吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽e晶型及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發明公開了一種吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途，其吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，XRPD圖譜在2θ＝6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，具有高溫和光照穩定性，在治療腫瘤的藥物中應用，生物利用度顯著。
【專利說明】
吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途
技術領域
[0001]本發明涉及治療腫瘤的藥物，具體涉及吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途。【背景技術】
[0002]蛋白激酶在信號傳導過程中具有非常重要的作用，它能將ATP的Y-磷酸基轉移到功能蛋白的特定氨基酸殘基上，引發一系列生物反應。當蛋白酪氨酸激酶在變異、失控條件下表達，或者在不正常情況下表達時，可將正常細胞轉變為腫瘤顯型。
[0003]吡咯并六元雜環化合物或鹽是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑類似物，可以調節蛋白激酶的活性，從而抑制腫瘤細胞的分裂擴散，它是以細胞表面酪氨酸激酶受體為靶點的抗腫瘤藥物。但是，吡咯并六元雜環化合物在水中溶解性較差，不利于吸收，將其制備成溶解度大的鹽，可以有效提高生物利用度。
[0004]同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定性、流動性和可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，同時化合物本身由于溶解度限制，降低了其生物利用度，但是制備成鹽型后可以通過提高溶解度，提升生物利用度。而目前未發現有專利文獻報道如何制備吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽的相關晶型，根據現有技術合成的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽的固體為無定型。
[0005]因此，研發吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽的新晶型，以提高吡咯并六元雜環化合物的生物利用度具有非常重要的意義。
【發明內容】
[0006]本發明所要解決的技術問題是如何通過提高吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽的生物利用度的問題。[〇〇〇7]為了解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是提供一種吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽 E 晶型，其 XRPD 圖譜在 2 0 = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、 16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、 24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18、30.86 處有衍射峰，其中 2 9 值誤差范圍為0.2。
[0008]在上述方案中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0009]本發明還提供了制備吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型。
[0010]本發明還提供了吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
[0011]本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，具有良好的高溫和光照穩定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩定性以及生物利用度顯著。
【附圖說明】
[0012]圖1為本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型的XRPD圖譜；
[0013]圖2為本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型高溫穩定性測試的XRPD圖譜；
[0014]圖3為本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型高濕穩定性測試的XRPD圖譜；
[0015]圖4為本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型光照穩定性測試的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0016]本發明公開了一種吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型及其制備方法和用途，其中吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型具有良好的高溫和光照穩定性，在治療腫瘤的藥物中應用，穩定性以及生物利用度顯著。下面結合說明書附圖對本發明做出詳細的說明。
[0017]如圖1所示，本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，其XRPD圖譜在 2 Θ =6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36,28.28,29.18,30.86處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2，其中，在圖1中橫坐標Two-Theta(deg)為2 Θ (。)，縱坐標intensity (counts)為強度(計數)，圖中的2T代表Two-Theta,即2 Θ，圖左上角的raw代表原始數據。
[0018]本發明還提供了制備吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，一般情況下，溫度范圍為70°C?100°C，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型。
[0019]本發明提供的上述吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，可用于制備治療腫瘤疾病的藥物。
[0020]本發明提供的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型具有較好的高溫穩定性和光照穩定性，且在高濕環境下不穩定，具體實驗結果如下:
[0021 ] (I)尚溫穩定性考察。
[0022]將吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型樣品置于60°C烘箱內，分別在5天、10天后取樣進行XRH)測試，測試結果如圖2所示，通過圖1與圖2的比較結果表明，吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型在此環境下具有良好的高溫穩定性，其中，在圖2中橫坐標Two-Theta (deg)為 2 Θ (。)，縱坐標 intensity (counts)為強度(計數)，圖中的 0d、5d、1d中的d代表天數。
[0023](2)尚濕穩定性。
[0024]將吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽晶型E晶型吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽樣品置于92.5%濕度條件下，分別在5天、10天后取樣進行XRPD測試，測試結果如圖3所示，通過圖1與圖3的比較結果表明，吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型不穩定。其中， 在圖3中橫坐標Two-Theta (deg)為2 9 (° )，縱坐標intensity (counts)為強度(計數)， 圖中的0d、5d、10d中的d代表天數。
[0025](3)光照穩定性。
[0026]將吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型樣品置于45001UX光照強度下，分別在5天、10天后取樣進行XRH)測試，測試結果如圖4所示，通過圖1與圖4的比較結果表明，吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型具有良好的光照穩定性，其中，在圖4中橫坐標 Two-Theta (deg)為2 9 (° )，縱坐標 intensity (counts)為強度(計數)，圖中的0d、5d、 l〇d中的d代表天數。
[0027]本發明不局限于上述最佳實施方式，任何人應該得知在本發明的啟示下作出的結構變化，凡是與本發明具有相同或相近的技術方案，均落入本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1.吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，其特征在于，其XRPD圖譜在2Θ = 6.62、11.00、12.52、13.28、14.38、15.28、16.16、16.48、17.46、18.42、19.28、19.96、20.78、21.28、22.10、22.72、22.96、23.84、24.11、25.66、25.92、26.32、26.75、27.36、28.28、29.18,30.86處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。2.如權利要求1所述的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型，其特征在于，其XRPD圖譜如附圖1所示。3.制備如權利要求1所述的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟:將700mg吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽原料溶解于20mLN，N- 二甲基甲酰胺中，升溫溶解溫度在70°C以上，然后快速過濾并滴入120ml乙酸異丁酯、乙酸乙酯，直至有固體析出，攪拌0.5h得到黃色固體，最后過濾，真空干燥所述黃色固體得到的粉末即為吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型。4.如權利要求1或2所述的吡咯并六元雜環化合物蘋果酸鹽E晶型在制備治療腫瘤疾病的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK105985337SQ201510084715
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月16日
【發明人】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭
【申請人】上海宣創生物科技有限公司