]值434 · 1。
[0481 ] 中間體20
[0482] 1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0483]
[0484]中間體20使用與中間體12類似的操作制備，除了（溴甲基)環丙烷用碘乙烷代替之 外。咕 NMR(500MHz，CDC13)S7.43((1, J = 2.48Hz，1H)，6.77((1, J = 2.48Hz，lH)，4.24(q，J = 7 · 43Hz，2H)，2 · 57 (s，3H)，1 · 53 (t，J = 7 · 43Hz，3H)。C7H1QN2O的LCMS分析計算值 138 · 08，實測 [M+H]值139.1。
[0485] 中間體21
[0486] 1-(1-異丁基-1H-吡唑-3-基）乙酮
[0487]
[0488] 中間體21使用與中間體12類似的操作制備，除了（溴甲基)環丙烷用1-溴-2-甲基 丙烷代替之外。1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.34((1, J = 2.48Hz，lH)，6.72((1, J = 2.48Hz，lH)， 3 · 93(d，J = 7 · 43Hz，2H)，2.52(s，3H) ,2.20(七重峰，J = 7.15Hz，lH)，0.88((1, J = 6.60Hz， 6H) 的LCMS分析計算值 166.11，實測[M+H]值 167 · 1。
[0489] 中間體22
[0490] 丨-"-環丙基噻唑-2-基）乙酮
[0491]
[0492] 中間體22A. 5-環丙基-2-(1，1_二甲氧基乙基)噻唑
[0493] 向 5-溴-2-( 1，1-二甲氧基乙基）噻唑（0 · 500g，1 · 983mmol)(使用在 TO2004/087699 中所述的操作制備)和[Ι,ν-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（II)與二氯甲烷的絡合物 (l:l)(0.162g，0.198mmol)在THF(19.83mL)中的脫氣溶液中加入0.5Μ環丙基溴化鋅（II)在 THF中的溶液（19.83mL，9.92mmol)并將反應混合物脫氣額外3次。然后將反應混合物在65°C 加熱20h，冷卻至室溫，用水稀釋并用Et0Ac(3x)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，經無水 Na2S〇4干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化（硅膠，己烷:EtOAc，100 :0至70 : 30)，得到 0.327g(77%)中間體 22A，為黃色油狀物。1H Mffi(500MHz，CDCl3W7.48(d，J = 0.8Hz,lH),3.25(s,6H),2.10-1.96(m,lH),1.70(s,3H),1.09-0.96(m,2H),0.78-0.66(m, 2H) X1QH15NO2S的LCMS分析計算值213 · 0，實測[M+H-MeOH]值182 · 0。
[0494] 中間體22:向中間體22六(32711^，1.533_〇1)在001(1.82111^)中的溶液中加入丁卩八 (1.181mL，15.33mmol)和水(0.091mL)，并將反應混合物在室溫攪拌2h。在真空中除去溶劑 并將殘余物溶解在DCM中，用飽和NaHC0 3、水和鹽水洗滌。將有機相經無水Na2S〇4干燥，過濾 并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(硅膠，己烷:EtOAc，100 : 0至0 :100)，得到0.189g (74%)中間體22，為黃色油狀物。1!1匪1?(50010^，0)(：13)37.70(8，1!〇,2.66(8,3!〇,2.24-2 ·06(ι?，1H), 1.24-1 ·13(ι?，2H), 0.93-0.80(m，2H)<X8H9N0S 的 LCMS 分析計算值 167.0,實測[M +H]值167.9。
[0495] 中間體23
[0496] 1-(5-乙基噻唑-2-基）乙酮
[0497]
[0498] 中間體23A. 1-(5-溴噻唑-2-基）乙酮
[0499] 向 5-溴-2-(1,1-二甲氧基乙基）噻唑（0.8288,3.28_〇1)在001(3.9011^)中的溶液 中加入了?4(2.5311^，32.8111111〇1)和水（0.19511^)，并將反應混合物在23°(：在13丨11141下攪拌 2h。在真空中除去溶劑(與MeOH共沸，2x)并將殘余物溶解在DCM中，用飽和NaHC0 3、水和鹽水 洗滌。將有機層經無水Na2S04干燥，過濾，濃縮并在真空中風干，得到粗產物。粗產物通過 ISC0進一步純化（己烷:EtOAc 0-20%)，得到中間體23六(64011^，3.11臟〇1，95%收率），其為 粗制的淺棕色固體。C5H4BrN0S的LCMS分析計算值204.9，實測[M+H]值206.1。
[0500] 中間體23B. 1-(5-乙烯基噻唑-2-基）乙酮
[0501] 將乙烯基三氟硼酸鉀（0.332g，2.475mmol)、氯化鈀（11)(8.78mg，0.050mmol)、 卩113?(0.0398,0.149臟〇1)、〇82〇)3(0.8068,2.475111111〇1)和中間體23厶(0.51(^，2.475臟〇1)在 THF (4.2ml)和水(0.467ml)的混合物中的溶液在密封的反應瓶中在85 °C加熱16h。將反應混 合物冷卻至室溫并用水稀釋，隨后用DCM(3x)萃取。將合并的有機萃取物經無水Na2S0 4干燥， 過濾并濃縮。將粗產物溶解在少量二氯甲烷中并裝入40g硅膠筒中，將其用0至30%己烷/乙 酸乙酯的梯度洗脫。將期望的餾分濃縮并在真空中風干，得到中間體23B(0.250g， 1.632_〇1，65.9%收率），為黃色油狀物。1!1匪1?(4001抱，氯仿-(1)57.81(8，1!〇,6.83((1(1，了 = 17.3,10.9Hz,lH),5.78(d ,J=17.4Hz,lH),5.46(d ,J=11.0Hz,1H),2.68(s,3H)〇C7H7N0S 的LCMS分析計算值153.02,實測[M+H]值154.3。
[0502] 中間體 23:將中間體 238(43111^，2.81111111〇1)、？(1/(：(5811^，0.055111111〇1，~10%￥〇在 MeOH( 30mL)中的混合物在latm氫化18min。通過CELITE?濾出催化劑。將濾液濃縮，得到 粗產物，將所述粗產物裝入24g硅膠筒，將所述硅膠筒用0至30%己烷/乙酸乙酯的梯度洗 脫。收集期望的餾分并使用旋轉蒸發儀濃縮，得到中間體23,為無色油狀物（395mg，90%)。 咕匪1?(4001泡，氯仿-(1)37.68(^=1.0泡，1!1)，2.93(9(1，了 = 7.5，1.0泡，2!1)，2.67(8， 3H)，1 · 36(t，J = 7 · 5Hz，3H) X7H9N0S的LCMS分析計算值 155 · 04，實測[M+H]值 156 · 3。
[0503] 實施例1
[0504] (3)-4-(5-環丙基噻吩-2-基)-3-(1!1-四唑-5-基)-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯 基)-6-(三氟甲基)-5,6_二氫吡啶-2(1H)_酮
[0505]
[0506]合成方案1
[0507]
[0508] lA.(S)-N-((S)-4-(5-環丙基噻吩-2-基)-1,1,1-三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三 氟丁氧基)苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
[0509] 在-78°C 向中間體5(37 · lmg，0 · 223mmol)在THF( 1 · 195mL)中的溶液中加入KHMDS (1 ·0Μ在THF中的溶液）（0 · 223mL，0· 223mmol)。將得到的混合物在-78°C攪拌20min并加入中 間體1 (60mg，0.149mmo 1)在THF (0.598mL)中的溶液。在-78 °C進行額外的lh攪拌。將反應混 合物用飽和NH4C1水溶液淬滅并用EtOAc (5mL)和水(5mL)稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無 7KNa2SQ4干燥，過濾并濃縮。通過色譜法純化，得到1A(41 · 5mg，0 · Q73mm。1，49 · 0 %收率），為 澄清的油狀物。1H NMR(500MHz，CDC13)S7.59((1, J = 8.8Hz，2H)，7.54((1, J = 3.9Hz，lH) ,6.92 (d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.80(d ,J = 3.9Hz,lH),6.67(s,lH) ,4.04(t ,J = 5.9Hz , 2H) ,3.79(d ,J = 16.2Hz,lH),3.61(d J=16.2Hz,lH),2.42-2.26(m,2H),2.19-2.11(m,lH),2.10-2.00(m, 2H), 1 · 30(s ,9H), 1 · 19-1 · 10(m,2H) ,0· 86-0.78(m,2H) X25H29F6NO3S2的LCMS分析計算值 569.1，實測[]?+!1]值570.0。
[0510] lB.(S)-3-氨基-1-(5-環丙基噻吩-2-基）-4,4,4-三氟-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧 基)苯基)丁-1-酮
[0511] 向 1A(40 · Omg，0 · 070mmol)在Me0H(0 · 351mL)中的溶液中加入 HC1 (4M在二噁烷中的 溶液）（0.08311^，0.330111111〇1)并將反應混合物在氬氣下攪拌111。在真空中除去溶劑并將殘余 物溶解在EtOAc中，用飽和NaHC0 3和鹽水洗滌。將有機層經無水Na2S〇4干燥，過濾，濃縮，得到 18(29.411^，0.063臟 〇1，90%收率），為粗制淺黃色油狀物，其未經進一步純化即可用于下一 步驟。C21H 21F6N02S 的 LCMS 分析計算值465.12，實測[M+H]值466.0。
[0512] 1C. (S)-N-(4-(5-環丙基噻吩-2-基三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三氟丁 氧基)苯基)丁-2-基)-2-( 1H-四唑-5-基）乙酰胺
[0513] 向lB(29.4mg，0.063mmol)和Ν,Ν'-甲燒二亞基二環己胺（39. lmg，0.189mmol)在 1'冊（0.545)11^)中的溶液中加入（1!1-四唑-5-基）-乙酸（24.2711^，0.189111111〇1)在1'冊 (0.545mL)中的溶液并將反應混合物在室溫在latm氬氣下攪拌2h。過濾形成的固體并將殘 余物通過色譜法純化，得到1C(32. lmg，0.056mmol，88%收率），為白色固體。C24H23F6N 5〇3S的 LCMS分析計算值576.50，實測[M+H]值577.0。
[0514] 實施例1:向 1C(30 · lmg，0 ·052mmol)在EtOH( 1 ·090mL)中的溶液中加入哌啶(7 · 25μ 1^，0.073111111〇1)并將反應混合物在80°(：在密封瓶中攪拌2411。在真空中除去溶劑。將殘余物通 過制備型HPLC純化，得到實施例1 (19.7mg，0.056mmol，66%收率）<X24H21F6N 5〇2S的LCMS分析 計算值558.13,實測[M+H]值559·0</Η NMR(500MHz，DMS0-d6)S9.49(br.s·，1H) ,7.69-7.57 (m,3H),7.01(d ,J = 8.5Hz,2H),6.79(d ,J = 3.9Hz,lH) ,4.06(t ,J = 6.1Hz , 2H) ,3.92(d ,J = 17.3Hz,lH),3.59(d,J=17.3Hz,1H),2.47-2.33(m,2H),2.03-1.97(m,lH),1.97-1.89(m, 2H)，1·05-0·90(m，2H)，0·66-0·51 (m，2H)。
[0515] 表2中的下述實施例以與實施例1類似的方式使用亞磺酰胺（中間體1-5和17-19) 和雜環酮（中間體6_16和20-23，或商購可得的酮)為起始原料制備。
[0516] 表2
[0517]
[0523] 8 丨，
[0523]8
[0542]
[0543] 實施例67
[0544] (S)-4-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲 基)-1，2,5,6_四氫吡啶-3-甲腈
[0545]
[0546] 合成方案2
[0547]
[0548] 67A.(R)-3-((S)-l，l-二甲基乙基亞磺酰氨基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟 丁氧基)苯基)丁酸甲酯
[0549] 在-78°C經lOmin向乙酸甲酯（3.548,47.8謹〇1)在乙醚(3351^)中的溶液中逐滴加 入KHMDS在THF中的溶液(35.8mL，35.8mmo 1)。將反應混合物在-78°C攪拌30min。在-78 °C，經 20min逐滴加入中間體1 (9.64g，23.90mmol)在乙醚(335mL)中的溶液，并將反應混合物在-78 °C攪拌lh。將反應混合物用飽和NaCl水溶液(400mL)淬滅。將反應混合物用乙醚(400mL) 和飽和NaCl水溶液(400mL)稀釋。將有機相經MgS〇4干燥并濃縮成黃色油狀物，將其通過色 譜法純化，得到期望的產物，為澄清的油狀物(9.8873g，87 %收率）。C19H25F6N〇4S的LCMS分析 計算值477.14,實測[M+H]值478.2。
[0550] 67B. (S)-3-氨基-4，4，4-三氟-3-(4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基)丁酸甲酯
[0551 ] 向67A (9 · 3151 g，19 · 5 lmmo 1)在MeOH( 230mL)中的溶液中加入HC1在二噁烷中的溶 液(24.3911^，98111111〇1)并將反應混合物在室溫攪拌111。在真空下除去反應溶劑，將殘余物溶 解在EtOAc (30mL)中并將溶液用飽和NaHC03水溶液(20mL)洗滌。將有機相經MgS〇4干燥，并在 真空中濃縮，得到期望的產物，為淡黃色油狀物(7.78，105%收率）。&出他6脳的^^分析 計算值373.11，實測[M+H]值374.0。
[0552] 67C.(S)-3-(2-氰基乙酰氨基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）丁 酸甲酯
[0553] 向2-氰基乙酰氯(7.25g，19.42mmo 1)在DCM (400mL)中的溶液中加入吡啶(9.42mL， 117mmol)，隨后加入67B(8.04g，78mmol)在DCM( 100mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌 lh。在真空下除去反應溶劑，將殘余物溶解在Et0Ac(2x 60mL)中并將溶液用飽和NH4C1水溶 液(50mL)洗滌。將有機相經MgS04干燥并濃縮。將殘余物通過色譜法純化，得到期望的產物， 為淡黃色油狀物（7.03g，82%收率）<X 18H18F6N2〇4的LCMS分析計算值440.12，實測[1?1]值 441.0。
[0554] 67D.(S)-4-羥基-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基）-1，2， 5,6-四氫吡啶-3-甲腈
[0555] 向67C(7 · 0257g, 15 · 96mmol)在Me0H(200mL)中的溶液中加入甲醇鈉（18 · 26mL， 80mmol)并將反應混合物在55°C攪拌2h。在真空下除去反應溶劑，將殘余物溶解在EtOAc (100mL)中并將溶液用IN HC1 (100mL)洗滌。將有機相經MgS〇4干燥，并在真空中濃縮，得到 期望的產物，為黃色固體(6.966，107%收率）的LCMS分析計算值408.09，實測 [M+H]值409.0。
[0556] 67E.(S)-4-氯-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基）-1，2,5， 6-四氫吡啶-3-甲腈
[0557] 向67D(5.47g, 13.40mmol)在DCE(550mL)中的溶液中加入P0C13( 1.499mL, 16.08mmol)和DIEA(3.28mL，18.76mmol)并將反應混合物在室溫攪拌30min，并加熱至85°C 且保持3h。將反應混合物在真空中濃縮成黃色油狀物，將其溶解在EtOAc(lOOmL)中，用飽和 NH4C1水溶液(50mL)洗滌，經MgS〇4干燥并濃縮。將殘余物通過色譜法純化，得到期望的產物， 為黃色固體(3.7334g，65.3%收率）的LCMS分析計算值426.06，實測[M+H]值 427.0 〇
[0558] 實施例67:向小瓶中加入1，V -二(二-叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.58mg，7.03 ymol)、CsF(21 · 36mg，0 · 1 41 mmol )、二嚼燒（0 · 499mL)、（5-甲基噻吩_2_基）棚酸（lOmg， 0.0709mmol)和67E(20mg，0,0937mmol)。將反應混合物在80°C在密封瓶中攪拌1.5h。在真空 中除去溶劑。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到實施例28(1. lmg，0.002mmol，3.2 %收 率）X22H18F6N2O2S的LCMS分析計算值488 · 10，實測[M+H]值488 · 8</H NMR(500MHz，1: lCDCh: Me0D)57.94(d, J = 4.0Hz,lH) ,7.45(d,J = 8.9Hz,2H) ,7.03-6.96(m,lH) ,6.94(d,J = 8.9Hz,2H),4.03(t ,J = 5.9Hz,2H),3.79(d ,J=16.8Hz,lH),3.56(d ,J=17.3Hz,lH),2.62-2·58(m，3H)，2·40-2·23(m，2H)，2·08-1·98(m，2H)。
[0559] 表3中的下述實施例以與實施例67類似的方式使用中間體1、2、4和不同的商購可 得的雜環硼酸制備。
[0560] 表 3
[0563]
[0564] 實施例74
[0565] (S)-4-(5-環丙基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)-6-(三氟 甲基)-1，2,5,6_四氫吡啶-3-甲腈
[0566]
[0567] 向實施例28(30.011^，0.064111111〇1)和1~/-甲烷二亞基二環己胺（39.911^， 0· 193mmol)在THF(0.555mL)中的溶液中加入2-氰基乙酸（16.45mg，0.193mmol)在THF (0.555mL)中的溶液并將反應混合物在室溫在氬氣下攪拌2h。在真空中除去溶劑并將殘余 物吸收于EtOAc (1 OmL)中。將溶液用水（1 x 1 OmL)洗滌，隨后用飽和Na2C03 (2x 1 OmL)洗滌。將有 機層經無水Na2S〇4干燥，過濾并濃縮。通過制備型HPLC純化，得到實施例35(9.9mg，28% )。 〇24出(^6犯023的1^1^分析計算值514.11，實測[]\1+!1]值515.1。1!1匪1?(5001抱，0150-(16) 39.67 (s,lH),8.15(d ,J = 4.1Hz,lH),7.55(d ,J = 8.8Hz,2H),7.05(d ,J = 4.1Hz,lH),6.98(d ,J = 8.8Hz,2H),4.03(t ,J = 6.2Hz,2H),3.98(d ,J=17.6Hz,lH),3.62(d ,J=17.3Hz,lH),2.45-2.33(m，2H)，2.31-2.23(m，lH)，l.94-1.79(m，2H)，l.23-1.ll(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)。
[0568] 實施例75
[0569] (s)-N-(4-(5-乙基噻吩-2-基)-2-氧代-6-(4-((6,6,6-三氟己基)氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-l，2,5,6-四氫吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基）乙酰胺
[0570]
[0571] 75A.(S)-3-氨基-1-(5-乙基噻吩-2-基）-4,4,4-三氟-3-(4-((6,6,6-三氟己基） 氧基)苯基)丁-1-酮
[0572] 75A以與實施例 1A和1B類似的方式制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)S7.58(d，J = 4.0Hz,lH),7.50(d ,J = 8.8Hz,2H),6.86(d ,J = 8.8Hz,3H),3.95(t ,J = 6.3Hz,2H),3.87(d, J=16.5Hz,lH),3.42(d,J=16.5Hz,lH),2.88(qJ = 7.6Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.69-1.50(m,4H),1.33(t ,J = 7.6Hz,3H)〇
[0573] 75B. (S)-2-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基）-N-(4_(5-乙基噻吩-2-基）-1，1，1-三 氟-4-氧代-2-( 4-( (6，6，6-三氟己基)氧基)苯基)丁-2-基）乙酰胺
[0574] 將氯乙腈(0.044mL，0.436mmol)逐滴加入至2-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基）乙酸 (59 · 7mg，0 · 29 lmmo 1)和三苯基膦（153mg，0 · 582mmo 1)在DCM( 2mL)中的溶液中并在室溫攪拌 lh。然后，加入75六（7011^，0.145111111〇1)在001(111^)中的溶液，隨后加入吡啶（0.03511^， 0.436mmol)并在室溫攪拌lh。濃縮，且使用IS⑶快速色譜法純化粗制物，得到75B(86mg， 0.129謹〇1，88%收率），為白色泡沫。 1!1匪1?(4001抱，〇0(：13%7.89((1(1，了 = 5.5,3.1!^，2!〇， 7.77(s，lH)，7.73(dd，J = 5.5,3.1Hz，2H)，7.45(d，J = 3.7Hz，lH)，7.39(d，J = 8.6Hz，2H)， 6.87(d ,J = 9.0Hz,2H), 6.81 (d,J = 4.0Hz,lH), 4.49,4.46(ABq,J= 16.1Hz, 2H), 3.94(t,J = 6.3Hz,2H) ,3.82(d,J=15.4Hz,lH) ,3.40(d,J=15.4Hz,lH) ,2.87(q,J = 7.8Hz,2H), 2.18-2.04(m,2H),l.84-1.75(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.33(t,J=7.5Hz,3H)〇
[0575] 75C. (S)-3-氨基-4-(5-乙基噻吩-2-基）-6-(4-((6,6,6-三氟己基）氧基）苯基）_ 6_(三氟甲基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)_酮
[0576] 將75B(86mg,0 · 129mmol)和IN Na0H(0 · 270mL,0 · 270mmol)在Me0H( lmL)在微波下 在130 °C攪拌15min。用IN HC1酸化，用DCM稀釋，用水洗滌，干燥(MgS〇4)，并濃縮。將粗混合 物溶解在Et0H( lmL)中，并加入33%甲基胺在乙醇中的溶液(0.3mL，2.58mmol)，在80°C攪拌 3h并在60 °C攪拌過夜。加入0.3mL甲基胺并在80 °C攪拌5h。將混合物濃縮，用DCM稀釋，用IN NaOH洗滌，干燥(MgS〇4)，并濃縮，得到75C(53mg，0.102mmol，79 %收率），為黃棕色膠狀物。 C24H26F6N2〇2S 的 LCMS 分析計算值520 · 16，實測[M+H]值 521 · 3。
[0577] 實施例75 :將三氯乙腈（0.029mL，0.288mmol)逐滴加入至2-(甲基磺酰基）乙酸 (26.511^，0.192111111〇1)和三苯基膦（10111^，0.384臟〇1)在001(11^)中的溶液中并在室溫攪拌 lh。然后，加入75C在DCM(0.8mL)中的溶液，隨后加入吡啶(0.023mL，0.288mmol)并在室溫攪 拌5 h。將反應混合物濃縮并粗混合物使用制備型Η P L C純化，得到實施例7 5 ( 2 8.3 m g， 0.043mmol，45.1 %收率），為灰白色固體。C27H3QF6N2O5S2的LCMS分析計算值640.15，實測[M+ H]值641.3</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.72(br.s.，lH)，7.42(d，J = 8.6Hz，2H)，7.32((1,J = 3.1Hz,lH) ,6.91(d,J = 8.8Hz,2H),6.83(d,J = 3.3Hz,lH),6.67(br.s. ,1H) ,4.04(br.s., 2H) ,3.96( t,J = 6.2Hz,2H) ,3.64,3.62(ABq,J= 17.2Hz, 2H) ,3.29( s,3H) ,2.86(q,J = 7.6Hz,2H),2.19-2.04(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.68-1.49(m,4H),1.31(t,J=7.5Hz, 3H)〇
[0578] 實施例76
[0579] O-fd-環丙基-1H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-(4-(4,4,4-三 氟丁氧基)苯基)-6-(三氟甲基)-1，2,5,6_四氫吡啶-3-甲酰胺
[0580]
[0581] 76A.(S)-3-氨基-1-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4,4,4_ 三氟-3-(4-(4,4,4-三氟 丁氧基)苯基)丁-1-酮
[0582] 76六以實施例1六和18與類似的方式制備。(：27113必 6犯0532的^^分析計算值449.15， 實測[M+H]值450.1。
[0583] 768.0-1^-(4-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基）-1,1,1-三氟-4-氧代-2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基)丁-2-基)-N 3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺
[0584] 向3-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-氧代丙酸（13.97mg，0.067mmol)在二氯甲烷（lmL) 中的溶液中加入三苯基膦（17.5111^，0.067_31)和三氯乙腈(9.6411^，0.0671]11]1〇1)。111后，加 入76A(10mg，0.022mmol)在二氯甲烷（lmL)中的溶液并將反應混合物攪拌16h。將反應混合 物濃縮且粗產物通過快速色譜法純化，得到76B(13mg，0.020mmol，91 %收率），為淺黃色油 狀物。C3〇H3〇F6N4〇5 的 LCMS 分析計算值640.21，實測[M+H]值 641.3。
[0585] 實施例76:向76B(13mg，0 · 020mmo 1)在MeOH(3mL)中的攪拌溶液中加入哌啶（10 · 05 μΙ,Ο.ΙΟΙπιπιοΙ)并將反應混合物加熱至60°C且保持16h。將反應混合物濃縮并通過制備型 HPLC純化，得到實施例76 (3 · 5mg，0 · 056mmol，28 %收率），為淺黃色油狀物。C3QH28F6N4〇4的 1^1^分析計算值622.20，實測[]?+!1]值623.2。 1!1匪1?(5001抱，015〇-(16)510.11(8，1!〇,9.27 (s，lH)，7.80(d，J = 2.5Hz，lH) ,7.56-7.48(m，4H)，7.08-6.98(m，2H)，6.90(d，J = 9.1Hz， 2H)，6.36(d，J = 2.2Hz，lH)，4.06(t，J = 6 ·2Ηζ，2Η) ,3.90-3.78(m，2H) ,3.74-3.71(m，4H), 2·47-2·31(m，2H)，1·99-1·86(m，2H)，1·16-0·90(m，4H)。
[0586] 實施例77
[0587] ((s)-4-(4-甲基-1H-吡唑-丨-基）-2-氧代-6-(4-(4,4，4-三氟丁氧基）苯基）-6-(三氟甲基)-1，2,5,6_四氫吡啶-3-甲腈
[0588]
[0589] 將 67E(13mg，0·030mmol)和4-甲基-lH-吡唑（25·01mg，0·305mmol)的混合物加熱 至100°C且保持7min。將反應混合物濃縮并通過制備型HPLC純化，得到實施例77(12mg， 0 · 025mmol，83%收率）。C21H18F6N4O2的LCMS分析計算值472 · 13，實測[M+H]值473 · 1。4 Μ? (500MHz,DMS0-d6)59.74(s,lH),8.56(s,lH),7.93(s,lH),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d, J = 9.1Hz,2H), 4.23(d ,J= 17.6Hz, 1H) ,4.06( t ,J = 6.2Hz , 2H), 3.89(d ,J= 17.9Hz , 1H), 2.46-2.32(m,2H),2.12(s,3H),1.98-1.87(m,2H)〇
【主權項】
1.式（I)的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合 物：其中： 環A獨立地是包含碳原子和1-4個選自N、Nir、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜 芳基被0-1個R6和0-2個R7取代； R1獨立地選自：-(CH2 )m-(被0-2個妒和0-2個妒取代的(：3-6碳環）、-(〇1 2)^(包含碳原子和 卜4個選自N、NRe、0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個妒和0-2個把取代） 和(被〇-3fR a取代的&-12烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈或支鏈的、飽和的或不飽和的）； R2獨立地選自：Cl-4烷基、C3-4環烷基和鹵代Cl-4烷基； R3獨立地選自：HH4烷基和CN; R4獨立地選自：1^和&-4烷基； R3和R4可以與它們所連接的碳原子組合以形成3-至6-元碳環； R5 獨立地選自：Η、鹵素、Ci-6 烷基、CN、N〇2、Rc、NH2、- (CH2) n- (X) t- (CH2) mRc、-CONH (Ci-6 烷 基）和-NHCOXiSOsRS X獨立地選自0、S、NH、CONH和NHCO; Xi獨立地為任選被&-4烷基或C3-4環烷基取代的烴鏈； R6獨立地選自：鹵素、被0-2個Rh取代的Cl-6烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基、鹵代Cl-4燒氧 基、CO(&-4烷基）、-(CH2 )m-c3-6環烷基、-(CH2 )m-NRfRi、CN、ORi、SR^ (包含碳原子和 1-4個選 自N、NRe、0和S的雜原子的4-至6-元雜環）； R7獨立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4烷氧基； 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成5-至6-元碳環或包含碳原子 和1-3個選自N、NRe、0和S的雜原子的5-至6-元雜環;其中所述雜環被0-2個儼取代； Ra在每次出現時獨立地選自：鹵素、0H、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、N( 烷基)2、C00H 和-(CH2)n-Rc; Rb在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、Cm烷基、Cko烷氧基、鹵代Cm烷基、鹵代(^一10 烷氧基、&-1()烷基硫基、鹵代CKO烷基硫基、N( &-4烷基)2、-CONH( C4-2Q烷基）、-CONH(鹵代C4-20 烷基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (鹵代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，； F在每次出現時獨立地選自：被〇-2個#取代的C3-6環烷基、被0-2個#取代的C3- 6環烯 基、-(CH2)m-(被0-3個Rd取代的苯基）和包含碳原子和1-4個選自N、NR e、0和S的雜原子的5-至6-元雜環;其中所述雜環被0-2個￥取代； Rd在每次出現時獨立地選自：鹵素、〇H、CN、N〇2、&-4烷基、&-4烷氧基、鹵代&-4烷基、鹵代 &一4烷氧基、四唑基、OBn和苯基； Re在每次出現時獨立地選自：Η、&-8烷基、鹵代8烷基、-(CH 2) n-C3-6碳環、C0 (&-4烷基） 和COBn; Rf在每次出現時獨立地選自：!1和&-4烷基； Rg在每次出現時獨立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4燒氧 基； Rh在每次出現時獨立地選自：0H、鹵素、&-4烷基、&-4烷氧基、鹵代Ci-4烷基和鹵代Ci-4烷 氧基； r在每次出現時獨立地選自&-4烷基、C3-4環烷基和苯基； η在每次出現時獨立地是0或1; m在每次出現時獨立地是0、1、2、3或4; s在每次出現時獨立地是1、2或3;且 t在每次出現時獨立地是0或1。2. 根據權利要求1的化合物，其中： R1獨立地選自：（被0-2個妒和0-2個把取代的C3-6碳環）、（包含碳原子和1-4個選自N、NR e、 0和S的雜原子的5-6元雜芳基;其中所述雜芳基被0-1個妒和0-2個把取代)和(被0-1個1^取 代的&-12烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）； R3獨立地選自：HH4烷基和CN; R4獨立地選自：1^和&-4烷基； Rb在每次出現時獨立地選自：1?'素、Cl-1Q烷基、Cl-1Q烷氧基、鹵代Cl-1Q烷基、鹵代Cl-1Q燒氧 基、Ci-1()烷基硫基、鹵代Ci-1()烷基硫基、N(Ci-4烷基)2、-⑶NH( C4-20烷基）、-C0NH(鹵代C4-20烷 基）、-0 (CH2) s0 (&-6烷基）、-0 (CH2) s0 (鹵代6烷基）、Rc和-(CH2) n- (0) t- (CH2)，;且 Rd在每次出現時獨立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基、鹵代Cl-4烷氧基、 四唑基、OBn和苯基。3. 根據權利要求1的化合物，其中： 環A獨立地選自吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基；其中每個環部分被 0-1個R6和0-2個R7取代;且 可替換地，R6和R7與它們所連接的碳原子一起組合以形成6-元碳環。4. 根據權利要求1的化合物，其中： 環A獨立地選自R1獨立地選自：（被1個妒和〇-2個把取代的苯基）、和被0-lfRa取代的CH2 烴鏈;其中所述烴鏈可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的； R2獨立地選自烷基和鹵代烷基； R3獨立地選自：Η和F; R4獨立地選自：Η和F; R5獨立地選自：CN、NH2、-⑶NH(Ci-6烷基）、Rc、-⑶NHSO2 (Ci-4烷基）、-NHCOCH2SO2 (Ci-4烷 基）、-ΝΗα)ΝΗ(&-4烷基）^OCOMKCi-4烷基)和-CONH(被0-1 個儼取代的Ph); R6獨立地選自：鹵素、被0-1個N(烷基)2取代的烷基、烷氧基和C3-6環烷基； R7獨立地選自：1?'素、Cl-4烷基和Cl-4烷氧基； Ra在每次出現時獨立地選自：鹵素、OH、&-4烷氧基、鹵代&-4烷基和鹵代&-4烷氧基； Rb在每次出現時獨立地選自：鹵素、0H、烷基、Ci-8烷氧基、鹵代烷基和鹵代&-10烷 氧基； Re是包含碳原子和1-4個選自N、NRe、0和S雜原子的5-至6-元雜環； Rg在每次出現時獨立地選自：1?'素、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、鹵代Cl-4烷基和鹵代Cl-4燒氧 基； m在每次出現時獨立地為0、1、2或3;且 s在每次出現時獨立地為1、2或3。5. 在任一上述方面的范圍之內的式（Ila)或（lib)的化合物或其立體異構體、互變異構 體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物：其中： R1獨立地選自：和(Cm烴鏈;其中所述烴鏈可以是直 鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的）； R2獨立地選自：CF3和CH3; R5獨立地選自：CN、四唑基、-C0NHS02 (&-4烷基）、-NHC0CH2S02 (&-4烷基）和_C0NH(4-&一4 烷氧基_Ph); R6獨立地選自：鹵素、被0-1個N( 烷基)2取代的烷基、烷氧基和C3-6環烷基； Rb獨立地選自：-0 (CH2)!-6CF3和-0 (CH2)!-4CF2CF3; Re獨立地選自：-(012)16CF3和-(CH2) Q-i(C3-6環烷基）；且 Rg獨立地選自：鹵素和Cl-4烷氧基。6. 根據權利要求5的化合物，其中： R1逼7. 根據權利要求1-6的化合物，其中所述化合物選自示例性的實施例或其立體異構體、 互變異構體、藥用鹽、多晶型物、溶劑化物或水合物。8. 藥物組合物，包含藥用載體和權利要求1-7任一項的化合物。9. 權利要求1-7任一項的化合物，其中使用MGAT2LCMS測定，所述化合物具有彡ΙμΜ的 hMGAT2IC5〇值。10. 權利要求1-7任一項的化合物，其中使用MGAT2LCMS測定，所述化合物具有彡0.5μΜ 的 hMGAT2IC5〇值。11. 權利要求1-7任一項的化合物，其中使用MGAT2LCMS測定，所述化合物具有彡0 . ΙμΜ 的 hMGAT2IC5〇值。12. 藥物組合物，包含根據權利要求1-7的化合物且進一步包含二肽基肽酶-IV(DPP4) 抑制劑。13. 治療與MGAT2的活性有關的疾病或病癥的方法，其通過給予根據權利要求1-7的化 合物。14. 用根據權利要求1-7的化合物治療選自以下的至少一種疾病或病癥的方法：糖尿 病、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病、胰島素抗性、高胰島素血癥、包括非酒精性脂 肪性肝炎(NASH)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD )、視網膜病變、神經病變、腎病變、創口愈合延 遲、動脈粥樣硬化及其后遺癥、心臟功能異常、心肌缺血、中風、代謝綜合征、高血壓、肥胖 癥、血脂異常、尚脂血癥、尚二酸甘油酯血癥、尚膽固醇血癥、低的尚密度脂蛋白（HDL)、尚的 低密度脂蛋白（LDL)、非心臟性缺血、脂質障礙和/或青光眼。
【文檔編號】A61P3/00GK106068265SQ201580012205
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2015年3月5日 公開號201580012205.4, CN 106068265 A, CN 106068265A, CN 201580012205, CN-A-106068265, CN106068265 A, CN106068265A, CN201580012205, CN201580012205.4, PCT/2015/18874, PCT/US/15/018874, PCT/US/15/18874, PCT/US/2015/018874, PCT/US/2015/18874, PCT/US15/018874, PCT/US15/18874, PCT/US15018874, PCT/US1518874, PCT/US2015/018874, PCT/US2015/18874, PCT/US2015018874, PCT/US201518874
【發明人】孟巍, 趙國華
【申請人】百時美施貴寶公司