一種新的手性二氫呋喃類化合物的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請是由原申請號為20、申請日為2014年6月27日、名稱為"手性四 氫呋喃類化合物及其制備方法和脫水產物"的專利申請分案而來。
技術領域
[0002] 本發明屬于有機化學合成技術領域，特別地涉及一種新的二氫呋喃類化合物。
【背景技術】
[0003]手性呋喃類五元含氧雜環結構普遍存在于許多具有生物活性的天然產物中，而這 些天然產物的許多生物活性與呋喃環上的取代基及手性構型都有著密切的關系，在很多手 性藥物的活性成分中也都包含著手性呋喃類五元含氧雜環結構，同時手性呋喃類五元含氧 雜環化合物還是有機合成中一類重要的中間體。因此構建手性呋喃類五元含氧雜環結構成 為化學工作者研究的熱點。
[0004]目前發展起來的合成手性呋喃類五元含氧雜環結構的方法主要分為兩種:一種是 用手性原料為起始反應物，一種是合成出來之后再進行手性拆分。但這兩種方法的合成條 件都比較苛刻，同時成本比較高。
[0005]現有技術中，有文獻報道了利用手性催化劑來構建手性小分子化合物的研究，但 采用氮雜四元環半冠醚手性催化劑來合成手性呋喃類化合物的并未見報道。

【發明內容】

[0006]本發明的目的是為了提供一種新的二氫呋喃類化合物。
[0007] 為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為:手性四氫呋喃類化合物，所述化合 物具有如下結構通式：
，其中Ri、R3為CpCm的烷基、芳基、芳基衍生 物、雜芳基或雜芳基衍生物，R2為CpCw的烷基或苯基。
[0008] 所述Ri、R3為苯基、苯基衍生物、聯苯基、聯苯基衍生物、雜芳基或雜芳基衍生物。 [0009]所述辦為苯基、苯基衍生物、雜芳基或雜芳基衍生物，R3為苯基。
[0010] 所述R2為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
[0011] 所述手性四氫呋喃類化合物的制備方法，包括以下步驟:將化合物I反-4-取代-3-烯-2-丁酮酸酯和化合物Πα-羥基酮溶于有機溶劑中，在氮雜四元環半冠醚手性配體L 和有機金屬的催化劑作用下反應20~30min，反應溫度為0~30°C，反應結束后，分離、提純 即得手性化合物ΠI(anti-III)，其反應通式為：
所述手性配體L具有如下結構：
，其中Ar為苯基或其衍生物。
[0012] 所述有機金屬為二甲基鋅、二乙基鋅、二正丁基鎂或三甲基鋁，優選為二乙基鋅。
[0013] 所述有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六環、乙醚、THF、DMF、DMS0 中的一種或多種，優選為二氯甲烷。
[0014] 所述化合物I、化合物II、手性配體L和有機金屬摩爾比為1.1~1.5 : 1 : 0.01~ 0.05 : 0.02~0.06。
[0015]手性二氫呋喃類化合物，具有如下結構：
，由權利要求1所 述的手性四氫呋喃類化合物在濃硫酸催化下發生分子內脫水反應即得，其反應通式為：
本發明的有益效果在于： 1、本發明提供了一組新的手性四氫呋喃類化合物，豐富了手性呋喃類五元含氧雜環結 構，為有機合成提供了一種重要的中間體。同時，此類化合物通過簡單的一步衍生就可以得 到新的手性二氫呋喃類化合物，這兩類化合物含有手性四氫/二氫呋喃骨架，因而使其具有 潛在的生物活性。
[0016] 2、本發明提供的制備方法，其反應條件溫和、反應時間短，有助于大幅降低合成成 本。利用氮雜四元環半冠醚手性配體和有機金屬共同作為催化劑，而且手性配體上載量僅 為化合物II的2mol%時，就能夠取得極佳的催化效果，產率高，均在96%以上，反應時間20~ 30min，反應溫度為0~30°C。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合具體實施例進一步說明本發明。
[0018] 實施例1 向干燥的Schlenk反應管中加入氮雜四元環半冠醚手性配體L(Ar=Ph)(3.1mg， 0.005mmol)，無水二氯甲烷(0.7mL)，冰浴冷至0°C，氮氣保護下滴加ZnEt2(0.01mL，1.0 Μ，0.01mmol)，室溫攪拌30min后再冰浴冷至0°C。
[0019] 將化合物IPhCH=CH⑶⑶0Me(52.3mg，0.275mmol)和化合物IIPh⑶CH20H(34 mg，0.25mmol)溶于0.8mL無水二氯甲烷中，溶液呈現棕黃色，氮氣保護下用注射器將此 混合液10min內滴加到上述Schlenk反應管中，0°C下攪拌，TLC跟蹤反應，30min反應完畢。 加入5mL的飽和NH4C1溶液淬滅反應，CH2C12萃取有機相3X10mL，無水Na2S〇4干燥，旋蒸除 去溶劑，粗產品通過柱層析色譜提純，展開劑用乙酸乙酯/石油醚=1/4,得純產品81mg， 產率99%(反式產物/順式產物=9.5/1)，其中反式產物為97.3%66(冊^：檢測，〇1化 &1?&1^ 0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速 1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間 13.8 min，次峰保留時間10.6min)，順式產物為78.3%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-116叉3116/;[-?1'0!1 = 4/1，流速1.01]117/111；[11，波長254 11111，主峰保留時間13.3 111；[11，次峰保留時 間16.8min)0
[0020] 實施例2 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成4-Cl-PhCH=CHC0C00Me，產率為99%(反 式產物/順式產物=7.6/1)，其中反式產物96.3%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相 n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速 1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間12.3min，次峰保留 時間9.9min)，順式產物64.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間20.0min，次峰保留時間27.9min)。
[0021 ] 實施例3 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成4-Br-PhCH=CHC0C00Me，產率97%(反式 產物/順式產物=8.8/1)，其中反式產物95.1%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間13.1min，次峰保留時 間10.6min)，順式產物66.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間21.5min，次峰保留時間29.2min)。
[0022] 實施例4 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成4-N02-PhCH=CHC0C00Me，產率97%(反式 產物/順式產物=7.3/1)，其中反式產物90.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak00-!1，流動相11-hexane/i-PrOH= 9/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間34.1min，次峰保留時 間28.6min)，順式產物66.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間44.5min，次峰保留時間51.2min)。
[0023]實施例5 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成4-Me0-PhCH=CHC0C00Me，產率96%(反式 產物/順式產物=7.5/1)，其中反式產物98.8%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-116叉3116/;[-?1'0!1 = 9/1，流速1.01]117/111；[11，波長254 11111，主峰保留時間19.3 111；[11，次峰保留時 間 14.9min)，順式產物78.5%ee(HPLC檢測，ChiralpakOD-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間14.5min，次峰保留時間25.8min)。
[0024] 實施例6 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成4-Me-PhCH=CHC0C00Me，產率98%(反式 產物/順式產物=6.5/1)，其中反式產物96.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak00-!1，流動相11-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波長254 11111，主峰保留時間11.8 111；!_11，次峰保留時 間9.2min)，順式產物88.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間10.9min，次峰保留時間15.2min)。
[0025] 實施例7 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成3-Cl-PhCH=CHC0C00Me，產率98%(反式 產物/順式產物=6.2/1)，其中反式產物94.3%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波長254 11111，主峰保留時間12.2 111；!_11，次峰保留時 間9.7min)，順式產物73.5%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間11.8min，次峰保留時間17.2min)。
[0026] 實施例8 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成3-Br-PhCH=CHC0C00Me，產率96%(反式 產物/順式產物=5.0/1)，其中反式產物94.2%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波長254 11111，主峰保留時間12.7 111；!_11，次峰保留時 間10.0min)，順式產物67.1%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-hexane/i-PrOH= 4/1，流速1.0mL/min，波長254nm，主峰保留時間12.7min，次峰保留時間18.3min)。
[0027] 實施例9 具體方法同實施例1，不同點在于，化合物I換成3-CH3-PhCH=CHC0C00Me，產率94%(反式 產物/順式產物=2.7/1)，其中反式產物96.2%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相n-1^13116/;!_-?1'0!1 = 9/1，流速1.〇11117/111；!_11，波長254 11111，主峰保留時間11.3 111；!_11，次峰保留時 間8.8min)，順式產物79.0%ee(HPLC檢測，Chiralpak0D-H，流動相