雜芳化合物及其在藥物中的應用
【專利說明】雜芳化合物及其在藥物中的應用 發明領域
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類具有蛋白激酶抑制活性的雜芳化合物， 包含本發明化合物的藥物組合物；以及本發明的化合物或藥學上包含本發明化合物的藥物 組合物在藥物中的應用。
[0002] 發明背景
[0003] Janus激酶（JAK)屬于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2, JAK3和TYK2組成。JAK 在細胞因子信號傳導中起著重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表達，然而 JAK3僅在粒細胞中發揮作用。細胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在，因此通 常不是一種JAK激酶與細胞因子受體作用。
[0004] 每種JAK優先與離散的細胞因子受體的胞質內部分締合（Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, pp. 293-322)。JAK在配體結合后被活化，并且通過將細胞因子受體磷 酸化而開始信號傳導，所述細胞因子受體本身缺乏內在激酶活性。此磷酸化在受體上產生 用于稱作STAT蛋白（信號轉導蛋白和轉錄的活化劑）的其他分子的停靠位，并且磷酸化 的JAK結合多種STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通過酪氨酸殘基磷酸化而活化的DNA結 合蛋白，并且同時起到信號傳導分子和轉錄因子的作用，并且最終結合到在細胞因子-應 答基團的啟動子中存在的特異性DNA序列上（J. Allergy Clin. Immunol·, Leonard, et al,2000,105:877-888)〇
[0005] 遺傳生物學研究表明，JAK1通過與IFNalpha，IFNgamma，IL-2, IL-6等細胞因子受 體作用而發揮作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受體信號缺失而死亡。觀察JAK1敲除小鼠的 特征組織，發現JAK1在IFN，IL-10, IL-2/IL-4和IL-6等細胞通路中起重要作用。
[0006] 遺傳生物學研究表明，JAK2與單鏈，IL-3和干擾素 γ細胞因子受體家族之間存在 聯系。與此相對應，JAK2敲除小鼠死于貧血。激酶介導的JAK2變異與人體骨髓增生紊亂 相關，包括真性紅細胞增多，自發性血小板增多，慢性特發性骨髓纖維化，伴有骨髓纖維化 的骨髓性組織轉化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病等。
[0007] JAK3特異性的作用于γ細胞因子受體鏈，它在IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15， IL-21等細胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發 生異常可以導致嚴重的免疫缺失。現已檢驗出患XSCID群體的JAK3蛋白水平嚴重降低或其 共有的γ鏈的基因缺損，顯示免疫抑制作用是由于阻斷了通過JAK3路徑的信號傳遞。動 物研究表明JAK3不僅對Β和Τ淋巴細胞的成熟起著關鍵作用，而且從構成上講也需要JAK3 以維持Τ細胞的功能。基于其調節淋巴細胞的作用，JAK3以及JAK3介導的通路用于調節 免疫抑制的適應癥。JAK3在很多異常免疫應答的介導中有牽連，如變態反應，哮喘，自身免 疫疾病如抑制移植排斥，類風濕性關節炎，肌肉縮性側索硬化和多發性硬化以及實體和血 液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0008] JAK3抑制劑作為用于以下的免疫抑制劑是有用的治療劑：器官移植、異種移植、 狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、銀肩癬、I型糖尿病和來自糖尿病的并發癥、癌癥、哮 喘、特應性皮炎、自身免疫甲狀腺障礙、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、早老性癡呆、白血病和免 疫抑制適宜的其他癥狀。
[0009] 還報道了 JAK3的非造血性表達，盡管此功能上的意義還不清楚 (J. Immunol.，2002, 168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有療效的 (Blood, 2004, 103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他組織或器官中具有必要的非豐 余性功能。因此，與免疫抑制藥物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系統的表達的分子靶的活性劑可能導致最佳的藥效：毒性比。因此，在理論上， 靶向JAK3將在需要它的情況下（即對主動參與免疫應答的細胞）提供免疫抑制，而不導 致在這些細胞群體之外的任何效果。盡管在多種STAT /菌株中已經描述了缺陷性免疫應 答（J. Investig. Med.，1996,44:304-311 ;Curr.0pin. Cell Biol·, 1997, 9:233-239)，但是 STAT的普遍分布和這些分子缺乏可以用小分子抑制劑靶向的酶活性的事實已經促成它們 作為用于免疫抑制的關鍵靶的非選擇性。
[0010] TYK2作用于I型干擾素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23等細胞因子受體復合物。與之 相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初級細胞，在I型干擾素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 的信號傳導中存在障礙。
[0011] 因此，對于抑制蛋白激酶JAK，由此提供對疾病（例如自身免疫性疾病、炎性疾病 以及癌癥）的治療的化合物存在需要。

【發明內容】

[0012] 本發明的化合物對蛋白激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發明的化合物 有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR或EGFR T790M。特別地，本發明涉 及的化合物及藥學上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR 或EGFR T790M抑制劑。
[0013] 一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可 接受的鹽或前藥：
[0014]
[0015] 其中：
[0016]勺以下子結構式：
[0017]

[0018] 各 A 獨立地為-CH2-、-C ( = 0) -、-NH-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2-;
[0019] 各X獨立地為C、CH或N ;
[0020] 各 R1 和 R 3獨立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、-C(= o)-nh2、-s( = o)2-nh2、Ci 3烷基、鹵代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羥基取代的c i 3烷基、氰基 取代的Ci 3烷基、c i 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基或c i 3燒氣基；
[0021] R2為氘、F、I、-CN、-OH、-N02、Ra-c( = 0)-、Ra-c( = 0)-(； 3烷基-、NRbRc-C(= 0) -、NRbRc-C ( = 0) -c! 3烷基-、R a-c ( = 0) -N (Rb) -、Ra-c ( = 0) -N (Rb) -c! 3烷基-、R a-c (= 〇) 3烷基-N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) 3烷基-、NR bRc-C (= 〇) -C! 3烷基-N (Rb) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -C! 3烷基-、 Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羥基取代的C i 3烷基、氰基取代的C i 3烷基、C i 3烷氧 基G 3烷基、c i 3燒氣基c i 3烷基、c i 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3烷氧基、c i 3 燒氣基Ci 3燒氣基、c i 3燒氣基c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3燒氣基、c i 3燒硫基、c 2 4烯基、c 2 4 炔基、Ra-s( = 0)2-、Ra-s( = Oh-C! 3烷基-、Ra-s( = 0)2-N(Rb)-、Ra-s( = Oh-NO^-C! 3 烷基-、NRV-S ( = 0) 2-、NRV-S ( = 0) 3烷基-、c 3 6環烷基、c 3 6環烷基氧基、c 3 6環烷 基氣基、C3 6環烷基c i 3烷基、c 3 6環烯基、c 3 6環烯基氧基、c 3 6環烯基氣基、c 3 6環烯基c i 3 烷基、C2 6雜環基氧基、C 2 6雜環基氣基、C 2 6雜環基C i 3烷基、C 6 i。芳基氧基、c 6 i。芳基氣基、 C61D芳基C i 3烷基、c i 6雜芳基、c i 6雜芳基氧基、c i 6雜芳基氨基或c i 6雜芳基c i 3烷基；
[0022] 各Ra獨立地為氘、-OH、-NH 2、Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羥基取代的 G 3烷基、氛基取代的c i 3烷基、c i 3烷氧基c i 3烷基、c i 3烷氧基、?'代c i 3烷氧基、c i 3燒氧 基Ci 3烷氧基、c 3 6環烷基c i 3烷氧基、c 2 6雜環基c i 3烷氧基、c 6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6雜 芳基Ci 3烷氧基、c i 3燒氣基、c 3 6環烷基、c 3 6環烷基c i 3烷基、c 2 6雜環基、c 2 6雜環基c i 3 烷基、c6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6雜芳基或c i 6雜芳基c i 3烷基；
[0023] 各Rb和R。獨立地為H、氘、C i 3烷基、鹵代C i 3烷基、C i 3烷氧基C i 3烷基、C 3 6環烷 基、C3 6環烷基c i 3烷基、c 2 6雜環基、c 2 6雜環基c i 3烷基、c 6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6 雜芳基或Ci 6雜芳基c i 3烷基；
[0024] R4為H、氘、-OH、-NH 2、Q 4烷基、鹵代C i 4烷基、氨基C i 4烷基、羥基取代的C i 4烷 基、氰基取代的Ci 4烷基、c 2 4烯基、c 2 4炔基、c 6 i。芳基、c i 6雜芳基、c 2 6雜環基、c 6 i。芳基 Q 3烷基、c 6 i。芳基c 2 4烯基、c i 6雜芳基c i 3烷基、c 3 6環烷基c i 3烷基、c 2 6雜環基c i 3烷 基、C6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6雜芳基c i 3烷氧基、c 3 6環烷基c i 3烷氧基、c 2 6雜環基c i 3燒 氧基、Ci 4燒氣基、c 61()芳氣基、c i 6雜芳基氣基、C 3 6環烷基氣基或C 2 6雜環基氣基；
[0025] 各 R5獨立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-nh2、Ci 4烷基、鹵代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羥基取代的c i 3烷基、氰基取代的c i 3烷基、 C: 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基或c i 3燒氣基；
[0026] m 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0027] η 為 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ;
[0028] 其中所述的1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1^爐和1?。中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的 烷基、氛基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、燒氣基、燒氣基烷基、烷氧基燒氧 基、燒氣基燒氣基、燒氣基烷氧基、烷氧基燒氣基、燒硫基、烯基、炔基、環烷基、環烷基氧基、 環烷基氣基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烯基、環烯基氧基、環烯基氣基、環烯基烷基、雜 環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳 基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷 氧基任選地被一個或多個選自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-0Η、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、烷基或烷 氧基的取代基所取代。
[0029] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或 式（I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、 代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其4
為以下子結構式：
[0030]
[0031] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（la)、式（lb)、式 (Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示化合 物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上 可接受的鹽或前藥：
[0032]
[0033] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水 合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 1為H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
[0034] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產 物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 2為氘、F、I、-CN、-OH、_N02、NRbRe-C( = 0)-、NRbRe-C( = 〇)、3烷基-、Ra_C( = 0)-N(Rb)-、Ra-C ( = 0)，(#)-(； 3烷基-、甲基、乙基、丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、噻 唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；
[0035] 其中各Ra、Rb和ΙΓ具有如本發明所述的含義。
[0036] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產 物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中各R a獨立地為氘、-OH、-NH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙 基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌 啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1，1-二氧 代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、芐基或苯乙基。
[0037] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產 物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中各R b和Rε獨立地為H、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基。
[0038] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產 物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 4為H、氘、-OH、-NH 2、甲基、乙基、丙基、氰基取代的甲 基、氰基取代的乙基或氰基取代的丙基。
[0039] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水 合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 5為H、氘、F、Cl、Br、 I、_CN、-〇H、-N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、異丙基、齒 代甲基、鹵代乙基或鹵代丙基。
[0040] 另一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示的化合物或式 (Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶 劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥：
[0041 ]
[0042] 其.
[0043] X 為 CRX或 Ν;其中 Rx為 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、-C00H、-C(= 0) -ΝΗ2、Q 4烷基、鹵代c i 4烷基、c 14烷氧基或鹵代c i 4烷氧基；
[0044] Y 為 CH 或 N ;
[0045] i) Y 為 N 時，R2為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、-C ( = 0) -NH2、-S (= 0) 2-NH2、Q 4烷基、鹵代C i 3烷基、C i 4烷氧基、鹵代C i 3烷氧基、C i 3雜烷基、C 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6雜芳基C i 3烷基、C 3 6環烷基C i 3烷基、C 2 6雜環基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0046] ii)Y 為 CH 時，R2為氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= 0) 2-NH2、Q 4烷基、鹵代c i 3烷基、c i 4烷氧基、鹵代c i 3烷氧基、c i 3雜烷基、c 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6雜芳基c i 3烷基、c 3 6環烷基c i 3烷基、c 2 6雜環基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0047] 妒為!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、C i 3烷氧基、鹵代C i 3烷氧基、C i 3雜烷基、C 6 i。芳基C i 3烷基、C i 6 雜芳基Ci 3烷基、c 3 6環烷基c i 3烷基、c 2 6雜環基c i 3烷基或c i 4烷氨基；
[0048] 或R2和R 3以及與它們連接的碳原子一起任選地形成不含或含有一個或多個獨立 地選自N、0和S的雜原子的4到8元非芳香環；
[0049] 各 W 和 Z 獨立地為-CRaRb-、-N (Rc) -、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2_ ;
[0050] 各 Ra和 R b獨立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、C! 4燒 基或G 4烷氧基；
[0051] 各R。獨立地為H、氘或C i 4烷基；
[0052] 礦為!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 4烷基、鹵代c i 4烷基、氨基取代的c i 4烷基、羥基取代的c i 4烷基、氰基取代的c i 4烷基、 G 4烷氧基、鹵代c i 4烷氧基或c i 4燒氣基。
[0053] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化 物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中i)Y為N時，R 2為H、氘、F、 Cl、Br、I、-CN、-OH、_N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、鹵代 甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或鹵代甲氧基；
[0054] ii)Y 為 CH 時，R2為氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= o)2-nh2、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或鹵代甲氧基。
[0055] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 3為H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵代甲氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。
[0056] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化 物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中R 2和R3以及與它們連接 的碳原子一起形成環戊基、環己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、（1-氧 代）_硫代嗎啉基、（1，1-二氧代）_硫代嗎啉基或四氫嘧啶-2-酮基。
[0057] 又一方面，本發明涉及一種化合物，其為如式（III)所示的化合物或式（III)所示 化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥 學上可接受的鹽或前藥：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] L 為-C ( = 0)，〇〇_ ;
[0061] R1為H、氖或C i 3烷基；
[0062] R為氰基取代的以下基團之一 ：C6 i。芳基、q 9雜芳基、C3 s環烷基、C2 i。雜環基、C6 1Q 芳基Q 6烷基、C i 9雜芳基C i 6烷基、C 3 s環烷基C i 6烷基、C 2 i。雜環基C i 6烷基或-(CR aRb) n-C( = 0)-Rc;
[0063] 或R、R1和與之相連的氮原子一起形成由3-15個原子組成的雜環；所述雜環被氰 基或-C( = 0)-(CRaRb)n-CN所取代；所述雜環為以下子結構式：
[0064] 以 m 丨：：
[0066] 各 Z 獨立地為 CH2、NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0067] 各 Z1獨立地為 NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0068] 各W獨立地為CH2、NH或0 ;
[0069] 各V獨立地為012或NH ;
[0070] 各G獨立地為0或NH ;
[0071] 各p獨立地為0、1、2或3 ;
[0072] 各q獨立地為1或2 ;
[0073] 各r獨立地為0、1、2或3 ;
[0074] 各s獨立地為1、2或3 ;
[0075] 各 Ra和 R b獨立地為 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、C! 6烷基、C 2 6 烯基、C2 6炔基、c i 6烷氧基或c i 6燒氣基；
[0076] n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0077] IT為C 6 i。芳基、C i 9雜芳基、C 3 s環烷基或C 2 i。雜環基；條件是IT不為吡咯烷基；
[0078] 其中所述的R1、R、Ra、Rb和ΙΓ中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、芳基、雜芳基、 環烷基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基或3-15個原子組成的雜 環任選地被一個或多個R 2取代；
[0079] 各 R2獨立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-NH2、Q 6烷基、C i 6烷氧基、鹵代C i 6烷基、鹵代C i 6烷氧基、C i 6烷氨基、C i 6烷基-C (= 0)-或 Q 6烷基-0-C ( = 0)-。
[0080] 在其中一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為如式（III)所示的化合物 或式（