本申請是申請日為2010年1月10日、申請號為201280011263.1、發明名稱為“雜芳基化合物及其使用方法”的發明專利申請的分案申請。i.相關申請的引用本申請要求于2011年1月11日提交的美國臨時專利申請第61/431,769號的優先權，將其全部內容以引用方式并入本文。ii.
技術領域：
本文提供了用于治療各種病癥或疾病的雜芳基化合物，如中樞神經系統的病癥或疾病和代謝性疾病。本文還提供了包含所述化合物的組合物，及其使用方法。iii.
背景技術：
：中樞神經系統(cns)疾病以不同的嚴重程度影響了廣泛的人群。例如，精神分裂癥是一種不明原因的精神病理學疾病，其通常在成年早期第一次出現，并且特征在于，例如，精神病癥狀、階段性的進展和發展、以及社會行為和專業能力的退化。典型的精神病癥狀包括思想內容的障礙(例如，多重的、零碎的、不連貫的、難以置信的或只是妄想的內容，或困擾的想法)和心態的障礙(例如，喪失聯想、想入非非、無條理或難以理解)，以及感知障礙(例如，幻覺)，情緒障礙(例如，表面的或不足的情緒)，自我認知障礙，目的障礙、沖動障礙和人際關系障礙，以及精神運動障礙(例如，緊張癥)。其他癥狀也與該疾病相關。參見例如diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第四版，美國精神病學會(1997)(dsm-ivtm)。精神分裂癥可以分類成不同的亞組。例如，偏執型的特征在于妄想和幻覺，而不存在思維障礙、行為紊亂和情感淡漠。錯亂型也被稱為青春型精神分裂癥，特征是同時存在思維障礙和情感淡漠。緊張型的特征為顯著的精神運動障礙，包括緊張性木僵和蠟樣屈曲(waxyflexibility)的癥狀。在未分型中，存在精神病癥狀，但不滿足偏執型、錯亂型或緊張型的標準。精神分裂癥的癥狀通常表現為三大類，即陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀。陽性癥狀是那些表現超出正常經驗的癥狀，如幻覺、語無倫次和妄想。陰性癥狀是患者遭受正常經驗缺乏的癥狀，如快感缺乏、缺乏動力、不能體驗快感和缺乏社交互動。認知癥狀涉及精神分裂癥患者中的認知障礙，如缺乏持續性注意力、記憶障礙和缺乏決策力。目前的抗精神病藥物在治療陽性癥狀時有些許效果，但在治療陰性癥狀或認知癥狀時效果較差。例如，目前的典型或非典型的抗精神病藥物不能解決精神分裂癥的認知癥狀或陰性癥狀，并且僅治療約40％的患者的陽性癥狀。認知障礙包括認知功能或認知領域下降，所述認知功能或認知領域例如工作記憶、注意力和警惕性、言語學習和記憶、視覺學習和記憶、推理與問題解決，例如執行功能、處理速度和/或社交認知。特別地，認知障礙可以表現為注意力缺乏、思維混亂、思考緩慢、理解困難、注意力不集中、解決問題障礙、記憶力差、難以表達想法、難以整合想法、感覺和行為，或難以消除不相關的想法。焦慮不安是公認的行為障礙，其具有一系列癥狀，包括敵意、極度興奮、沖動控制差、緊張和不合作。焦慮不安在老年人中常見，并且通常與例如由阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病導致的以及由影響血管的疾病如中風導致的癡呆，或由腦部的多發性中風引起的多發梗死性癡呆相關。據估計，5％年齡為65歲及以上的人，以及高達20％年齡為80歲及以上的人患有癡呆。在這些患者中，將近半數顯示行為障礙，如焦慮不安、神志恍惚和暴力爆發(violentoutbursts)。焦慮不安的行為也可以顯示在認知正常的老年人中，并且顯示在患有精神疾病而不是癡呆的人中。癡呆的特征在于幾種認知障礙，包括顯著的記憶缺損并且可以單獨存在，或是多種疾病的潛在典型特征，所述疾病包括但不限于，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和多發性硬化癥。因此，仍然非常需要各種cns疾病的有效的治療。環核苷酸磷酸二酯酶(pde)是由二十一個基因編碼的酶的超家族，并且根據結構和功能細分為十一個已知的家族。pde是調節酶，其在蛋白的c端部分具有催化結構域，在n端部分具有調控元件。pde水解pde環核苷酸例如環磷酸腺苷(camp)和環磷酸鳥苷(cgmp)的磷酸二酯鍵，將其轉化為相應的單磷酸酯。camp和cgmp充當細胞內第二信使，調節廣泛的細胞內過程。例如，在神經元中，camp和cgmp激活環核苷酸依賴性激酶和在突觸傳遞的急性調節和在神經元分化和存活中涉及的隨后的蛋白的磷酸化。因此，pde是多種生理過程的重要的調節劑。pde在有機體中表達不同，并且環核苷酸信號在單個細胞中高度區分。因此，不同的pde同工酶可以發揮不同的生理功能。選擇性地抑制不同的pde家族或同工酶的化合物可以提供另外的治療益處，更少的副作用，或兩者兼有。pde-10于1999年被首次報導(soderling等人，proc.natl.acad.sci.,1999,96,7071–76；loughney等人，gene,1999,234,109–17；fujishige等人，j.biol.chem.,1999,274,18438–45)。同源篩選顯示小鼠pde-10a作為pde-10酶家族的第一個成員。人pde-10序列與大鼠和小鼠pde-10酶都高度同源。與先前確定的pde家族相比，pde-10酶家族具有較低程度的序列同源性。pde-10可以水解camp(km＝0.26μm)和cgmp(km＝7.2μm)，并且cgmp的vmax比camp的vmax高五倍。pde-10a主要在大腦中表達，也在睪丸中發現。pde-10amrna和蛋白在腦組織中很豐富，并且主要檢測到在紋狀體的中型多棘神經元(msn)中具有高水平，在哺乳動物物種中保守分布。紋狀體msn提供向基底神經節回路的輸入，影響行動選擇和執行，并抑制不希望的對感官刺激的響應。pde-10a已成為用于開發新型抗精神病藥物的新興靶標。已顯示pde-10a的抑制提高紋狀體組織中的camp和cgmp水平，并且在精神分裂癥的動物模型中不僅顯示出對陽性癥狀的療效，也顯示出對陰性癥狀和認知癥狀的療效。pde-10a也用于治療代謝性疾病，如糖尿病、肥胖和代謝綜合征。在本申請的本節中引用的任何參考文獻不應解釋為承認這樣的參考文獻是本申請的現有技術。iv.技術實現要素：本文提供了式(i)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體：a–l–b(i)其中，a、l和b如本文別處所定義。該化合物用于治療各種疾病或病癥，如cns疾病和代謝性疾病。本文還提供了包含本文所提供的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合物和劑型。本文所提供的組合物和劑型還可以包括一種或多種另外的活性成分。本文還提供了用于治療、預防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病如cns疾病和代謝性疾病，例如，使用本文提供的化合物和組合物治療、預防和/或改善疾病的一種或多種癥狀。在一種實施方式中，本文所提供的疾病包括但不限于，精神分裂癥、精神病、認知障礙、情緒障礙、注意缺陷障礙和神經退行性疾病。在一種實施方式中，所述疾病包括但不限于，神經性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構成的疾病(diseasehavingapsychosiscomponent)、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質誘發型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態引起的精神病(psychoticdisorderduetoageneralmedicalcondition)、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征(tourette’ssyndrome)、躁狂癥、器質性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇樣發作、焦慮不安、創傷后應激障礙、行為障礙、神經退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節性情感障礙、強迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經性疼痛、伴有致敏的神經性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知障礙、與精神分裂癥相關的認知障礙、阿爾茨海默氏病中的認知缺陷、帕金森氏病中的認知缺陷、運動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進食障礙、孤獨癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制精神分裂癥或相關疾病的方法，所述疾病包括但不限于，分裂情感性障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙和分裂型人格障礙；具有精神病構成的疾病，包括但不限于，阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙和物質誘發型精神障礙；認知障礙，包括但不限于，與精神分裂癥相關的認知障礙、阿爾茨海默氏病中的認知缺陷和帕金森氏病中的認知缺陷；情緒障礙，包括但不限于，雙相障礙；注意缺陷障礙，包括但不限于注意缺陷多動障礙；神經退行性疾病，包括但不限于，亨廷頓氏病；或抑郁癥，包括但不限于，重度抑郁癥、單相抑郁癥和難治性抑郁癥。在一種實施方式中，本文提供了在受試者中治療、預防和/或控制本文別處披露的疾病(例如，cns疾病或代謝性疾病)的方法，其中所述受試者例如是哺乳動物，例如人類、嚙齒類動物(例如，小鼠和大鼠)、貓、狗和非人靈長類動物。在一種實施方式中，本文提供了在受試者中治療、預防和/或改善與本文別處披露的疾病(例如，cns疾病或代謝性疾病)有關的一種或多種癥狀，其中所述受試者例如是哺乳動物，例如人類、嚙齒類動物(例如，小鼠和大鼠)、貓、狗和非人靈長類動物。在一種實施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與pde酶接觸。在一種實施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與在中樞神經系統中表達的pde酶接觸。在一種實施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與pde-10a接觸。在一種實施方式中，該方法包括將細胞與本文提供的化合物接觸。在一種示例性的實施方式中，細胞為腦細胞，例如，msn細胞、神經細胞或神經膠質細胞。v.具體實施方式除非另有定義，本文所使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。本文提及的所有出版物和專利的全部內容均以引用方式并入本文。a.定義如本說明書和所附權利要求所使用的，除非上下文另有明確規定，不定冠詞“一個(a)”和“一種(an)”和定冠詞“該(the)”包括復數和以及單數對象。如本文所使用，除非另有規定，術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和一價烴基，其中所述烷基可以可選地被一個或多個取代基取代。在某些實施方式中，烷基為具有1至20(c1-20)、1至15(c1-15)、1至12(c1-12)、1至10(c1-10)或1至6(c1-6)個碳原子的直鏈飽和一價烴基，或具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈飽和一價烴基。如本文所使用的，直鏈c1-6和支鏈c3-6烷基也稱為“低級烷基”。烷基的實例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有異構體形式，例如，正丙基、異丙基)、丁基(包括所有異構體形式，例如，正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(包括所有異構體形式)和己基(包括所有異構體形式)。例如，c1-6烷基是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴基。在某些實施方式中，烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“烯基”是指含有一個或多個，在一種實施方式中含有一個到五個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基。烯基可以可選地被一個或多個取代基取代。如本領域普通技術人員所理解的，術語“烯基”也包括具有“順式”和“反式”構型的基團，或可替代地，具有“e”和“z”構型的基團。如本文所使用，除非另有規定，術語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基。例如，c2-6烯基是指具有2至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基，或3至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基。在某些實施方式中，烯基是2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)或2至6(c2-6)個碳原子的直鏈一價烴基，或3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈一價烴基。烯基的實例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。在某些實施方式中，烯基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，烯基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“炔基”是指含有一個或多個，在一種實施方式中含有一個至五個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈一價烴基。炔基可以可選地被一個或多個取代基取代。除非另有規定，術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基。在某些實施方式中，炔基是2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)或2至6(c2-6)個碳原子的直鏈一價烴基，或3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至6(c3-6)個碳原子的支鏈一價烴基。炔基的實例包括但不限于，乙炔基(–c≡ch)和炔丙基(–ch2c≡ch)。例如，c2-6炔基是指2至6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基，或3至6個碳原子的支鏈不飽和一價烴基。在某些實施方式中，炔基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，炔基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“環烷基”是指環狀的完全或部分飽和的橋聯和/或非橋聯烴基或環系統，其可以可選地被一個或多個取代基取代。在某些實施方式中，環烷基具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)或3至7(c3-7)個碳原子。環烷基的實例包括但不限于，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氫化萘基和金剛烷基。在某些實施方式中，環烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，環烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“雜烷基”是指由規定數量的碳原子和一個或多個，在一種實施方式中，一個至三個選自由o、n、si和s組成的組的雜原子構成的穩定的直鏈或支鏈，其中氮原子和硫原子可選地被氧化，并且氮雜原子可以可選地被季銨化。在一種實施方式中，雜原子o和n可以被置于雜烷基的任意內部位置。在一種實施方式中，雜原子s和si可以被置于雜烷基的任意位置(例如，內部或末端位置)，包括將烷基連接于分子其余部分的位置。實例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3,-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。最多兩個雜原子可以是連續的，例如，-ch2-nh-o-ch3和-ch2-o-si(ch3)3。在某些實施方式中，雜烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，雜烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指由規定數量的碳原子和一個或多個，在一種實施方式中，一個至三個o原子構成的穩定的直鏈或支鏈，或環狀烴基或其組合，其中至少一個o原子在烷氧基或烷氧基團連接于分子的其余部分的位置。烷氧基的實例包括但不限于，-o-ch3、-o-cf3、-o-ch2-ch3、-o-ch2-ch2-ch3、-o-ch-(ch3)2和-o-ch2-ch2-o-ch3。在一種實施方式中，烷氧基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，烷氧基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“氨基烷基”或“烷基氨基”是指由規定數量的碳原子和一個或多個，在一種實施方式中，一個到三個n原子構成的穩定的直鏈或支鏈，或環狀烴基或其組合，其中至少一個n原子在氨基烷基或烷基氨基連接于分子的其余部分的位置。氨基烷基的實例包括但不限于，-nh-ch3、-n(ch3)2、-nh-ch2-ch3、-n(ch3)-ch2-ch3、-nh-ch-(ch3)2和-nh-ch2-ch2-n(ch3)2。在一種實施方式中，氨基烷基可選地如本文別處所述被取代。在一些實施方式中，氨基烷基可選地被一個或多個鹵素取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“芳基”是指含有至少一個芳香烴環的可選地取代的單環或多環基團或環系統。在某些實施方式中，芳基具有6至20、6至15或6至10個環原子。芳基的實例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯基和三聯苯基。在某些實施方式中，芳基也指雙環、三環或四環碳環，其中一個環是芳族的，其他環可以是飽和的、部分飽和的或芳族的，例如，二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫化萘基)。在某些實施方式中，芳基可以是雙環、三環或四環環系統，其中至少一個環是芳族的，并且一個或多個環是飽和或部分飽和的，含有一個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子。在某些實施方式中，芳基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的一價烷基。芳烷基的實例包括但不限于，芐基。在某些實施方式中，烷基和芳基均可以可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”是指被雜芳基取代的一價烷基。在某些實施方式中，烷基和雜芳基均可以可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“雜芳基”是指可選地取代的單環或多環基團或環系統，其含有至少一個具有一個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子的芳族環。在一種實施方式中，如果每個環中的雜原子的總數為四或更少并且每個環含有至少一個碳原子，則雜芳基的每個環可以含有一個或兩個o原子，一個或兩個s原子，和/或一個至四個n原子。在某些實施方式中，雜芳基具有5至20、5至15或5至10個環原子。在某些實施方式中，雜芳基也是指雙環、三環或四環，其中一個環是芳族的，具有一個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子，其他的環是飽和的、部分飽和的或芳族的，并且可以是碳環或含有一個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子。單環雜芳基的實例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。雙環雜芳基的實例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基，異吲哚基、異喹啉基，異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三環雜芳基的實例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫噸基。在某些實施方式中，雜芳基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“雜環烷基”或“雜環基”是指可選地取代的單環或多環基團或環系統，其含有至少一個具有一個或多個獨立地選自o、s和n的雜原子的非芳族環。在某些個實施方式中，雜環基或雜環烷基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環原子。在某些實施方式中，雜環基或雜環烷基是單環、雙環、三環或四環系統，其可以包括稠環或橋環系統，其中氮或硫原子可以可選地被氧化，氮原子可以可選地被季銨化，環碳原子可以可選地被氧取代，一些環可以是部分或完全飽和的，或是芳族的。雜環烷基或雜環基可以在雜原子或碳原子處連接于主體結構，使得產生穩定化合物。實例包括但不限于，氮雜基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色酮基(chromonyl)、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫吡喃基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、四氫喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些實施方式中，當雜環基或雜環烷基環含有一個或多個o時，雜環基或雜環烷基也可以稱為“環烷氧基”。在某些實施方式中，雜環基或雜環烷基可選地被如本文別處所述的一個或多個取代基取代。如本文所使用，除非另有規定，術語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘。如本文所使用，除非另有規定，術語“氫”包括質子(1h)、氘(2h)、氚(3h)，和/或其混合物。在本文所述的化合物中，被氫占據的一個或多個位置可以是氘和/或氚富集的。這樣的同位素富集的類似物可以由合適的同位素標記的起始原料制備，所述起始原料獲得自商業來源或使用已知文獻的程序制備。如本文所使用，除非另有規定，術語“可選地取代的”意在表示基團如烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基或雜環基可以被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代，例如：(a)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基和雜環基，各自可選地被一個或多個，在一種實施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代；和(b)鹵素、氰基(–cn)、硝基(–no2)、氧(＝o)、–c(o)ra、–c(o)ora、–c(o)nrbrc、–c(nra)nrbrc、–ora、–oc(o)ra、–oc(o)ora、–oc(o)nrbrc、–oc(＝nra)nrbrc、–os(o)ra、–os(o)2ra、–os(o)nrbrc、–os(o)2nrbrc、–nrbrc、–nrac(o)rd、–nrac(o)ord、–nrac(o)nrbrc、–nrac(＝nrd)nrbrc、–nras(o)rd、–nras(o)2rd、–nras(o)nrbrc、–nras(o)2nrbrc、–sra、–s(o)ra、–s(o)2ra、–s(o)nrbrc和–s(o)2nrbrc，其中每個ra、rb、rc和rd獨立地為(i)氫；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環基，各自可選地被一個或多個，在一種實施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代；或(iii)rb和rc與它們連接的n原子一起形成雜芳基或雜環基，可選地被一個或多個，在一種實施方式中被一個、兩個、三個或四個取代基q1取代。如本文所使用，所有可以被取代的基團為“可選地取代的”，除非另有規定。在一種實施方式中，每個q1獨立地選自由以下組成的組：(a)氰基、鹵素、氧、和硝基；和(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基和雜環基；和(c)–c(o)re、–c(o)ore、–c(o)nrfrg、–c(nre)nrfrg、–ore、–oc(o)re、–oc(o)ore、–oc(o)nrfrg、–oc(＝nre)nrfrg、–os(o)re、–os(o)2re、–os(o)nrfrg、–os(o)2nrfrg、–nrfrg、–nrec(o)rh、–nrec(o)orh、–nrec(o)nrfrg、–nrec(＝nrh)nrfrg、–nres(o)rh、–nres(o)2rh、–nres(o)nrfrg、–nres(o)2nrfrg、–sre、–s(o)re、–s(o)2re、–s(o)nrfrg和–s(o)2nrfrg；其中每個re、rf、rg和rh獨立地為(i)氫；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)rf和rg與它們連接的n原子一起形成雜芳基或雜環基。如本文所使用，除非另有規定，術語“藥學上可接受的鹽”是指由藥學上可接受的無毒酸制備的鹽，所述無毒酸包括無機酸和有機酸；或由藥學上可接受的無毒堿制備的鹽，所述無毒堿包括無機堿和有機堿。在一種實施方式中，合適的無毒酸包括但不限于，乙酸、海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、縮水甘油酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸。如本文所使用，除非另有規定，術語“溶劑化物”是指本文提供的化合物或其鹽，其還包括通過分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，溶劑化物是水合物。如本文所使用，除非另有規定，術語“立體異構體”包括本文所提供的所有對映異構/立體異構純和對映異構體/立體異構體富集的化合物。如本文所使用，除非另有規定，術語“立體異構純”是指包括化合物的一種立體異構體并且基本上沒有該化合物的其他立體異構體的組合物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構純的組合物基本上沒有該化合物的相反的對映異構體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構純的組合物基本上沒有該化合物的其他對映異構體。典型的立體異構純化合物包括按重量計約80％的該化合物的一種立體異構體以及按重量計小于約20％的該化合物的另一種立體異構體，按重量計約90％的該化合物的一種立體異構體以及按重量計小于約10％的該化合物的另一種立體異構體，按重量計大于約95％的該化合物的一種立體異構體以及按重量計小于約5％的該化合物的另一種立體異構體，按重量計大于約97％的該化合物的一種立體異構體以及按重量計小于約3％的該化合物的另一種立體異構體，或按重量計大于約99％的該化合物的一種立體異構體以及按重量計小于約1％的該化合物的另一種立體異構體。如本文所使用，除非另有規定，術語“立體異構體富集”是指包括按重量計大于約55％的化合物的一種立體異構體的組合物，包括按重量計大于約60％的化合物的一種立體異構體的組合物，包括按重量計大于約70％，或按重量計大于約80％的化合物的一種立體異構體的組合物。如本文所使用，除非另有規定，術語“對映異構純”是指具有一個手性中心的化合物的立體異構純的組合物。類似地，術語“對映異構體富集”是指具有一個中心的化合物的立體異構富集的組合物。在某些實施方式中，如本文所使用，除非另有規定，“光學活性”和“對應異構活性”是指具有不低于約50％，不低于約70％的對映體過量，不低于約80％，不低于約90％，不低于約91％，不低于約92％，不低于約93％，不低于約94％，不低于約95％，不低于約96％，不低于約97％，不低于約98％，不低于約99％，不低于約99.5％，或不低于約99.8％的對映體過量的分子集合。在某些實施方式中，化合物包含基于所討論的外消旋體總重量的約95％或更多的需要的對映異構體和約5％或更少的不優選的對映異構體。在描述光學活性化合物時，前綴r和s用于表示分子對于其手性中心(或多個手性中心)的絕對構型。(+)和(–)用于表示化合物的旋光性，即，偏振光的平面被光學活性的化合物旋轉的方向。(–)前綴表示該化合物是左旋的，即，化合物使偏振光的平面向左旋轉或逆時針旋轉。(+)前綴表示該化合物是右旋的，即，化合物使偏振光的平面向右旋轉或順時針旋轉。然而，旋光性的符號(+)和(–)與分子的絕對構型r和s無關。如本文所使用，除非另有規定，術語“約”或“大約”是指當本領域普通技術人員確定的針對特定值的可接受誤差，其部分取決于所述值是如何測量或測定的。在某些實施方式中，術語“約”或“大約”是指在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施方式中，術語“約”或“大約”是指在給定的值或范圍的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％內。如本文所使用，除非另有規定，術語“藥學上可接受的載體”、“藥學上可接受的賦形劑”、“生理學上可接受的載體”或“生理學上可接受的賦形劑”是指藥學上可接受的材料、組合物或溶媒，如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。在一種實施方式中，每種組分是“藥學上可接受的”，意味著與藥物制劑的其他成分是相容的，并且適用于與人類和動物的組織或器官接觸而沒有過多的毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性、或其他問題或并發癥，與合理的利益/風險比相對應。參見，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,lippincottwilliams&wilkins:philadelphia,pa,2005；handbookofpharmaceuticalexcipients,第5版,rowe等人,eds.,thepharmaceuticalpressandtheamericanpharmaceuticalassociation:2005；和handbookofpharmaceuticaladditives,第3版,ashandasheds.,gowerpublishingcompany:2007；pharmaceuticalpreformulationandformulation,第2版,gibsoned.,crcpressllc:bocaraton,fl,2009。如本文所使用，除非另有規定，術語“活性成分”和“活性物質”是指單獨或與一種或多種藥學上可接受的賦形劑組合物給予受試者以用于治療、預防或改善病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物。如本文所使用，“活性成分”和“活性物質”可以是本文所述的化合物的光學異構體。如本文所使用，除非另有規定，術語“藥物”和“治療劑”是指給予受試者以治療、預防、控制或改善病癥、紊亂或疾病的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。如本文所使用，除非另有規定，術語“治療”和“處理”是指消除或改善疾病或病癥，或消除或改善與疾病或病癥相關的一種或多種癥狀。在某些實施方式中，該術語是指由于給予患有疾病或病癥的受試者一種或多種預防或治療劑而使該疾病或病癥的傳播或惡化最小化。在一些實施方式中，該術語是指在具體疾病的癥狀發病后，在其他另外的活性劑存在或不存在下，給予本文提供的化合物。如本文所使用，除非另有規定，術語“預防”是指預防疾病或病癥或其一種或多種癥狀的發作、復發或傳播。在某些實施方式中，該術語是指在癥狀發病前，在其他另外的活性劑存在或不存在下，使用本文提供的化合物進行治療或給予本文提供的化合物，特別是使用本文提供的化合物治療或將本文提供的化合物給予具有本文提供的疾病或病癥的風險的患者。該術語包括抑制或降低具體疾病的癥狀。在某些實施方式中，具有疾病家族史的患者是預防方案的特別的候選對象。此外，具有復發癥狀史的患者也是預防的潛在候選對象。在這方面，術語“預防”可以與術語“預防性治療”互換使用。如本文所使用，除非另有規定，術語“控制(manage)”是指預防或減緩疾病或病癥或其一種或多種癥狀的進展、傳播或惡化。通常，受試者從預防和/或治療劑中得到的有益效果不會導致疾病或病癥的治愈。在這方面，術語“控制”包括治療患有具體疾病的患者，以嘗試預防疾病的復發或使疾病的復發最小化。如本文所使用，除非另有規定，通過給予特定藥物組合物而“改善”特定病癥的癥狀是指永久的或暫時的、持續的或短暫的、由組合物的給予造成的或與組合物的給予相關的任何減輕。如本文所使用，除非另有規定，化合物的“治療有效量”是在疾病或病癥的治療或控制中足以提供治療益處，或延遲與疾病或病癥相關的一種或多種癥狀或使其最小化的量。化合物的治療有效量是指單獨或與其他治療組合的治療劑的量，所述量可以在疾病或病癥的治療或控制中提供治療益處。術語“治療有效量”可以包括提高整體治療，降低或避免疾病或病癥的癥狀或成因，或提高另一種治療劑的治療效果的量。如本文所使用，除非另有規定，化合物的“預防有效量”是足以預防疾病或病癥，或預防其復發的量。化合物的預防有效量是指單獨或與其他藥物組合的治療劑的量，所述量可以在疾病的預防中提供預防益處。術語“預防有效量”可以包括提高整體預防或提高另一種預防劑的預防效果的量。如本文所使用，除非另有規定，本文所定義的術語“受試者”包括動物如哺乳動物，包括但不限于，靈長類動物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體的實施方式中，受試者是人。如本文所使用，除非另有規定，術語“神經性疾病”是指哺乳動物的中樞或外周神經系統的任意疾病。術語“神經性疾病”包括但不限于，神經退行性疾病(例如，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和肌肉萎縮性側索硬化癥)，神經精神疾病(例如，精神分裂癥和焦慮癥，如廣泛性焦慮癥)，和情感障礙(例如，抑郁癥和注意缺陷障礙)。示例性的神經性疾病包括但不限于，mls(小腦性共濟失調)、亨廷頓氏病、唐氏綜合癥、多發梗塞性癡呆、抑郁癥(例如，重度抑郁癥，和雙相抑郁癥)、癡呆、運動障礙、精神病、酒精中毒、創傷后應激障礙等。“神經性疾病”還包括與疾病相關的任何病癥。例如，治療神經退行性疾病的方法包括治療與神經退行性疾病相關的記憶喪失和/或認知喪失的方法。示例性的方法也可以包括治療或預防神經退行性疾病的神經元功能特征的喪失。如本文所使用，除非另有規定，本文別處所述的術語“精神病”、“精神分裂癥”、“強迫癥”、“藥物濫用”、“焦慮癥”、“進食障礙”、“偏頭痛”和其他cns疾病以與其在本領域內接受的含義一致的方式在本文中使用。參見，例如，diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第4版,americanpsychiatricassociation(1997)(dsm-ivtm)。如本文所使用，除非另有規定，術語“情感障礙”包括抑郁癥、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、雙相躁狂疾病等。術語“注意缺陷障礙”(add)和“注意缺陷多動障礙”(addh)，或注意力缺失/多動癥(ad/hd)根據diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders,第4版,美國精神病學會(1997)(dsm-ivtm)中出現的可接受含義在本文中使用。如本文所使用，除非另有規定，術語“抑郁癥”包括所有形式的抑郁癥，包括但不限于，重度抑郁癥(mdd)、雙相障礙、季節性情感障礙(sad)、心境惡劣和難治性抑郁癥。“重度抑郁癥”在本文中與“單相抑郁癥”和“重度抑郁”互換使用。“抑郁”還可以包括與抑郁相關的任何疾病，如所有類型的疲勞(例如，慢性疲勞綜合征)和認知缺陷。如本文所使用，除非另有規定，術語“疼痛”是指不愉快的感覺和情感體驗。如本文所使用，術語“疼痛”是指所有類型的疼痛，包括所描述的關于刺激或神經反應的疼痛，例如，軀體痛(針對有害刺激的正常神經反應)和神經性疼痛(受傷或改變的感覺通路的異常反應，通常沒有明確的有害輸入)；按時間分類的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；按照其嚴重程度分類的疼痛，例如，輕度、中度或重度；和作為疾病狀態或綜合癥的癥狀或由疾病狀態或綜合癥引起的疼痛，例如，炎性疼痛、癌性疼痛、aids疼痛、關節病、偏頭痛、三叉神經痛、心肌缺血和糖尿病周圍神經痛(參見，例如，harrison'sprinciplesofinternalmedicine,pp.93-98(wilson等人,eds.,第12版，1991)；williams等人,j.ofmed.chem.42:1481-1485(1999)，將其全部內容以引用方式并入本文)。“疼痛”也包括混合病因疼痛、雙重機制疼痛、觸摸痛、灼痛、中樞性疼痛、感覺過敏、痛覺過敏、觸物感痛和痛覺過敏。此外，術語“疼痛”包括由神經系統功能障礙導致的疼痛：神經性疼痛的共有臨床特征和可能的共同病理生理機制，但不是由神經系統的任何部分的可確定病變引發的的器質性疼痛狀態。如本文所使用，除非另有規定，術語“纖維肌痛”是指一種慢性疾病，其特征在于彌漫性或特定的肌肉、關節、或骨骼疼痛，伴有疲勞和一系列其他癥狀。此前已知纖維肌痛的其他名稱，如纖維組織炎、慢性肌肉疼痛綜合征、精神性風濕病和緊張性肌痛。如本文所使用，除非另有規定，術語“超重”和“肥胖”是指具有高于理想體重(例如，高于理想體脂肪)的18歲或年齡更大的成年人，所述體重可以通過身體質量指數(bmi)測量，其通常與總體脂和經歷由超重或肥胖疾病導致的過早死亡和殘疾的相對風險相關。bmi通過以公斤計的體重除以以米計的身高的平方(kg/m2)來計算，或可替代地通過以磅計的體重，乘以703，除以以英寸計的身高的平方(lbs×703/in2)。超重的個體通常具有約25至約29的bmi，而肥胖的個體通常具有約30或更大的bmi(參見，例如，nationalheart,lung,andbloodinstitute,clinicalguidelinesontheidentification,evaluation，和treatmentofoverweightandobesityinadults,theevidencereport,washington,d.c.,u.s.departmentofhealthandhumanservices,nih出版號98-4083,1998)。用于表明體重過重、體脂過多和肥胖的其他手段包括直接測量體脂和/或腰臀比測量。如本文所使用，除非另有規定，術語“代謝綜合征”根據其在本領域中的通常含義來使用。美國心臟學會(theamericanheartassociation)將代謝綜合征描述為具有至少三種或更多種以下癥狀：1)腰圍增加[在男性中>102cm(40英寸)；在女性中>88cm(35英寸)]；2)甘油三酯升高[≥150mg/dl(>1.695mmol/l)或對甘油三酯升高進行藥物治療]；3)降低的hdl膽固醇[在男性中<40mg/dl(1.036mmol/l)；在女性中<50mg/dl(1.295mmol/l)；或針對降低的hdl-c進行藥物治療]；4)血壓升高[≥130/85mmhg或針對高血壓進行藥物治療]；和5)空腹血糖升高[≥110mg/dl或對血糖升高進行藥物治療]。根據世界衛生組織的標準，代謝綜合征包括患有糖尿病、糖耐量受損、空腹血糖異常或胰島素抵抗，加上兩種或更多種以下癥狀的個體：1)高血壓[≥160/90mmhg]；2)高脂血癥[甘油三酯濃度≥150mg/dl(1.695mmol/l)和/或hdl膽固醇在男性中<35mg/dl(0.9mmol/l)和在女性中<39mg/dl(1.0mmol/l)]；3)中央型肥胖[男性腰臀比>0.90和女性>0.85和/或bmi>30kg/m2]；和4)微量白蛋白尿[尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白肌酐比≥20mg/kg)。b.化合物在一種實施方式中，本文提供了式(i)的化合物：a–l–b(i)或其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中l為–(c(r10)2)m–、–cr10＝cr10–、–k–c(r10)2–、–c(r10)2–k–或–s–；k為–nr11–、–o–或–s–；m為2或3；a為x為(i)cr1或n；或(ii)o或nr2；每個y獨立地為n或cr3；每個z獨立地為n或c；如果a含有1、2、3或4個氮環原子；b為b1為o、s或nr8；b2為cr9或n；r1為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基；r2為氫、烷基、烯基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基；每個r3獨立地為(i)氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基；或(ii)出現的兩個鄰近的r3與其相連的原子一起形成芳環或雜芳環；r4和r5與其相連的原子一起形成單環或多環芳基、雜芳基、環烷基或雜環基環；r6為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基；r7為氫、烷基、烯基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基；r8為氫、烷基、烯基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基；r9為氫、鹵素、氰基、烷基、烯基、烷氧基、氨基烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基；每個r10獨立地為氫、鹵素或烷基；和每個r11為氫或烷基。在一種實施方式中，l為–(c(r10)2)m–或–cr10＝cr10–。在一種實施方式中，每個r10獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，r10為氫。在一種實施方式中，至少一個r10為甲基。在一種實施方式中，至少兩個出現的r10為甲基。在一種實施方式中，至少一個r10為甲基，而另一個或多個r10為氫。在一種實施方式中，l為–(ch2)m–。在一種實施方式中，l為–ch＝ch–。在一種實施方式中，l為–ch2–ch2–、–ch(me)–ch2–、–ch2–ch(me)–、–ch2–ch2–ch2–或–ch＝ch–。在一種實施方式中，l為–ch2–ch2–、–ch(me)–ch2–或–ch2–ch(me)–。在一種實施方式中，l為–ch(me)–ch2–或–ch2–ch(me)–。在一種實施方式中，l為–ch2–ch2–。在一種實施方式中，l為–ch2–ch2–ch2–。在一種具體的實施方式中，m為2。在一種具體的實施方式中，m為3。在一種實施方式中，l為(即，亞環丙基接頭)。在一種實施方式中，l為反式亞環丙基。在一種實施方式中，l為順式亞環丙基。在一種實施方式中，l為–(c(r10)2)m–或在一種實施方式中，l為–nr11–c(r10)2–、–o–c(r10)2–、–s–c(r10)2–、–c(r10)2–nr11–、–c(r10)2–o–、–c(r10)2–s–或–s–。在一種實施方式中，每個r10和r11獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，l為–nr11–ch2–、–o–ch2–、–s–ch2–、–ch2–nr11–、–ch2–o–、–ch2–s–或–s–。在一種實施方式中，每個r11獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，a含有1至2個、1至3個、1至4個、2至3個、2至4個或3至4個氮環原子。在一種實施方式中，a含有一個氮環原子。在一種實施方式中，a含有兩個氮環原子。在一種實施方式中，a含有三個氮環原子。在一種實施方式中，a含有四個氮環原子。在一種實施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中y和r1在本文別處定義。在一種實施方式中，r1為h、鹵素、氰基、甲基或cf3。在一種實施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中y在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3和y在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3和y在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：在一種實施方式中，a為：其中r1、r3和y在本文別處定義。在一種實施方式中，r1為h、鹵素、氰基、甲基或cf3。在一種實施方式中，a為：其中r1和r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a為：其中r3在本文別處定義。在一種實施方式中，a可選地被多達三個取代基取代。在一種實施方式中，出現的多達三個取代a的r3不是氫。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、鹵素、氰基、(c1–c6)烷基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、芳基或雜芳基。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、鹵素、氰基、(c1–c6)烷基或(c1–c6)烷氧基。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、鹵素(例如，f、cl或br)、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、cf3或ocf3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、f、cl、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、cf3或ocf3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、f、cl、甲基、乙基或cf3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、cl、甲基或cf3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，出現的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成5元或6元芳環或雜芳環(例如，可選地被取代的苯或吡啶)。在一種實施方式中，x為cr1或n。在一種實施方式中，x為o、s、或nr2。在一種實施方式中，x為o或nr2。在一種實施方式中，r1為氫或甲基。在一種實施方式中，r2為氫或甲基。在一種實施方式中，y為n。在一種實施方式中，y為cr3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫、甲基、乙基、氯或cf3。在一種實施方式中，每個r3獨立地為氫或甲基。出現的一個y可以與出現的另一個y相同或不同。在一種實施方式中，z為n。在一種實施方式中，z為c。出現的一個z可以與出現的另一個z相同或不同。在一種實施方式中，出現的兩個z中的一個為c，另一個為n。在一種實施方式中，出現的兩個z中的一個為n。在一種實施方式中，出現的兩個z中的至少一個為n。在一種實施方式中，出現的兩個z均為c。在一種實施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實施方式中，r4和r5一起形成單環，b為雙環系統。在一種實施方式中，r4和r5一起形成多環，b為三環系統。在一種實施方式中，b1為nr8，b2為cr9或n。在一種實施方式中，b1為nh或nch3。在一種實施方式中，b2為ch或n。在一種實施方式中，b為雙環。在一種實施方式中，b為三環。在一種實施方式中，b含有1至6個、1至5個、1至4個、2至6個、2至5個、2至4個、2至3個、3至4個或3至5個氮環原子。在一種實施方式中，b含有一個氮環原子。在一種實施方式中，b含有兩個氮環原子。在一種實施方式中，b含有三個氮環原子。在一種實施方式中，b含有四個氮環原子。在一種實施方式中，b含有五個氮環原子。在一種實施方式中，b含有六個氮環原子。在一種實施方式中，b可選地被多達一個、多達兩個、多達三個、多達四個、多達五個或多達六個取代基取代。在一種實施方式中，b可選地被一個或多個鹵素、氰基或甲基取代。在一種實施方式中，b為雙環系統。在一種實施方式中，b為：其中r9在本文別處定義；每個r12獨立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中每個r13和r14獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；或當r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環。在一種實施方式中，b為三環系統。在一種實施方式中，b為：其中r8在本文別處定義；每個r12獨立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中每個r13和r14獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；或當r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環；環c為5-元或6-元雜芳基環或5-至7-元環烷基或雜環基環。在一種實施方式中，環c為5-元或6-元雜芳基環(例如，可選地被取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑環)。在另一種實施方式中，環c為5-元至7-元環烷基或雜環基環(例如，可選地被取代的亞環己基或二氫呋喃環)。在一些實施方式中，雜環基環含有一至兩個獨立地選自n、o和s的雜原子。在又一種實施方式中，環c為6-元芳環(例如，可選地被取代的苯環)。在一種實施方式中，環c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在具體的實施方式中，r8為氫或甲基。在具體的實施方式中，r12為氫。在一種實施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實施方式中，b為：其中r9在本文別處定義；每個r12獨立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中每個r13和r14獨立地為氫、芳基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；或當r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環；環c為5-元或6-元雜芳基環或5-至7-元環烷基或雜環基環。在一種實施方式中，環c為5-元或6-元雜芳基環(例如，例如，可選地被取代的吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑環)。在另一種實施方式中，環c為5-元至7-元環烷基或雜環基環(例如，可選地被取代的亞環己基或二氫呋喃環)。在一些實施方式中，雜環基環含有一至兩個獨立地選自n、o和s的雜原子。在又一種實施方式中，環c為6-元芳環(例如，可選地被取代的苯環)。在一種實施方式中，環c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在具體的實施方式中，r9為氫或甲基。在具體的實施方式中，r12為氫。在一種實施方式中，b為：其中r9和r12在本文別處定義。在一種實施方式中，b為：其中每個r12獨立地為氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中每個r13和r14獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基或雜環基；或當r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3到10元環；環c為5-元或6-元雜芳基環、5-至7-元環烷基或雜環基環或6-元芳環。在一種實施方式中，環c可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文別處定義。在一種實施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實施方式中，b為：其中r8和r12在本文別處定義。在一種實施方式中，b為：其中r9和r12在本文別處定義。在一種實施方式中，每個r8和r12獨立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基。在一種實施方式中，每個r8和r12獨立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實施方式中，每個r8和r12獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，r8為氫或烷基。在一種實施方式中，每個r12獨立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基(例如，–or13)。在一種實施方式中，r8為氫或(c1-c4)烷基(例如，甲基或乙基)。在一種實施方式中，每個r12獨立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實施方式中，r8為氫或甲基。在一種實施方式中，每個r12獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，每個r9和r12獨立地為氫、鹵素、氰基、烷基或烷氧基。在一種實施方式中，每個r9和r12獨立地為氫、鹵素(例如，f或cl)、氰基、(c1-c4)烷基(例如，甲基或cf3)或(c1-c4)烷氧基(例如，甲氧基或ocf3)。在一種實施方式中，每個r9和r12獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，出現的兩個r3與它們所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基環，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基、或5-元或6-元雜環基環。在一種實施方式中，出現的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成芳環或雜芳環，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基。在一種實施方式中，r4和r5與它們所連接的原子一起形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基環，包括但不限于，可選地被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、噻吩基或噻唑基或5-元或6-元雜環基環。在一種實施方式中，本文提供了如式(ii-a)的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實施方式中，每個r3獨立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實施方式中，r10為氫。在具體的實施方式中，r10為氫或甲基。在一種實施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實施方式中，b為雙環系統。實例包括但不限于：在一種實施方式中，b為三環系統。實例包括但不限于：在一種實施方式中，每個r10獨立地為氫或甲基。在一種實施方式中，至少一個r10為甲基。實例包括但不限于：在一種實施方式中，本文提供了式(ii-b)的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實施方式中，每個r3獨立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實施方式中，r10為氫。在具體的實施方式中，r10為氫或甲基。在一種實施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實施方式中，b為三環系統。實例包括但不限于：在一種實施方式中，本文提供了式(ii-c)的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中y、r10和b如本文別處定義。在一種實施方式中，本文提供了下式的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中r3、r10和b在本文別處定義。在具體的實施方式中，每個r3獨立地為氫、甲基、乙基、cf3或鹵素。在具體的實施方式中，r10為氫。在具體的實施方式中，r10為氫或甲基。在一種實施方式中，b為其中b1、b2、r4和r5在本文別處定義。在一種實施方式中，b為三環系統。實例包括但不限于：在一種實施方式中，本文提供了式(ii-d)的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體，其中y、r10和b在本文別處定義。在一種實施方式中，b為三環系統。實例包括但不限于：在其他實施方式中，本文提供了式(i)的化合物，其中所述化合物為：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在其他實施方式中，本文提供了具有以下結構的化合物：或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在一種實施方式中，r1為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基，其各自可選地被一個或多個r12取代，其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r2為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基、其各自可選地被一個或多個r12取代，其中r12如本文所定義。在一種實施方式中，每個r3獨立地為(i)氫、鹵素或氰基；(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基，其各自可選地被一個或多個r12取代；或(iii)出現的兩個鄰近的r3與它們所連接的原子一起形成可選地被一個或多個r12取代的芳環或雜芳環；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r4和r5與它們所連接的原子一起形成單環或多環芳基、雜芳基、環烷基或雜環基環，其各自可選地被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r6為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基，其各自可選地被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r7為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r8為(i)氫；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、羰基或磺酰基，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，r9為(i)氫、鹵素或氰基；或(ii)(c1–c6)烷基、(c2–c6)烯基、(c1–c6)烷氧基、(c1–c6)氨基烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、雜環基、氨基、酰胺基、羰基、巰基、亞磺酰基或磺酰基，其各自被一個或多個r12取代；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，每個r10獨立地為氫、鹵素或可選地被一個或多個r12取代的(c1–c6)烷基；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，每個r11為氫或可選地被一個或多個r12取代的(c1–c6)烷基；其中r12在本文中定義。在一種實施方式中，每個r12獨立地為(i)氫、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13、–s(o)2nr13r14；或(ii)可選地被一個或多個r15取代的(c1–c10)烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c1–c10)雜烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c3–c10)環烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c7–c12)芳烷基、可選地被一個或多個r15取代的(c3–c12)雜芳烷基、可選地被一個或多個r15取代的(6至10元)芳基、(5至10元)雜芳基或可選地被一個或多個r15取代的(3至12元)雜環基；其中r13、r14和r15在本文中定義。在一種實施方式中，出現的每個r15獨立地為氫、可選地被一個或多個r13取代的(c1–c6)烷基、可選地被一個或多個r13取代的(c3–c6)環烷基、鹵素、氰基、＝o、–or13、–nr13r14、–n(r13)c(o)r14、–c(o)nr13r14、–c(o)r13、–c(o)or13、–oc(o)r13、–sr13、–s(o)r13、–s(o)2r13或–s(o)2nr13r14；其中r13和r14在本文中定義。在一種實施方式中，每個r13和r14獨立地為氫、(c1–c6)烷基、(c1–c6)雜烷基、(c3–c6)環烷基、(c7–c10)芳烷基；(c3–c12)雜芳烷基、(6至10元)芳基、(5至10元)雜芳基或(3至12元)雜環基；或當r13和r14均連接于一個氮原子時，r13和r14與它們所連接的氮原子一起形成3至10元環。a、b、l、m、k、x、y、z、b1、b2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和環c的任意組合都包括在本文公開內容中并具體地提供在本文中。應當指出的是，如果有一個描述的結構和描述該結構的化學名稱，應更側重于描述的結構。此外，如果沒有用例如粗體或虛線表示結構或部分結構的立體化學，那么該結構或部分結構應解釋為包括所有其立體異構體。當本文提供的化合物含有烯基或亞烯基時，化合物可以作為幾何(即，順式/反式)異構體或幾何(即，順式/反式)異構體的混合物存在。當結構異構體可相互轉化時，化合物可以作為互變異構體或互變異構體的混合物存在。在含有例如亞氨基、酮基或肟基的化合物中，這可以呈現質子互變異構的形式；或在含有例如芳香部分的化合物中呈現所謂的價互變異構形式。它遵循單一化合物可以顯示一種以上類型的異構現象。除非另有規定，本文涉及的術語“化合物”，例如，式(i)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)或(ii-d)所示的化合物意在包括以下的一種或多種：該化合物的游離堿或其鹽、立體異構體或兩種或更多種立體異構體的混合物、固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)或其兩種或更多種固體形式的混合物，或其溶劑化物(例如，水合物)。在某些實施方式中，本文提及的術語“化合物”是指意在包括化合物的藥學上可接受的形式，包括但不限于，游離堿、藥學上可接受的鹽、立體異構體或兩種或更多個種立體異構體的混合物、固體形式(例如，晶體形式或無定形形式)或其兩種或更多種固體形式的混合物或其共晶。在一種實施方式中，本文涉及的術語“化合物”，例如式(i)、(ii-a)、(ii-b)、(ii-c)或(ii-d)所示的化合物意在包括其溶劑化物(例如，水合物)。本文提供的化合物可以是對反映異構純的，如單一對映異構體或單一非對映異構體，或立體異構混合物，如對映異構體的混合物，例如，外消旋混合物；或兩種或更多種非對映異構體的混合物。在一些情況下，對于在體內發生差向異構化的化合物，本領域技術人員將認識到，給予(r)形式的化合物等同于給予(s)形式的化合物，反之亦然。用于制備/分離單個對映異構體的常規技術包括由合適的光學純前體合成、由手性起始原料不對稱合成或對映體混合物的拆分，所述拆分例如通過手性色譜法、重結晶、拆分、形成非對映異構體鹽或衍生成非對映異構體加合物然后分離。當本文提供的化合物含有酸性或堿性部分，其也可以作為藥學上可接受的鹽來提供(參見，例如，berge等人,j.pharm.sci.1977,66,1-19；和“handbookofpharmaceuticalsalts,properties,anduse,”stahl和wermuth,ed.；wiley-vchandvhca,蘇黎世,2002)。適用于制備藥學上可接受的鹽的酸包括但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、環己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸、l-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸或乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、高氯酸、磷酸、l-焦谷氨酸、糖酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。適用于制備藥學上可接受的鹽的堿包括但不限于，無機堿，如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機堿，如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳族胺，包括l-精氨酸、苯乙芐胺、芐星青霉素、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、n-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1h-咪唑、l-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核堿、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、n-甲基-d-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。本文提供的化合物還可以作為前藥提供，所述前藥是化合物例如式i所示化合物的功能性衍生物，并且在體內容易轉化為母體化合物。前藥通常是有用的，這是由于在某些情況下，它們比母體化合物更容易給予。它們，例如，通過口服給予是生物可利用的，而母體化合物不可以。前藥在藥物組合物中也可以具有比母體化合物更高的溶解度。前藥可以通過各種機制轉化為母體藥物，所述機制包括酶促過程和代謝水解。參見harper,progressindrugresearch1962,4,221-294；morozowich等人的“designofbiopharmaceuticalpropertiesthroughprodrugsandanalogs,”rocheed.,aphaacad.pharm.sci.1977；“bioreversiblecarriersindrugindrugdesign,theoryandapplication,”rocheed.,aphaacad.pharm.sci.1987；“designofprodrugs,”bundgaard,elsevier,1985；wang等人,curr.pharm.design1999,5,265-287；pauletti等人,adv.drug.deliveryrev.1997,27,235-256；mizen等人,pharm.biotech.1998,11,345-365；gaignault等人,pract.med.chem.1996,671-696；asgharnejad的“transportprocessesinpharmaceuticalsystems,”amidon等人,ed.,marcelldekker,185-218,2000；balant等人,eur.j.drugmetab.pharmacokinet.1990,15,143-53；balimane和sinko,adv.drugdeliveryrev.1999,39,183-209；browne,clin.neuropharmacol.1997,20,1-12；bundgaard,arch.pharm.chem.1979,86,1-39；bundgaard,controlleddrugdelivery1987,17,179-96；bundgaard,adv.drugdeliveryrev.1992,8,1-38；fleisher等人,adv.drugdeliveryrev.1996,19,115-130；fleisher等人,methodsenzymol.1985,112,360-381；farquhar等人,j.pharm.sci.1983,72,324-325；freeman等人,j.chem.soc.,chem.commun.1991,875-877；friis和bundgaard,eur.j.pharm.sci.1996,4,49-59；gangwar等人,des.biopharm.prop.prodrugsanalogs,1977,409-421；nathwani和wood,drugs1993,45,866-94；sinhababu和thakker,adv.drugdeliveryrev.1996,19,241-273；stella等人,drugs1985,29,455-73；tan等人,adv.drugdeliveryrev.1999,39,117-151；taylor,adv.drugdeliveryrev.1996,19,131-148；valentino和borchardt,drugdiscoverytoday1997,2,148-155；wiebe和knaus,adv.drugdeliveryrev.1999,39,63-80；和waller等人,br.j.clin.pharmac.1989,28,497-507。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde酶的調節劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde酶的抑制劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde-10的抑制劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde-10a的抑制劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde-10的選擇性抑制劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物是pde-10a的選擇性抑制劑。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對本文別處提供的疾病的一個或多個動物模型中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對本文別處提供的cns疾病的一個或多個動物模型中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對精神病、精神分裂癥或抗精神病活性的一個或多個動物模型中是有效的，所述動物模型包括但不限于，回避性條件反應(car)試驗，和在針對精神病、精神分裂癥或抗精神病活性的本領域已知的任意其他動物模型中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對精神病、精神分裂癥或抗精神病活性的一個或多個動物模型中是有效的，所述動物模型包括但不限于，回避性條件反應(car)試驗、前脈沖抑制(ppi)、pcp-誘導的興奮性運動或本文別處提供的其他動物模型。在一種實施方式中，在體外試驗(例如，pde-10a抑制)或在針對精神病、精神分裂癥或抗精神病活性(例如，car)的體內模型中有效的化合物被進一步優化，以提高在體外和體內試驗中的效價和類藥性質，如溶解度和親脂性。在一種實施方式中，本文提供的化合物可用于治療、預防或改善一種或多種精神分裂癥的癥狀，包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知癥狀。在一種實施方式中，本文提供的化合物在使用該化合物治療的受試者中誘發更少的副作用，如體重增加。在一種實施方式中，本文提供的化合物在使用該化合物治療的受試者中誘發更少的副作用，如錐體束外的副作用。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對肥胖、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥的動物模型中是有效的，所述動物模型包括但不限于，體內葡萄糖耐量測試(gtt)、飲食誘導的肥胖模型、肥胖食物攝取模型和本領域已知的或本文別處提供的任意其他動物模型。在一種實施方式中，在體外試驗(例如，pde-10a抑制)或在針對肥胖、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥的體內模型中有效的化合物被進一步優化，以提高以提高在體外和體內試驗中的效價和類藥性質，如溶解度和親脂性。c.合成方案以下方案提供了用于制備本文提供的化合物的示例性的合成方法。本領域普通技術人員應懂得可采用類似的方法來制備本文提供的化合物。換言之，本領域普通技術人員將認識到，可以采用對試劑、保護基、反應條件和反應順序的合適的調整來制備需要的實施方式。反應的規模可以放大或減小以適應待制備材料的量。在一種實施方式中，式(ii)的化合物可以利用本領域已知的合適的起始原料按照方案1-4制備，和/或得自商業來源。在一種實施方式中，方案1-4的起始原料可以利用本領域已知的程序和條件，由市售的化合物制備。示例性的程序和條件在本文別處提供。方案1在一種實施方式中，如方案1所示，在堿的存在下使合適的鹵化三苯基膦(例如，取代的氯化或溴化甲基三苯基膦)與合適的醛或酮反應，產生取代的乙烯(方案1)，所述乙烯進一步被還原(例如，通過氫化)產生取代的乙烷化合物。在一種實施方式中，可以使用本領域已知的程序和條件將a或b進一步轉化為其他合適的a或b的實施方式(例如，取代基的轉化)。方案2在一種實施方式中，如方案2所示，在酸(例如，乙酸，氯化鋅，加熱)的存在下使合適的a-ch3與合適的醛反應，得到取代的乙烯(方案2)，所述乙烯可以進一步被還原(例如，通過氫化)產生取代的乙烷化合物。在一種實施方式中，可以使用本領域已知的程序和條件將a或b進一步轉化為其他合適的a或b的實施方式(例如，取代基的轉化)。方案3在另一種實施方式中，如方案3所示，在酸(例如，乙酸，加熱)的存在下使合適的a-ch3與合適的醛反應，得到取代的羥基亞乙基化合物(方案3)，將所述化合物進一步轉化為相應的氯化物(例如，使用socl2)并還原(例如，使用鈀碳)以產生取代的乙烷化合物。在一種實施方式中，可以使用本領域已知的程序和條件，將a或b進一步轉化為其他合適的a或b的實施方式(例如，取代基的轉化)。方案4在一種實施方式中，如方案4所示，在酰胺偶聯條件下使合適的取代的二氨基芳基或取代的二氨基雜芳基與合適的取代的丙酸反應，產生相應的酰胺(方案4)，所述酰胺在酸性條件下(例如，乙酸)環化得到取代的乙基-咪唑化合物。在一種實施方式中，二氨基芳基或二氨基雜芳基化合物被一個或多個r取代，所述r是合適的取代基，其可以是相同或不同的，并且出現的兩個鄰近的r可以與它們連接的原子一起形成環(芳基、雜芳基、雜環基、或環烷基環，其可選地如本文別處所定義地被取代)。在一種實施方式中，可以使用本領域已知的程序和條件，將ar或r進一步轉化為其他合適的ar或r的實施方式(例如，取代基的轉化)。在一種實施方式中，咪唑環可以進一步被烷基化以產生n-取代的咪唑化合物。在其他實施方式中，可以使用下文中描述的一般程序制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序a制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序b制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序c制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序d制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序e制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序f制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序g制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序h制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序i制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序j制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序k制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序l制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序m制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序n制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序o制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序p制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序q制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序r制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序s制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序t制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序u制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序v制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序w制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序x制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序y制備本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用一般程序z制備本文提供的化合物。在某些實施方式中，將本文提供的化合物制備成兩種或更多種立體異構體或非對映異構體的混合物。在一種實施方式中，利用本領域技術人員已知的技術分離立體異構體或非對映異構體，所述技術包括但不限于手性柱色譜和通過與合適的手性反離子形成鹽而進行手性拆分。在某些實施方式中，通過一個或多個立體選擇性反應制備本文提供的化合物。在一些實施方式中，將本文提供的化合物制備成基本純的立體異構體。d.使用方法1.pde酶活性的調節在一種實施方式中，本文提供了將本文提供的化合物與pde酶結合的方法，所述pde酶如pde-10，在一種實施方式中為pde-10a。所述方法包括將pde酶與本文提供的化合物接觸。在一種實施方式中，使用體外結合試驗評估與pde酶的結合，所述體外結合試驗如本領域已知的那些。在一種實施方式中，本文提供了調節(例如，抑制或增強)pde酶活性的方法，所述pde酶如pde-10，在一種實施方式中為pde-10a。在一種實施方式中，本文提供了抑制pde酶活性的方法，所述pde酶如pde-10，在一種實施方式中為pde-10a。在一種實施方式中，所述方法包括在體外或體內將pde酶與本文提供的化合物接觸，所述pde酶如pde-10a。在一種實施方式中，通過給予受試者治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽或立體異構體而將pde酶與本文提供的化合物接觸，所述pde酶如pde-10a。受試者可以是人類。在一種實施方式中，pde酶為pde-10。在一種實施方式中，pde酶為pde-10a。在其他實施方式中，本文提供的化合物抑制pde酶的活性，所述pde酶如pde-10a。pde活性的抑制可以使用本領域已知的試驗來測量。在一些實施方式中，與未使pde酶與本文提供的化合物接觸的活性(例如，溶媒條件)相比，pde酶的活性抑制或降低了約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％或約99％以上。在一種實施方式中，酶活性的抑制是劑量依賴性的。示例性試驗方法包括但不限于，體外結合試驗和體外功能試驗。在一種實施方式中，功能試驗利用表達所需pde酶的合適的細胞系，所述pde酶如pde-10a。在一種實施方式中，功能試驗利用通過使用合適的重組系統表達純化的pde酶。在一種實施方式中，pde酶活性的抑制可以使用熒光試驗評估，例如利用熒光素標記的camp/cgmp底物。在一種實施方式中，功能試驗利用從合適的生物體的腦組織中分離的突觸體。在一種實施方式中，試驗在體內進行并且涉及使用本文提供的化合物治療測試受試者(例如，嚙齒動物)。在一種實施方式中，使用參比化合物或溶媒作為陽性或陰性對照來測試受試者。在一種實施方式中，試驗之后是分離腦組織并離體分析腦組織中的底物濃度(例如，camp或cgmp)。在一種實施方式中，試驗之后是分離腦微透析液并離體分析該微透析液中的底物濃度例如，camp或cgmp)。在某些實施方式中，本文提供了在受試者(例如，人類)內抑制pde酶如pde-10a活性的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一些實施方式中，當使用本文別處所述的試驗測量時，pde酶的活性被抑制了約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％或約99％以上。在一種實施方式中，本文提供了抑制pde酶以提高環核苷酸底物的濃度的方法。在一種實施方式中，該方法包括將本文提供的化合物與細胞接觸。在一種實施方式中，所述細胞為腦細胞，例如中型多棘神經元。在一種實施方式中，酶抑制發生在體外。在一種實施方式中，酶抑制發生在體內。因此，在某些實施方式中，本文提供了升高環核苷酸底物(例如，camp或cgmp)水平的方法，所述方法包括給予受試者(例如，人類)有效量的本文提供的化合物。pde酶的抑制可以例如通過利用表達某種類型的pde酶如pde-10a的細胞類型，以及適當標記的環核苷酸底物進行各種體外功能試驗來顯示。在一些實施方式中，本文提供的化合物在功能pde抑制試驗(如本文所描述的那些)中以劑量依賴性方式抑制pde酶，ec50為，例如約0.1nm至約10μm，約1nm至約1μm，約1nm至約500nm，以及約1nm至約100nm。在一種實施方式中，ec50小于約0.01nm，小于約0.1nm，小于約1nm，小于約3nm，小于約10nm，小于約30nm，小于約100nm，小于約300nm，小于約1000nm，小于約3000nm，或小于約10000nm。在一種實施方式中，ec50為約0.01nm、約0.1nm、約1nm、約3nm、約10nm、約30nm、約100nm、約300nm、約1000nm、約3000nm，或約10000nm。2.疾病的治療、預防和/或控制在一種實施方式中，本文提供了用于治療、預防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病包括中樞神經系統疾病，所述方法包括給予本文提供的化合物或組合物。在一種實施方式中，本文提供了用于治療、預防和/或改善疾病(例如，cns疾病)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括給予本文提供的化合物或組合物。在一種實施方式中，本文提供的疾病包括但不限于，精神分裂癥、精神病、認知障礙、情緒障礙、抑郁癥、注意缺陷障礙和神經退行性疾病。在一種實施方式中，疾病包括但不限于，神經性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構成的疾病、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質誘發型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇、焦慮不安、創傷后應激障礙、行為障礙、神經退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節性情感障礙、強迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經性疼痛、伴有致敏的神經性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知障礙、與精神分裂癥相關的認知障礙、阿爾茨海默氏病中的認知缺陷、帕金森氏病中的認知缺陷、運動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進食障礙、孤獨癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥。在一種實施方式中，本文提供的疾病是本領域已知的影響中樞神經系統的疾病(即，cns疾病)。在一種實施方式中，本文提供了在本領域已知的疾病模型中給予化合物的方法。在一種實施方式中，所述疾病模型是動物模型。在一種實施方式中，本文提供了在動物模型中給予本文提供的化合物的方法，所述動物模型可以預測在人類的某些疾病的治療中的效果。所述方法包括在受試者中給予本文提供的化合物。在一種實施方式中，方法包括給予受試者治療有效量的本文提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。在一種實施方式中，所述方法包括使用本文提供的化合物治療測試受試者(例如，小鼠或大鼠)。在一種實施方式中，方法包括使用本文提供的化合物以及參比化合物治療測試受試者(例如，小鼠或大鼠)。在一種實施方式中，本文提供的化合物的體內活性是劑量依賴性的。在一種實施方式中，不被特定的理論限制，本文提供的方法包括給予有效量的本文提供的化合物以在受試者中抑制pde-10活性。在一種實施方式中，不被特定的理論限制，本文提供的方法包括給予有效量的本文提供的化合物以在受試者中抑制pde-10a活性。在一種實施方式中，本文提供的化合物在一個或多個精神分裂癥或精神病的動物模型中是有效的，所述模型如條件回避反應(car)、聽覺門控(例如，安非他明誘導的聽覺門控缺陷)、苯環利定(pcp)誘導的快速移動行為(hyperlocomotion)、興奮劑誘導的快速移動行為/過動行為、pcp誘導的過動行為和安非他明誘導的過動行為。在一種實施方式中，本文提供的化合物抑制由多巴胺釋放劑如安非他明和/或nmda受體拮抗劑如苯環利定(pcp)引起的探究行為活動性(exploratorylocomotoractivity)和/或過動行為。在一種實施方式中，本文提供的化合物抑制條件回避反應。在一種實施方式中，本文提供的化合物在聲驚嚇反應模型的前脈沖抑制(ppi)中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物抑制自發活動。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高認知功能。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高社交互動。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高社交認知。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提高執行功能。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中導致帕金森氏病的副作用降低。在一種實施方式中，本文提供的化合物產生比其他治療劑相對低水平的僵住癥。在一種實施方式中，本文提供的化合物在治療的受試者中提供對神經元的神經元保護作用，如中型多棘神經元。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對亨廷頓氏病的紋狀體喹啉酸損傷模型中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物在地佐環平誘導的活動過度和針對精神病的刻板嗅舔模型(stereotypedsniffingmodel)中是有效的。在一種實施方式中，本文提供的化合物抑制阿撲嗎啡誘導的攀爬。在一種實施方式中，本文提供的化合物在聲驚嚇反應的前脈沖抑制中抑制n-甲基-d-天冬氨酸拮抗劑誘導的缺陷。在一種實施方式中，本文提供的化合物提高基線感覺門控。在一種實施方式中，本文提供的化合物在社會方法/社會回避試驗中提高社會性。在一種實施方式中，本文提供的化合物提高社交氣味識別。在一種實施方式中，本文提供的化合物提高新物體識別。在一種實施方式中，本文提供的化合物在針對本文別處提供的疾病的疾病模型中是有效的，所述本文別處披露的疾病在本領域是已知的。參見，例如grauer等人,phosphodiesterase10ainhibitoractivityinpreclinicalmodelsofthepositive,cognitive,andnegativesymptomsofschizophrenia,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2009,331(2),574–90；threlfell等人,inhibitionofphosphodiesterase10aincreasestheresponsivenessofstriatalprojectionneuronstocorticalstimulation,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2009,328(3),785–95；schmidt等人,preclinicalcharacterizationofselectivephosphodiesterase10ainhibitors:anewtherapeuticapproachtothetreatmentofschizophrenia,journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,2008,325(2),681–90。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制各種疾病的方法，所述疾病包括但不限于，神經系統的疾病。在一種實施方式中，該方法包括給予受試者(例如，人)治療或預防有效量的本文提供的組合物或化合物。在一種實施方式中，所述受試者是人。在一種實施方式中，所述受試者是動物。在一種實施方式中，本文提供的化合物在受試者中是腦高度滲透的。在某些實施方式中，本文提供的化合物的有效濃度小于10nm、小于100nm、小于1μm、小于10μm、小于100μm或小于1mm。在一種實施方式中，化合物的活性可以在如本文別處所述的或文獻中已知的各種領域認可的動物模型中評估。在一種實施方式中，不被特定的理論限制，治療、預防和/或控制是通過給予本文提供的化合物實現的，所述化合物在能夠預測在人類中的功效的動物模型中已顯示體內功效。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制與以下相關的疾病的方法：cns疾病、神經性疾病、精神分裂癥、精神分裂癥相關的疾病、精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥、精神病、具有精神病構成的疾病、精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質誘發型精神障礙(例如，可卡因、酒精、安非他明)、由一般軀體狀態引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質性精神病、nos精神病、驚厥、癲癇、焦慮不安、創傷后應激障礙、行為障礙、神經退行性疾病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、運動障礙、癡呆、情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節性情感障礙、強迫癥、注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)、眩暈、疼痛、神經性疼痛、伴有致敏的神經性疼痛、炎性痛、纖維肌痛、偏頭痛、認知障礙、與精神分裂癥相關的認知障礙、阿爾茨海默氏病中的認知缺陷、帕金森氏病中的認知缺陷、運動障礙、不寧腿綜合癥(rls)、多發性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進食障礙、孤獨癥、肥胖癥、不希望的重量滯留或重量增加、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、糖耐量受損或高血糖癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療和/或控制選自以下的疾病的方法：精神分裂癥、與精神分裂癥相關的認知障礙、認知障礙、精神病、抑郁癥和亨廷頓氏疾病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制本文別處所提供的神經性疾病的方法，所述神經性疾病如精神分裂癥、精神病、認知障礙、抑郁癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和注意缺陷多動障礙(adhd)等，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制精神分裂癥或精神分裂癥相關的疾病的方法，所述疾病包括但不限于，精神分裂癥譜系障礙、急性精神分裂癥、慢性精神分裂癥、nos精神分裂癥、情感性精神分裂障礙、精神分裂癥樣障礙、妄想癡呆、偏執型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、妄想癥和精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供的化合物治療、預防和/或改善精神分裂癥的一種或多種陽性癥狀。在一種實施方式中，本文提供的化合物治療、預防和/或改善精神分裂癥的一種或多種陰性癥狀。在一種實施方式中，本文提供的化合物治療、預防和/或改善精神分裂癥的一種或多種認知癥狀。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制具有精神病成分的疾病的方法，所述疾病包括但不限于精神病性障礙、短暫性精神障礙、阿爾茨海默氏精神病、帕金森氏精神病、共有型精神障礙、物質誘發型精神障礙(例如，可卡因、酒精或安非他明)、由一般軀體狀態引起的精神病、心理情感障礙、敵對行為、精神錯亂、興奮性精神病、抽動穢語綜合征、躁狂癥、器質性精神病和nos精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制認知障礙的方法，所述認知障礙包括但不限于，與精神分裂癥相關的認知障礙、阿爾茨海默氏病中的認知缺陷、帕金森氏病中的認知缺陷，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制以下疾病的方法：情緒障礙、雙相障礙、焦慮癥、抑郁癥、重度抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣、情感障礙、季節性情感障礙或強迫癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制注意缺陷障礙(add)、注意缺陷多動障礙(adhd)的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制神經退行性疾病的方法，所述神經退行性疾病包括但不限于亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制亨廷頓氏病的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制焦慮不安、創傷后應激障礙或行為障礙的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制癡呆癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制眩暈的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制疼痛、神經性疼痛、伴有致敏的神經性疼痛、炎性痛、偏頭痛或纖維肌痛的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制運動障礙或不寧腿綜合癥(rls)的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制多發性硬化癥、睡眠障礙、藥物濫用或依賴(例如，尼古丁、可卡因)、成癮、進食障礙或孤獨癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制與認知障礙相關的疾病的方法，所述疾病如與阿爾茨海默氏病相關的認知障礙、與帕金森氏病相關的認知障礙、與精神分裂癥相關的認知障礙和注意缺陷多動障礙(adhd)等，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。例如，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以具有前認知作用，如被動回避、新物體識別、社交識別和注意力定勢轉移。此外，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以改善社會記憶，提高環境獲取和逆轉東莨菪堿誘導的缺陷。本文提供的化合物還可以在被動回避記憶測試中逆轉東莨菪堿誘導的缺陷。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制精神病性障礙或精神病的方法，所述精神病性障礙或精神病包括但不限于，精神分裂癥、妄想癥和藥物誘發的精神病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制焦慮癥的方法，所述焦慮癥包括但不限于，恐慌和強迫癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制運動障礙的方法，所述運動障礙包括但不限于帕金森氏病和亨廷頓氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的精神病性障礙包括但不限于，精神分裂癥，例如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型和/或殘留型；精神分裂癥樣障礙；情感性精神分裂障礙，例如，妄想型和/或抑郁型；妄想癥；物質誘發型精神障礙，例如，酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物和/或苯環利定誘發的精神病；偏執型人格障礙；和分裂樣人格障礙。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的運動障礙包括但不限于，亨廷頓氏病、與多巴胺激動劑治療相關的運動障礙、帕金森氏病、不寧腿綜合癥和特發性震顫。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的其他疾病包括但不限于，強迫癥、抽動穢語綜合征和抽動障礙。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制焦慮癥的方法，所述焦慮癥包括但不限于，恐慌癥、廣場恐懼癥、特定對象恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創傷后應激障礙、急性應激障礙和廣泛性焦慮癥，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制藥物成癮的方法，所述藥物成癮包括但不限于，酒精、安非他明、可卡因和/或阿片成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供的藥物成癮代表對藥物的異常渴望并且其特征一般為動機性干擾如服用想要的藥物的強迫癥和強烈的藥物渴求的發作。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制包括注意力和/或認知缺陷的癥狀的疾病的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供的注意力和/或認知缺陷可以代表相對于在相同的一般群體和/或年齡組中的其他受試者，在特定受試者中的一個或多個認知方面的功能低于正常，例如，記憶、智力、學習能力和/或邏輯能力。在一種實施方式中，本文提供的注意力和/或認知缺陷代表在特定的亞群體中，一個或多個認知方面功能降低，例如，年齡相關性認知減退。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的包括注意力和/或認知缺陷癥狀的疾病包括但不限于，癡呆，例如阿爾茨海默氏病中的癡呆、多發梗死性癡呆、酒精中毒性癡呆、藥物相關的癡呆、與顱內腫瘤相關的癡呆、與大腦創傷相關的癡呆、與亨廷頓氏病相關的癡呆、與帕金森氏病相關的癡呆或aids相關的癡呆；精神錯亂；健忘癥；創傷后應激障礙；智力遲鈍；學習障礙，例如，閱讀障礙、數學障礙或書面表達障礙；注意力缺乏/多動癥；和年齡相關性認知減退。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制情緒障礙或情緒發作的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的情緒障礙情緒發作包括但不限于，輕度、中度或嚴重類型的重度抑郁癥發作；躁狂或混合情緒發作；輕度躁狂情緒發作；具有非典型特征的抑郁發作；具有憂郁癥特征的抑郁發作；具有緊張性特征的抑郁發作；產后發作的情緒發作；中風后抑郁癥；重度抑郁癥；難治性抑郁癥；心境惡劣障礙；輕度抑郁癥；經前煩躁癥；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；疊加在精神病性障礙上的重度抑郁癥，如妄想癥或精神分裂癥；雙相障礙，例如，i型雙相障礙、ii型雙相障礙和循環性情感障礙。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制神經退行性疾病或神經退行性病癥的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的神經退行性疾病或神經退行性病癥代表由中樞神經系統中的神經元功能障礙和/或死亡導致的疾病或病癥。可以通過給予防止處于危險的神經元功能障礙或死亡和/或提高受損的或健康神經元的功能以彌補由處于危險的神經元功能障礙或死亡導致的功能喪失的藥物來促進這些疾病或病癥的治療。在一種實施方式中，可以使用本文提供的化合物或藥物組合物治療、預防和/或控制的本文提供的神經退行性疾病或神經退行性病癥包括但不限于，帕金森氏病；亨廷頓氏病；癡呆，例如，阿爾茨海默氏病、多發梗死性癡呆、aids相關的癡呆和額顳癡呆；與大腦創傷相關的神經變性；與中風相關的神經變性；與腦梗死相關的神經變性；低血糖誘發的神經變性；與神經毒素中毒相關的神經變性；和多系統萎縮。在一種實施方式中，本文提供的神經退行性疾病或神經退行性病癥包括在受試者中的紋狀體中型多棘神經元的神經變性。在一種實施方式中，神經退行性疾病或神經退行性病癥為亨廷頓氏病。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制以下疾病的方法：精神病性障礙、妄想癥、藥物誘發的精神病、焦慮癥、運動障礙、情緒障礙、神經退行性疾病或藥物成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制神經性疾病的方法，所述神經性疾病包括但不限于，癡呆、阿爾茨海默氏病、多發梗死性癡呆、酒精中毒性癡呆、藥物相關的癡呆、與顱內腫瘤相關的癡呆、與大腦創傷相關的癡呆、與亨廷頓氏病相關的癡呆、與帕金森氏病相關的癡呆或aids相關的癡呆、精神錯亂、健忘癥、創傷后應激障礙、智力遲鈍；學習障礙、閱讀障礙、數學障礙、書面表達障礙、注意力缺乏-多動癥、年齡相關性認知減退、輕度、中度或嚴重類型的重度抑郁癥發作、躁狂或混合情緒發作、輕度躁狂情緒發作、具有非典型特征的抑郁發作、具有憂郁癥特征的抑郁發作、具有緊張性特征的抑郁發作、產后發作的情緒發作、中風后抑郁癥、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、輕度抑郁癥、經前煩躁癥、精神分裂癥的精神病后抑郁癥、包括妄想癥或精神分裂癥的疊加在精神病性障礙上的重度抑郁癥、雙相障礙、i型雙相障礙、ii型雙相障礙和循環性情感障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、癡呆、阿爾茨海默氏病、多發梗死性癡呆、aids相關的癡呆、額顳癡呆、與大腦創傷相關的神經變性、與中風相關的神經變性、與腦梗死相關的神經變性、低血糖誘發的神經變性、與神經毒素中毒相關的神經變性、多系統萎縮、偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘留型精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、妄想型或抑郁型情感性精神分裂障礙、妄想癥、物質誘發型精神障礙、酒精、安非他明、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類藥物或苯環利定誘發的精神病、偏執型人格障礙和分裂樣人格障礙，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制神經性疾病的方法，所述神經性疾病包括但不限于，精神病性障礙、妄想癥、藥物誘發的精神病、焦慮癥、運動障礙、情緒障礙、神經退行性疾病和藥物成癮，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制藥物濫用的方法，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。例如，不被特定理論限制，本文提供的化合物可以改變大鼠中甲基苯丙胺的自我給藥，因此本文提供的化合物可以改善對成癮性藥物的渴求。在一種實施方式中，本文提供了將本文提供的化合物用作精神興奮劑的方法，所述精神興奮劑可以缺少一般地與其他類型的精神興奮劑相關的濫用傾向。在一種實施方式中，本文提供了治療、預防和/或控制運動障礙的方法，所述運動障礙如帕金森氏病、l-多巴誘導的運動障礙、峰劑量運動障礙、不寧腿綜合癥(rls)和亨廷頓氏病，所述方法包括給予受試者有效量的本文提供的化合物。在一些實施方式中，本文提供的化合物在至少一個模型中是有效的，所述模型可以用于測量化合物的活性并估計其在治療cns疾病中的功效。例如，本文提供的化合物在針對精神分裂癥的至少一個模型中是有效的，所述模型例如條件性回避反應、安非他明誘導的聽覺門控缺陷、苯環利定誘導的興奮性運動或活動過度，和安非他明誘導的活動過度模型。與溶媒處理的動物相比，當化合物在動物(例如，小鼠)中誘導統計學顯著量的希望的反應時，該化合物是有效的。在其他實施方式中，本文提供了影響如本文別處所述的治療效果的方法。所述方法包括給予受試者(例如，哺乳動物)治療有效量的本文提供的化合物或組合物。特定的治療效果可以使用本領域已知的和本文描述的任意模型進行測量，所述模型涉及疾病的動物模型。在一些實施方式中，本文提供的神經性疾病是：抑郁癥(例如，重度抑郁癥、雙相抑郁癥、單相抑郁癥、難治性抑郁癥、心境惡劣和季節性情感障礙)；認知缺陷；纖維肌痛；疼痛(例如，神經痛)；睡眠相關疾病(例如，睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜睡癥、猝倒癥)，包括由精神疾病產生的睡眠疾病；慢性疲勞綜合癥；注意缺陷障礙(add)；注意缺陷多動障礙(adhd)；不寧腿綜合癥；精神分裂癥；焦慮癥(例如，廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、恐慌癥)；強迫癥；創傷后應激障礙；季節性情感障礙(sad)；經前煩躁癥；絕經后血管舒縮癥狀(例如，潮紅、盜汗)；神經退行性疾病(例如，帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥)；躁狂癥；心境惡劣障礙；循環性情緒障礙；肥胖；和藥物濫用或依賴(例如，可卡因成癮、尼古丁成癮)。在另一種實施方式中，本文提供的化合物用于治療、預防和/或控制兩種或多種病癥/疾病，所述疾病是共病態的，如精神病和抑郁癥。神經性疾病還可以包括大腦功能障礙，包括但不限于，老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、認知、記憶力減退、健忘/健忘綜合癥、注意力降低、語言障礙、孤獨癥和多動癥。神經性疼痛包括但不限于，皰疹后(或帶狀皰疹后)神經痛、反射性交感性營養不良/灼痛或神經損傷、幻肢痛、腕管綜合征和周圍神經病變(如由慢性酒精使用導致的糖尿病性神經病變)。可以使用本文提供的方法、化合物和/或組合物治療、預防和/或控制的其他示例性疾病和病癥包括但不限于：肥胖、超重、代謝綜合征、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、糖耐量受損和高血糖癥。在一種實施方式中，神經性疾病是白天過度嗜睡。在另一種實施方式中，神經性疾病是認知障礙。在另一種實施方式中，神經性疾病是情緒障礙。在其他實施方式中，神經性疾病是運動障礙。在另一種實施方式中，神經性疾病是精神分裂癥。在另一種實施方式中，神經性疾病是注意力障礙。在另一種實施方式中，神經性疾病是焦慮癥。在另一種實施方式中，神經性疾病是癲癇。在另一種實施方式中，神經性疾病是精神病。在另一種實施方式中，神經性疾病是眩暈。在另一種實施方式中，神經性疾病是疼痛。在另一種實施方式中，神經性疾病是神經性疼痛。在另一種實施方式中，神經性疼痛是糖尿病性神經痛。在一種實施方式中，神經性疾病是神經退行性疾病。在一種實施方式中，神經退行性疾病是帕金森氏病。在另一種實施方式中神經退行性疾病是阿爾茨海默氏病。在一種實施方式中，本文描述的化合物治療、預防和/或控制中樞神經疾病，而不引起對所述化合物的成癮性。可以采用合適的給藥途徑向患者提供治療或預防有效劑量的活性成分。例如，可以采用口服、粘膜(例如，鼻、舌下、頰、直腸、陰道)、腸胃外(例如，靜脈內、肌肉內)、透皮和皮下途徑。示例性的給藥途徑包括口服、透皮和粘膜。用于這樣的途徑的合適的劑型包括但不限于，透皮貼劑、眼用溶劑、噴霧劑和氣霧劑。透皮組合物也可以采取乳膏劑、洗劑和/或乳劑的形式，其可以包括在適當的粘合劑以應用于皮膚或可以包括在如用于該目的在本領域常規的基質或儲庫型的透皮貼劑中。示例性的透皮劑型是“儲庫型”或“基質型”貼劑，將其應用于皮膚并穿戴特定的一段時間，以允許所需量的活性成分的滲透。當必要時可以使用新的貼劑替換貼劑，以將活性成分持續給予患者。待給予患者以治療、預防和/或控制本文所述的疾病的量將取決于多種因素，包括采用的特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性，給藥途徑，給藥時間，所采用的特定化合物的排泄率或代謝率，治療的持續時間，與所采用的特定化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，年齡，性別，體重，疾病，一般健康狀況和被治療的患者的先前病史，和醫療領域熟知的類似因素。具有本領域一般技術的醫生或獸醫可以容易地確定和開具所需的有效量。例如，醫生或獸醫可以開始采用比所需的水平低的化合物的劑量以實現所需的治療效果并逐漸增加劑量，直到實現希望的效果。一般而言，本文提供的合適的每日劑量是化合物的量，所述化合物的量是有效產生治療或預防效果的最低劑量。這樣的有效劑量將通常取決于上述因素。劑量可以配制成單一或多個單位劑量制劑。在一種實施方式中，每日以單一或分次劑量給予化合物。在一些實施方式中，本文公開的化合物可以與一種或多種第二活性劑組合使用，以治療、預防和/或控制本文所述的疾病(例如，給予需要其的受試者)。在某些實施方式中，第二活性劑是抗精神病藥。在某些實施方式中，第二活性劑是非典型的抗精神病藥。在某些實施方式中，第二活性劑是用于治療阿爾茨海默氏病的藥物。在某些實施方式中，第二活性劑是膽堿酯酶抑制劑。在某些實施方式中，第二活性劑是抗抑郁藥。在某些實施方式中，第二活性劑選自ssri、snri和三環類抗抑郁藥。在某些實施方式中，第二活性劑為魯拉西酮、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、阿塞那平、布南色林、氯氮平、氯噻平、伊潘立酮、莫沙帕明、帕潘立酮、喹硫平、瑞莫必利、舍吲哚、舒必利、齊拉西酮、佐替平、哌馬色林、洛沙平、多奈哌齊、利斯的明、美金剛胺、加蘭他敏、他克林、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫達非尼、舍曲林、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀或l-dopa。3.藥物組合物和劑型藥物組合物可以用于單個、單一單位劑型的制備。本文提供的藥物組合物和劑型包括本文提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物或前藥。藥物組合物和劑型可以進一步包括一種或多種賦形劑。本文提供的藥物組合物和劑型還可以包括一種或多種另外的活性成分(例如，本文別處提供的第二活性劑)。可選的第二或另外的活性成分的實例也公開于本文。本文提供的單一單位劑型適用于口服、經粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、經腸胃外(例如，皮下、靜脈、推注、肌內或動脈內)、局部(例如，滴眼液或其他眼用制劑)、透皮或經皮給予患者。劑型的實例包括但不限于：片劑；囊片劑；膠囊劑，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；糖錠劑；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如，噴鼻劑或吸入劑)；凝膠；適用于口腔或粘膜給予患者的液體劑型，包括混懸劑(例如，水性或非水性液體混懸劑、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液劑或醑劑；適用于腸胃外給予患者的液體劑型；適用于局部給藥的滴眼劑或其他眼用制劑；和可以復溶以提供適用于腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如，晶體或無定形固體)。組合物、形狀和劑型的類型通常根據其用途而有所不同。例如，用于疾病的急性治療的劑型可以含有比用于相同疾病的慢性治療的劑型更大量的一種或多種活性成分。類似的，腸胃外劑型可以含有比用于相同疾病的口服劑型更小量的一種或多種活性成分。特定劑型使用的這些和其他方式將彼此不同，并且對本領域技術人員是顯而易見的。參照例如，remington’spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishing,eastonpa(1990)。在一種實施方式中，藥物組合物和劑型包括一種或多種賦形劑。合適的賦形劑為藥學領域的技術人員熟知，并且本文提供了合適的賦形劑的非限定性實例。特定的賦形劑是否適合加入藥物組合物或劑型中取決于本領域公知的多種因素，包括但不限于，劑型給予患者的方式。例如，口服劑型如片劑可以含有不適合用于腸胃外劑型中的賦形劑。特定賦形劑的適用性也可以取決于劑型中的具體活性成分。例如，一些活性成分的分解可以被某些賦形劑如乳糖加速，或當暴露于水中時。包括伯胺或仲胺的活性成分對這樣的加速分解特別敏感。因此，提供了藥物組合物和劑型，所述藥物組合物和劑型含有很少，如果有的話，乳糖、其他單糖或二糖。如本文所使用，術語“不含乳糖”是指如果有的話，存在的乳糖的量不足以大幅提高活性成分的降解速率。不含乳糖的組合物可以包括本領域熟知的賦形劑，并列于例如美國藥典(usp)25nf20(2002)中。一般而言，不含乳糖的組合物包括藥學上相容的和藥學上可接受的量的活性成分、粘合劑/填充劑和潤滑劑。在一種實施方式中，不含乳糖的劑型包括活性成分、微晶纖維素、預膠化的淀粉和硬脂酸鎂。由于水會促進一些化合物的降解，因此還提供了包括活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，水的加入(例如，5％)在藥學領域被廣泛接受作為模擬長期儲存的手段，以確定隨時間推移的特征如貨架期或劑型的穩定性。參見，jenst.carstensen,drugstability:principles&practice,2d.ed.,marceldekker,ny,ny,1995,pp.379-80。實際上，水和熱加速一些化合物的分解。由于在生產、處理、包裝、儲存、裝運和使用制劑時通常會遇到水分和/或濕氣，因此水對制劑的影響具有重要的意義。無水藥物組合物和劑型可以使用無水或含有低水分的成分和低水分或低濕氣條件來制備。如果預期在生成、包裝和/或儲存過程中大量接觸水分和/或濕氣，包括乳糖和至少一種包括伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優選地是無水的。應對無水藥物組合物進行制備和儲存以保持其無水性質。因此，在一種實施方式中，使用已知放置暴露于水的材料包裝無水組合物以使其可以包括在合適的配方試劑盒中。合適的包裝的實例包括但不限于，密封金屬箔、塑料、單位劑量的容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。還提供了包括一種或多種降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。這樣的化合物在本文中稱為“穩定劑”，包括但不限于，抗氧化劑如抗壞血酸、ph緩沖劑或鹽緩沖劑。與賦形劑的量和類型相似的是，在劑型中的活性成分的量和具體類型可以根據多種因素而有所不同，所述因素例如但不限于，其給予患者的途徑。在其他實施方式中，劑型包括第二活性成分。第二活性劑的具體的量將取決于使用的具體藥物、被治療或控制的疾病或病癥和本文提供的化合物的量，和同時給予患者的任意可選的另外的活性劑。(a)口服劑型適用于口服給予的藥物組合物可以作為離散的劑型提供，例如但不限于，片劑(例如，咀嚼片)、囊片劑、膠囊劑和液體劑(例如，調味糖漿)。這樣的劑型含有預定量的活性成分，并且可以通過本領域技術人員已知的藥學方法制備。一般參見，remington’sthescienceandpracticeofpharmacy,21sted.,lippincottwilliams&wilkins(2005)。本文提供的口服劑型是根據傳統藥物復合技術，通過將緊密混合物(intimateadmixture)中的活性成分與至少一種賦形劑組合而制備的。賦形劑可以根據給藥所需的制劑形式而采用各種形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于，水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如，粉末劑、片劑、膠囊劑和囊片劑)的賦形劑的實例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。在一種實施方式中，口服劑型是片劑或膠囊劑，在這種情況下采用固體賦形劑。在另一種實施方式中，片劑可以通過標準水性或非水性技術包被。這些劑型可以通過任意藥學方法制備。一般而言，通過以下步驟來制備藥物組合物和劑型：均勻地和緊密地將活性成分和液體載體、磨碎的固體載體或兩者混合，然后如果需要的話，將產物成形成希望的外形。例如，片劑可以通過壓制或模制制備。壓制的片劑可以通過在合適的機器中壓縮自由流動形式的活性成分如粉末或顆粒來制備，所述活性成分可選地與賦形劑混合。模制的片劑可以通過在合適的機器中模制粉末化的化合物的混合物來制備，所述化合物使用惰性液體稀釋劑潤濕。可以用于本文提供的口服劑型的賦形劑的實例包括但不限于，粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適用于藥物組合物和劑型中的粘合劑包括但不限于，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、或其他淀粉、明膠、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末化的黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如，2208、2906、2910號)、微晶纖維素及其混合物。微晶纖維素的合適形式包括但不限于，作為avicel-ph-101、avicel-ph-103、avicelrc-581、avicel-ph-105(來自fmccorporation,americanviscosedivision,avicelsales,marcushook,pa)出售的材料，及其混合物。具體的粘合劑是作為avicelrc-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分賦形劑或添加劑包括avicel-ph-103tm和starch1500lm。適用于本文提供的藥物組合物和劑型的填充劑的實例包括但不限于，滑石粉、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末化的纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉及其混合物。在一種實施方式中，藥物組合物中的粘合劑或填充劑以藥物組合物或劑型的約50至約99的重量百分比存在。崩解劑可以用于組合物中以提供當暴露于水性環境中時崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑會在儲存過程中崩解，而含有過少的那些不會以希望的速率崩解或在希望的條件下崩解。因此，既不過多也不過少的足量的崩解劑可以用于形成固體口服劑型，所述過多或過少會有害地改變活性成分的釋放。使用的崩解劑的量根據制劑的類型而有所不同，并且本領域一般技術人員容易辨別。在一種實施方式中，藥物組合物包含約0.5至約15重量百分比的崩解劑，或包含約1至約5重量百分比的崩解劑。可以用于藥物組合物和劑型中的崩解劑包括但不限于，瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素納、交聯聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其他淀粉、預糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻膠、其他纖維素、樹膠及其混合物。可以用于藥物組合物和劑型中的潤滑劑包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸已知、瓊脂及其混合物。另外的潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(aerosil200，由w.r.graceco.ofbaltimore,md生產)，合成硅膠的凝聚型氣溶膠(由degussaco.ofplano,tx銷售)，cab-o-sil(由cabotco.ofboston,ma銷售的焦化二氧化硅產品)，及其混合物。如果使用的話，可以小于潤滑劑所加入的藥物組合物或劑型的約1重量百分比的量使用潤滑劑。在一種實施方式中，固體口服劑型包括本文所提供的化合物，和可選的賦形劑，如無水乳酸、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。(b)控釋劑型本文提供的活性成分可以通過控釋方式或通過本領域技術人員熟知的遞送裝置給藥。實例包括但不限于，在第3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號、第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號和第5,733,566號美國專利中所描述的那些，將其內容以引用方式并入本文。這樣的劑型可以使用例如，羥丙基纖維素，其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層涂層、微粒、脂質體、微球或其組合，用于提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋，以提供不同比例的希望的釋放曲線。本領域普通技術人員已知的合適的控釋制劑，包括本文描述的那些，可以容易地選擇與本文提供的活性劑使用。在一種實施方式中，提供了適用于口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于，適合控釋的片劑、膠囊劑、軟膠囊劑和囊片劑。在一種實施方式中，控釋的藥用物品的藥物治療比其非控釋的對應物所實現的藥物治療提高。在另一種實施方式中，在醫學治療中的控釋制劑的使用的特征是采用最小量的藥物在最小量的時間內治療或控制疾病。控釋制劑的優點包括延長的藥物活性，降低的給藥頻率和提高的患者依從性。此外，控釋制劑可以用于影響作用的開始時間或其他特征，如藥物的血藥濃度，因此可以影響副(例如，不良)作用的發生。在另一種實施方式中，控釋制劑設計為最初釋放迅速產生所需的治療或預防效果的藥物(活性成分)量，并逐漸地和連續地釋放其他藥物量以在較長的一段時間維持該治療或預防效果的水平。在一種實施方式中，為了在體內維持恒定的藥物水平，藥物可以從劑型中以一定速率釋放，所述速率可以取代被代謝和從身體排泄的藥物量。活性成分的控釋可以被各種條件激發，所述條件包括但不限于，ph、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。(c)腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑給予患者，所述途徑包括但不限于，皮下、靜脈內(包括推注)、肌內和動脈內。在一些實施方式中，腸胃外劑型的給藥繞過患者的針對污染物的天然防御，因此，在這些實施方式中，腸胃外劑型是無菌的或能夠在給予患者前滅菌。腸胃外劑型的實例包括但不限于，隨時用于注射的溶液劑，隨時可溶解或混懸在藥學上可接受的溶媒中而用于注射的干燥產品，隨時用于注射的混懸劑，和乳劑。可以用于提供腸胃外劑型的合適的溶媒對于本領域技術人員是熟知的。實例包括但不限于：usp級注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。提高本文公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物還可以加入到腸胃外劑型中。例如，環糊精及其衍生物可以用于提高本文所提供的化合物的溶解度。參見例如，第5,134,127號美國專利，將其內容以引用方式并入本文。(d)局部和粘膜劑型本文提供的局部和粘膜劑型包括但不限于，噴霧劑、氣霧劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、滴眼劑或其他眼用制劑、或本領域技術人員已知的其他形式。參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第16和第18版,mackpublishing,eastonpa(1980&1990)；和introductiontopharmaceuticaldosageforms,第4版,lea&febiger,philadelphia(1985)。適用于在口腔內治療粘膜組織的劑型可以配制成漱口水或口腔凝膠。可用于提供本文包括的局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如，載體和稀釋劑)和其他材料對于藥學領域的技術人員是熟知的，并取決于給定的藥物組合物或劑型應用的特定組織。在一種實施方式中，賦形劑包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無毒和藥學上可接受的溶液劑、乳劑或凝膠劑。保濕劑或濕潤劑也可以加入藥物組合物和劑型中。另外的成分的實例在本領域是已知的。參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第16版和第18版,mackpublishing,eastonpa(1980&1990)。也可以調節藥物組合物或劑型的ph以提高一種或多種活性成分的遞送。此外，可以調節溶劑載體的極性、其離子強度或滲透壓以提高輸送。化合物如硬脂酸鹽也可加入藥物組合物或劑型中以改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性以提高輸送。在其他實施方式中，硬脂酸鹽可以充當用于制劑的脂類溶媒，充當乳化劑或表面活性劑，或充當輸送增強劑或滲透增強劑。在其他實施方式中，活性成分的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體可以用于進一步調節所產生組合物的性質。4.試劑盒在一種實施方式中，本文提供的活性成分不同時或通過相同的給藥途徑給予患者。在另一種實施方式中，提供了可以簡化合適量的活性成分的給予的試劑盒。在一種實施方式中，試劑盒包括本文提供的化合物的劑型。試劑盒還可以包括本文所述的一種或多種第二活性成分，或其藥理學活性突變體或衍生物，或其組合物。在其他實施方式中，試劑盒還可以包括用于給予活性成分的裝置。這樣的裝置的實例包括但不限于，注射器、點滴袋、貼劑和吸入器。試劑盒還可以包括用于移植的細胞或血液以及可以用于給予一種或多種活性成分的藥學上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必須復溶以腸胃外給藥的固體劑型提供，試劑盒可以包括合適溶媒的密封容器，活性成分在所述容器中可以溶解以形成適用于腸胃外給予的無顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的溶媒的實例包括但不限于：usp級注射用水；水性溶媒，例如但不限于，氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；與水混溶的溶媒，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。vi.實施例通過以下非限制性實例說明特定實施方式。a.化合物合成的一般程序在下面的實例中，除非另有說明，所有溫度均以攝氏度陳述，所有的份數和百分數均以重量計。試劑可購自商業供應商，如化學公司，除非另有說明，可以不經進一步純化使用。試劑也可根據本領域技術人員已知的標準文獻程序制備。溶劑可購自aldrich，裝在瓶里，直接使用。所有的溶劑可以用本領域技術人員已知的標準方法純化，除非另有說明。下面所陳述的反應一般在環境溫度下進行，除非另有說明。反應燒瓶配有橡膠隔墊，以便通過注射器引入底物和試劑。用玻璃支持的硅膠預制板進行分析薄層色譜(tlc)，并用合適的溶劑比例(v/v)洗脫。通過tlc或液相色譜質譜(lcms)檢測反應，并以起始原料的消耗作為判斷終止反應。tlc板的顯色用uv光(波長254)進行，或用合適的tlc顯色溶劑，如堿性kmno4水溶液，加熱活化。使用硅膠60或不同的中壓液相色譜(mplc)系統(例如或分離系統)進行快速柱色譜(參見，例如，still等，j.org.chem.,43:2923(1978))。下面實施例中的化合物結構，由以下方法中的一種或多種證實：質子磁共振波譜、質譜、元素微量分析和熔點。質子核磁共振譜(1hnmr)使用nmr波譜儀測定，在一定的場強度下操作。化學位移被報告為從內標降低磁場的百萬分之份數(ppm，δ)，所述內標如四甲基硅烷(tms)。可替代地，1hnmr譜圖以來自如下所述的氘化溶劑的殘留質子信號作為參考：cdcl3＝7.25ppm；dmso-d6＝2.49ppm；c6d6＝7.16ppm；cd3od＝3.30ppm。峰的多重性被指定如下：s，單峰；d，雙峰；dd，雙重雙峰；t，三重峰；dt，雙三重峰；q，四重峰；br，寬單峰；和m，多重峰。偶合常數以赫茲(hz)表示。利用apci或esi電離質譜儀獲得質譜(ms)數據。1.一般程序aa.1-氨基-2,5-二甲基吡嗪-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將2,5-二甲基吡嗪(3.24g，30.0mmol)的二氯甲烷(dcm)(30ml)溶液冷卻至0℃。加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(o-(mesitylsulfonyl)hydroxylamine)(12.9g,60.0mmol)的dcm(30ml)溶液。在0℃下攪拌化合物1h。然后加入乙醚(et2o)(150ml)。過濾并收集沉淀得到9.42g(97％產率)標題化合物，為白色固體。esims:m/z124.1[m+h]+。b.4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,3-二羧酸二甲酯向1-氨基-2,5-二甲基吡嗪-1-鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(4.72g，14.6mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(50ml)中的溶液中加入碳酸鉀(4.44g，32.1mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入丁-2-炔二酸二甲酯(1.87g，13.2mmol)于dmf(30ml)中的溶液。將產生的混合物在室溫下攪拌1h。然后將混合物倒入水(400ml)中，用etoac(3×200ml)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，蒸發，在硅膠上進行色譜分離，用20％乙酸乙酯(etoac)在石油醚(pe)中的溶液為洗脫劑，得到1.04g(27％產率)標題化合物，為黃色固體。esims:m/z124.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝0.8hz,1h),4.03(s,3h),4.00(s,3h),2.81(s,3h),2.75(s,3h)。c.4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸甲酯攪拌4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2,3-二羧酸二甲酯(900mg，3.42mmol)在硫酸(4ml)和水(1ml)中的溶液并加熱至180℃。在該溫度下攪拌2小時后，冷卻反應混合物，加入40ml甲醇(meoh)。將混合物在70℃下回流2小時。然后將混合物濃縮至干燥。用水處理殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至ph8，然后用etoac萃取(3×100ml)。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發得到560mg(80％產率)標題化合物，為黃色固體。esims:m/z206.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝0.8hz,1h),7.36(s,1h),4.03(s,3h),2.77(s,3h),2.75(s,3h)。d.(4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇將4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸甲酯(62mg,0.30mmol)于dcm(5ml)中的溶液冷卻至0℃。將二異丁基氫化鋁(dibal-h)(1m于環己烷中的溶液，1ml，0.33mmol)在5分鐘內滴加到上述溶液中。滴加后，將混合物在0℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(2ml)淬滅反應。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×15ml)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發，在硅膠上進行色譜分離，用5％meoh的dcm溶液作為洗脫劑得到41mg(77％產率)的標題化合物，為黃色固體。esims:m/z178.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(s,1h),6.77(s,1h),4.98(d,j＝6.0hz,2h),2.71(s,3h),2.67(s,3h)。e.2-(氯甲基)-4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪鹽酸鹽將(4,7-二甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(41mg,0.23mmol)在氯化亞砜(2ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。將混合物濃縮至干燥得到53mg(100％產率)的標題化合物，為黃色固體。esims:m/z196.1[m+h]+.2.一般程序ba.2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶向1,3-二氯丙烷-2-酮(1.40g,11mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(5ml)的溶液中加入吡啶-2-胺(0.94g10mmol)。固體立即溶解并觀察到白色沉淀。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻至0℃下20分鐘。過濾產生的混合物得到白色固體。將沉淀懸浮于乙醇(etoh)(40ml)中并加熱回流得到澄清溶液。回流2小時后，減壓濃縮反應混合物。將殘余物溶于水中，加入飽和nahco3水溶液調節ph至～7.0。在加入過程中形成白色懸浮液。將產生的混合物攪拌20分鐘然后過濾得到標題化合物，為白色固體(0.5g,30％產率)。esims:m/z167[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,j＝6.8hz,1h),7.97(s,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.23(t,j＝7.6hz,1h),6.88(t,j＝6.4hz,1h),4.82(s,2h)。3.一般程序ca.3,6-二甲基吡嗪-2-胺向100ml高壓容器裝入3-氯-2,5-二甲基吡嗪(25.0g,176mmol)、nh3(aq.25～28％w/w,80ml)和銅粉(1.69g,26.4mmol)并密封該高壓容器。將產生的混合物加熱至150℃并劇烈攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。用鹽水(100ml)稀釋殘余物并用etoac(4×100ml)萃取。用na2so4干燥合并的萃取液，過濾，并減壓濃縮。用pe洗滌殘余物得到標題化合物，為淡黃色固體(17.6g，產率81％)。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪向3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.0g，8.1mmol)于etoh(20ml)中的溶液中加入1,3-二氯丙-2-酮(1.03g，8.1mmol)。將反應混合物回流攪拌1小時。然后除去溶劑。用反向柱色譜純化產物得到標題化合物，為棕色固體(570mg，產率85％)。esims:m/z196[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.10(s,1h),7.65(s,1h),4.94(s,2h),2.70(s,3h),2.54(s,3h)。4.一般程序da.1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(5.3g，24.6mmol)于dcm(20ml)中的溶液緩慢加入到3,6-二甲基吡啶-2-胺(1.0g，8.2mmol)于dcm(5ml)中的溶液中。逐漸形成黃色沉淀，攪拌1小時后，過濾并收集沉淀，不經進一步純化用于下一步。esims:m/z138[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-3,6-二甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產物，8.2mmol)、2-氯乙酸甲酯(1.78g，16.4mmol)和碳酸鉀(2.26g，16.4mmol)于etoh(30ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用20％v/vetoac在pe中的溶液洗脫)得到標題化合物(920mg，產率36％，2步)。esims:m/z196,198[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.24(d,j＝7.2hz,1h),6.77(d,j＝7.2hz,1h),4.85(s,2h),2.74(s,3h),2.62(s,3h)。5.一般程序ea.1-氨基-6-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(6.45g,30.0mmol)于dcm(30ml)在室溫下攪拌，然后緩慢加入2-氨基-6-甲基吡啶(1.08g，10.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，過濾以移除溶劑。收集黃色固體，不經進一步純化用于下一步。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-6-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(520mg，來自前一步的粗產物，1.61mmol)，2-氯乙酸甲酯(700mg，7.80mmol)和碳酸鉀(444mg，3.22mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物并用硅膠柱色譜純化(用etoac的pe溶液洗脫，梯度從17％至30％)得到標題化合物(290mg，產率84％)。esims:m/z182,184[m+h]+。6.一般程序fa.1-氨基-3-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(6.45g，30.0mmol)于dcm(30ml)的溶液在室溫下攪拌，然后加入2-氨基-3-甲基吡啶(1.08g，10.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，真空下移除溶劑，粗產物不經進一步純化用于下一步。esims:m/z124[m+h]+。b.2-(氯甲基)-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基-3-甲基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(630mg，來自前一步的粗產物，1.95mmol)、2-氯乙酸甲酯(423mg，3.90mmol)和碳酸鉀(540mg，3.9mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物并用硅膠柱色譜純化殘余物(用25％v/vetoac的pe溶液洗脫)得到標題化合物(95mg，產率27％)。esims:m/z182,184[m+h]+。7.一般程序ga.1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將吡啶-2-胺(6.6g，20.0mmol)于dcm(15ml)中的混合物在室溫下攪拌，并緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(1.0g，10.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，并在真空下除去溶劑。粗產物不經進一步純化用于下一步。esims:m/z110[m+h]+。b.2-(氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶將1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產物)和氫氧化鈉(naoh)(0.55g，13.8mmol)于etoh(30ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時，然后加入2-氯乙酸甲酯(1.12g，10.4mmol)。將反應混合物回流4小時，然后除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產物(用20％v/vetoac的pe溶液)得到標題化合物(512mg，產率：29％，2步)。esims:m/z168[m+h]+。c.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇向1-氨基吡啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.24g，4mmol)于etoh(15ml)中的溶液中加入naoh(320mg，8mmol)。將混合物加熱至60℃并攪拌1小時。加入2-羥基乙酸甲酯(720mg，8mmol)并將混合物加熱至80℃并攪拌3小時。將產生的混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。用水(10ml)洗滌殘余物，用dcm(15ml×3)萃取。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到標題化合物為淡黃色固體(350mg，59％產率)。esims:m/z150[m+h]+。d.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛向[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(0.35g，2.3mmol)于etoh(50ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(1.02g，11.5mmol)。將混合物回流2天。冷卻至室溫后，用硅藻土過濾混合物。濃縮濾液，用反向柱色譜純化殘余物(用含有0.01％nh3·h2o的10％v/v乙腈水溶液洗脫)得到標題化合物(0.15g，43％產率)，為白色固體。esims:m/z148[m+h]+。8.一般程序ha.3-氨基-2,5-二甲基嘧啶-4(3h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將2,5-二甲基嘧啶-4-胺(15.2g，49.0mmol)于dcm(30ml)中的混合物在室溫下攪拌，并緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(2.0g，16.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，然后減壓除去溶劑。粗產物不經進一步純化用于下一步。esims:m/z139[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-f]嘧啶將3-氨基-2,5-二甲基嘧啶-4(3h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(來自前一步的粗產物)、naoh(1.33g，33.1mmol)于etoh(100ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時，然后加入2-氯乙酸甲酯(10.8g，99.3mmol)。攪拌反應混合物并回流過夜，然后減壓除去溶劑。用硅膠柱純化產物(用20％v/vetoac的pe溶液洗脫)得到標題化合物(72mg，產率2％，2步)。esims:m/z197[m+h]+。9.一般程序ia.1-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯將鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(1.65g，7.65mmol)于dcm(20ml)中的溶液在室溫下攪拌，并緩慢加入4,6-二甲基嘧啶(0.313g，2.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后減壓除去溶劑，粗產物不經進一步純化用于下一步。esims:m/z139[m+h]+。b.2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶將1-氨基-4,6-二甲基嘧啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(來自前一步的粗產物，2.55mmol)、2-氯乙酸甲酯(550mg，5.10mmol)和naoh(410mg，10.20mmol)于etoh(10ml)中的混懸液在80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用25％v/vetoac的pe溶液)得到標題化合物(110mg，產率22％)。esims:m/z197,199[m+h]+。10.一般程序j(a)鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺在1小時內向2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯(30g，0.148mol)和羥基氨基甲酸叔丁酯(18g，0.148mol)于et2o(500ml)中的溶液中滴加et3n(15g，0.148mol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后過濾。濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化產物(5％v/vetoac的pe溶液)得到2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(31g，產率72％)。esims:m/z338[m+na]+。將2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(3g，9.5mmol)于三氟乙酸(7ml)中的溶液在0℃下攪拌40分鐘，然后倒入冰/水(10ml)中，過濾并收集產生的固體。將固體溶于dcm(12ml)中，用na2so4干燥，過濾。不經進一步純化使用含有鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺的溶液。(b)3,6-二甲基吡嗪-2-胺將2,5-二甲基吡嗪(14g，0.13mol)于n,n-二甲基苯胺(50ml)中的混合物加熱至170℃，分批加入nanh2(22g，0.56mol)。將反應混合物在170℃下攪拌1小時，除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產物得到3,6-二甲基吡嗪-2-胺，為棕色固體(1.6g，產率10％)。esims:m/z124[m+1]+。(c)1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯將3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.23g，10mmol)于dcm(20ml)中的混合物冷卻至0℃，緩慢加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(4.3g，20mmol)。反應混合物被允許升至室溫下3小時并過濾。用dcm(50ml)洗滌固體得到1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g，產率59％)。esims:m/z139[m-199]+。(d)將1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g，5.9mmol)和naoh(480mg，12mmol)于etoh(20ml)中的混合物在60℃下攪拌1小時。然后緩慢加入2-氯乙酸甲酯(1.34g，12.4mmol)。將反應混合物回流4小時，然后除去溶劑。用硅膠柱色譜純化產物得到2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪，為黃色固體(420mg，產率36.3％)。esims:m/z197[m+1]+。(e)((5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化膦2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪(420mg,2.14mmol)和三苯基膦(672mg，2.57mmol)于1,2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在微波反應器中加熱至140℃持續1小時。將反應混合物冷卻至室溫并濃縮得到標題化合物，為黃色固體(980mg，產率100％)。esims:m/z424[m-35]+。11.一般程序ka.8-硝基喹啉-7-胺向8-硝基喹啉(1.88g，10mmol)和1,1,1-三甲基碘化肼(3.03g，15mmol)于無水二甲基亞砜(dmso)(20ml)中的溶液中加入固體叔丁醇鉀(3.36g，30mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，用etoac萃取。濃縮有機層并用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到8-硝基喹啉-7-胺，為黃色固體(300mg，產率18％)。esims:m/z189[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.93(dd,1h,1j＝3.2hz,2j＝1.6hz),8.00(dd,1h,1j＝6.4hz,2j＝1.6hz),7.69(d,1h,j＝6.8hz),7.29(dd,1h,1j＝6.0hz,2j＝3.2hz),7.00(d,1h,j＝7.2hz),5.60(s,2h)。b.n-甲基-8-硝基喹啉-7-胺向8-硝基喹啉-7-胺(1.89g，10mmol)于四氫呋喃(thf)(10ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，800mg，20mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。然后加入水(10ml)。用etoac萃取混合物，濃縮有機層。用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到n-甲基-8-硝基-7-胺，為黃色固體(1.6g，產率79％)。esims:m/z204[m+h]+。c.n7-甲基喹啉-7,8-二胺向n-甲基-8-硝基喹啉-7-胺(1.6g，7.9mmol)于meoh(25ml)中的溶液中加入水合肼(2.25g，455mmol)和蘭尼ni(8滴)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。過濾除去催化劑，濃縮濾液得到n7-甲基喹啉-7,8-二胺，為黃色固體(1.2g，產率80％)。esims:m/z174[m+h]+。d.(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇將n7-甲基喹啉-7,8-二胺(1.0g，5.8mmol)和2-羥基乙酸(2.2g,29mmol)的混合物在115℃下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液。用etoac萃取混合物。濃縮有機層得到殘余物，將其用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇，為黃色固體(1.0g，產率83％)。esims:m/z214[m+h]+。e.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-甲醛向(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-基)甲醇(560mg，2.62mmol)于dcm(10ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(2.28g，26.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌12h。過濾移除固體，濃縮濾液。用硅膠柱色譜純化粗產物(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-h]喹啉-2-甲醛，為黃色固體(370mg，產率:67.5％)。esims:m/z212[m+h]+。f.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-甲醛使用與上述一般程序k的步驟(例如，步驟a至e)類似的化學程序制備甲基和去甲基咪唑并[4,5-f]喹啉。在上述反應式中，用柱色譜純化甲醛粗品(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-甲醛，為黃色固體。esims:m/z212[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.19(s,1h),9.02-8.99(m,1h),8.99(s,1h),8.17(d,j＝5.2hz,1h),7.79(d,j＝5.2hz,1h),7.63(dd,j＝7.8,4.2hz,1h),4.30(s,3h)。12.一般程序la.6-硝基喹喔啉4-硝基苯-1,2-二胺(15.3g，0.1mol)和乙二醛(40％水溶液，17.4g，0.12mol)于etoh(150ml)中的懸浮液回流攪拌16小時。然后過濾混合物，收集固體得到6-硝基喹喔啉，為黃色固體(17.0g，產率97％)。esims:m/z176.0[m+h]+。b.喹喔啉-6-胺向6-硝基喹喔啉(17.0g，0.097mol)于meoh(500ml)中的溶液中加入水合肼(19.4g，0.39mol)和蘭尼ni(2.0g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到喹喔啉-6-胺，為黃色固體(14.0g，產率99％)。esims:m/z146.1[m+h]+。c.n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺將喹喔啉-6-胺(14.0g，0.97mol)于乙酸酐(120ml)中的溶液在100℃下攪拌1小時。減壓除去過量的乙酸酐。向殘余物中加入150ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×150ml)萃取混合物，用硫酸鈉干燥合并的有機層并減壓濃縮得到n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺，為黃色固體(8.4g，產率47％)。esims:m/z188.1[m+h]+。d.n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺向n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(8.0g，0.043mol)于thf(120ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，3.42g，0.086mol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入碘甲烷(7.28g，0.051mol)。將混合物在室溫下攪拌2h。小心加入水(60ml)。用etoac(3×150ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥萃取液，濃縮得到n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺，為棕色固體(8.04g，產率93％)。esims:m/z202.1[m+h]+.e.n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺向n-甲基-n-(喹喔啉-6-基)乙酰胺(4.02g，0.02mol)于dcm(60ml)中的溶液中加入冷卻至0℃的硝酸鉀(4.02g，0.04mol)于硫酸(10ml)中的溶液。然后將混合物升溫并在室溫下攪拌4小時。加入水(20ml)。用飽和naoh水溶液將混合物調節至ph～9。然后用etoac(5×150ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥萃取液并濃縮得到粗產物，將其用硅膠柱色譜純化(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺，為黃色固體(1.4g，產率35％)。esims:m/z205.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝1.6hz,1h),8.62(d,j＝1.6hz,1h),8.07(d,j＝9.6hz,1h),7.67(brs,1h),7.41(d,j＝9.2hz,1h),3.18(s,3h)。f.n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺向n-甲基-5-硝基喹喔啉-6-胺(1.3g，6.4mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入水合肼(1.27g，25.5mmol)和蘭尼ni(0.2g)。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺，為黑色固體(1.14g，100％)。esims:m/z175.1[m+h]+。g.(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇將n6-甲基喹喔啉-5,6-二胺(1.14g，6.4mmol)和2-羥基乙酸(486mg，6.4mmol)的混合物在110℃下攪拌2小時。然后用硅膠柱色譜純化混合物(dcm/meohv/v30:1)得到(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇，為黃色固體(880mg，產率39％)。esims:m/z215.1[m+h]+。h.3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-甲醛向(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-基)甲醇(880mg，4.03mmol)于dcm(100ml)中的溶液中加入活化的氧化錳(iv)(3.5g，40.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾混合物，減壓濃縮濾液得到粗產物，將其用硅膠柱純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹喔啉-2-甲醛為黃色固體(310mg，產率36％)。esims:m/z213.0[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.25(s,1h),9.02(d,j＝2.0hz,1h),8.95(d,j＝2.4hz,1h),8.15(d,j＝9.2hz,1h),7.88(d,j＝9.2hz,1h),4.33(s,3h)。13.一般程序ma.2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈向2-氯煙腈(21.6g，156mmol)于甲苯(200ml)中的溶液中加入pd(dppf)cl2(2.3g，3.12mmol)，碘化亞銅(i)(594mg，3.12mmol)，三乙胺(32ml，312mmol)和乙炔基三甲基硅烷(23g，234mmol)。將反應混合物在70℃在n2下攪拌5小時。通過硅藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮濾液得到殘余物。將40ml水加到殘余物中，用etoac(3×100ml)萃取混合物。用鹽水(1×100ml)洗滌合并的有機層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。用硅膠柱色譜純化粗產物(用梯度pe/etoacv/v40:1,20:1,10:1,5:1洗脫)得到2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈，為黃色固體(19.14g，產率61％)。esims:m/z201[m+h]+。b.2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈向2-((三甲基硅基)乙炔基)煙腈(19.14g，95.7mmol)于meoh(200ml)中的溶液中加入甲醇鈉(16.5g，306.2mmol)。在n2下將反應混合物在80℃下回流14小時。移除meoh后，用h2o稀釋殘余物并用dcm(3×100ml)萃取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。用硅膠柱色譜純化粗產物(用dcm洗脫)得到2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈，為黃色油狀物(13.76g，產率75％)。esims:m/z193[m+h]+。c.2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺2-(2,2-二甲氧基乙基)煙腈(7g，36.42mmol)，na2co3水溶液(3n，145ml)，h2o2(15％，145ml)于丙酮(73ml)中的混合物在室溫下攪拌14h。除去丙酮后，用水稀釋殘余物并用dcm(3×100ml)萃取。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機層，用無水na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。用硅膠柱色譜純化粗產物(用pe/etoacv/v1:1和etoac洗脫)得到2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺，為固體(6g，產率78％)。esims:m/z211[m+h]+，233[m+na]+。d.1,6-萘啶-5(6h)-酮將2-(2,2-二甲氧基乙基)煙酰胺(8.33g，39.7mmol)和tsoh·h2o(940mg)于甲苯(100ml)中的混合物回流14小時。減壓除去甲苯，然后用硅膠柱色譜純化殘余物(用pe/etoacv/v1:1和etoac洗脫)產生1,6-萘啶-5(6h)-酮，為淡黃色固體(3.87g，產率66％)。esims:m/z147[m+h]+。e.5-氯-1,6-萘啶將1,6-萘啶-5(6h)-酮(500mg，3.42mmol)于pocl3(10ml)中的溶液在100℃下攪拌14小時。減壓除去pocl3。將殘余物溶于dcm(40ml)中，在0℃下攪拌溶液。小心加入na2co3溶液調節ph至6–7。然后將有機相與水相分離，用etoac(4×15ml)萃取水相。用鹽水(100ml)洗滌合并的有機層，用na2so4干燥，過濾，減壓濃縮得到5-氯-1,6-萘啶，為黃色固體(533mg，95％)。esims:m/z165[m+h]+。f.5-疊氮基-1,6-萘啶在室溫下攪拌5-氯-1,6-萘啶(500mg，3.04mmol)于dmf(5ml)中的溶液。將疊氮鈉(592mg，9.12mmol)加到混合物中，并將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾除去白色固體。用etoac(25ml)稀釋濾液，用鹽水(5×5ml)洗滌。用na2so4干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶劑產生5-疊氮基-1,6-萘啶，為黃色固體，不經進一步純化用于用于下一步(500mg，產率96％)。esims:m/z172[m+h]+。g.1,6-萘啶-5-胺在室溫下攪拌5-疊氮基-1,6-萘啶(3.2g，18.7mmol)于meoh(30ml)中的溶液。將sncl2·2h2o(21g，93.6mmol)加到混合物中，接著加入濃hcl(10ml)，然后將混合物回流5h。將混合物冷卻至室溫，用飽和nahco3中和調節ph至7–8。過濾混合物，用etoac(5×30ml)萃取水相。用na2so4干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶劑產生1,6-萘啶-5-胺，為淡黃色固體，不經進一步純化用于下一步(2.20g，產率81％)。esims:m/z146[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(dd,1j＝1.6hz,2j＝4.8hz,1h),8.62(d,j＝8.0hz,1h),8.00(d,j＝6.0hz,1h),7.47(dd,1j＝4.8hz,2j＝8.0hz,1h),7.09(br,2h),6.98(d,j＝6.0hz,1h)。h.6-氨基-1,6-萘啶-5(6h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯磺酸酯向三氟乙酸(10ml)，在0℃下攪拌，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(6.50g，20.6mmol)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物倒入冰－水(10ml)中。形成白色沉淀，過濾收集。將白色沉淀溶于dcm(20ml)，用na2so4干燥。向該dcm溶液中加入1,6-萘啶-5-胺(1.0g，6.88mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。減壓除去溶劑，用et2o(3×15ml)洗滌殘余物。獲得的黃色固體不經進一步純化用于下一步(3.30g)。esims:m/z161[m+h]+。i.2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶將6-氨基-1,6-萘啶-5(6h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基苯-磺酸酯(3.30g，9.17mmol)、2,2-二氯乙酸甲酯(3.93g，27.5mmol)和k2co3(3.80g，27.5mmol)于etoh(30ml)中的混合物回流14小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾，用dcm(3×20ml)洗滌。減壓濃縮合并的有機層。用etoac(100ml)溶解殘余物，用鹽水(5×10ml)洗滌，用na2so4干燥，過濾，濃縮。以dcm為洗脫劑用硅膠柱色譜純化殘余物，產生2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶，為白色固體(500mg，產率29％)。esims:m/z253,255[m+h]+。j.[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛向微波管中2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶(180mg，0.71mmol)于二甲胺水溶液(5ml，33％wt水溶液)中的混合物并在70℃油浴中加熱5小時，然后冷卻至室溫。用etoac(3×20ml)萃取混合物。用na2so4干燥合并的有機層，過濾，濃縮。用硅膠柱色譜純化殘余物(dcm/meohv/v100/1和50/1洗脫)產生[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛，為白色固體(85mg，產率60％)。esims:m/z199[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(s,1h),9.06(m,1h),8.97(m,1h),8.56(d,j＝7.2hz,1h),7.65(m,2h)。14.一般程序na.(e)-2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶在0℃在n2氣氛下向[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-甲醛(20mg，0.1mmol)于thf(1ml)中的溶液中加入((5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)三苯基氯化膦(49mg，0.11mmol)于dcm(3ml)中的溶液，接著加入dbu(45mg，0.3mmol)。將產生的反應液在室溫下攪拌4h，用dcm(15ml)稀釋。用水(10ml)，鹽水(10ml)洗滌混合物，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，將其用制備tlc純化得到標題化合物(17mg，產率52％)。esims:m/z328[m+h]+。b.2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-2-基)乙基)-5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶在氮氣氣氛下向(e)-2-(2-(5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三氮唑并[5,1-f][1,6]萘啶(17mg，0.52mmol)于meoh(3ml)和naoh水溶液(1n，1ml)中的溶液中加入10％pd/c(17mg)。將反應容器脫氣三次，接著在室溫下用h2處理1小時。然后將混合物進行制備hplc純化得到標題化合物的游離堿，為白色固體。用hcl(氣體)于etoac(2ml)中的溶液研磨固體得到標題化合物的二hcl鹽，為黃色固體(7.83mg，產率37％)。esims:m/z332[m+h]+。15.一般程序oa.1,7-萘啶-8-胺將吡啶-2,3-二胺(5.0g，45.9mmol)，甘油(21.1g，229mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(20.6g，91.7mmol)、硫酸(20ml)和水(30ml)的混合物加熱至135℃并攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫然后倒入冰/水(150g)。用飽和naoh水溶液將混合物調節至ph～9。然后用etoac(3×100ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機層，減壓濃縮得到粗產物，將其用硅膠柱純化(用pe/etoacv/v2:1洗脫)得到1,7-萘啶-8-胺，為黃色固體(2.6g，產率39％)。esims:m/z146.1[m+h]+。b.8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯在0℃下向1,7-萘啶-8-胺(600mg，4.13mmol)于dcm(5ml)中的溶液中加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(2.7g，12.4mmol)于dcm(10ml)中的溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時。過濾收集沉淀得到8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯，為棕色固體(1.2g，產率67％)。esims:m/z161.1[m+h]+。c.[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇向8-亞氨基-1,7-萘啶-7(8h)-氨基-2,4,6-三甲基苯磺酸酯(1.2g，2.83mmol)于etoh(30ml)中的混懸液中加入naoh(227mg，5.67mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。然后加入2-羥基乙酸甲酯(773mg，8.50mmol)。回流攪拌產生的混合物2小時。濃縮混合物并用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v30:1洗脫)得到[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇，為黃色固體(280mg，產率49％)。esims:m/z201.1[m+h]+。d.[1,2,4]三氮唑[1,5-h][1,7]萘啶-2-甲醛向[1,2,4]三氮唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲醇(280mg，1.4mmol)于etoh(20ml)中的溶液中加入活化的氧化錳(iv)(1.21g，14.0mmol)。回流攪拌混合物2小時。然后過濾混合物，減壓濃縮濾液得到[1,2,4]三氮唑[1,5-h][1,7]萘啶-2-甲醛，為黃色固體(280mg，產率88％)。esims:m/z199.1[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),9.16(dd,j＝1.6,4.4hz,1h),8.55(d,j＝7.2hz,1h),8.28(dd,j＝1.6,8.0hz,1h),7.76(dd,j＝4.4,8.0hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h)。16.一般程序pa.吡啶-2,5-二胺向5-硝基吡啶-2-胺(6.95g，50.0mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入水合肼(5.00g,100.0mmol)和蘭尼ni(700mg)。將混合物在室溫下攪拌2h。然后過濾除去催化劑，濃縮濾液得到粗產物，為深色油(5.2g，產率68％)。esims:m/z110[m+h]+.b.1,5-萘啶-2-胺將吡啶-2,5-二胺(5.2g，33.9mmol)、甘油(15.6g，169.5mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(15.2g，67.8mmol)、硫酸(20ml)和水(30ml)的混合物加熱至135℃并攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫下然后倒入冰/水(150g中。用飽和naoh水溶液調節混合物的ph至～9。然后用etoac(3×100ml)萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥合并的有機層，減壓濃縮得到粗產物，將其用硅膠柱色譜純化(用dcm/meohv/v20:1純化)得到產物，為黃色固體(2.0g，產率41％)。esims:m/z146[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.50(dd,j＝1.6hz,4.4hz,1h),7.94(d,j＝8.8hz,1h),7.82–7.80(m,1h),7.47(dd,j＝4.0hz,8.4hz,1h),7.00(d,j＝9.2hz,1h),6.72(s,2h)。c.1-氨基-1,5-萘啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯在0℃下向1,5-萘啶-2-胺(2.0g，13.8mmol)于dcm(10ml)中的溶液中加入鄰-(2,4,6-三甲基苯磺酰基)羥胺(8.9g，41.3mmol)于dcm(20ml)的溶液。將混合物在0℃下攪拌3小時。過濾收集沉淀得到粗產物，為黃色固體(4.2g，產率85％)。esims:m/z161[m+h]+。d.2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶將1-氨基-1,5-萘啶-2(1h)-亞胺鎓-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(來自前一步的粗產物，3.0mmol)，2,2-二氯乙酸甲酯(0.86g，6.0mmol)和碳酸鉀(0.62g，4.5mmol)于etoh(30ml)中的混懸液在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，濃縮反應混合物，用硅膠柱色譜純化殘余物(用2％v/vmeoh的dcm溶液)得到標題化合物，為紫色固體(300mg，產率39％)。esims:m/z253,255[m+h]+。e.[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶-2-甲醛2-(二氯甲基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a][1,5]萘啶(115mg，0.455mmol)于二甲胺水溶液(3ml，33％w水溶液)中的混懸液加熱至70℃持續3小時。將混合物冷卻至室溫，用dcm(10ml)稀釋，用填有硅膠的短柱過濾除去主要雜質，濃縮得到標題化合物，為白色固體(65mg，產率72％)。esims:m/z199[m+h]+。17.一般程序qa.2-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺0℃下向2-巰基煙腈(1g，7.4mmol)于dmf(20ml)中的溶液中加入naoh(0.88g，22mmol)的水(5ml)溶液。將混合物攪拌20分鐘，然后滴加溴代硝基甲烷(2g，14.7mmol)。將產生的混合物在0℃下攪拌1小時，用水(100ml)稀釋，過濾。用水(20ml×3)洗滌濾餅得到黃色固體(1.1g，產率78％)，不經進一步純化用于下一步。esims:m/z196[m+h]+。b.噻吩并[2,3-b]吡啶-2,3-二胺hcl鹽向2-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.1g，5.6mmol)于etoh(60ml)中的懸浮液中加入蘭尼ni(1g)，接著緩慢加入n2h4·h2o(1.4g，22mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將hcl的etoac溶液(1m，18ml，18mmol)緩慢加到反應混合物，過濾混合物。用etoac(20ml×3)洗滌濾餅，然后減壓干燥得到粗產物，為黃色固體(2.7g)。esims:m/z166[m+h]+。c.3h-噻吩并[2,3-b]吡啶[2,3-d]咪唑將噻吩并[2,3-b]吡啶-2,3-二胺hcl鹽(2.7g，來自前一步的粗產物，5.6mmol)和原甲酸三甲酯(3ml)于meoh(10ml)中的懸浮液加熱回流過夜，然后濃縮得到粗殘余物，為黃色固體，不經進一步純化用于下一步(900mg，產率92％)。esims:m/z176[m+h]+。d.3-甲基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑在0℃下向3h-噻吩并[2,3-b]吡啶[2,3-d]咪唑(900mg，5.14mmol)于dmf(5ml)中的溶液中緩慢加入氫化鈉(60％wt于礦物油中，412mg，10.3mmol)。在0℃下將混合物攪拌0.5小時然后用碘甲烷處理(730mg，5.14mmol)，然后將產生的混合物攪拌16小時。用dcm(15ml)稀釋混合物，用水(15ml×3)、鹽水(15ml)洗滌，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，用制備hplc純化得到標題化合物，為黃色固體(194mg，產率20％)。esims:m/z190[m+h]+。e.3-甲酰基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑在–78℃下向預冷的3-甲基-3h-噻吩并[2,3-b]吡啶并[2,3-d]咪唑(57mg，0.3mmol)于thf(2.0ml)中的溶液中加入n-buli(0.48ml，1.2mmol)，將混合物攪拌0.5小時。然后在–78℃下用dmf(44mg，0.6mmol)于thf(0.5ml)中的溶液處理混合物，將產生的混合物在–78℃下攪拌1小時，然后將其升溫至室溫。用飽和氯化銨(5ml)淬滅反應混合物，用dcm(10ml)稀釋，用水(5ml)、鹽水(15ml)洗滌，用無水na2so4干燥，過濾，濃縮得到粗殘余物，不經進一步純化用于下一步(50mg，產率51％)。esims:m/z218[m+h]+。見例如,j.het.chem.,1975,119–22；chem.pharm.bull.,1985,33,626–33。18.一般程序ra.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯室溫下用溴代丙酮酸乙酯(10.32g，57.0mmol)處理2-氨基吡啶(5.0g，53.2mmol)于thf(150ml)中的溶液，接著加熱回流混合物16小時。過濾收集產生的白色沉淀，用(10ml)洗滌。用沸騰的etoh(20ml)重結晶固體得到咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(6.10g，60％產率)。esims:m/z191[m+1]+。見例如，j.med.chem.,2003,46,3914–29。b.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇向冰冷的咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(6.1g，32mmol)于干燥thf(300ml)中的溶液中分批加入氫化鋰鋁(lah)(2.4g,64mmol)，將溫度維持在<5℃2小時。緩慢加入thf和水(50ml，1:1v/v)，過濾混合物。蒸干濾液。將殘余物重新溶解于etoac(60ml)，用鹽水(10ml×3)洗滌。合并有機層，除去溶劑得到標題化合物(4.3g，產率90％)。esims:m/z149[m+h]+。c.咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲醇(3.0g，20mmol)于etoh(50ml)中的溶液中加入氧化錳(iv)(8.8g，100mmol)。將混合物回流2天。冷卻至室溫后，用硅藻土過濾混合物，濃縮濾液。用反向柱色譜純化殘余物(用含有0.01％nh3·h2o的乙腈水溶液25％v/v洗滌)得到標題化合物(0.45g，15％產率)，為黃色固體。esims:m/z147[m+h]+。19.一般程序s通過如下方法制備二聚的三氮唑吡嗪：以由一般程序j制備的wittig試劑作為起始原料。在隨后的與芳基鹵化物(rcho)的反應過程中，以約20％的產率形成作為副產物的二聚的三氮唑吡嗪。用快速柱色譜純化烯烴副產物并用標準方案還原得到二聚化合物。20.一般程序ta.3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯在0℃下向3,4-二羥基苯甲酸乙酯(9.5g，52.2mmol)，異丙基硝酸酯(13.5g，130.5mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.884g，2.61mmol)于dcm(100ml)中的溶液中緩慢加入硫酸(14.25g，145.6mmol)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌45分鐘，然后用冰/水(150ml)淬滅，用dcm(150ml×2)萃取。合并萃取液，減壓除去溶劑。用硅膠柱純化產物(20％v/vetoac的pe溶液)得到3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯(4.97g，40％產率)。esims:m/z228[m+h]+。b.5-硝基-2,3-d二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯將3,4-二羥基-2-硝基苯甲酸乙酯(4.97g，21.9mmol)，1,2-二溴乙烷(6.70g，43.8mmol)和碳酸鉀(6.04g，43.8mmol)于dmf(100ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜。向反應混合物中加入冰/水(100ml)，用etoac(200ml×2)萃取產生的混合物。合并萃取液，干燥，除去溶劑。用硅膠柱(10％v/vetoac的pe溶液)純化產物得到5-硝基-2,3-二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯(4.30g，78％產率)。esims:m/z254[m+h]+。c.5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸將5-硝基-2,3-二羥基苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸乙酯(4.30g，17.0mmol)和氫氧化鋰(2.86g,68mmol)于乙腈(20ml)和水(20ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時。然后除去乙腈，用etoac(100ml×2)萃取產生的混合物。合并濾液，干燥，移除溶劑。粗產物不經進一步純化用于下一步。esims:m/z226[m+h]+。d.5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯將5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-羧酸(3.80g，16.9mmol)，疊氮磷酸二苯酯(5.10g，18.6mmol)和三乙胺(1.88g，18.6mmol)于叔丁醇(50ml)中的混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至20℃，除去溶劑。將殘余物溶解于dcm(150ml)，用水(150ml×2)洗滌，除去溶劑。用硅膠柱(10％v/vetoac的pe溶液)純化殘余物得到5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(2.30g，46％產率)。esims:m/z297[m+h]+。e.甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下攪拌5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，7.8mmol)于dmf(25ml)中的溶液。緩慢加入氫化鈉(373mg，9.3mmol)。滴加硫酸二甲酯(1.017g，9.3mmol)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中緩慢加入水(40ml)。用甲苯(40ml)萃取混合物，用水(40ml)洗滌有機相，干燥，除去溶劑。用硅膠柱(5％v/vetoac的pe溶液)純化產物得到甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，92％)。esims:m/z311[m+h]+。f.n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺將甲基(5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，7.1mmol)于2.0m鹽酸的et2o溶液(30ml)在室溫下攪拌3小時。除去揮發物得到n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺(1.42g，95％產率)。esims:m/z211[m+h]+。g.n-6-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5,6-二胺在室溫下攪拌n-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-6-胺(1.42g，6.7mmol)和蘭尼ni(192mg)于thf(40ml)中的混合物。滴加水合肼(1.14g，22.86mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后過濾，除去溶劑得到粗產物。用硅膠柱(20％v/vetoac的pe溶液)純化粗產物得到n-6-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁烷-5,6-二胺(1.0g，83％產率)。esims:m/z181[m+h]+。21.一般程序ua.6-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘向1,2,3,4-四氫萘(26.4g，200mmol)于et2o(200ml)的溶液中加入乙酸酐(67ml，760mmol)和硝酸銅三水合物(48.4g，200mmol)。將產生的混合物在室溫下攪拌16小時。過濾后，濃縮濾液，用硅膠柱(pe/etoacv/v100:2)純化殘余物得到黃色的油(5.5g，產率15.6％)為6-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘的混合物，用于下一步。esims:m/z178[m+h]+。b.5,6,7,8-四氫萘-2-胺在氮氣下向6-硝基-1,2,3,4-四氫萘和5-硝基-1,2,3,4-四氫萘(5.5g，31.1mmol)于meoh(50ml)中的溶液中加入10％鈀碳(3.18g，3.0mmol)，然后用氫氣氣氛替換(2l)。將產生的混合物在室溫下攪拌16小時，用硅藻土過濾。濃縮濾液，用硅膠柱(pe/etoacv/v10:1)純化殘余物得到5,6,7,8-四氫萘-2-胺，為白色固體(2g，40％產率)。esims:m/z148[m+h]+.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.49(dd,j＝2.0hz,j＝8.0hz,1h),6.44(d,j＝2.0hz,1h),3.49(s,2h),2.69-2.67(m,4h),1.78-1.75(m,4h)。c.n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺向5,6,7,8-四氫萘-2-胺(2g,13.6mmol)于et2o(50ml)中的溶液中加入乙酸酐(4.6ml，51.7mmol)和硝酸銅三水合物(3.3g，13.6mmol)。將產生的混合物在室溫下攪拌4小時并過濾。濃縮濾液，用硅膠柱色譜(pe/etoacv/v5:1)純化殘余物得到n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺，為白色固體(800mg，25％產率)。esims:m/z235[m+h]+。d.n-甲基-1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-胺將n-(1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰胺(800mg，3.88mmol)于10m鹽酸meoh溶液中的混合物加熱回流4小時。濃縮后，用2nnaoh水溶液堿化殘余物至ph9，然后etoac(50ml×2)萃取。用鹽水(30ml)洗滌有機層，干燥，濃縮。將殘余物溶解于dmf(20ml)中，冷卻至0℃，一批次加入nah(60％于礦物油中的分散物，0.155mg，3.88mml)。滴加碘甲烷((582mg，3.88mmol)。將產生的混合物在同樣的溫度下再攪拌2小時。用冰(20g)淬滅反應混合物，然后用etoac(50ml×2)萃取。用鹽水(20ml)洗滌有機層，干燥，濃縮得到黃色固體(190mg)。esims:m/z207[m+h]+。e.n2-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1,2-二胺在氮氣下向n-甲基-1-硝基-5,6,7,8-四氫萘-2-胺(來自前一步的粗產物，190mg，0.918mmol)于meoh(20ml)中的溶液中加入10％pd碳(98mg，0.0918mmol)，然后用氫氣氣氛替換(1l)。將產生的混合物在室溫下攪拌16h。用硅藻土過濾后，濃縮濾液并用制備tlc(dcm/meohv/v10:1)純化殘余物得到n2-甲基-5,6,7,8-四氫萘-1,2-二胺，為白色固體(100mg，61％產率)。esims:m/z177[m+h]+。22.一般程序va.5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯將5-碘-2,3-二氫[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(5g，13.8mmol)，芐胺(1.776g，16.6mmol)，雙(二芐叉丙酮)鈀(397mg，0.79mmol)，(+/-)-2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(858mg，1.38mmol)，和叔丁醇鈉(2.65g，27.6mmol)于二氧雜環戊烷(50ml)中的混合物在氮氣下加熱至120℃持續16小時。過濾混合物。濃縮濾液。用硅膠柱色譜(pe/etoacv/v1:1)純化殘余物得到5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，76％產率)為黃色固體。esims:m/z342[m+h]+。b.5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯在氫氣(2l)氣氛下將5-(芐氨基)-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，10.56mmol)和10％pd碳(1.12g，1.06mmol)于meoh(100ml)中的混合物在35℃下攪拌48小時。然后用硅藻土過濾混合物，用meoh(3×25ml)洗滌。減壓濃縮合并的有機層。將殘余物從新溶解于etoac(100ml)，用鹽水洗滌(2×50ml)。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，減壓除去溶劑。用反相柱色譜(用含有0.1％nh3·h2o的22％乙腈水溶液洗脫)純化殘余物得到5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，79％產率)，為黃色固體。esims:m/z252[m+h]+。c.4-(羥甲基)-5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-10-羧酸叔丁酯向5-氨基-2,3-二氫吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-羧酸叔丁酯(2.1g，8.37mmol)于100ml的thf中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(3.482g，16.74mmol)。將混合物回流攪拌過夜。除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化粗產物(etoac/pev/v2:1)得到10-叔丁基4-乙基5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-4,10-二羧酸酯(757mg，25％產率)。在0℃下向10-叔丁基4-乙基5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環[7.4.0.0{2,6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-4,10-二羧酸酯(757mg，2.09mmol)于50ml的thf中的溶液中加入lah(2.364g，6.27mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中加入硫酸鈉十水合物(257mg)，并將混合物在室溫下攪拌15min。過濾除去固體，濃縮濾液。用反向柱色譜(用含有0.1％nh3·h2o的15％乙腈水溶液洗脫)純化殘余物得到4-(羥甲基)-5-甲基-13-氧代-3,6,10-三氮雜三環[7.4.0.0{2，6}]十三烷-1(9),2,4,7-四烯-10-羧酸叔丁酯(630mg，94％產率)，為白色固體。esims:m/z320[m+h]+。23.一般程序wa.5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺向5,6,7,8-四氫異喹啉(5.0g，37.6mmol)于dmf(8ml)中的溶液中加入氨基鈉(2.55g，63.9mmol)。將產生的混合物加熱至170℃持續16小時，冷卻至室溫。向混合物中加入2nnaoh水溶液(50ml)。用dcm(100ml×3)萃取混合物，用硫酸鈉干燥合并的有機相并濃縮。用硅膠柱色譜(用dcm/meohv/v10:1洗脫)純化殘余物得到5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺，為黃色固體(2.6g，產率46％)。esims:m/z149[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝5.2hz,1h),6.44(d,j＝5.2hz,1h),4.34(br,2h),2.67(t,j＝12hz,2h),2.39(t,j＝12hz,2h),1.88(m,2h),1.78(m,2h)。b.2-氧代丁酸乙酯室溫下向2-氧代丁酸(6.0g，58.8mmol)于etoh(100ml)中的溶液中加入硫酸(1ml)。將產生的混合物回流攪拌4小時。除去溶劑，用水(50ml)稀釋殘余物，用naoh溶液(1n)調節ph至～7。用etoac(100ml×3)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮得到2-氧代丁酸乙酯(7.5g，98％產率)。esims:m/z131[m+h]+。c.3-溴代-2-氧代丁酸乙酯向溴化銅(14.7g，66.9mmol)于etoac(150ml)中的混懸液中加入2-氧代丁酸乙酯(2.9g，22.3mmol)于氯仿(75ml)中的溶液。將反應物加熱回流18h然后冷卻。用短硅藻土墊過濾固體。濃縮濾液，用硅膠柱色譜(etoac/pev/v1:1)純化得到3-溴代-2-氧代丁酸乙酯，為黃色的油(3.2g，47％產率)。esims:m/z209[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.19(m,1h),4.40(m,2h),1.82(m,3h),1.42(m,3h)。d.3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯向5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺(444mg，3mmol)于10ml的thf中的溶液中加入3-溴代-2-氧代丁酸乙酯(1.248g，6mmol)。將混合物回流攪拌過夜。除去溶劑后，用硅膠柱色譜純化粗產物(etoac/pev/v4:1)得到3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯，為白色固體。(170mg，22％產率)。esims:m/z259[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(d,j＝7.2hz,1h),6.63(d,j＝7.2hz,1h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),3.09(br,2h),2.745(m,5h),1.87(m,4h),1.46(q,j＝7.2hz,3h).e.(3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇在0℃下向3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-羧酸乙酯(210mg，0.81mmol)于5ml的thf中的溶液中加入lah(920mg，2.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。向混合物中加入十水硫酸鈉(100mg)，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。過濾除去固體，濃縮濾液得到粗產物3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇(200mg)。esims:m/z217[m+h]+。此粗產物不經進一步純化用于下一步。f.2-(氯甲基)-3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉將(3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉-2-基)甲醇(200mg)粗產物溶解于5ml的dcm中。0℃下向混合物中加入氯化亞砜(0.5ml)。將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑后，真空干燥殘余物得到2-(氯甲基)-3-甲基-7,8,9,10-四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉(200mg)。esims:m/z235[m+h]+。24.一般程序xa.4-甲氧基-2-亞甲基-4-氧代丁酸向2-亞甲基丁二酸(5.0g，38.4mmol)于meoh(200ml)中的溶液中加入對甲苯磺酰胺(100mg)。將混合物在40℃下攪拌2天。將混合物濃縮至干燥。向殘余物中加入dcm(200ml)。過濾除去沉淀，將濾液濃縮至干燥得到產物，為白色固體(5.5g，99％產率)。esims:m/z145.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ11.17(bs,1h),6.48(s,1h),5.85(s,1h),3.71(s,3h),3.36(s,2h)。b.4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸向4-甲氧基-2-亞甲基-4-氧代丁酸(1.44g，10.0mmol)于meoh(100ml)中的溶液中加入10％pd碳(200mg)。在室溫下將混合物在h2下攪拌2小時。過濾混合物，將濾液濃縮至干燥得到產物，為無色油(1.4g，96％產率)。esims:m/z147.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.69(s,3h),2.99-2.94(m,1h),2.77(d,j＝8.0hz,0.5h),2.73(d,j＝8.4hz,0.5h),2.46(d,j＝5.6hz,0.5h),2.42(d,j＝6.4hz,0.5h),1.27(d,j＝7.6hz,3h)。c.甲基-4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸酯向4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酸(1.2g，8.2mmol)于草酰氯(15ml)和dcm(15ml)中的溶液中加入dmf(20mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至干燥得到產物，為黃色固體(1.3g，96％產率)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.71(s,3h),3.35-3.30(m,1h),2.87(d,j＝8.0hz,0.5h),2.82(d,j＝8.0hz,0.5h),2.56(d,j＝5.6hz,0.5h),2.52(d,j＝5.6hz,0.5h),1.37(d,j＝7.2hz,3h)。d.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸甲酯向n6-甲基喹啉-5,6-二胺(914mg，5.28mmol)于dcm(30ml)中的溶液中加入三乙胺(1.07g，10.57mmol)。在5分鐘內將甲基-4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸酯(1.3g，7.90mmol)于dcm(10ml)中的溶液滴加到上述溶液中。將產生的混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物濃縮至干燥。向殘余物中加入乙酸(10ml)。將溶液在60℃下攪拌2小時。減壓除去溶劑，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。用dcm(3×40ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，濃縮至干得到粗產物，用硅膠柱色譜(dcm/meohv/v30:1)純化得到標題化合物，為黃色固體(560mg33％產率)。esims:m/z284.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.94-8.88(m,2h),7.95(d,j＝9.2hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.50(dd,j＝4.4,8.4hz,1h),3.94(s,3h),3.70-3.63(m,4h),3.28(d,j＝8.4hz,0.5h),3.23(d,j＝8.4hz,0.5h),2.86(d,j＝6.0hz,0.5h),2.82(d,j＝6.0hz,0.5h),1.47(d,j＝6.8hz,3h)。e.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸向3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸甲酯(560mg，1.97mmol)于乙腈(20ml)和水(8ml)的溶液中加入氫氧化鋰水合物(249mg，5.94mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至約8ml。用1nhcl水溶液將溶液的ph調節至～4。將混合物濃縮至干燥，向殘余物中加入50ml的dcm/meohv/v10:1。過濾除去沉淀，將濾液濃縮至干燥得到產物，為黃色固體(480mg，90％產率)。esims:m/z270.1[m+h]+。f.3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酰氯向3-(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)丁酸(200mg，0.74mmol)于草酰氯(8ml)和dcm(8ml)中的溶液中加入dmf(5mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至干燥得到產物，為黃色固體(160mg，75％產率)。參見例如,indianjournalofchemistry,sectionb:organicchemistryincludingmedicinalchemistry,2000,294–296；tetrahedronletters,2000,4165-4168。25.一般程序ya.(z)-4-(1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯向2-亞氨基-3,6-二甲基吡嗪-1(2h)-胺-2,4,6-三甲基苯-磺酸酯(2g，5.92mmol)于乙腈(60ml)的溶液中加入三乙胺(1.8g，17.76mmol)。將混合物在50℃下攪拌30分鐘。加入4-氯-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.35g，8.23mmol)。將混合物再攪拌10分鐘。然后蒸干溶液得到1.1g的粗產物，為棕色固體。esims:m/z267[m+h]+。b.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸甲酯在微波反應器中將(z)-4-(1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1h)-亞基氨基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯(1.10g，4.14mmol)于醋酸(15ml)中的溶液在140℃攪拌2小時。蒸干溶液得到1.15g的產物，為棕色固體。esims:m/z248[m+h]+。c.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸甲酯(1.15g，4.64mmol)于氫氧化鋰水溶液(15ml)中在室溫下攪拌16h。然后用氯化氫水溶液將混合物的ph調節至6。濃縮混合物，用反相柱色譜(用含有0.1％三氟乙酸的5％乙腈水溶液)純化得到產物，為黃色固體(420mg，39％產率)。esims:m/z235[m+h]+。d.3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酰氯向3-(5,8-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)丁酸(200mg，0.086mmol)于dcm(15ml)中的溶液中加入草酰氯(3ml)和dmf(0.1ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后減壓蒸干混合物得到產物，為棕色固體(208mg，96％產率)。26.一般程序za.5-氯-1,6-萘啶將1,6-萘啶-5(6h)-酮(3.2g，21.9mmol)于三氯氧磷(50ml)中的溶液在100℃下攪拌過夜。減壓除去揮發物。將殘余物冷卻至0℃。加入naoh(飽和水溶液)調節ph至9。用etoac(200ml×3)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機層，濃縮得到3.3g的粗產物，為黃色固體。esims:m/z165[m+h]+。b.5-疊氮基-1,6-萘啶向5-氯-1,6-萘啶(3.3g，20.1mmol)于dmf(40ml)中的溶液中加入疊氮鈉(6.0g，88.5mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。然后將混合物倒入水(120ml)中。用etoac(150ml×4)萃取水相。用鹽水(100ml×3)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到3.4g的粗產物為棕色固體。esims:m/z172[m+h]+。c.1,6-萘啶-5-胺向5-疊氮基-1,6-萘啶(3.4g，19.9mmol)于meoh(40ml)中的混懸液中加入鹽酸(30ml)。加入氯化亞錫二水合物(22.5g，99.5mmol)。將混合物在75℃下攪拌3.5小時。形成黃色沉淀。過濾混合物得到黃色固體。將固體懸浮于etoac(200ml)中。加入naoh(飽和水溶液)調節ph至9。形成白色沉淀。過濾混合物，用etoac(200ml×6)萃取濾液。用硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮得到2.0g的粗產物，為黃色固體。esims:m/z146[m+h]+。d.3-溴-2-氧代丁酸乙酯向cubr2(20.6g，92.3mmol)于etoac(500ml)中的懸浮液中加入2-氧代丁酸乙酯(4.0g，30.7mmol)于250ml的氯仿中的溶液。將混合物加熱回流16小時。然后冷卻混合物并用硅膠短墊過濾。減壓濃縮濾液得到產物，為淺綠色液體(3.8g)。e.3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-羧酸甲酯向1,6-萘啶-5-胺(700mg，4.83mmol)于thf(25ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(1.51g,7.24mmol)。將混合物回流攪拌36小時。然后減壓濃縮混合物，用硅膠柱色譜純化得到產物，為黃色固體(740mg，60％)。esims:m/z256.1[m+h]+。f.(3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-基)甲醇將3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)于dcm(8ml)中的溶液中冷卻至0℃。在10分鐘內滴加dibal-h(1m的環己烷溶液，1.2ml，1.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。緩慢加入2ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應。然后加入5ml飽和碳酸氫鈉水溶液。用dcm(3×10ml)萃取混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾，濃縮得到粗產物，用柱色譜純化得到42mg產物，為黃色固體。esims:m/z214.1[m+h]+。g.2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶根據一般程序w-(f)制備標題化合物。esims:m/z232.1[m+h]+。b.化合物以下化合物由上述程序制備。c.體外藥理學在一種實施方式中，對本文提供的化合物抑制人pde-10a的能力進行了分析。在一種實施方式中，使用在桿狀病毒系統中表達的重組人pde-10酶，使用moleculardevicesimappdefluorescencepolarization測定了化合物的活性。簡言之，根據生產商的說明，將10μl的化合物(0.2nm–20μm)與10μl熒光素標記的camp/cgmp底物和10μl的pde酶(活性0.1u)加入96孔半區黑色板或384孔黑色板。在37℃下孵育40分鐘后，加入60μl的imap結合試劑。然后在伯金艾爾莫公司的維克多(perkinelmervictor)(480-535nm)上進行讀板。使用prism軟件(graphpadinc,sandiego,ca)分析數據。本文提供的化合物在pde-10抑制分析(酶分析ic50)中的效力總結于下表中。ic50≤0.01μm++++；0.01<ic50≤0.1μm+++；0.1<ic50≤0.5μm++；ic50>0.5μm+。化合物編號pde-10ic50(μm)1+++2+3+4++5+++6++++7++++8++++9++++10+++11++++12++13+++14+++15+16++++17+++18++++19++++20++21++22+23+24++++25+++26+27+++28+++29++++30+++31+化合物編號pde-10ic50(μm)32+++33++++34++35+++36++++37++++38++++39++++40++++41+++42++++上述實施方式僅僅是示例性的，本領域技術人員將認識到，或僅使用常規實驗就能夠確定具體化合物、材料和程序的許多等價方式。認為所有這樣的等價方式落入本公開的范圍內并包括在所附權利要求內。將本文參照的所有專利、專利申請和出版物的全部內容以引用方式并入本文。在該申請中，對任何參考文獻的引用或證實并不是承認這樣的參考文獻可作為該申請的現有技術。參照所附權利要求可以更好地理解本公開的全部范圍。當前第1頁12