本(ben)發明涉及一(yi)種間(jian)尼索(suo)地平藥物中間(jian)體乙酰乙酸異(yi)丁酯的(de)合成方法。

背景技術：

間尼索地平(ping)藥物為二(er)氫吡啶類(lei)鈣(gai)(gai)拮抗劑。對(dui)(dui)(dui)平(ping)滑肌、心(xin)肌的鈣(gai)(gai)通道有(you)特異(yi)阻斷作(zuo)用(yong)，可使周(zhou)圍血(xue)管(guan)擴張、阻力下降(jiang)(jiang)，從(cong)而(er)使血(xue)壓下降(jiang)(jiang)。還可使冠(guan)脈血(xue)流(liu)量(liang)(liang)增加，改(gai)(gai)善心(xin)血(xue)流(liu)，其作(zuo)用(yong)比(bi)硝(xiao)苯啶強而(er)持久，且幾乎無負性肌力作(zuo)用(yong)。能阻止(zhi)心(xin)肌和血(xue)管(guan)平(ping)滑肌對(dui)(dui)(dui)鈣(gai)(gai)離子的攝取，具(ju)有(you)選(xuan)擇性擴張冠(guan)狀動(dong)脈和外(wai)(wai)周(zhou)血(xue)管(guan)的作(zuo)用(yong)，改(gai)(gai)善心(xin)肌供血(xue)，降(jiang)(jiang)低外(wai)(wai)周(zhou)阻力，從(cong)而(er)降(jiang)(jiang)低心(xin)肌耗氧，增強心(xin)肌對(dui)(dui)(dui)缺氧的耐受性，降(jiang)(jiang)低高(gao)血(xue)壓病人血(xue)壓。降(jiang)(jiang)壓作(zuo)用(yong)呈劑量(liang)(liang)依賴性。在引起血(xue)壓下降(jiang)(jiang)的同時，對(dui)(dui)(dui)呼吸和中樞神經系統(tong)無明顯(xian)影響(xiang)。乙(yi)酰乙(yi)酸異(yi)丁酯(zhi)作(zuo)為間尼索地平(ping)藥物中間體，其合成方法優(you)劣(lie)對(dui)(dui)(dui)于提高(gao)藥物合成產品質量(liang)(liang)，減(jian)少副產物含(han)量(liang)(liang)具(ju)有(you)重要經濟意義。

技術實現要素：

本發(fa)明的(de)(de)目的(de)(de)在于提供一(yi)種間尼索地平藥物中間體乙(yi)酰(xian)乙(yi)酸異丁酯(zhi)的(de)(de)合成(cheng)方法，包括如下步驟(zou)：

(i)在安裝有攪拌器(qi)(qi)、溫度(du)(du)(du)計、回流(liu)(liu)冷(leng)凝器(qi)(qi)、滴液(ye)漏斗的反(fan)應容器(qi)(qi)中，加(jia)(jia)入甲異(yi)丁(ding)醚(3)10.6mol,甲胺3—3.2ml,控制攪拌速度(du)(du)(du)160—190rpm,升高溶(rong)(rong)液(ye)溫度(du)(du)(du)至(zhi)85--90℃，滴加(jia)(jia)雙(shuang)乙(yi)(yi)烯酮(2)10.6—10.8mol,保持反(fan)應溫度(du)(du)(du)為85--88℃，滴加(jia)(jia)時間(jian)控制在4—5h,滴加(jia)(jia)完成后回流(liu)(liu)4h,反(fan)應液(ye)呈褐色，降低溶(rong)(rong)液(ye)溫度(du)(du)(du)至(zhi)35--40℃，鹽溶(rong)(rong)液(ye)洗滌，脫(tuo)水劑脫(tuo)水，減壓蒸餾，收集109--115℃的餾分，得乙(yi)(yi)酰乙(yi)(yi)酸異(yi)丁(ding)酯(1)；

其(qi)中(zhong)，步(bu)驟(zou)(i)所述的(de)甲胺的(de)質(zhi)量分數為65—70％，步(bu)驟(zou)(i)所述的(de)鹽溶(rong)液為溴化鈉、硝(xiao)酸(suan)鉀中(zhong)的(de)任意(yi)一(yi)種，步(bu)驟(zou)(i)所述的(de)脫水(shui)劑(ji)為無(wu)水(shui)碳酸(suan)鉀、無(wu)水(shui)硫(liu)酸(suan)鈣中(zhong)的(de)任意(yi)一(yi)種，步(bu)驟(zou)(i)所述的(de)減壓蒸餾(liu)所處壓力為1.9—2.0kPa。

整個反應(ying)過程可用(yong)如下(xia)反應(ying)式(shi)表示：

本發明優點在于：減少了反應的中間(jian)環節，降低了反應溫度及反應時(shi)間(jian)，提(ti)高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實(shi)施實(shi)例對本(ben)發明作(zuo)進一步說明：

一種間尼(ni)索地(di)平(ping)藥(yao)物中(zhong)間體乙酰(xian)乙酸異丁酯的合成方(fang)法

實例1：

在安裝有攪拌器(qi)、溫度(du)計、回流(liu)冷凝器(qi)、滴(di)液(ye)漏斗的反(fan)(fan)應容器(qi)中，加(jia)入甲(jia)異丁醚(3)10.6mol,質(zhi)量(liang)分數為65％甲(jia)胺3mol,控(kong)制(zhi)攪拌速(su)度(du)160rpm,升高(gao)溶(rong)液(ye)溫度(du)至85℃，滴(di)加(jia)雙乙烯酮(2)10.6mol,保(bao)持反(fan)(fan)應溫度(du)為85℃，滴(di)加(jia)時間控(kong)制(zhi)在4h,滴(di)加(jia)完(wan)成后(hou)回流(liu)4h,反(fan)(fan)應液(ye)呈褐色，降(jiang)低(di)溶(rong)液(ye)溫度(du)至35℃，溴化鈉溶(rong)液(ye)洗滌(di)，無水(shui)碳酸鉀脫水(shui)，1.9kPa減壓蒸餾(liu)，收集109--115℃的餾(liu)分，得乙酰乙酸異丁酯1406.83g,收率84％。

實例2：

在(zai)安(an)裝有攪(jiao)拌器(qi)、溫(wen)度計、回(hui)流冷凝(ning)器(qi)、滴(di)液漏斗的反(fan)(fan)應(ying)(ying)容器(qi)中，加(jia)入甲異丁醚(3)10.6mol,質量分數(shu)為68％甲胺3.1mol,控(kong)制攪(jiao)拌速(su)度180rpm,升(sheng)高(gao)溶液溫(wen)度至(zhi)87℃，滴(di)加(jia)雙乙烯酮(2)10.7mol,保持反(fan)(fan)應(ying)(ying)溫(wen)度為86℃，滴(di)加(jia)時(shi)間控(kong)制在(zai)4h,滴(di)加(jia)完成后回(hui)流4h,反(fan)(fan)應(ying)(ying)液呈(cheng)褐色，降(jiang)低(di)溶液溫(wen)度至(zhi)38℃，硝酸鉀溶液洗滌，無(wu)水硫酸鈣脫水，1.95kPa減壓蒸(zheng)餾，收(shou)集109--115℃的餾分，得乙酰乙酸異丁酯1457.08g,收(shou)率87％。

實例3：

在安裝有攪拌(ban)(ban)器、溫度(du)計、回(hui)流冷凝(ning)器、滴液(ye)漏斗的(de)反(fan)應(ying)(ying)容器中，加入甲異丁醚(3)10.6mol,質量分(fen)數為(wei)70％甲胺3.2mol,控制攪拌(ban)(ban)速度(du)190rpm,升高溶(rong)液(ye)溫度(du)至90℃，滴加雙乙(yi)烯(xi)酮(2)10.8mol,保持(chi)反(fan)應(ying)(ying)溫度(du)為(wei)88℃，滴加時間控制在5h,滴加完成后(hou)回(hui)流4h,反(fan)應(ying)(ying)液(ye)呈(cheng)褐色(se)，降低溶(rong)液(ye)溫度(du)至40℃，硝酸鉀溶(rong)液(ye)洗滌，無水碳酸鉀脫水，2.0kPa減(jian)壓蒸餾(liu)，收集109--115℃的(de)餾(liu)分(fen)，得乙(yi)酰乙(yi)酸異丁酯1524.07g,收率91％。