本發明涉及具有藥學活性的新穎苯并氮雜磺酰胺化合物(wu)、其(qi)裝備、包含它們的藥用組合物(wu)及其(qi)作為(wei)藥物(wu)的潛在用途。

具體(ti)地，本發(fa)明涉及化(hua)合物或其藥學(xue)上可接受的鹽(yan)，所述(shu)化(hua)合物具有(you)下式

其中r¹至r⁶和y如下文所述。

所述化合(he)(he)物(wu)為tlr激動劑。更具體地，所述化合(he)(he)物(wu)為tlr8激動劑，并(bing)且(qie)可用于(yu)治療和預防(例(li)如接種(zhong))癌(ai)癥(zheng)、自身免疫性(xing)疾病(bing)(bing)、炎(yan)癥(zheng)、敗血癥(zheng)、變態(tai)反應(ying)、哮喘、移植(zhi)排斥反應(ying)、移植(zhi)物(wu)抗(kang)宿主病(bing)(bing)、免疫缺陷(xian)和感染性(xing)疾病(bing)(bing)。

背景技術：

toll樣受(shou)體(tlr)是一(yi)個跨越跨膜受(shou)體家族，其不(bu)但在(zai)免(mian)疫系統(tong)的(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)如(ru)(ru)樹突狀細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、單(dan)核(he)(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、t細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、b細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、nk細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)肥大細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)上表(biao)達(da)(da)，而且(qie)在(zai)多種非(fei)免(mian)疫細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)諸(zhu)如(ru)(ru)內皮細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、上皮細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)甚至腫瘤(liu)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)上表(biao)達(da)(da)(kawaietal.,immunity,2011,34,637-650,kawaietal.,nat.immunol.,2010,11,373-384)。識別(bie)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)菌(jun)和(he)真菌(jun)組分的(de)tlr在(zai)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表(biao)面(即tlr1、2、4、5和(he)6)上表(biao)達(da)(da)，而識別(bie)病(bing)毒或(huo)微生(sheng)物核(he)(he)酸的(de)其它tlr如(ru)(ru)tlr3、7、8和(he)9則定位(wei)于(yu)內溶(rong)酶體/吞噬(shi)體隔室(henessyetal.nat.rev.drugdiscovery2010,9,293-307)，并且(qie)發現主(zhu)要由髓(sui)系的(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)表(biao)達(da)(da)。tlr連(lian)接導(dao)(dao)(dao)致(zhi)具有特定活(huo)化(hua)(hua)順序(xu)的(de)nf-κb和(he)irf依賴性(xing)途徑的(de)活(huo)化(hua)(hua)，和(he)對(dui)特異(yi)性(xing)tlr和(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)類型(xing)的(de)應答。雖然tlr7主(zhu)要在(zai)所有樹突細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)亞型(xing)(dc并且(qie)在(zai)pdc即漿細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)樣dc中(zhong)高(gao)度表(biao)達(da)(da))中(zhong)表(biao)達(da)(da)，并且(qie)可(ke)在(zai)經ifnα刺(ci)激(ji)(ji)(ji)后在(zai)b細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)誘導(dao)(dao)(dao)(bekeredjian-dingetal.j.immunology2005,174:4043-4050)，tlr8表(biao)達(da)(da)僅限于(yu)單(dan)核(he)(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)、巨(ju)噬(shi)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)和(he)骨(gu)髓(sui)dc。通過(guo)myd88的(de)tlr8信號傳導(dao)(dao)(dao)可(ke)被細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)菌(jun)單(dan)鏈rna、小分子(zi)(zi)激(ji)(ji)(ji)動劑和(he)最(zui)近發現的(de)微rna活(huo)化(hua)(hua)(chenetal.rna2013,19:737-739)。tlr8的(de)活(huo)化(hua)(hua)導(dao)(dao)(dao)致(zhi)產(chan)生(sheng)各種促(cu)炎細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)(zi)諸(zhu)如(ru)(ru)il-6、il-12和(he)tnf-α，以及增強共(gong)刺(ci)激(ji)(ji)(ji)分子(zi)(zi)諸(zhu)如(ru)(ru)cd80、cd86和(he)趨化(hua)(hua)因子(zi)(zi)受(shou)體的(de)表(biao)達(da)(da)(crosetal.immunity2010,33:375-386)。此外，tlr8活(huo)化(hua)(hua)可(ke)在(zai)原代人單(dan)核(he)(he)細(xi)(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)誘導(dao)(dao)(dao)i型(xing)干擾素(ifnβ)(pangetal.bmcimmunology2011,12:55)。

已經在許多專利(即wo1992015582、wo2007024612、wo2009111337、wo2010093436、wo2011017611、wo2011068233、wo2011139348、wo2012066336、wo2012167081、wo2013033345、wo2013166110和us2013202629)中已經鑒定了用于tlr7和tlr8受體的小分子激動劑以及修飾用作疫苗佐劑或綴合物的類似物。主要針對tlr7激動劑已經獲得臨床經驗，但只有很少的臨床研究集中在使用高度特異性的tlr8激動劑。迄今為止，唯一的fda(美國食品和藥物管理局)批準的小分子藥物是tlr7激動劑咪喹莫特(imiquimod)(aldara^tm)，其作(zuo)為(wei)治(zhi)療生殖器疣、淺表基底細胞(bao)癌(ai)和光化(hua)性(xing)角化(hua)病的外(wai)用劑(ji)。早(zao)期的tlr7激(ji)動(dong)劑(ji)如雷美(mei)孕酮(resiquimod)的系統應用已被放棄，因為(wei)經(jing)治(zhi)療水(shui)平的整體趨化(hua)因子刺激(ji)觀察到不能容忍的心(xin)臟毒性(xing)(holldack,drugdiscoverytoday,2013,1-4)。關于tlr8激(ji)動(dong)劑(ji)的知識是后(hou)進的并且主(zhu)要限于早(zao)期混合(he)的tlr7/8激(ji)動(dong)劑(ji)如雷西(xi)莫特(resiquimod)的數據。然(ran)而，對于雷西(xi)莫特激(ji)動(dong)劑(ji)，tlr7的刺激(ji)能力與tlr8的活化(hua)相比是優越(yue)的，因此(ci)，雷西(xi)莫特的大部分作(zuo)用主(zhu)要受tlr7活性(xing)的影響。最(zui)近，ventirxpharmaceuticals已經(jing)描述了tlr8特異性(xing)化(hua)合(he)物如vtx-2337(即wo2007024612)，其首(shou)次分析tlr8的特異性(xing)作(zuo)用，而不會同時活化(hua)tlr7。目前仍(reng)然(ran)需要小分子tlr8激(ji)動(dong)劑(ji)，特別是具(ju)有改善效力或選擇性(xing)的那些。

本發明涉及相對于該類型tlr8激動劑具有改善的細胞效力的苯并氮雜其(qi)用于(yu)治療(liao)癌癥，優(you)(you)選實體(ti)瘤和(he)淋巴瘤，以(yi)及用于(yu)其(qi)它用途，包括治療(liao)某些皮(pi)(pi)膚(fu)病(bing)(bing)癥或疾病(bing)(bing)，諸如(ru)特(te)應性皮(pi)(pi)炎，治療(liao)感染性疾病(bing)(bing)，優(you)(you)選病(bing)(bing)毒性疾病(bing)(bing)，以(yi)及用于(yu)配制用于(yu)癌癥療(liao)法(fa)的(de)疫(yi)苗(miao)中的(de)佐劑(ji)或通過在治療(liao)自身免疫(yi)性疾病(bing)(bing)中通過連續刺激使受體(ti)脫敏。

值得注意的是，與(yu)已知tlr8激動(dong)劑諸如vtx-2337相比(bi)，這些新化(hua)(hua)合(he)物(wu)在tlr8具(ju)有(you)(you)(you)改善的細胞效能。此(ci)外，這些化(hua)(hua)合(he)物(wu)對(dui)tlr8是高度特異性的，而對(dui)tlr7僅具(ju)有(you)(you)(you)低或甚至沒(mei)有(you)(you)(you)活性。與(yu)組合(he)的tlr7/8激動(dong)劑相比(bi)，由(you)于tlr8的表達模式更受限制，導(dao)致全身施用較少的副作用，因此(ci)預期它們具(ju)有(you)(you)(you)有(you)(you)(you)利的性質(zhi)。

技術實現要素：

本發明涉及苯并氮雜-4-甲酰胺(an)或其藥學上可接受的(de)鹽，所述化合物具有下式

其中

r¹和r²相同(tong)或不同(tong)且選自c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)、羥基(ji)(ji)-c2-7-烷(wan)基(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)-c2-7-烷(wan)基(ji)(ji)、c2-7-烯基(ji)(ji)和c3-7-炔基(ji)(ji)；

r³為氫或c1-7-烷基；

r⁶為氫(qing)或(huo)c1-7-烷基；

r⁴和r⁵中的一個選(xuan)自氫、c1-7-烷基(ji)(ji)、鹵(lu)素-c1-7-烷基(ji)(ji)和c1-7-烷氧(yang)基(ji)(ji)，

且r⁴和r⁵中的另一個為

其中r⁷和r⁸相同(tong)(tong)或(huo)不同(tong)(tong)且選(xuan)自氫(qing)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，或(huo)

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環，其未經取代或取代有選自以下的基團：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團，其中r¹⁰選自氫、氨基(ji)(ji)-c1-7-烷基(ji)(ji)和c1-7-烷基(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)-c1-7-烷基(ji)(ji)；

y為n或cr⁹，

其中r⁹選自氫、c1-7-烷基和鹵素-c1-7-烷基。

本發明還涉(she)及制(zhi)備式(shi)i化合(he)物(wu)的方法(fa)。

本發明還涉(she)及藥物(wu)組(zu)合物(wu)，其(qi)包含如(ru)上(shang)所(suo)述的式i化合物(wu)和藥學上(shang)可接受的載體和/或佐劑(ji)。

本(ben)發(fa)(fa)明的另一方面是式i化合物作為治療(liao)(liao)活性(xing)物質(zhi)用(yong)(yong)于治療(liao)(liao)可由tlr激動(dong)劑(ji)特別(bie)是tlr8激動(dong)劑(ji)介導的疾(ji)(ji)病(bing)的用(yong)(yong)途。因此，本(ben)發(fa)(fa)明涉及用(yong)(yong)于治療(liao)(liao)可由tlr激動(dong)劑(ji)介導的疾(ji)(ji)病(bing)諸如癌癥和(he)自身免疫性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)或(huo)感(gan)染性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)的方法。

具體實施方式

除非另有(you)定(ding)(ding)義(yi)，否則(ze)本(ben)文使用的(de)所有(you)技術和(he)科學術語具有(you)與本(ben)發明(ming)所屬領域(yu)的(de)普通技術人(ren)員通常理解的(de)相同的(de)含(han)義(yi)。此外(wai)，闡述(shu)了以下(xia)定(ding)(ding)義(yi)以說(shuo)明(ming)和(he)定(ding)(ding)義(yi)用于描述(shu)本(ben)發明(ming)的(de)各(ge)種(zhong)術語的(de)含(han)義(yi)和(he)范圍(wei)。

本申請(qing)中(zhong)使(shi)用(yong)的命名(ming)(ming)法(fa)基(ji)于iupac系(xi)統命名(ming)(ming)法(fa)，除非另有說明。

術(shu)語“本發明化(hua)(hua)(hua)合物”和“本發明的(de)化(hua)(hua)(hua)合物”是指式i化(hua)(hua)(hua)合物及(ji)其溶劑化(hua)(hua)(hua)物或其鹽(例如，藥學上可(ke)接受(shou)的(de)鹽)。

術(shu)語“取代基(ji)”表示替代母體分子(zi)上(shang)的(de)氫(qing)原子(zi)的(de)一(yi)個原子(zi)或一(yi)組原子(zi)。

術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特別感興(xing)趣的(de)。更具體(ti)地，鹵素是指氟。

術語(yu)“烷基”，單(dan)獨或與其(qi)它(ta)基團組(zu)合，是指(zhi)具有1至(zhi)20個(ge)(ge)碳(tan)(tan)原子，具體(ti)為1至(zhi)16個(ge)(ge)碳(tan)(tan)原子，更具體(ti)為1至(zhi)10碳(tan)(tan)原子的支鏈(lian)(lian)或直鏈(lian)(lian)單(dan)價飽(bao)和脂族烴基。更具體(ti)地，術語(yu)“烷基”還包(bao)括(kuo)如下所述的低級烷基。

術語“低級(ji)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或(huo)(huo)“c1-7-烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”，單獨或(huo)(huo)組合，表(biao)示(shi)具(ju)有(you)1至(zhi)7個碳原子(zi)(zi)(zi)的直(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)或(huo)(huo)支(zhi)(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，具(ju)體(ti)為具(ju)有(you)1至(zhi)6個碳原子(zi)(zi)(zi)的直(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)或(huo)(huo)支(zhi)(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，且更(geng)具(ju)體(ti)為具(ju)有(you)1至(zhi)4個碳原子(zi)(zi)(zi)的直(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)或(huo)(huo)支(zhi)(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。直(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)和支(zhi)(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)c1-7烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的實例為甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)構(gou)戊基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)構(gou)己基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和異(yi)構(gou)庚基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，具(ju)體(ti)為甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。術語“c2-7-烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是(shi)指如上所定義的具(ju)有(you)2至(zhi)7個碳原子(zi)(zi)(zi)的直(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)或(huo)(huo)支(zhi)(zhi)鏈(lian)(lian)(lian)烷基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，但不(bu)包括(kuo)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)亞甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語“低級烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)”或(huo)“c2-7-烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)”表示包含烯(xi)(xi)鍵和(he)2至(zhi)7個(ge)，優(you)選3至(zhi)6個(ge)，特別優(you)選3至(zhi)4個(ge)碳原子的(de)直(zhi)鏈或(huo)支鏈烴殘基(ji)(ji)(ji)。烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)的(de)實例(li)為乙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、1-丙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、2-丙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、異丙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、1-丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、2-丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)、3-丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)和(he)異丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)，具體(ti)為2-丙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(烯(xi)(xi)丙基(ji)(ji)(ji))。

術語“低級炔(gui)(gui)基”或“c2-7-炔(gui)(gui)基”表示包(bao)含三(san)鍵和(he)2至7個碳原(yuan)子的直(zhi)鏈或支(zhi)鏈烴基。低級炔(gui)(gui)基的實例為乙(yi)炔(gui)(gui)基和(he)1-丙炔(gui)(gui)基(-c≡c-ch2)。

術(shu)語“低(di)級烷(wan)氧基(ji)”或(huo)“c1-7-烷(wan)氧基(ji)”是(shi)指基(ji)團r'-o-，其中r'為(wei)低(di)級烷(wan)基(ji)且術(shu)語“低(di)級烷(wan)基(ji)”具(ju)有(you)先前給(gei)出(chu)的(de)含義。低(di)級烷(wan)氧基(ji)的(de)實例為(wei)甲(jia)氧基(ji)、乙氧基(ji)、正丙(bing)氧基(ji)、異(yi)丙(bing)氧基(ji)、正丁(ding)氧基(ji)、異(yi)丁(ding)氧基(ji)、仲丁(ding)氧基(ji)和叔丁(ding)氧基(ji)，具(ju)體為(wei)甲(jia)氧基(ji)。

術語(yu)“低級(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)”或“c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)”是指如上定義的(de)低級(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)，其中低級(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)的(de)至少(shao)一(yi)個氫原子被低級(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)替代(dai)。其中特別(bie)感興趣(qu)的(de)低級(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)為甲氧(yang)基(ji)(ji)甲基(ji)(ji)、2-甲氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)和2-乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)，其中2-乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)最為特別(bie)感興趣(qu)。

術語羥基(hydroxy或hydroxyl)是(shi)指基團-oh。

術語“低級(ji)(ji)羥基(ji)烷基(ji)”或“羥基(ji)-c1-7-烷基(ji)”是指如上定(ding)義的低級(ji)(ji)烷基(ji)，其(qi)中低級(ji)(ji)烷基(ji)的至少一個氫(qing)原子(zi)被羥基(ji)替(ti)代。其(qi)中特別(bie)令人感(gan)興趣的低級(ji)(ji)羥烷基(ji)為羥基(ji)甲(jia)基(ji)或羥基(ji)乙基(ji)。

術語“低(di)級羥基(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)”或“羥基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)”是指(zhi)如(ru)上定義的低(di)級烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)，其中(zhong)低(di)級烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)的至少一個(ge)氫(qing)原子被羥基(ji)(ji)(ji)替(ti)代。其中(zhong)特別感興趣的低(di)級羥基(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)為2-羥基(ji)(ji)(ji)乙(yi)氧(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)。

術語(yu)“低(di)(di)級(ji)鹵(lu)代烷基”或(huo)“鹵(lu)素-c1-7-烷基”是指如上定(ding)義的低(di)(di)級(ji)烷基，其(qi)中低(di)(di)級(ji)烷基的至少(shao)一個氫原子被鹵(lu)素原子，特別是氟(fu)(fu)或(huo)氯(lv)，最特別是氟(fu)(fu)替代。其(qi)中特別感(gan)興(xing)趣的低(di)(di)級(ji)鹵(lu)代烷基為三氟(fu)(fu)甲(jia)基、二(er)(er)氟(fu)(fu)甲(jia)基、三氟(fu)(fu)乙基、2,2-二(er)(er)氟(fu)(fu)乙基、氟(fu)(fu)甲(jia)基和(he)氯(lv)甲(jia)基，其(qi)中更(geng)感(gan)興(xing)趣的是三氟(fu)(fu)甲(jia)基。

術語“低級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)”或“c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)”是指基(ji)(ji)團-c(o)-r，其中(zhong)r是如上定(ding)義的(de)低級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)。感興(xing)趣的(de)低級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)為甲基(ji)(ji)羰(tang)基(ji)(ji)或乙(yi)酰基(ji)(ji)。

“氨基(ji)(ji)(ji)”是指基(ji)(ji)(ji)團(tuan)-nh2。術語“c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)”是指-nhr基(ji)(ji)(ji)團(tuan)，其中r為(wei)低(di)(di)級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)且術語“低(di)(di)級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)”具有先前(qian)給(gei)出的含義(yi)。術語“二-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)”是指基(ji)(ji)(ji)團(tuan)-nrr'，其中r和(he)r'是如上定(ding)義(yi)的低(di)(di)級(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)。

術(shu)語“低(di)級氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”或(huo)“氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”是指如上定義的低(di)級烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)，其中(zhong)低(di)級烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)的至少一個氫原(yuan)子被氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)替(ti)代。其中(zhong)特(te)別感興(xing)趣的低(di)級氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)為氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)2-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)乙基(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語(yu)“低級烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或“c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指(zhi)如上所定義的(de)低級烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其中(zhong)低級烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)至少一個氫原子被c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)替代(dai)。其中(zhong)特別感興(xing)趣的(de)低級烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)為乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或2-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語(yu)“低(di)級氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或“氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指(zhi)如(ru)上定義的(de)低(di)級烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其(qi)中低(di)級烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)至少一個氫原子被氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)替(ti)代。其(qi)中特(te)別感興趣(qu)的(de)低(di)級氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)為2-氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或2-氨(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語“低(di)級(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或(huo)“c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指如上定義的低(di)級(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，其中低(di)級(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的至少一個氫原子(zi)被(bei)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)替代(dai)。其中特別(bie)感興趣的低(di)級(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)是2-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)2-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語“低級氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”或“氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是指基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團-c(o)-r，其中r是如上定義的(de)低級氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。感興趣的(de)低級氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)為2-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)乙酰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

術語“低(di)級(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)氨基(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)羰基(ji)”或(huo)“c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)-氨基(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)基(ji)羰基(ji)”是指基(ji)團(tuan)-c(o)-r，其中r是如上定義的低(di)級(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)氨基(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)。感興趣的低(di)級(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)氨基(ji)烷(wan)(wan)(wan)基(ji)羰基(ji)為2-乙(yi)(yi)基(ji)氨基(ji)乙(yi)(yi)酰基(ji)。

術語(yu)“雜(za)芳基(ji)”通常是指包(bao)含1個(ge)、2個(ge)、3個(ge)或(huo)4個(ge)選自氮、氧和/或(huo)硫(liu)(liu)的(de)原(yuan)子的(de)芳族5-或(huo)6-元環，例如吡啶基(ji)。術語(yu)“雜(za)芳基(ji)”還指包(bao)含5至(zhi)12個(ge)環原(yuan)子的(de)二環芳族基(ji)團，其中一個(ge)或(huo)兩個(ge)環可含有1個(ge)、2個(ge)或(huo)3個(ge)選自氮、氧或(huo)硫(liu)(liu)的(de)原(yuan)子。

術語(yu)“藥(yao)學(xue)上可(ke)接受的(de)”表(biao)示可(ke)用于制備(bei)藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)的(de)物(wu)(wu)質的(de)屬性，所述藥(yao)物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)通(tong)常是(shi)(shi)安全的(de)、無(wu)毒(du)的(de)，既(ji)不(bu)是(shi)(shi)生(sheng)物(wu)(wu)學(xue)不(bu)期望(wang)的(de)也(ye)不(bu)是(shi)(shi)其(qi)它方面不(bu)期望(wang)的(de)，并且對(dui)于獸醫以(yi)及(ji)人類藥(yao)物(wu)(wu)使用是(shi)(shi)可(ke)接受的(de)。

式(shi)(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)可(ke)形(xing)成(cheng)藥(yao)學(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)。術(shu)語“藥(yao)學(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)”是(shi)指保(bao)留游離堿(jian)或(huo)(huo)游離酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)生物(wu)學(xue)(xue)有效性(xing)和(he)(he)性(xing)質的(de)(de)那些鹽(yan)(yan)(yan)，其不(bu)(bu)是(shi)生物(wu)學(xue)(xue)或(huo)(huo)其它(ta)方(fang)面不(bu)(bu)期望的(de)(de)。藥(yao)學(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)包括酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)堿(jian)加(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)。鹽(yan)(yan)(yan)是(shi)例如(ru)(ru)式(shi)(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與(yu)生理(li)上(shang)(shang)相容的(de)(de)無機(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)與(yu)有機(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)：無機(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)諸如(ru)(ru)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、亞硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；有機(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)諸如(ru)(ru)甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對(dui)甲(jia)苯磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)醇(chun)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(oxylicacid)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、三氟乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙二(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石(shi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、肉桂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、撲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(embonicacid)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)水(shui)楊(yang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。此外，藥(yao)學(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)可(ke)通過(guo)向(xiang)游離酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)中(zhong)添加(jia)(jia)無機(ji)(ji)(ji)堿(jian)或(huo)(huo)有機(ji)(ji)(ji)堿(jian)來制備。衍生自無機(ji)(ji)(ji)堿(jian)的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)包括但(dan)不(bu)(bu)限于(yu)鈉鹽(yan)(yan)(yan)、鉀鹽(yan)(yan)(yan)、鋰鹽(yan)(yan)(yan)、銨鹽(yan)(yan)(yan)、鈣鹽(yan)(yan)(yan)、鎂鹽(yan)(yan)(yan)、鋅鹽(yan)(yan)(yan)、銅鹽(yan)(yan)(yan)、錳鹽(yan)(yan)(yan)和(he)(he)鋁鹽(yan)(yan)(yan)等。衍生自有機(ji)(ji)(ji)堿(jian)的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)包括但(dan)不(bu)(bu)限于(yu)以(yi)下物(wu)質的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)：伯胺(an)(an)(an)(an)(an)、仲胺(an)(an)(an)(an)(an)和(he)(he)叔胺(an)(an)(an)(an)(an)，其包括天(tian)然存(cun)在(zai)(zai)的(de)(de)經取代胺(an)(an)(an)(an)(an)、環胺(an)(an)(an)(an)(an)和(he)(he)堿(jian)性(xing)離子交換樹脂，諸如(ru)(ru)異(yi)丙胺(an)(an)(an)(an)(an)、三甲(jia)胺(an)(an)(an)(an)(an)、二(er)(er)(er)乙(yi)胺(an)(an)(an)(an)(an)、三乙(yi)胺(an)(an)(an)(an)(an)、三丙胺(an)(an)(an)(an)(an)、乙(yi)醇(chun)胺(an)(an)(an)(an)(an)、賴氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、精(jing)氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、組氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、咖啡因、普(pu)魯(lu)卡因、哈胺(an)(an)(an)(an)(an)(hydrabamine)、膽堿(jian)、甜菜堿(jian)、乙(yi)二(er)(er)(er)胺(an)(an)(an)(an)(an)、葡糖(tang)(tang)胺(an)(an)(an)(an)(an)、甲(jia)基葡糖(tang)(tang)胺(an)(an)(an)(an)(an)、可(ke)可(ke)堿(jian)、哌(pai)嗪、n-乙(yi)基哌(pai)啶、哌(pai)啶和(he)(he)多胺(an)(an)(an)(an)(an)樹脂。式(shi)(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)也可(ke)以(yi)兩性(xing)離子的(de)(de)形(xing)式(shi)(shi)存(cun)在(zai)(zai)。特別感興趣的(de)(de)式(shi)(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)藥(yao)學(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)是(shi)鈉鹽(yan)(yan)(yan)或(huo)(huo)與(yu)叔胺(an)(an)(an)(an)(an)的(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)。

式i化合(he)(he)(he)物(wu)也(ye)可(ke)(ke)(ke)被溶劑(ji)化，例如水(shui)合(he)(he)(he)。溶劑(ji)化可(ke)(ke)(ke)在制備過程中進行，或者可(ke)(ke)(ke)例如作為(wei)最初無水(shui)式i化合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)吸濕性質的(de)(de)結果(水(shui)合(he)(he)(he))發生。術語“藥學(xue)(xue)上(shang)可(ke)(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)鹽”還(huan)包括生理學(xue)(xue)上(shang)可(ke)(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)溶劑(ji)合(he)(he)(he)物(wu)。

術語“激(ji)動劑(ji)(ji)”表示增(zeng)強另一種化合物(wu)或(huo)受體(ti)(ti)位點的活性的化合物(wu)，如在goodmanandgilman's“thepharmacologicalbasisoftherapeutics,7thed.”inpage35,macmillanpubl.company,canada,1985中(zhong)所定義(yi)。“完全激(ji)動劑(ji)(ji)”進行完全的響應，而“部分(fen)激(ji)動劑(ji)(ji)”即使占據全部受體(ti)(ti)群體(ti)(ti)也不會進行完全活化。“反向激(ji)動劑(ji)(ji)”產生與激(ji)動劑(ji)(ji)相反的作用，但與相同的受體(ti)(ti)結(jie)(jie)合位點結(jie)(jie)合。

術語“半(ban)數最(zui)(zui)大(da)有效濃(nong)度”(ec50)表示獲得體(ti)內特定效果的最(zui)(zui)大(da)值的50％所需(xu)的具體(ti)化(hua)合物的血漿(jiang)濃(nong)度。

術語“治(zhi)療(liao)(liao)(liao)有效(xiao)量(liang)”表示當向受試(shi)者(zhe)施用時，(i)治(zhi)療(liao)(liao)(liao)或(huo)(huo)預防具(ju)(ju)體(ti)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)(bing)狀(zhuang)(zhuang)或(huo)(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)，(ii)減(jian)輕、改善或(huo)(huo)消除(chu)具(ju)(ju)體(ti)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)(bing)狀(zhuang)(zhuang)或(huo)(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)的(de)(de)一種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)狀(zhuang)(zhuang)，或(huo)(huo)(iii)預防或(huo)(huo)延遲本文所述的(de)(de)具(ju)(ju)體(ti)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)(bing)狀(zhuang)(zhuang)或(huo)(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)的(de)(de)一種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)狀(zhuang)(zhuang)的(de)(de)發(fa)作的(de)(de)本發(fa)明化合物的(de)(de)量(liang)。治(zhi)療(liao)(liao)(liao)有效(xiao)量(liang)將取決(jue)于化合物、所治(zhi)療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)狀(zhuang)(zhuang)態、所治(zhi)療(liao)(liao)(liao)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)的(de)(de)嚴(yan)重程度(du)、受試(shi)者(zhe)的(de)(de)年齡和相對健(jian)康狀(zhuang)(zhuang)況、施用的(de)(de)途徑和形式(shi)、主治(zhi)醫(yi)(yi)師或(huo)(huo)獸(shou)醫(yi)(yi)的(de)(de)判斷及其(qi)它因(yin)素而變(bian)化。

詳言之，本發明涉及化合(he)物或其藥學上可接受的鹽，所(suo)述化合(he)物具有下(xia)式

其中

r¹和r²相(xiang)同或(huo)不同且(qie)選自c1-7-烷(wan)基(ji)、羥基(ji)-c2-7-烷(wan)基(ji)、氨基(ji)-c2-7-烷(wan)基(ji)、c2-7-烯(xi)基(ji)和c3-7-炔基(ji)；

r³為氫或c1-7-烷基；

r⁶為氫(qing)或c1-7-烷(wan)基；

r⁴和r⁵中的一(yi)個選(xuan)自(zi)氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基，

且r⁴和r⁵中的另一個為

其中r⁷和r⁸相(xiang)同(tong)或(huo)不同(tong)且選自氫(qing)、c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，或(huo)

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環，其未經取代或取代有選自以下的基團：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團，其中r¹⁰選自氫、氨(an)基(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)和c1-7-烷(wan)基(ji)-氨(an)基(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)；

y為n或cr⁹，

其中r⁹選自(zi)氫、c1-7-烷(wan)基和(he)鹵素-c1-7-烷(wan)基。

在一個方面，本發明涉及式i化合物，其中r¹為c1-7-烷基。

具體地，本發明涉及式i化合物，其中r¹為丙基。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r²為c1-7-烷基。

在一個方面，本發明涉及式i化合物，其中r¹和r²為(wei)(wei)c1-7-烷(wan)基，具體地為(wei)(wei)丙基。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r³和r⁶為氫。

在一個方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁶為(wei)(wei)c1-7-烷基(ji)，具體(ti)地為(wei)(wei)甲基(ji)。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁴選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基且r⁵為

其中r⁷和r⁸相同或不同且選自氫、c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，或

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環，其未經取代或取代有選自以下的基團：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團，其中r¹⁰選自氫(qing)、氨基(ji)-c1-7-烷基(ji)和(he)c1-7-烷基(ji)-氨基(ji)-c1-7-烷基(ji)。

這些為式ia化合物(wu)：

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁵選自氫、c1-7-烷基、鹵素-c1-7-烷基和c1-7-烷氧基且r⁴為

其中r⁷和r⁸相(xiang)同或(huo)不同且選(xuan)自氫(qing)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、鹵素-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)和c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)，或(huo)

r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環，其未經取代或取代有選自以下的基團：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團，其中r¹⁰選自氫、氨基-c1-7-烷基和c1-7-烷基-氨基-c1-7-烷基。

這些為式ib化(hua)合物：

在一個方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸相(xiang)同或不同且選自(zi)氫(qing)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鹵素(su)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。

具體地，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸相(xiang)同或(huo)不同且選自氫、c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)、羥(qian)(qian)基(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)和羥(qian)(qian)基(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)氧基(ji)-c1-7-烷(wan)(wan)基(ji)。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元雜環，其未經取代或取代有選自以下的基團：氨基、c1-7-烷基-氨基、羥基和羥基-c1-7-烷基且其可含有另外的n-r¹⁰基團，其中r¹⁰選自氫(qing)、氨基-c1-7-烷(wan)(wan)基和c1-7-烷(wan)(wan)基-氨基-c1-7-烷(wan)(wan)基。

在一個具體方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連(lian)接的(de)氮原子一起形成4-至6-元雜環，其取代有選自以下的(de)基團：氨(an)基、羥基和羥基-c1-7-烷基。

具體地，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接(jie)的氮原子一起(qi)形成4-至(zhi)6-元(yuan)雜環，其(qi)取代有(you)選自以下的基團：羥基和羥基-c1-7-烷(wan)基。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中r⁷和r⁸與它們所連接的氮原子(zi)一起形成5-元(yuan)雜環，其未經取代或(huo)取代有選(xuan)自以下的基(ji)團：氨基(ji)、羥基(ji)和羥基(ji)-c1-7-烷(wan)基(ji)。

本發(fa)明還涉及式(shi)i化(hua)合物，其中y為n，意指式(shi)i-c化(hua)合物。

在另一方面，本發明涉及式i化合物，其中y為cr⁹，且其中r⁹選自氫、c1-7-烷基和(he)鹵素-c1-7-烷基。這些為式(shi)i-d化(hua)合物。

本發明(ming)的具體的式i化合物如下：

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3s)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[2-羥基乙基(甲基)氨磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(6-羥基己基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-4-甲氧基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(5-哌嗪-1-基磺酰基-3-吡啶基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[5-(3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基-3-吡啶基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺，

及其(qi)藥學上(shang)可(ke)接(jie)受的鹽。

更具體地，本發明涉及以下式i化合物(wu)：

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺、

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺，

及其藥學上可(ke)接(jie)受的鹽。

應當理(li)解，本(ben)發明中通(tong)式(shi)i的(de)化(hua)合(he)物可(ke)在(zai)官(guan)能(neng)團處(chu)衍(yan)(yan)生(sheng)(sheng)化(hua)，以提供能(neng)夠(gou)(gou)在(zai)體內(nei)(nei)轉化(hua)回母體化(hua)合(he)物的(de)衍(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物。能(neng)夠(gou)(gou)在(zai)體內(nei)(nei)產生(sheng)(sheng)通(tong)式(shi)i的(de)母體化(hua)合(he)物的(de)生(sheng)(sheng)理(li)學上(shang)可(ke)接受的(de)且代謝不穩(wen)定(ding)的(de)衍(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物也在(zai)本(ben)發明的(de)范圍內(nei)(nei)。

本發明的另一(yi)方面為制備如上(shang)所(suo)定(ding)義的式i化合(he)物的方法(fa)，所(suo)述方法(fa)包括

a)使式ii化合(he)物(wu)與(yu)式iii化合(he)物(wu)在堿性(xing)條(tiao)件(jian)下在pd催化劑存在下偶聯，

所述式ii化合物為

其中r¹和r²如前所定義且pg為保(bao)護基團，

所述式iii化合物(wu)為(wei)

其中r³至r⁶和y如前所定義，

在酸性條(tiao)件(jian)下除去保護基團pg以獲得式i化合物

其中r¹至r⁶和y如前所定義，

并且，如(ru)果需(xu)要，使所獲(huo)得的化合物轉化成藥學上(shang)可接受的鹽(yan)，或(huo)

b)使(shi)式ii化(hua)合物與(yu)雙(shuang)(頻哪醇合)二硼在(zai)堿性條件下在(zai)pd催化(hua)劑存(cun)在(zai)下反應，

所述式ii化合物為

其中r¹和r²如前(qian)所定義(yi)且pg為保(bao)護基(ji)團，

以獲得式v的硼酸酯

其中r¹和r²如前所定義且pg為保(bao)護基團，

并使化(hua)(hua)合物v在(zai)堿性條件下(xia)(xia)在(zai)pd催化(hua)(hua)劑(ji)存在(zai)下(xia)(xia)與(yu)下(xia)(xia)式的溴(xiu)化(hua)(hua)物偶聯

其中r³至r⁶和y如前所定義，

并在酸(suan)性(xing)條件下(xia)除(chu)去保護基(ji)團pg以獲(huo)得式i化(hua)合物

其中r¹至r⁶和y如前所定義，

并且，如果需要，使(shi)所獲(huo)得的(de)化(hua)合(he)物(wu)轉化(hua)成藥學上可接(jie)受的(de)鹽。

具(ju)體(ti)地，合(he)適的(de)保護基(ji)pg為(wei)選自boc(叔丁氧基(ji)羰基(ji))、芐(xia)基(ji)(bz)和芐(xia)基(ji)氧基(ji)羰基(ji)(cbz)的(de)氨(an)基(ji)保護基(ji)。具(ju)體(ti)地，所述(shu)保護基(ji)團(tuan)為(wei)boc。

“在(zai)酸(suan)性條件下除去保(bao)護基團pg”意指用在(zai)合適溶劑(ji)中的(de)酸(suan)例如(ru)在(zai)溶劑(ji)諸(zhu)如(ru)二氯甲烷(dcm)中的(de)三氟乙酸(suan)(tfa)處理經保(bao)護的(de)化合物。

在堿(jian)性條件下意指存(cun)在堿(jian)，具體為選(xuan)自碳酸(suan)鈉(na)、碳酸(suan)鉀、碳酸(suan)銫(se)、磷酸(suan)鉀和氫氧化鈉(na)的堿(jian)。典型的溶(rong)劑選(xuan)自1,4-二(er)(er)噁(wu)烷、甲苯、thf、二(er)(er)甲基(ji)甲酰胺以(yi)及水和有機溶(rong)劑的混合物。

術語“pd催(cui)化(hua)(hua)劑”是(shi)指(zhi)適合(he)用于(yu)suzuki偶(ou)(ou)聯(lian)的任何pd(0)催(cui)化(hua)(hua)劑。適用于(yu)suzuki偶(ou)(ou)聯(lian)的pd催(cui)化(hua)(hua)劑的實例選自(zi)pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2和(he)pd(dppf)2cl2。

本發明還涉及(ji)可根(gen)據上述(shu)方法(fa)獲得的如上定(ding)義的式i化合(he)物。

本發明的化合物可通過任何常規手段制備。用于合成這些化合物及其起始物質的合適方法在下文方案和實施例中提供。除非另有說明，否則所有取代基，具體為r¹至r⁶和(he)y如上所(suo)定義(yi)。此(ci)外，除非另有(you)明確說明，否則所(suo)有(you)反(fan)應、反(fan)應條(tiao)件、縮寫和(he)符號(hao)具有(you)有(you)機化(hua)學(xue)中普(pu)通技術人員公知的含(han)義(yi)。

用(yong)于制(zhi)備式i化合物(wu)的通(tong)用(yong)合成路線(xian)如下文方案1所(suo)示。

方案1

式i化(hua)(hua)合物(wu)可(ke)按(an)照方案(an)1制備。溴(xiu)化(hua)(hua)物(wu)ii與(yu)硼酸iii之間的(de)suzuki偶(ou)聯得到(dao)化(hua)(hua)合物(wu)iv。脫除化(hua)(hua)合物(wu)iv的(de)boc保(bao)護(hu)得到(dao)式i化(hua)(hua)合物(wu)。

使用(yong)pd(dppf)2cl2作(zuo)為催化(hua)劑(ji)，在(zai)溶(rong)劑(ji)如1,4-二噁(wu)烷中，在(zai)堿如碳酸(suan)鈉的(de)存在(zai)下，在(zai)氮氣(qi)氣(qi)氛下且在(zai)環境或升高的(de)溫(wen)度，以(yi)類似(si)于方案(an)3中所述(shu)的(de)化(hua)合物(wu)g制(zhi)備的(de)溴化(hua)物(wu)ii與選擇(ze)的(de)芳基(ji)或雜(za)芳基(ji)硼酸(suan)iii之間的(de)pd介導的(de)suzuki偶聯，得到化(hua)合物(wu)iv。

式i化合物可通過用tfa/二氯甲烷脫除化合物iv的boc保護并隨后(hou)通過制(zhi)備型hplc純(chun)化來(lai)制(zhi)備。

用于制備式i化合物的替代(dai)性通(tong)用合成路線(xian)述于方案2中。

方案2

式i化(hua)(hua)合(he)物(wu)也(ye)可根據方案2制(zhi)備。芳基溴(xiu)化(hua)(hua)物(wu)ii的(de)鈀催化(hua)(hua)轉化(hua)(hua)得(de)到芳基硼酸酯v。硼酸頻哪醇酯v與選擇的(de)芳基溴(xiu)化(hua)(hua)物(wu)或(huo)雜芳基溴(xiu)化(hua)(hua)物(wu)vi之間的(de)suzuki偶聯得(de)到化(hua)(hua)合(he)物(wu)vii。脫(tuo)除化(hua)(hua)合(he)物(wu)vii的(de)boc保護得(de)到式i化(hua)(hua)合(he)物(wu)。

在氮(dan)氣氣氛下且在升高(gao)的溫度，可通過使(shi)溴(xiu)化(hua)物ii與雙(頻哪醇(chun)合)二硼(peng)和pd(dppf)2cl2反應(ying)制備硼(peng)酸頻哪醇(chun)酯v。反應(ying)通常(chang)在溶劑如1,4-二噁烷中運行數小(xiao)時(shi)，得到呈溶液形(xing)式的化(hua)合物v，其直接用于下一步驟。

在氮氣(qi)氣(qi)氛下，使用典型的(de)suzuki偶(ou)聯條件(催化(hua)的(de)pd(dppf)2cl2、碳酸鈉(na)和升高的(de)溫(wen)度)，將硼酸頻哪醇酯v的(de)上述溶液與另(ling)外選(xuan)擇的(de)芳基溴化(hua)物或雜(za)芳基溴化(hua)物vi進一(yi)步(bu)反應數小時(shi)。色譜純(chun)化(hua)后獲(huo)得化(hua)合物vii。

式i化(hua)合物可通(tong)過用tfa/二(er)氯甲烷脫除化(hua)合物vii的boc保護并隨后通(tong)過制(zhi)(zhi)備型hplc純化(hua)來制(zhi)(zhi)備。

如果(guo)起始物質之(zhi)一(yi)含有(you)一(yi)個或(huo)多個不(bu)穩定(ding)的(de)(de)(de)或(huo)在一(yi)個或(huo)多個反(fan)應(ying)步驟(zou)的(de)(de)(de)反(fan)應(ying)條件下具有(you)反(fan)應(ying)性的(de)(de)(de)官能(neng)團，則(ze)可(ke)在本(ben)領域(yu)公知(zhi)的(de)(de)(de)關鍵步驟(zou)應(ying)用方法之(zhi)前引入適(shi)當(dang)的(de)(de)(de)保護基團(pg)(如例如t.w.greeneetal.,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwileyandsonsinc.newyork1999,第3版中所述)。可(ke)使用本(ben)領域(yu)已知(zhi)的(de)(de)(de)標準方法在合成的(de)(de)(de)后(hou)期階段除(chu)去此類保護基團。

如(ru)果一種或(huo)多種式(shi)i化(hua)(hua)合(he)物(wu)含(han)有手(shou)性中心，則可(ke)獲得呈(cheng)非對(dui)(dui)映(ying)異構(gou)體或(huo)對(dui)(dui)映(ying)異構(gou)體的混(hun)合(he)物(wu)形式(shi)的式(shi)i化(hua)(hua)合(he)物(wu)，其(qi)可(ke)通過本(ben)領域公知(zhi)的方法(fa)分(fen)離，例如(ru)(手(shou)性)hplc或(huo)結晶。外消(xiao)旋化(hua)(hua)合(he)物(wu)可(ke)例如(ru)通過結晶經非對(dui)(dui)映(ying)異構(gou)體鹽(yan)或(huo)通過使用手(shou)性吸附(fu)劑或(huo)手(shou)性洗脫劑的特定色譜方法(fa)分(fen)離對(dui)(dui)映(ying)體，分(fen)離成其(qi)對(dui)(dui)映(ying)體。

如(ru)前所述，本發(fa)明(ming)的(de)(de)式(shi)i化合(he)物可用(yong)(yong)作(zuo)治療(liao)由tlr激動劑介(jie)導的(de)(de)疾(ji)病的(de)(de)藥物，具(ju)體(ti)為用(yong)(yong)于(yu)治療(liao)由tlr8激動劑介(jie)導的(de)(de)疾(ji)病。

本發明中定義的(de)(de)化合(he)物是(shi)體(ti)(ti)外細胞(bao)測定中tlr8受(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)激動(dong)劑(ji)(ji)。因(yin)此(ci)，預(yu)期本發明化合(he)物是(shi)治療可(ke)能受(shou)益于(yu)經(jing)tlr8激動(dong)劑(ji)(ji)活化免疫系統(tong)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)或(huo)醫學病(bing)癥的(de)(de)潛在有用(yong)的(de)(de)藥劑(ji)(ji)。它(ta)們可(ke)用(yong)于(yu)治療或(huo)預(yu)防疾(ji)(ji)病(bing)，諸如癌(ai)癥、自身免疫性疾(ji)(ji)病(bing)、炎癥、敗血癥、變(bian)態反應、哮喘、移(yi)(yi)植(zhi)排(pai)斥、移(yi)(yi)植(zhi)物抗宿(su)主(zhu)病(bing)、免疫缺(que)陷和感染(ran)性疾(ji)(ji)病(bing)。

更詳細地，本發(fa)明(ming)的(de)式i化合物可用于腫(zhong)瘤(liu)學，即它(ta)們(men)可用于治(zhi)療(liao)常見癌(ai)癥，包(bao)括膀胱癌(ai)、頭頸癌(ai)、前列腺(xian)癌(ai)、結(jie)(jie)腸直(zhi)腸癌(ai)、腎癌(ai)、乳(ru)腺(xian)癌(ai)、肺癌(ai)、卵巢癌(ai)、子宮(gong)頸癌(ai)、肝癌(ai)、胰腺(xian)癌(ai)、腸和(he)(he)結(jie)(jie)腸癌(ai)、胃癌(ai)、甲狀腺(xian)癌(ai)、黑素瘤(liu)、皮(pi)膚(fu)和(he)(he)腦腫(zhong)瘤(liu)以及(ji)影(ying)響骨髓的(de)惡(e)(e)性腫(zhong)瘤(liu)諸如(ru)白血病和(he)(he)影(ying)響淋(lin)巴(ba)組織增(zeng)生(sheng)系統的(de)惡(e)(e)性腫(zhong)瘤(liu)，諸如(ru)霍奇金淋(lin)巴(ba)瘤(liu)和(he)(he)非霍奇金淋(lin)巴(ba)瘤(liu)；包(bao)括預(yu)防(例如(ru)疫(yi)苗接(jie)種)和(he)(he)治(zhi)療(liao)轉(zhuan)移(yi)性癌(ai)癥和(he)(he)腫(zhong)瘤(liu)復發(fa)以及(ji)副腫(zhong)瘤(liu)綜合征。

本發明的(de)(de)(de)式i化(hua)合物也可用于(yu)治療(liao)自(zi)身免(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)。“自(zi)身免(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)”是由個(ge)體自(zi)身的(de)(de)(de)組織或(huo)器官(guan)(guan)引起的(de)(de)(de)且針(zhen)對個(ge)體自(zi)身的(de)(de)(de)組織或(huo)器官(guan)(guan)的(de)(de)(de)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)或(huo)病(bing)(bing)(bing)(bing)癥或(huo)其共分(fen)離或(huo)表現或(huo)由此導致的(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)狀。“自(zi)身免(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)”可為器官(guan)(guan)特(te)異性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(即免(mian)(mian)疫應(ying)答特(te)異性(xing)(xing)(xing)(xing)針(zhen)對器官(guan)(guan)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)，諸(zhu)如(ru)內分(fen)泌(mi)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、造(zao)血系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、皮膚、心肺系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、胃腸和肝系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、腎系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、甲狀腺、耳朵、神(shen)經肌(ji)(ji)(ji)肉系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)、中樞(shu)神(shen)經系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)等)或(huo)可影響多器官(guan)(guan)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)的(de)(de)(de)系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(例(li)如(ru)，系(xi)(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)(tong)性(xing)(xing)(xing)(xing)紅斑狼瘡(sle)、類風濕性(xing)(xing)(xing)(xing)關(guan)節(jie)炎、多發性(xing)(xing)(xing)(xing)肌(ji)(ji)(ji)炎等)。在一(yi)個(ge)具體方面，所述自(zi)身免(mian)(mian)疫性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)與皮膚、肌(ji)(ji)(ji)肉組織和/或(huo)結締組織有關(guan)。

具體的(de)(de)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)包括(kuo)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)風濕(shi)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，類(lei)風濕(shi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)關節(jie)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、干燥綜(zong)(zong)合征、硬(ying)(ying)(ying)皮(pi)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、狼(lang)(lang)瘡諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)sle和(he)(he)狼(lang)(lang)瘡性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、多發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肌(ji)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)/皮(pi)肌(ji)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、冷球(qiu)蛋白(bai)血(xue)(xue)(xue)(xue)癥(zheng)、抗磷脂抗體綜(zong)(zong)合征和(he)(he)牛(niu)皮(pi)癬關節(jie)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan))、自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)胃腸(chang)(chang)道和(he)(he)肝臟病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腸(chang)(chang)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、潰瘍性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)結腸(chang)(chang)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)(he)克羅(luo)恩病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing))、自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)胃炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)(he)惡性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)(xue)(xue)、自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肝炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、原發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)膽汁性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肝硬(ying)(ying)(ying)化(hua)(hua)(hua)、原發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)硬(ying)(ying)(ying)化(hua)(hua)(hua)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)膽管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)(he)乳(ru)糜瀉)、血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，anca陰性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)和(he)(he)anca相(xiang)關性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，包括(kuo)變應性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肉芽腫(zhong)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、韋格納(na)肉芽腫(zhong)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)顯微鏡下血(xue)(xue)(xue)(xue)管(guan)(guan)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan))，自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神經病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，多發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)硬(ying)(ying)(ying)化(hua)(hua)(hua)癥(zheng)、眼陣攣-肌(ji)陣攣綜(zong)(zong)合征、重(zhong)癥(zheng)肌(ji)無(wu)力(li)、神經性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)眼炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、帕(pa)金(jin)森病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、阿爾茨海默病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)多發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神經病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing))、腎部病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，腎小球(qiu)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、古德帕(pa)斯(si)徹綜(zong)(zong)合征、伯格病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing))、自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)皮(pi)膚(fu)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，牛(niu)皮(pi)癬、風疹(urticaria)、蕁麻疹(hives)、尋常型天皰(pao)瘡、大皰(pao)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)類(lei)天皰(pao)瘡和(he)(he)皮(pi)膚(fu)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)紅斑狼(lang)(lang)瘡)、血(xue)(xue)(xue)(xue)液(ye)系(xi)統病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，血(xue)(xue)(xue)(xue)小板(ban)減少性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)紫癜、血(xue)(xue)(xue)(xue)栓(shuan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)血(xue)(xue)(xue)(xue)小板(ban)減少性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)紫癜、輸血(xue)(xue)(xue)(xue)后(hou)紫癜和(he)(he)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)溶血(xue)(xue)(xue)(xue)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)貧(pin)血(xue)(xue)(xue)(xue))、動脈粥樣硬(ying)(ying)(ying)化(hua)(hua)(hua)、葡(pu)萄膜炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)聽(ting)力(li)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，內(nei)耳疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)聽(ting)力(li)喪失(shi))、白(bai)塞病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)、雷(lei)諾(nuo)綜(zong)(zong)合征、器官(guan)移植和(he)(he)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)內(nei)分泌病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)相(xiang)關的(de)(de)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)胰島素(su)依(yi)賴性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(iddm)、艾迪生病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)甲狀腺(xian)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)，格雷(lei)夫斯(si)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)甲狀腺(xian)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)))、過(guo)(guo)敏(min)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)和(he)(he)應答(da)、食(shi)物過(guo)(guo)敏(min)、藥物過(guo)(guo)敏(min)、昆(kun)蟲(chong)過(guo)(guo)敏(min)、罕見的(de)(de)過(guo)(guo)敏(min)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)肥大細胞增(zeng)多癥(zheng)、過(guo)(guo)敏(min)反應、濕(shi)疹(包括(kuo)過(guo)(guo)敏(min)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)或特應性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)濕(shi)疹)、哮喘諸(zhu)(zhu)(zhu)(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)支氣管(guan)(guan)哮喘和(he)(he)自(zi)(zi)(zi)身(shen)(shen)(shen)(shen)免(mian)(mian)(mian)(mian)疫(yi)(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)哮喘、涉及(ji)骨髓細胞和(he)(he)t細胞的(de)(de)浸潤及(ji)慢性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)炎(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)應答(da)的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)癥(zheng)。

本發明(ming)的式i化(hua)合(he)物也可(ke)用(yong)于(yu)治(zhi)療感染(ran)性疾(ji)病(bing)(bing)。因此，它們可(ke)用(yong)于(yu)治(zhi)療病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)性疾(ji)病(bing)(bing)，具體用(yong)于(yu)由選自以下的病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)感染(ran)引起(qi)的疾(ji)病(bing)(bing)：乳(ru)頭瘤病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)諸如人(ren)乳(ru)頭瘤病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(hpv)和(he)引起(qi)生殖器疣(you)、常見疣(you)和(he)足底疣(you)的那(nei)些病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、單純皰疹病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(hsv)、傳染(ran)性軟疣(you)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、乙型肝(gan)炎病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(hbv)、丙(bing)型肝(gan)炎病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(hcv)、登革(ge)熱病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、天花病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、人(ren)類免(mian)疫缺陷病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(hiv)、巨細胞(bao)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(cmv)、水痘帶(dai)狀皰疹病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(vzv)、鼻病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、腸道(dao)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、腺病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、冠狀病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(例如sars)、流(liu)感病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)、腮(sai)腺炎病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)和(he)副流(liu)感病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)(du)。

它們也可(ke)用(yong)于(yu)治療細菌性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，具體(ti)用(yong)于(yu)由(you)選自分枝桿(gan)菌的(de)(de)細菌感染引起的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)：諸如結核(he)分枝桿(gan)菌、鳥分枝桿(gan)菌和麻風分枝桿(gan)菌。本發明的(de)(de)式(shi)i化(hua)合物還可(ke)用(yong)于(yu)治療其(qi)它感染性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，諸如衣原體(ti)、真(zhen)菌性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，具體(ti)為選自念(nian)珠菌病(bing)(bing)(bing)、曲霉菌病(bing)(bing)(bing)和隱球菌性(xing)腦膜炎的(de)(de)真(zhen)菌性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)，以及寄生蟲病(bing)(bing)(bing)諸如卡(ka)氏肺孢(bao)子蟲肺炎、隱孢(bao)子蟲病(bing)(bing)(bing)、組織胞漿菌病(bing)(bing)(bing)、弓形體(ti)病(bing)(bing)(bing)、錐體(ti)蟲感染和利什(shen)曼病(bing)(bing)(bing)。

因此，表述(shu)“由tlr激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)介導(dao)的(de)疾病(bing)(bing)(bing)”意(yi)指(zhi)可通過(guo)用tlr8激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)活化免(mian)疫系統治(zhi)療的(de)疾病(bing)(bing)(bing)，諸如癌(ai)癥、自身免(mian)疫性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)、炎癥、敗(bai)血(xue)癥、變態反應、哮喘、移植物排斥(chi)、移植物抗體(ti)宿主病(bing)(bing)(bing)、免(mian)疫缺陷(xian)和傳染(ran)病(bing)(bing)(bing)。具體(ti)地(di)，表述(shu)“由tlr激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)介導(dao)的(de)疾病(bing)(bing)(bing)”意(yi)指(zhi)癌(ai)癥、自身免(mian)疫性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)、炎癥、敗(bai)血(xue)癥、變態反應、哮喘、移植排斥(chi)反應、移植物抗宿主病(bing)(bing)(bing)、免(mian)疫缺陷(xian)和感染(ran)性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)。具體(ti)地(di)，“由tlr激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)介導(dao)的(de)疾病(bing)(bing)(bing)”意(yi)指(zhi)癌(ai)癥或感染(ran)性(xing)疾病(bing)(bing)(bing)。

在一個具體方面，表述“由tlr激動劑介導的”涉(she)及(ji)(ji)選自膀(bang)胱(guang)癌(ai)(ai)(ai)、頭頸癌(ai)(ai)(ai)、肝癌(ai)(ai)(ai)、前列腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、結腸(chang)(chang)直腸(chang)(chang)癌(ai)(ai)(ai)、腎癌(ai)(ai)(ai)、乳腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、肺(fei)癌(ai)(ai)(ai)、卵巢癌(ai)(ai)(ai)、子宮頸癌(ai)(ai)(ai)、胰腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、腸(chang)(chang)和結腸(chang)(chang)癌(ai)(ai)(ai)、胃癌(ai)(ai)(ai)、甲狀腺(xian)(xian)癌(ai)(ai)(ai)、黑(hei)素瘤(liu)(liu)、皮膚(fu)和腦腫(zhong)瘤(liu)(liu)以(yi)及(ji)(ji)影響(xiang)骨髓(sui)的惡性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)諸如(ru)白血(xue)病和影響(xiang)淋巴(ba)組織增生(sheng)系(xi)統的惡性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)諸如(ru)霍奇(qi)金淋巴(ba)瘤(liu)(liu)和非霍奇(qi)金淋巴(ba)瘤(liu)(liu)；包括預(yu)防(fang)(例如(ru)疫苗接種(zhong))和治療轉移(yi)性(xing)癌(ai)(ai)(ai)癥和腫(zhong)瘤(liu)(liu)復發以(yi)及(ji)(ji)副(fu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)綜合征。

本發(fa)明(ming)還涉及藥(yao)物(wu)組合物(wu)，其包含如上(shang)定義(yi)的式i化(hua)合物(wu)和藥(yao)學上(shang)可接受的載體和/或(huo)佐劑(ji)。更具體地，本發(fa)明(ming)涉及可用于(yu)治療(liao)由tlr激動劑(ji)介導的疾病(bing)的藥(yao)物(wu)組合物(wu)。

此(ci)外，本發明涉及如(ru)上(shang)定義(yi)的式i化合物，其用作治療(liao)活(huo)性(xing)物質，具(ju)體(ti)用作治療(liao)由tlr激動(dong)劑介導的疾(ji)(ji)(ji)病(bing)的治療(liao)活(huo)性(xing)物質。具(ju)體(ti)地，本發明涉及式i化合物，其用于治療(liao)癌(ai)癥或(huo)自(zi)身免疫(yi)性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)或(huo)感(gan)染性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)，所述感(gan)染性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)選(xuan)自(zi)病(bing)毒性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)、細菌性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)、真菌性(xing)疾(ji)(ji)(ji)病(bing)和寄生蟲病(bing)。

在另一(yi)方(fang)面，本(ben)發明涉及(ji)治療由tlr激動劑介導的疾病(bing)的方(fang)法(fa)，所述方(fang)法(fa)包括向人或動物施(shi)用治療活性量的式i化合物。具體地(di)，本(ben)發明涉及(ji)治療癌(ai)癥和感染(ran)性疾病(bing)的方(fang)法(fa)，所述感染(ran)性疾病(bing)選自病(bing)毒性疾病(bing)、細菌性疾病(bing)、真菌性疾病(bing)和寄生蟲病(bing)。

本發明還涉及如上定義的(de)式(shi)i化合物用于(yu)治療由tlr激動劑(ji)介導(dao)的(de)疾病的(de)用途。

此(ci)外，本發明涉(she)及如(ru)上定義的(de)(de)式i化合物(wu)在制備用(yong)于治療由tlr激(ji)動(dong)劑介導(dao)的(de)(de)疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)藥物(wu)中(zhong)的(de)(de)用(yong)途。具體地，本發明涉(she)及如(ru)上定義的(de)(de)式i化合物(wu)在制備用(yong)于治療癌癥或自身免疫性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)或感(gan)染性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)藥物(wu)中(zhong)的(de)(de)用(yong)途，所(suo)述感(gan)染性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)選自病(bing)(bing)(bing)毒(du)性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)、細(xi)菌性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)、真菌性疾(ji)(ji)病(bing)(bing)(bing)和(he)寄生蟲病(bing)(bing)(bing)。

在另一方(fang)(fang)面，式(shi)i化合(he)物可與用(yong)于治療(liao)癌(ai)癥的(de)方(fang)(fang)案中的(de)一種或(huo)多種另外的(de)治療(liao)方(fang)(fang)式(shi)組合(he)。

除了施用(yong)本發明(ming)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)之外，組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)包括(kuo)(kuo)輔助使(shi)用(yong)一(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多種(zhong)(zhong)有效治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)癌癥(zheng)的(de)(de)方(fang)(fang)(fang)式(shi)。此(ci)類方(fang)(fang)(fang)式(shi)包括(kuo)(kuo)但不限于(yu)化(hua)(hua)(hua)學治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑、免疫治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑、抗血(xue)管生成劑、細胞(bao)因子(zi)、激(ji)素、抗體、多核(he)苷(gan)酸、放射和(he)光動(dong)力治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑。在(zai)一(yi)(yi)(yi)個具體方(fang)(fang)(fang)面，可使(shi)用(yong)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)(he)療(liao)(liao)法來(lai)預防癌癥(zheng)的(de)(de)復發、抑制轉移或(huo)抑制癌癥(zheng)的(de)(de)生長和(he)/或(huo)擴散或(huo)轉移。本文使(shi)用(yong)的(de)(de)“與…組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)(he)”意指式(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)作為治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)(fang)案(an)的(de)(de)一(yi)(yi)(yi)部分(fen)施用(yong)，所述治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)(fang)案(an)包含一(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多種(zhong)(zhong)如上(shang)所述的(de)(de)另外的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方(fang)(fang)(fang)式(shi)。因此(ci)，本發明(ming)還涉及治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)癌癥(zheng)的(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法，所述方(fang)(fang)(fang)法包括(kuo)(kuo)向人或(huo)動(dong)物(wu)施用(yong)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)活(huo)性(xing)量的(de)(de)式(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)與一(yi)(yi)(yi)種(zhong)(zhong)或(huo)多種(zhong)(zhong)其它藥學活(huo)性(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)的(de)(de)組(zu)(zu)(zu)合(he)(he)(he)。

式i化合物可單獨(du)或(huo)與一種或(huo)多種其(qi)它(ta)治療方式組合用于治療自身免疫性疾病(bing)。

除了(le)施(shi)用本(ben)發明(ming)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)外，組合(he)療(liao)(liao)法還包(bao)(bao)括輔(fu)助(zhu)使用一種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)有助(zhu)于預防或(huo)(huo)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)自身(shen)免(mian)疫性(xing)疾病的(de)(de)(de)方式(shi)。此類方式(shi)包(bao)(bao)括但不(bu)限于化(hua)(hua)(hua)學治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑(ji)、免(mian)疫治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑(ji)、抗(kang)血管生成劑(ji)、細胞因子、激素、抗(kang)體(ti)、多(duo)核苷(gan)酸、放射和光動力治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)劑(ji)。本(ben)文使用的(de)(de)(de)“與(yu)…組合(he)”意指式(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)作為治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方案(an)(an)的(de)(de)(de)一部分施(shi)用，所(suo)述治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方案(an)(an)包(bao)(bao)含一種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)如上所(suo)述的(de)(de)(de)另外的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)方式(shi)。因此，本(ben)發明(ming)還涉及治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)自身(shen)免(mian)疫性(xing)疾病的(de)(de)(de)方法，所(suo)述方法包(bao)(bao)括向人或(huo)(huo)動物(wu)施(shi)用治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)活(huo)性(xing)量的(de)(de)(de)式(shi)i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)與(yu)一種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)其它藥學活(huo)性(xing)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)組合(he)。

在(zai)另一(yi)方面，式i化合物可單獨或與一(yi)種(zhong)或多種(zhong)其它(ta)治療方式組合用于治療感染性疾病。

除了施(shi)用(yong)本(ben)發明化(hua)(hua)合物(wu)外，組(zu)合療(liao)法還(huan)包(bao)(bao)括輔(fu)助(zhu)使用(yong)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)有助(zhu)于預防(fang)或治(zhi)療(liao)感染性(xing)疾(ji)病(bing)的方(fang)式。此(ci)類方(fang)式包(bao)(bao)括但不限(xian)于抗病(bing)毒劑、抗生素和抗真菌劑。本(ben)文(wen)使用(yong)的“與…組(zu)合”意指式i化(hua)(hua)合物(wu)作為治(zhi)療(liao)方(fang)案的一(yi)(yi)部分(fen)施(shi)用(yong)，所(suo)述治(zhi)療(liao)方(fang)案包(bao)(bao)含(han)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)如上(shang)所(suo)述的另外的治(zhi)療(liao)方(fang)式。因此(ci)，本(ben)發明還(huan)涉(she)及治(zhi)療(liao)感染性(xing)疾(ji)病(bing)的方(fang)法，所(suo)述方(fang)法包(bao)(bao)括向人或動物(wu)施(shi)用(yong)治(zhi)療(liao)活(huo)性(xing)量的式i化(hua)(hua)合物(wu)與一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)其(qi)它藥學活(huo)性(xing)化(hua)(hua)合物(wu)的組(zu)合。

藥理學測試

進(jin)行以下(xia)測試以確定式i化合物的活性：

對于(yu)tlr8和tlr7活(huo)性(xing)測(ce)試，分別(bie)使用(yong)hek-blue人(ren)tlr8或tlr7細(xi)(xi)胞(bao)(invivogen,sandiego,ca,usa)。這些細(xi)(xi)胞(bao)被(bei)設計用(yong)于(yu)通過(guo)監測(ce)nf-κb的(de)活(huo)化來研究人(ren)tlr8或tlr7的(de)刺(ci)激(ji)(ji)。將seap(分泌性(xing)胚(pei)胎堿性(xing)磷酸酶(mei))報告(gao)蛋(dan)白(reporter)基(ji)因置于(yu)與五個nf-κb和ap-1-結合位(wei)點融合的(de)ifn-b最小啟動子(zi)的(de)控制下。因此，經(jing)人(ren)tlr8或tlr7刺(ci)激(ji)(ji)20小時后，報告(gao)蛋(dan)白表達(da)受nf-κb啟動子(zi)的(de)調節。使用(yong)quantiblue試劑盒(invivogen,sandiego,ca,usa)在(zai)(zai)640nm波長(chang)確定細(xi)(xi)胞(bao)培養物(wu)上(shang)清液seap報告(gao)蛋(dan)白活(huo)性(xing)，其中檢測(ce)培養基(ji)在(zai)(zai)堿性(xing)磷酸酶(mei)存在(zai)(zai)下變成(cheng)紫色/藍色。使用(yong)活(huo)動基(ji)礎(chu)分析(xi)(activitybaseanalysis)(idbusinesssolution,limited)確定ec50值。

在上(shang)述(shu)測(ce)定中，式i化合(he)物(wu)對人tlr8的活性范圍(wei)(ec50值)為0.01nm至0.1μm，更具體(ti)為0.01nm至0.04μm，而上(shang)述(shu)測(ce)定中對人類(lei)tlr7的活性(ec50值)大于(yu)1μm，在3μm至>100μm的范圍(wei)內，意味著(zhu)化合(he)物(wu)對人tlr8顯(xian)示出高選擇性。

例如(ru)，在上述測定中(zhong)，以下化合物顯示以下ec50值：

藥物組合物

式i化合物(wu)(wu)及(ji)其(qi)藥(yao)學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)的鹽(yan)可(ke)用(yong)(yong)作藥(yao)物(wu)(wu)，例(li)(li)如(ru)，以用(yong)(yong)于腸(chang)內(nei)(nei)、腸(chang)胃(wei)外(wai)或局部施(shi)用(yong)(yong)的藥(yao)物(wu)(wu)制劑(ji)(ji)的形式。式i化合物(wu)(wu)及(ji)其(qi)藥(yao)學(xue)上可(ke)接受(shou)(shou)的鹽(yan)可(ke)通過全身(例(li)(li)如(ru)，腸(chang)胃(wei)外(wai))或局部(例(li)(li)如(ru)，局部或病(bing)灶(zao)內(nei)(nei)注射)施(shi)用(yong)(yong)來施(shi)用(yong)(yong)。在(zai)一(yi)些情況(kuang)下，所述藥(yao)物(wu)(wu)制劑(ji)(ji)是局部、腸(chang)胃(wei)外(wai)、口服、經(jing)陰道、子宮(gong)內(nei)(nei)、鼻內(nei)(nei)或通過吸入施(shi)用(yong)(yong)。如(ru)本文所述，某些組織可(ke)能是tlr激(ji)動劑(ji)(ji)的優(you)選(xuan)靶(ba)標。因此，向淋(lin)巴結、脾、骨髓、血液以及(ji)暴(bao)露于病(bing)毒的組織施(shi)用(yong)(yong)tlr激(ji)動劑(ji)(ji)是優(you)選(xuan)的施(shi)用(yong)(yong)位點(dian)。

在一個方面(mian)，腸胃(wei)外(wai)(wai)施(shi)(shi)用(yong)包(bao)含(han)式i化(hua)合(he)物(wu)(wu)或(huo)其藥(yao)學上(shang)可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)鹽的(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)制劑。腸胃(wei)外(wai)(wai)施(shi)(shi)用(yong)途徑包(bao)括但不限于(yu)經(jing)(jing)皮(pi)、經(jing)(jing)粘膜、經(jing)(jing)鼻咽、經(jing)(jing)肺和直接(jie)注(zhu)(zhu)射。通(tong)過(guo)注(zhu)(zhu)射進(jin)行(xing)腸胃(wei)外(wai)(wai)施(shi)(shi)用(yong)可(ke)(ke)通(tong)過(guo)任何腸胃(wei)外(wai)(wai)注(zhu)(zhu)射途徑，包(bao)括但不限于(yu)靜脈內(nei)(nei)(iv)，包(bao)括推注(zhu)(zhu)和輸(shu)注(zhu)(zhu)(例(li)如(ru)(ru)，快速或(huo)慢速)、腹膜內(nei)(nei)(ip)、肌內(nei)(nei)(im)、皮(pi)下(xia)(sc)和皮(pi)內(nei)(nei)(id)途徑。經(jing)(jing)皮(pi)和經(jing)(jing)粘膜施(shi)(shi)用(yong)可(ke)(ke)通(tong)過(guo)例(li)如(ru)(ru)內(nei)(nei)含(han)載體(例(li)如(ru)(ru)，二甲基亞砜dmso)、通(tong)過(guo)施(shi)(shi)加(jia)電脈沖(例(li)如(ru)(ru)，離子電滲療(liao)法)或(huo)其組合(he)來實現。可(ke)(ke)使用(yong)各種可(ke)(ke)用(yong)于(yu)經(jing)(jing)皮(pi)施(shi)(shi)用(yong)的(de)(de)裝置(zhi)。適用(yong)于(yu)胃(wei)腸外(wai)(wai)施(shi)(shi)用(yong)的(de)(de)式i化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)制劑通(tong)常(chang)配制在usp水(shui)(shui)或(huo)注(zhu)(zhu)射用(yong)水(shui)(shui)中，并(bing)且(qie)還可(ke)(ke)包(bao)含(han)ph緩(huan)沖劑、鹽、填充劑，防腐劑和其它藥(yao)學上(shang)可(ke)(ke)接(jie)受(shou)的(de)(de)賦形劑。

通過施用(yong)(yong)能(neng)夠使(shi)(shi)tlr激(ji)動(dong)劑(ji)(ji)(ji)穿透(tou)皮(pi)膚并進入血流的(de)(de)乳(ru)膏劑(ji)(ji)(ji)、洗劑(ji)(ji)(ji)，凝膠劑(ji)(ji)(ji)等來(lai)實(shi)現經(jing)(jing)(jing)皮(pi)施用(yong)(yong)。適用(yong)(yong)于經(jing)(jing)(jing)皮(pi)施用(yong)(yong)的(de)(de)組(zu)合物(wu)包(bao)括(kuo)但不限于直接(jie)施用(yong)(yong)于皮(pi)膚或摻入保護性載體諸(zhu)如(ru)透(tou)皮(pi)裝置(所謂的(de)(de)“貼(tie)劑(ji)(ji)(ji)”)的(de)(de)藥學上可(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)混懸液、油、乳(ru)膏劑(ji)(ji)(ji)和軟膏劑(ji)(ji)(ji)。合適的(de)(de)乳(ru)膏劑(ji)(ji)(ji)、軟膏劑(ji)(ji)(ji)等的(de)(de)實(shi)例可(ke)(ke)在例如(ru)physician'sdeskreference中找到。經(jing)(jing)(jing)皮(pi)傳輸(shu)(transmission)也(ye)可(ke)(ke)通過離子電滲療法來(lai)實(shi)現，例如(ru)使(shi)(shi)用(yong)(yong)市售的(de)(de)貼(tie)片，其(qi)經(jing)(jing)(jing)無破裂的(de)(de)皮(pi)膚連(lian)續(xu)遞送其(qi)產品數天或更長時間。使(shi)(shi)用(yong)(yong)該(gai)方(fang)法允許(xu)藥物(wu)組(zu)合物(wu)以相當大的(de)(de)濃度進行(xing)控(kong)制傳輸(shu)，允許(xu)輸(shu)注組(zu)合藥物(wu)并允許(xu)同時使(shi)(shi)用(yong)(yong)吸收促(cu)進劑(ji)(ji)(ji)。通過經(jing)(jing)(jing)皮(pi)和經(jing)(jing)(jing)粘膜途(tu)徑施用(yong)(yong)可(ke)(ke)為連(lian)續(xu)的(de)(de)或脈沖式的(de)(de)。

肺(fei)部施(shi)(shi)用是(shi)(shi)通(tong)(tong)(tong)過(guo)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)實(shi)現的，包括(kuo)鼻內、經支(zhi)氣(qi)管和(he)(he)經肺(fei)泡途徑等遞(di)送(song)(song)途徑。提(ti)供(gong)了適(shi)于(yu)通(tong)(tong)(tong)過(guo)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)施(shi)(shi)用的式i化合(he)物的制劑(ji)，包括(kuo)但不限于(yu)用于(yu)形成(cheng)氣(qi)溶膠的液體混懸液以及用于(yu)干(gan)粉(fen)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)遞(di)送(song)(song)系(xi)統的粉(fen)末形式。適(shi)于(yu)通(tong)(tong)(tong)過(guo)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)施(shi)(shi)用的裝置包括(kuo)但不限于(yu)霧化器、蒸發器、噴(pen)霧器和(he)(he)干(gan)粉(fen)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)遞(di)送(song)(song)裝置。遞(di)送(song)(song)到呼吸(xi)(xi)(xi)道(dao)粘(zhan)膜的其它方(fang)法包括(kuo)遞(di)送(song)(song)液體制劑(ji)，諸如通(tong)(tong)(tong)過(guo)滴(di)鼻劑(ji)。通(tong)(tong)(tong)過(guo)吸(xi)(xi)(xi)入(ru)施(shi)(shi)用優選以離(li)散劑(ji)量(例如經由(you)計量的劑(ji)量吸(xi)(xi)(xi)入(ru)器)完成(cheng)，但是(shi)(shi)可(ke)通(tong)(tong)(tong)過(guo)使用噴(pen)霧器來實(shi)現與(yu)輸注相似的遞(di)送(song)(song)。

式i化合(he)物及(ji)其藥學(xue)上可(ke)(ke)接受的鹽也可(ke)(ke)口服施用，例如以片劑、包(bao)衣片劑、糖(tang)錠劑(dragée)、硬和軟(ruan)明膠(jiao)膠(jiao)囊的形式給(gei)藥。

藥物(wu)(wu)制劑(ji)的制備可通過以下方(fang)式以本領域技術人員熟悉的方(fang)式進行：將所述式i化(hua)合物(wu)(wu)及其藥學上(shang)可接受的鹽任選與其它(ta)有(you)治(zhi)療價(jia)值(zhi)的物(wu)(wu)質組合引(yin)入到與合適的、無毒、惰性、治(zhi)療上(shang)相(xiang)容的固體(ti)或液體(ti)載體(ti)材料以及(如果需要)常(chang)用藥物(wu)(wu)佐(zuo)劑(ji)一起形(xing)成的腹膜內施用形(xing)式中。

合(he)適(shi)(shi)(shi)的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)不僅(jin)是無機載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)，還包(bao)括(kuo)有(you)機載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)。因(yin)此，例(li)如，可使用(yong)(yong)乳糖(tang)、玉(yu)米淀(dian)粉或(huo)其(qi)衍生(sheng)物(wu)(wu)(wu)、滑石、硬脂(zhi)酸或(huo)其(qi)鹽(yan)作為片劑、包(bao)衣片劑、糖(tang)錠劑和硬明(ming)膠(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)囊的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)。用(yong)(yong)于(yu)軟明(ming)膠(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)囊的(de)(de)合(he)適(shi)(shi)(shi)的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)為，例(li)如，植物(wu)(wu)(wu)油(you)(you)(you)、蠟、脂(zhi)肪和半固(gu)體(ti)(ti)(ti)和液體(ti)(ti)(ti)多(duo)元醇(然(ran)而，取(qu)決于(yu)活(huo)性成(cheng)分的(de)(de)性質(zhi)，在軟明(ming)膠(jiao)(jiao)膠(jiao)(jiao)囊的(de)(de)情況下(xia)可能不需要(yao)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti))。用(yong)(yong)于(yu)制備溶液和糖(tang)漿的(de)(de)合(he)適(shi)(shi)(shi)的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)為，例(li)如，水、多(duo)元醇、蔗糖(tang)、轉(zhuan)化(hua)糖(tang)等。用(yong)(yong)于(yu)注(zhu)射溶液的(de)(de)合(he)適(shi)(shi)(shi)的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)為，例(li)如，水、醇、多(duo)元醇、甘油(you)(you)(you)和植物(wu)(wu)(wu)油(you)(you)(you)。用(yong)(yong)于(yu)栓劑的(de)(de)合(he)適(shi)(shi)(shi)的(de)(de)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)為，例(li)如，天然(ran)或(huo)硬化(hua)油(you)(you)(you)、蠟、脂(zhi)肪和半液體(ti)(ti)(ti)或(huo)液體(ti)(ti)(ti)多(duo)元醇。用(yong)(yong)于(yu)局部制劑的(de)(de)合(he)適(shi)(shi)(shi)載(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)材(cai)(cai)(cai)料(liao)為甘油(you)(you)(you)酯、半合(he)成(cheng)和合(he)成(cheng)甘油(you)(you)(you)酯、氫化(hua)油(you)(you)(you)、液體(ti)(ti)(ti)蠟、液體(ti)(ti)(ti)石蠟、液體(ti)(ti)(ti)脂(zhi)肪醇、固(gu)醇、聚乙(yi)二醇和纖維(wei)素衍生(sheng)物(wu)(wu)(wu)。

考(kao)慮到常用的穩定劑(ji)(ji)(ji)、防腐劑(ji)(ji)(ji)、潤濕和乳(ru)化劑(ji)(ji)(ji)、稠度改進劑(ji)(ji)(ji)、調味劑(ji)(ji)(ji)(flavour-improvingagent)、用于改變(bian)滲(shen)透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑(ji)(ji)(ji)、著色劑(ji)(ji)(ji)和掩蔽劑(ji)(ji)(ji)及抗氧(yang)化劑(ji)(ji)(ji)作(zuo)為藥(yao)物佐(zuo)劑(ji)(ji)(ji)。

式(shi)i化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)劑(ji)量可(ke)取(qu)決于(yu)待控制的(de)(de)(de)疾(ji)病、患者(zhe)的(de)(de)(de)年齡和個(ge)(ge)體(ti)(ti)狀況(kuang)及施(shi)用(yong)方式(shi)在(zai)廣(guang)泛的(de)(de)(de)限度(du)內變化，并(bing)且當然應符合(he)每個(ge)(ge)具體(ti)(ti)病例的(de)(de)(de)個(ge)(ge)體(ti)(ti)要求。對(dui)于(yu)成年患者(zhe)，考慮到約(yue)1至1000mg，特別是約(yue)1至300mg的(de)(de)(de)日劑(ji)量。取(qu)決于(yu)疾(ji)病的(de)(de)(de)嚴重程(cheng)度(du)和精確的(de)(de)(de)藥物(wu)動力學特征，化合(he)物(wu)可(ke)用(yong)一個(ge)(ge)或(huo)幾個(ge)(ge)日劑(ji)量單(dan)位(wei)施(shi)用(yong)，例如以1至3個(ge)(ge)劑(ji)量單(dan)位(wei)施(shi)用(yong)。

藥物制劑(ji)方便地(di)含有約1-500mg，優選1-100mg式i化合物。

以下實施例c1至(zhi)c3說(shuo)明(ming)了本發明(ming)的典型組合(he)物，但僅作為其代表(biao)。

實施例c1

可以常規方(fang)式制備含有以下成分的薄膜包衣片劑：

將(jiang)活性(xing)成分過篩并與微晶纖(xian)維(wei)素混合(he)，并將(jiang)混合(he)物用(yong)聚乙烯吡咯烷(wan)酮水溶液(ye)制(zhi)粒。將(jiang)顆粒與羥基乙酸(suan)淀(dian)粉鈉和(he)硬脂(zhi)酸(suan)鎂混合(he)并壓制(zhi)，分別產生120mg或350mg的(de)芯。用(yong)上述薄膜包(bao)衣的(de)水溶液(ye)/混懸液(ye)對芯進(jin)行涂覆。

實施例c2

可以常規方式制(zhi)備含有以下成分的膠囊：

將各組分(fen)過篩、混合并填充至(zhi)2號膠囊中。

實施例c3

注射液具有以下(xia)組成：

將活(huo)性成分(fen)溶(rong)于聚(ju)乙(yi)二醇400和注射用(yong)(yong)水(部(bu)分(fen))的混合(he)(he)物中(zhong)。通過乙(yi)酸將ph調節至(zhi)5.0。通過添加剩余量(liang)的水將體積(ji)調節至(zhi)1.0ml。將溶(rong)液過濾，使用(yong)(yong)合(he)(he)適(shi)的過量(liang)(overage)填充到小(xiao)瓶(ping)中(zhong)并滅(mie)菌。

以下實施例(li)用(yong)于更詳(xiang)細地說明本發明。然而，它們并(bing)不以任何(he)方式限制其范圍。

實施例

實施例中使用的縮寫：

boc2o＝一縮二(er)(er)碳(tan)酸(suan)(suan)(suan)二(er)(er)叔丁(ding)酯(zhi)，boc＝氨(an)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)叔丁(ding)酯(zhi)，cd3od＝氘代(dai)甲(jia)醇，d＝天，dipea＝n,n-二(er)(er)異丙基(ji)(ji)(ji)乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)胺，dcm＝二(er)(er)氯(lv)甲(jia)烷(wan)，dmap：4-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)吡啶(ding)，dmf-dma：n,n-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)酰胺二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)縮醛，ea＝乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)或etoac，ec50＝半數最(zui)大有效濃度(du)，edci＝1-(3-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)氨(an)基(ji)(ji)(ji)丙基(ji)(ji)(ji))-3-乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)碳(tan)二(er)(er)亞胺鹽酸(suan)(suan)(suan)鹽，h或hr＝小時，hobt＝n-羥基(ji)(ji)(ji)苯并三唑，hplc＝高效液相(xiang)色(se)譜(pu)，hplc-uv＝具有紫(zi)外(wai)(wai)檢測(ce)器(qi)(qi)的(de)高效液相(xiang)色(se)譜(pu)，hz＝赫(he)茲，mg＝毫(hao)克，mhz＝兆(zhao)赫(he)，min＝分鐘，ml＝毫(hao)升，mm＝毫(hao)米，mm＝mmol/l，mmol＝毫(hao)摩(mo)爾，ms＝質譜(pu)，mw＝分子量，nmr＝核磁共(gong)振，pe＝石(shi)油醚(mi)，prep-hplc＝制備型高效液相(xiang)色(se)譜(pu)，rt＝室溫(wen)，sat.＝飽(bao)和的(de)，tea＝三乙(yi)(yi)胺，tfa＝三氟乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)，thf＝四(si)氫呋喃，μm＝微(wei)摩(mo)爾濃度(du)，μm＝微(wei)米，uv＝紫(zi)外(wai)(wai)檢測(ce)器(qi)(qi)，od＝光密度(du)，pd(dppf)2cl2＝[1,1′-雙(二(er)(er)苯基(ji)(ji)(ji)膦基(ji)(ji)(ji))-二(er)(er)茂鐵]二(er)(er)氯(lv)化鈀(ii),tlr8＝toll樣(yang)受體(ti)8，tlr7＝toll樣(yang)受體(ti)7，nf-κb＝核因子活化b細胞κ輕(qing)鏈增強子，seap＝分泌性胚胎(tai)堿性磷酸(suan)(suan)(suan)酶，ifn-β＝干擾素(su)-β。

實施例a–關鍵中間體g的制備

n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯

詳細的合成路線(xian)在方(fang)案3中提(ti)供。

方案3

a)化合物a的制備：

向4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(100g,0.46mol)于dmf(1l)中的溶液中相繼添加吡咯烷(39.6g,0.59mol)和dmf-dma(70g,0.59mol)。將反應混合物在100℃攪拌4小時后，減壓除去溶劑，得到1-[(e)-2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙烯基]吡咯烷(化合物a,137g,粗制的)，其為棕色油狀物，直接用于下一步驟。ms:m/z＝297(m+h)⁺。

b)化(hua)合(he)物(wu)b的制備：

在10℃，向1-[(e)-2-(4-溴-2-硝基-苯基)乙烯基]吡咯烷(化合物a,137g,0.47mol)于thf(1.7l)和水(2.0l)的混合物中的溶液中按份添加naio4(298g,1.40mol)。將反應混合物在25℃攪拌20小時后，將其過濾并用ea(3l)萃取.將分離的有機層用鹽水洗滌，以無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到粗產物。通過使用5％乙酸乙酯/pe的硅膠柱色譜純化粗產物，得到4-溴-2-硝基-苯甲醛(化合物b,66g,61％)，其為黃色固體。ms:m/z＝230(m+h)⁺。

c)化合物c的制備(bei)：

在25℃，向4-溴-2-硝基-苯甲醛(化合物b,65g,0.28mol)于甲苯(700ml)中的溶液中添加3-氰基-2-(triphenylphosphoranylidene)丙酸乙酯(120g,0.31mol)。將反應混合物在25℃攪拌18小時后，濃縮反應混合物。然后添加甲醇(500ml)。將溶液在冰箱中保存4小時后，將其過濾，得到2-[1-(4-溴-2-硝基-苯基)-(e)-亞甲基]-3-氰基-丙酸乙酯(化合物c,75g,78％)，其為白色固體。ms:m/z＝298(m+h)⁺。

d)化(hua)合物d的(de)制備(bei)：

在80℃，向經攪拌的2-[1-(4-溴-2-硝基-苯基)-(e)-亞甲基]-3-氰基-丙酸乙酯(化合物c,75g,0.22mol)于acoh(1.1l)中的溶液中添加fe(74g,1.33mol)。將反應混合物在80℃加熱3小時后，經硅藻土墊濾出反應混合物。用乙酸洗滌硅藻土墊。真空濃縮合并的濾液并用飽和nahco3溶液(300ml)的堿化。然后添加乙酸乙酯(1l)并攪拌該混合物。進一步經硅藻土墊濾出未溶解的物質。用乙酸乙酯(800ml)洗滌硅藻土墊。分離各相后，收集有機層并用水洗滌，以na2so4干燥并真空濃縮，得到粗產物。進一步用乙醚(100ml)淋洗粗產物，得到2-氨基-8-溴-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物d,50g,73％)，其為淺黃色固體。ms:m/z＝309(m+h)⁺。

e)化合(he)物e的制備：

在0-5℃，向2-氨基-8-溴-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物d,50g,0.16mol)和tea(26.1g,0.26mol)于dcm(500ml)中的溶液中添加boc2o(56.6g,0.26mol)于dcm(100ml)中的溶液。將反應混合物在25℃攪拌42小時后，添加水(200ml)。分離有機相并用鹽水洗滌，以na2so4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在ea和pe中漿化并過濾，得到t8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物e,57g,86％)，其為黃色固體。ms:m/z＝409(m+h)⁺。

f)化合(he)物f的(de)制備：

向8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸乙酯(化合物e,10g,24.5mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加于etoh(18ml)和水(18ml)的溶劑混合物中的lioh水溶液(37ml,1m)。將反應混合物在25℃攪拌18小時。添加lioh(10ml,1m)于etoh(5ml)和水(5ml)的溶液，并將反應混合物在25℃再攪拌5小時。將反應混合物用10％檸檬酸酸化至ph＝5后，用ea萃取水層。合并有機層，以無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸(化合物f,9.6g,粗制的)，其為黃色固體。ms:m/z＝380(m+h)⁺。

g)化合物g的制備：

在10℃，向8-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酸(化合物f,9.6g,25.3mmol)于dcm(360ml)中的溶液中相繼添加edci(12g,63.1mmol),hobt(4.1g,30.3mmol)、dipea(13g,101mmol)和dmap(770mg,6.3mmol)。將反應混合物在25℃攪拌30min后，添加n-丙基丙-1-胺(3.8g,37.9mmol)。將反應混合物在25℃攪拌3小時。然后添加水并用dcm萃取混合物。減壓濃縮溶劑并通過硅膠色譜(pe:ea＝5:1)純化殘余物，得到n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,8.6g,73％)，其為黃色固體。1h-nmr(300mhz,dmso-d6):δppm＝10.25-10.07(m,1h),7.44-7.24(m,3h),6.86-6.79(m,1h),3.28-3.14(m,4h),3.13-3.01(m,2h),1.62-1.45(m,4h),1.43(s,9h),1.00-0.62(m,6h)。ms:m/z＝464(m+h)⁺。

實施例1

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

步驟1：n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在微波管中，在氬氣下，將n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,0.1g,215μmol)、3-氨磺酰基苯基硼酸(86.6mg,431μmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(4.98mg,4.31μmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(1.4ml)。添加na2co3(2n水溶液,323μl,646μmol)并將反應混合物加熱至80℃且攪拌4小時。添加水并用乙酸乙酯萃取粗產物混懸液。將有機層以na2so4干燥并過濾。真空蒸發溶劑。通過快速色譜(使用硅膠柱和乙酸乙酯/庚烷梯度)純化后，獲得產物，其為淺黃色蠟狀固體(70mg,60％)。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm＝10.08(brs,1h),8.19(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.44-7.74(m,4h),7.42(s,2h),6.91(s,1h),3.20–3.34(m,4h),3.12(s,2h),1.45–1.63(m,4h),1.44(s,9h),0.70–0.94(m,6h)。ms:m/z＝541.3(m+h)⁺。

步驟2：2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

向n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(3-氨磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(69mg,126μmol)于二氯甲烷(2.3ml)中的溶液中添加tfa(860mg,581μl,7.55mmol)。將淺黃色溶液在室溫攪拌1h。蒸發全部揮發物并在制備型hplc后獲得產物，其為灰白色固體(34mg,61％)。¹hnmr(dmso-d6,300mhz):δppm＝8.15(dd,j＝1.7,1.7hz,1h),7.91(m,1h),7.78(m,1h),7.64(dd,j＝8.1hz,1h),7.35–7.45(m,4h),7.27(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),6.82(brs,2h),6.76(s,1h),3.25–3.35(m,4h),2.74(s,2h),1.50–1.65(m,4h),0.75–0.90(m,6h)。ms:m/z＝441.2(m+h)⁺。

實施例2

2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

根(gen)據方(fang)案(an)1中(zhong)所示的通用合成路線(xian)制備(bei)標題化合物。詳細(xi)的合成路線(xian)在方(fang)案(an)4中(zhong)提(ti)供。

方案4：

步驟1：化合物l的制備

向n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,110mg,0.215mmol)和[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-硼酸(化合物k,70mg,0.28mmol)于dmf(4.5ml)和水(0.9ml)的混合物中的混合物中添加pd(dppf)2cl2(12mg)和na2co3(113mg,1.07mmol)。將反應混合物脫氣，然后充入氮氣三次。將反應混合物在氮氣下在85-90℃攪拌2小時。過濾未溶解的物質后，添加水(3ml)和etoac(3ml)。分離有機層并濃縮，得到粗制的n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l,80mg)。ms:m/z＝585(m+h)⁺。

步驟2：實施例2的制備

在0℃，向n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)-苯基]-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物l,80mg)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)/dcm(0.5ml)。將混合物在25℃攪拌1.5小時。除去溶劑并通過制備型hplc純化殘余物，得到2-氨基-8-[3-(2-羥基乙基-氨磺酰基)]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺(實施例2)，其為淺黃色固體(19mg,15％)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(s,1h),8.18(t,j＝1.6hz,1h),7.88-8.02(m,2h),7.66-7.80(m,1h),7.53-7.64(m,2h),6.92-7.06(m,1h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.47(br.s.,6h),3.03(t,j＝5.9hz,2h),1.72(dq,j＝14.9,7.3hz,4h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝485(m+h)⁺。

實施例3

2-氨基-n,n-二丙基-8-(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3-吡咯烷-1-基磺酰基苯基)硼酸代替[3-(2-羥基乙基氨磺酰基)苯基]-硼酸(化合物k)，以與實施例2類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例3，其為淺黃色固體(36mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(s,1h),8.18(t,j＝1.6hz,1h),7.87-8.02(m,2h),7.67-7.79(m,1h),7.50-7.63(m,2h),6.94-7.08(m,1h),3.58(t,j＝6.0hz,2h),3.05-3.47(br.,8h),3.03(t,j＝5.9hz,2h),1.61-1.84(m,6h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝495(m+h)⁺。

實施例4

2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

根據方(fang)(fang)案2中所示的(de)通用合成(cheng)路(lu)線制備(bei)標題化合物(wu)。詳(xiang)細的(de)合成(cheng)路(lu)線在方(fang)(fang)案5中提(ti)供。

方案5：

步驟1：化合物h的制備

在n2氣氛中，向經攪拌的n-[8-溴-4-(二丙基氨甲酰基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物g,200mg,0.42mmol)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(112mg,0.44mmol)、乙酸鉀(82mg,0.84mmol)和pd(dppf)2cl2(61mg,0.084mmol)。然后將反應混合物在80℃攪拌3小時，得到n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物h)的溶液，其未經進一步純化可用于下一步驟。ms:m/z＝512(m+h)⁺。

步驟2：化合物j的制備

在n2氣氛下，向上述n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物h)的1,4-二噁烷溶液中添加5-溴吡啶-3-磺酰胺(cas登記號62009-33-0,120mg,0.51mmol)、碳酸鈉(89mg,0.84mmol)、水(1ml)和pd(dppf)2cl2(61mg,0.084mmol)。將反應混合物在100℃攪拌2小時后，過濾未溶解的物質。用水(3ml)和etoac(3ml)稀釋濾液，并分離有機層，以na2so4干燥，并濃縮，得到粗產物。通過制備型hplc純化粗產物，得到n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j,80mg)。ms:m/z＝542(m+h)⁺。

步驟3：實施例4的制備

在0℃，向n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物j,80mg,0.15mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml)/dcm(0.5ml)。將反應混合物在25℃攪拌1.5小時后，除去溶劑并通過制備型hplc純化殘余物，得到2-氨基-n,n-二丙基-8-(5-氨磺酰基-3-吡啶基)-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺(實施例4)，其為白色固體(8.2mg,13％)。¹hnmr(cd3cn,400mhz)δppm＝12.86(br.s.,1h),9.49-9.21(m,1h),9.18(br.s.,1h),9.08(s,1h),8.80(br.s.,1h),7.88(s,1h),7.74(br.s.,1h),7.60(d,j＝8.3hz,1h),7.02(br.s.,2h),6.91(s,1h),3.43(br.s.,4h),3.32(br.s.,2h),1.66(d,j＝6.8hz,4h),0.90(br.s.,6h)。ms:m/z＝442(m+h)⁺。

實施例5

2-氨基-8-[3-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物5a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例5，其為淺黃色固體(45mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.53(br.s.,1h),8.11(s,1h),8.00(d,j＝7.5hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.81(m,1h),7.50-7.61(m,2h),6.93-7.06(m,1h),4.32(dd,j＝4.5,2.5hz,1h),3.36-3.53(m,6h),3.26(d,j＝10.8hz,2h),1.61-2.02(m,8h),0.95ppm(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物5a)的制備

在25℃，向經攪拌的dcm(10ml)和tea(505mg,5mmol)的溶液中添加吡咯烷-3-醇(170mg,2mmol)，隨后添加3-溴苯磺酰氯(370mg,1.5mmol)于dcm(2ml)中的溶液。然后將混合物在室溫再攪拌2小時。用鹽水(10ml)洗滌反應混合物并將有機層以na2so4干燥，并真空濃縮，得到粗制的1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物5-a,420mg)，其未經進一步純化可用于下一步驟。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實施例6

2-氨基-8-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(4-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物6a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例6，其為淺黃色固體(55mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.55(s,1h),7.84-8.01(m,4h),7.43-7.58(m,2h),6.95(s,1h),4.33(d,j＝2.5hz,1h),3.35-3.55(m,6h),3.24(d,j＝10.8hz,2h),1.58-2.00(m,8h),0.95(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

1-(4-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物6a)的制備

通過使用4-溴苯磺酰氯代替3-溴苯磺酰氯，以與實施例5的5a類似的方式制備化合物6a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實施例7

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物7a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例7，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.09(t,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.80-7.90(m,1h),7.65-7.77(m,1h),7.45-7.51(m,2h),7.35-7.43(m,1h),6.91(s,1h),4.32(dt,j＝4.8,2.4hz,1h),3.36-3.53(m,6h),3.26(d,j＝11.3hz,1h),2.83-2.97(m,1h),1.61-2.03(m,8h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物7a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物7a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實施例8

2-氨基-8-[3-[(3s)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3s)-1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物8a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例8，其為淺黃色固體(35mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.09(t,j＝1.6hz,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.81-7.90(m,1h),7.65-7.78(m,1h),7.35-7.54(m,3h),6.91(s,1h),4.32(t,j＝4.6,2.6hz,1h),3.37-3.54(m,6h),3.23-3.29(m,1h),2.86-2.94(m,1h),1.57-2.02(m,8h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

(3s)-1-(3-溴苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物8a)的制備

通過使用(3s)-吡咯烷-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物8a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實施例9

2-氨基-8-[3-(3-羥基氮雜環丁-1-基)磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環丁-3-醇(化合物9a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例9，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.00-8.12(m,2h),7.74-7.91(m,2h),7.35-7.55(m,3h),6.91(s,1h),4.34-4.50(m,1h),4.02(dd,j＝8.9,6.7hz,2h),3.39-3.61(m,6h),2.82-2.99(m,2h),1.59-1.81(m,4h),0.92(br.s.,6h).ms:m/z＝497(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環丁-3-醇(化合物9a)的制備

通過使用氮雜環丁-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物9a。ms:m/z＝292(m+h)⁺。

實施例10

2-氨基-8-[3-[2-羥基乙基(甲基)氨磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-苯磺酰胺(化合物10a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例10，其為淺黃色固體(35mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.06(t,j＝1.6hz,1h),7.96-8.01(m,1h),7.83(dt,j＝8.2,1.2hz,1h),7.66-7.77(m,1h),7.30-7.52(m,3h),6.91(s,1h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),3.38-3.55(m,4h),3.09-3.24(m,4h),2.88(s,3h),1.55-1.84(m,4h),0.93(br.s.,6h)。ms:m/z＝499(m+h)⁺。

3-溴-n-(2-羥基乙基)-n-甲基-苯磺酰胺(化合物10a)的制備

通過使用2-(甲基氨基)乙醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物10a。ms:m/z＝294(m+h)⁺。

實施例11

2-氨基-8-[3-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺(化合物11a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例11，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.18(t,j＝1.8hz,1h),7.95(d,j＝7.8hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.62-7.73(m,1h),7.33-7.54(m,3h),6.91(s,1h),3.58-3.67(m,2h),3.25-3.54(m,8h),3.14(t,j＝5.3hz,2h),2.81-2.96(m,2h),1.60-1.78(m,4h),0.94(br.s.,6h)。ms:m/z＝529(m+h)⁺。

3-溴-n-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯磺酰胺(化合物11a)的制備

通過使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物11a。ms:m/z＝324(m+h)⁺。

實施例12

2-氨基-8-[3-(6-羥基己基氨磺酰基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用3-溴-n-(6-羥基己基)苯磺酰胺(化合物12a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例12，其為淺黃色固體(15mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.55(br.s.,1h),8.15(s,1h),7.83-8.02(m,2h),7.61-7.76(m,1h),7.42-7.58(m,2h),6.98(s,1h),3.35-3.65(m,8h),2.92(t,j＝6.9hz,2h),1.56-1.85(m,4h),1.21-1.55(m,8h),0.50-1.14(m,6h)。ms:m/z＝541(m+h)⁺。

3-溴-n-(6-羥基己基)苯磺酰胺(化合物12a)的制備

通過使用6-氨基己-1-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物12a。ms:m/z＝336(m+h)⁺。

實施例13

2-氨基-8-[3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-4-醇(化合物13a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例13，其為淺黃色固體(17mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.98-8.12(m,2h),7.84-7.92(m,1h),7.62-7.82(m,4h),7.09(s,1h),3.68(tt,j＝7.8,3.6hz,1h),3.36-3.58(m,8h),2.75-3.01(m,2h),1.91(ddd,j＝9.8,6.7,3.4hz,2h),1.50-1.81(m,6h),0.97(br.s,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-4-醇(化合物13a)的制備

通過使用哌啶-4-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物13a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實施例14

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-(三氟甲基)苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用n-[4-(二丙基氨甲酰基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3h-1-苯并氮雜-2-基]氨基甲酸叔丁酯和(3r)-1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物14a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例14，其為淺黃色固體(20mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.37(s,1h),8.28(s,1h),8.13(s,1h),7.56-7.80(m,3h),7.07(s,1h),4.27-4.41(m,1h),3.36-3.59(m,8h),1.61-2.15(m,8h),0.98(br.s.,6h)。ms:m/z＝579(m+h)⁺。

(3r)-1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物14a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇和3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物14a。ms:m/z＝374(m+h)⁺。

實施例15

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-4-甲氧基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物15a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例15，其為淺黃色固體(9mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.19(d,j＝2.3hz,1h),7.95(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.49-7.60(m,3h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.00(s,1h),4.34-4.46(m,1h),3.94-4.12(m,3h),3.36-3.66(m,8h),3.17-3.31(m,2h),1.82-2.10(m,2h),1.71(dq,j＝14.9,7.5hz,4h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝541(m+h)⁺。

(3r)-1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物15a)的制備

通過使用(3r)-吡咯烷-3-醇和5-溴-2-甲氧基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物15a。ms:m/z＝336(m+h)⁺。

實施例16

2-氨基-8-[3-[3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]磺酰基苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用[1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環丁-3-基]甲醇(化合物16a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例16，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.02-8.18(m,2h),7.78-7.98(m,2h),7.60-7.76(m,3h),7.07(s,1h),3.77-3.97(m,3h),3.36-3.69(m,8h),2.42-2.74(m,2h),1.72(m,4h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

[1-(3-溴苯基)磺酰基氮雜環丁-3-基]甲醇(化合物16a)的制備

通過使用氮雜環丁-3-基甲醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物16a。ms:m/z＝306(m+h)⁺。

實施例17

2-氨基-8-[3-[[(3r)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-3-醇(化合物17a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例17，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.97-8.09(m,2h),7.70-7.89(m,2h),7.45-7.64(m,3h),6.93-7.06(m,1h),3.66-3.83(m,1h),3.36-3.64(m,8h),2.52-2.63(m,1h),2.43(dd,j＝11.0,8.8hz,1h),1.49-1.94(m,7h),1.17-1.37(m,1h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-3-醇(化合物17a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物17a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實施例18

2-氨基-8-[3-[[(3s)-3-羥基-1-哌啶基]磺酰基]苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3s)-1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-3-醇(化合物18a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例18，其為淺黃色固體(5mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.97-8.13(m,2h),7.72-7.89(m,2h),7.53-7.70(m,3h),7.06(s,1h),3.68-3.79(m,1h),3.37-3.65(m,8h),2.51-2.71(m,1h),2.43(dd,j＝11.0,8.8hz,1h),1.51-1.94(m,7h),1.17-1.39(m,1h),0.96(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3s)-1-(3-溴苯基)磺酰基哌啶-3-醇(化合物18a)的制備

通過使用(3s)-哌啶-3-醇代替吡咯烷-3-醇，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物18a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實施例19

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-2-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物19a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例19，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝8.02(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),7.39-7.55(m,3h),7.11-7.22(m,2h),6.99(s,1h),4.43-4.55(m,1h),3.42-3.58(m,6h),3.20-3.22(m,5h),2.55(s,3h),1.91-2.19(m,2h),1.72(dq,j＝14.9,7.3hz,3h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物19a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇和3-溴-2-甲基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物19a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。

實施例20

2-氨基-8-(5-哌嗪-1-基磺酰基-3-吡啶基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用4-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例20，其為棕色固體(22.9mg)。¹hnmr(cd3cn,400mhz)δppm＝9.16(s,1h),8.89(s,1h),8.27(s,1h),7.48-7.36(m,3h),6.83(s,1h),5.72(s,2h),3.41-3.37(m,4h),3.01-2.98(m,4h),2.85-2.83(m,4h),2.78(s,2h),1.67-1.59(m.4h),0.89(s,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

4-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a)的制備

在n2氣氛下，在0℃，向經攪拌的1-boc-哌嗪(219mg,1.17mmol)于dcm(3ml)中的溶液中相繼添加tea(157mg,1.56mmol)和5-溴吡啶-3-磺酰氯(200mg,0.78mmol)。將反應混合物在25℃攪拌1h。添加水(3ml)并用dcm(3ml)萃取混合物。將分離的有機層用1m鹽酸、飽和nahco3溶液洗滌，以na2so4干燥并濃縮，得到4-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物20a，250mg)，其未經任何純化即可用于下一步驟。ms:m/z＝406(m+h)⁺。

實施例21

2-氨基-8-(3-哌嗪-1-基磺酰基苯基)-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用4-(3-溴苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物21a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例21，其為淺黃色固體(10mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm＝8.04(s,1h),7.89(d,j＝7.78hz,1h),7.74(d,j＝7.91hz,1h),7.59-7.66(m,1h),7.52(d,j＝1.63hz,1h),7.37-7.43(m,1h),7.31(dd,j＝8.09,1.82hz,1h),6.86(s,1h),3.49(br.s.,4h),3.01-3.10(m,4h),2.91-2.99(m,4h),2.84(s,2h),1.69(dq,j＝15.00,7.38hz,4h),0.96(t,j＝7.28hz,6h)。ms:m/z＝510(m+h)⁺。

4-(3-溴苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物21a)的制備

通過使用3-溴苯磺酰氯代替5-溴吡啶-3-磺酰氯，以與實施例20的化合物20a類似的方式制備化合物21a。ms:m/z＝405(m+h)⁺。

實施例22

2-氨基-8-[5-(3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基-3-吡啶基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用n-[1-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物22a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例22，其為黃色固體(17mg)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δppm＝8.95-9.19(m,2h),8.37(s,1h),7.49-7.57(m,1h),7.39-7.49(m,1h),7.30-7.37(m,1h),6.82-6.91(m,1h),4.93-5.40(m,2h),3.23-3.72(m,8h),2.98-3.10(m,1h),2.83(s,2h),1.99-2.13(m,1h),1.68-1.90(m,5h),0.96(t,j＝7.16hz,6h)。ms:m/z＝511(m+h)⁺。

n-[1-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物22a)的制備

通過使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替1-boc-哌嗪，以與實施例20的化合物20a類似的方式制備化合物22a。ms:m/z＝406(m+h)⁺。

實施例23

2-氨基-8-[3-[(3r)-3-羥基吡咯烷-1-基]磺酰基-5-甲基-苯基]-n,n-二丙基-3h-1-苯并氮雜-4-甲酰胺

通過使用(3r)-1-(3-溴-2-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物23a)代替5-溴吡啶-3-磺酰胺，以與實施例4類似的2個步驟制備標題化合物。獲得實施例23，其為淺黃色固體(12mg)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δppm＝7.92(s,1h),7.84(s,1h),7.62-7.69(m,4h),7.07(s,1h),4.43-4.55(m,1h),3.40-3.58(m,6h),3.20-3.22(m,5h),2.55(s,3h),1.91-1.98(m,2h),1.72(m,3h),0.97(br.s.,6h)。ms:m/z＝525(m+h)⁺。

(3r)-1-(3-溴-5-甲基-苯基)磺酰基吡咯烷-3-醇(化合物23a)的制備

通過使用(3r)-哌啶-3-醇和3-溴-5-甲基-苯磺酰氯代替吡咯烷-3-醇和3-溴-苯磺酰氯，以與實施例5的化合物5a類似的方式制備化合物23a。ms:m/z＝320(m+h)⁺。