一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制備方法，屬于制藥制劑領域。該苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜由苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、增塑劑、矯味劑和其他輔料組成；該劑型的特點是崩解迅速，不需要水服用且服藥順應性好，優于大部分口服固體制劑，尤其適用于吞咽困難、老人和兒童等患者人群。該口腔速溶膜劑產品吸收快、起效快，生物利用度高，且輔料用量少，生產工藝簡單，成本較低。
【專利說明】
一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及制藥制劑領域，公開了一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制備方 法，該苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜由苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、增塑劑、矯味劑和 其他輔料組成;該劑型的特點是崩解迅速，不需要水服用且服藥順應性好，優于大部分口服 固體制劑，尤其適用于吞咽困難、老人和兒童等患者人群。該口腔速溶膜劑型產品吸收快、 起效快，生物利用度高。且輔料用量少，生產工藝簡單，成本較低。
【背景技術】
[0002] 口腔膜劑給藥方便，不需飲水即可服用；放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，患者 順應性好，尤其適合吞咽困難的老人和兒童;若藥物通過口腔黏膜吸收，可避免首過效應， 提高生物利用度。與滴劑、糖漿劑等液體制劑相比，劑量準確；與口腔速崩片和凍干片 (lyophiI ized wafer)相比，不必擔心會噎住或吸入，且生產工藝簡單，成本較低。隨著膜劑 材料、包裝工業及制劑技術的發展，近年來口腔膜劑重新受到重視。
[0003] 苯磺酸氨氯地平為第三代鈣離子拮抗劑，用于治療高血壓及慢性穩定性心絞痛及 變異型心絞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受攝入食物的影響，給藥后6-12小時血藥濃度 達至高峰，絕對生物利用度約為64-80%，表觀分布容積約為21L/kg，終末消除半衰期約為 35-50小時，每日一次，連續給藥7-8天后血藥濃度達至穩態，氨氯地平通過肝臟廣泛代謝為 無活性的代謝物，以I〇%的原藥和60%的代謝物由尿液排出，血漿蛋白結合率約為97.5%。
[0004] 通過文獻檢索發現，氨氯地平制劑領域公開的文獻主要有普通片劑、擇時控釋膠 囊、分散片脂質體片劑等劑型。代表的有專利文獻CN201310725170.1公開了一種氨氯地平 擇時控釋膠囊及其制備方法;專利文獻CN200810218622.6公開了一種苯磺酸氨氯地平滴丸 及其制備方法;專利文獻CN103356493B公開了一種苯磺酸氨氯地平片制備方法;專利文獻 CN101947210A公開了一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質體片劑等，均不涉及苯磺酸氨氯地平口 腔速溶膜劑劑型的制備。
[0005] 本發明產品與以上文獻公開的氨氯地平劑型產品相比，具有服藥順應性方面的優 勢，且口服膜劑亦吸收迅速，輔料用量少，制劑工藝簡單，成本低。特別針對吞咽困難、老人、 兒童等患者群體，口腔速溶膜劑型更具優勢。與傳統劑型相比，口腔速溶膜能極大的提高和 改善該藥物制劑的臨床應用范圍。
[0006] 評價口腔速溶膜的指標主要有外觀、溶化時限、抗拉強度及口感。國內目前對溶化 時限沒有統一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑劑用量越 多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉強度和斷裂伸長率;矯味劑太多則過甜或稍 苦，過少則矯味不明顯。所以成膜材料、增塑劑及矯味劑與藥用活性成分保持在一定范圍內 則矯味好、抗拉強度適中、崩解快。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的技術問題是提供一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備方法。
[0008] 為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：
[0009] 本發明首先公開了一種苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于包括以下各組 分:苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、増塑劑、矯味劑及其它輔料。
[0010] 本發明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于各組分的百分比為： 苯磺酸氨氯地平 1%~30% 高分子成膜材料 3 0%~70%
[0011] 增塑劑 0%~25% 矯味劑 0%~20% 其它輔料 0%~20%
[0012] 上述組份的百分比之和為100%。
[0013] 本發明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于優選的各組分的比例為： 苯磺酸氨氯地平 1 %~10%
[0014] 高分子成膜材料 40%~5 5 % 增塑劑 10%~20%
[0015] 矯味劑 5%~15% 其它輔料 0%~15%
[0016] 上述組份的百分比之和為100%。
[0017] 本發明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于所述高分子成膜材料為羥 丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、普魯蘭多糖(Pullulan)、黃原膠、阿拉伯膠、聚乙 烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、麥芽糊精、玉米淀粉等中的一種或多種;優選為HPMC-El 5;
[0018] 所述增塑劑為甘油、吐溫80、聚乙二醇、山梨醇中的一種或多種;優選為聚乙二醇 400；
[0019] 所述矯味劑選自甜味劑和\或芳香劑；
[0020] 所述的甜味劑有三氯蔗糖、阿巴斯甜、糖精或糖精鈉、蔗糖、甘草氨酸、甜菊素、赤 鮮糖醇中一種或幾種，優選為三氯蔗糖；
[0021] 所述其他輔料包括填充劑、色素、抗氧化劑或防腐劑；
[0022] 還包括選自按樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳香劑;還包括用于制 備分散體選自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一種或幾種 混合物。
[0023] 本發明所述苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備方法，其特征在于，步驟如下：
[0024] a.通過物理方法將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下顆粒;或將聚 乙二醇與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0025] b.將成膜材料溶于適量的水或醇水混合溶液中，得A液；
[0026] c.取適量水或醇水混合溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平或苯制得的磺酸氨氯 地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0027] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥，厚度80um±5;
[0028] e.切割，包裝即得。
[0029] 本發明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，該方法制得的產品在37 °C水中60秒內能完全溶化，將主藥苯磺酸氨氯地平分散開來。
[0030] 本發明所述的苯磺酸氨氯地口腔速溶膜，其特征在于，成品膜劑能有一定的韌性 和抗拉強度，其抗拉強度大于5.5PMa。
[0031] 本發明所提供的口腔速溶膜解決了氨氯地平普通片劑、膠囊等起效慢、服用不方 便，脂質體片劑及滴丸固體制劑制備工藝較復雜，需要特殊設備的缺點。其攜帶方便，可在 無水的情況下服用，服藥順應性好，特別適宜老人、兒童及吞咽困難的患者服藥，質量穩定， 起效迅速，生產中輔料用量小，工藝過程簡單，總成本較低，具有可觀的經濟和社會效益。
[0032] 評價口腔速溶膜的指標主要有外觀、溶化時限、抗拉強度及口感。國內目前對溶化 時限沒有統一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑劑用量越 多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉強度;矯味劑太多則過甜或稍苦，過少則矯 味不明顯。所以成膜材料、增塑劑及矯味劑與藥用活性成分保持在一定范圍內則矯味好、抗 拉強度適中、崩解快。
【具體實施方式】
[0033]下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而 更為清楚。但是應理解所述實施例僅是范例性的，不對本發明的范圍構成任何限制。本領域 技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和 形式進行修改或替換，但這些修改或替換均落入本發明的保護范圍。
[0034] 實施例1苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯磺酸氨氯地平 l_0m_g HPMC-E15 60mg 聚乙二醇400 20m&
[0035] 三氯蔗糖 Umg 薄荷;醇 5 mg 二氧化鈥 2mg 聚乙二醇6000 Smg
[0036] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇6000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩。
[0037] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0038] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0039] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0040] e.切割，包裝即得。
[00411該膜劑外觀較好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉強度10.5PMa，口感微甜， 溶化時限25s。
[0042] 實施例2苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯橫酸氨氯地平 IOmg 普魯蘭多糖 60mg 聚乙二醇400 2Qmg
[0043] 三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5:mg 二氧化教 2mg 聚乙二醇6000 Bmg
[0044] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇6000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0045] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0046] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0047] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0048] e.切割，包裝即得。
[0049]該膜劑外觀較好，乳白色，手摸光滑，厚度80um±5，抗拉強度6.8PMa，口感微甜，溶 化時限23s。
[0050]實施例3苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯橫酸氣氯地平 IOmg HPMC-E15 60mg 甘油 2 Omg
[0051]三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5mg 二氧化鈥 2mg: 聚 _乙二醇 60.00 Smg
[0052] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇6000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0053] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0054] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0055] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0056] e.切割，包裝即得。
[0057]該膜劑外觀較好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉強度7.9PMa，口感微甜，溶 化時限30s。
[0058] 實施例4苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯磺酸氨氯地平 IOmg HPMC-E15 60mg 甘油 20mg
[0059] 廉糖 20:mg 二氧化鈦 2mg 聚乙二醇6000 Smg
[0060] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇6000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩。
[0061 ] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0062] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0063] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0064] e.切割，包裝即得。
[0065] 該膜劑外觀較好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉強度7.5PMa，口感較淡，溶 化時限33s。
[0066]實施例5苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯?黃酸氣氯地平 l_0mg HPMC-E15 HOmg 聚乙二醇400 IOmg
[0067]三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 Smg 二氧化鈦 2mg 聚乙二醇SOOO 8mg
[0068] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇8000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0069] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0070] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0071 ] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0072] e.切割，包裝即得。
[0073]該膜劑外觀乳白色，手摸光滑，厚度80um±5,抗拉強度
[0074] 15 · 2PMa，口感微甜，溶化時限60s。
[0075] 實施例6苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備
[0076] 苯橫酸氣氯地平 IOmg HPMC-E15 22mg 聚乙二醇4DO IOmg 三氯蔗糖 15 mg
[0077] 薄荷醇 _5ffig. 二氧化鈥 2mg 聚乙二醇:8冊0 Smg
[0078] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇8000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩。
[0079] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0080] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0081 ] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0082] e.切割，包裝即得。
[0083] 該膜劑外觀乳白色，手摸光滑，厚度80um+5，抗拉強度5.5PMa，口感微甜，溶化時限 20s〇
[0084] 實施例7苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯?黃酸氣氯地平 IOnig HPMC-E15 12 mg
[0085] 聚乙二醇400 IOmg 三氯蔗糖 】5mg 薄荷醇 5mg
[0086] 二氧化鈦 2mg 聚乙二醇8000 Smg
[0087] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇8000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0088] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0089] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0090] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0091] 該膜劑干燥后外觀乳白色，手摸有顆粒感，無法成膜。
[0092] 實施例8苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯橫酸氣氯地平 ：1 Omg HPMC-E15 40mg 聚乙二醇 400 IQrtig
[0093] 三氯蔗糖 25mg 薄荷醇 5mg 二氧化鈥 2mg: 聚乙二醇8000 Smg
[0094] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下。將聚乙二 醇8000與苯磺酸氨氯地平混合均勻，進行熱熔擠出，制成苯磺酸氨氯地平固體分散體，粉 碎，過篩；
[0095] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0096] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平固體分散體、矯味劑制成B液；
[0097] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0098] e.切割，包裝即得。
[0099]該膜劑外觀乳白色，手摸光滑，厚度80um±5，抗拉強度6.85PMa，口感太甜而稍苦， 溶化時限34s。
[0100] 實施例9苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制備 苯磺酸氨氯地平 IOmg HPMC-E15 6〇mg 聚乙二醇4〇0 2Omg
[0101] 三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5_mg 二氧化鈦 2mg
[0102] a.采用氣流粉碎機將苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在20μπι以下；
[0103] b.將成膜材料溶于適量的水溶液中，得A液；
[0104] c.取適量水溶液，加入處方量的苯磺酸氨氯地平、矯味劑制成B液；
[0105] d.將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攪拌均勻，脫氣泡、涂膜，干 燥；
[0106] e.切害J，包裝即得。
[0107]該膜劑外觀較好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉強度10.8PMa，口感微甜， 溶化時限28s。
【主權項】
1. 一種苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，包括W下各組分:苯橫酸氨氯地平、 高分子成膜材料、増塑劑、矯味劑及其它輔料。2. 按照權利要求1所述的苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于各組分的百分比為： 苯蹟酸氨氯地平 1 %~3 0% 高分子成膜材料 30%~70% 增塑劑 0%~25% 矯味劑 0%~20% 其它輔料 0%~20% 上述組份的百分比之和為100 %。3. 按照權利要求2所述的苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于優選的各組分的比 例為： 苯蹟酸氨氯地平 1%~10% 高分子成膜材料 40%~55% 譜塑劑 10%~20% 矯味劑 5%~15% 其它輔料 0%~15% 上述組份的百分比之和為100%。4. 根據權利要求1至3所述的苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于所述高分子成膜 材料為徑丙基甲基纖維素化PMC)、聚乙締醇(PVA)、普魯蘭多糖(化llulan)、黃原膠、阿拉伯 膠、聚乙締化咯燒酬、海藻酸鋼及、麥芽糊精及玉米淀粉中的一種或多種;優選為HPMC-E15; 所述增塑劑為甘油、吐溫80、聚乙二醇、山梨醇中的一種或多種;優選為聚乙二醇400;所述 矯味劑選自甜味劑和\或芳香劑;所述的甜味劑有糖精或糖精鋼、Ξ氯薦糖、阿己斯甜、薦 糖、甘草氨酸、甜菊素、赤鮮糖醇等中一種或幾種，優選為Ξ氯薦糖;所述其他輔料包括填充 劑、色素、抗氧化劑或防腐劑;還包括選自按樹油、甜澄油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳 香劑。還包括用于制備分散體選自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇 8000中的一種或幾種混合物。5. 根據權利要求1至4任何一項所述苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜的制備方法，其特征在 于，步驟如下： a. 通過物理方法將苯橫酸氨氯地平粉碎，平均粒徑控制在下顆粒;或將聚乙二 醇與苯橫酸氨氯地平混合均勻，進行熱烙擠出，制成苯橫酸氨氯地平固體分散體，粉碎，過 篩； b. 將成膜材料溶于適量的水或醇水混合溶液中，得A液； C.取適量水或醇水混合溶液，加入處方量的苯橫酸氨氯地平或苯制得的橫酸氨氯地平 固體分散體、矯味劑制成B液； d. 將B液加入A液中，再加入處方量的增塑劑、其他輔料攬拌均勻，脫氣泡、涂膜，干燥， 厚度 80um±5; e. 切割，包裝即得。6. 根據權利要求1~5所述的苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，成品膜劑能有 一定的初性和抗拉強度，其抗拉強度大于5.5PMa。7. 根據權利要求1~6所述的苯橫酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，該方法制得的 產品在37Γ水中60秒內能完全溶化，將苯橫酸氨氯地平分散開來。
【文檔編號】A61K47/36GK106074456SQ201610517775
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月30日
【發明人】張亮亮, 何勇, 楊賢龍, 高永好, 吳宗好
【申請人】合肥華方醫藥科技有限公司