以二氨基雜環甲酰胺化合物為有效成分的醫藥組合物的制作方法

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以二氨基雜環甲酰胺化合物為有效成分的醫藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發明提供與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為另一實施方案AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為又另一實施方案因AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物。本發明人對具有AXL抑制作用的化合物進行了研究，確認了特定的二氨基雜環甲酰胺化合物具有AXL抑制作用，含有這些化合物作為有效成分的醫藥組合物對以下癌具有治療效果：與AXL相關的癌、作為另一實施方案AXL高度表達的癌、作為又另一實施方案因AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，從而完成了本發明。
【專利說明】
以二氨基雜環甲酰胺化合物為有效成分的醫藥組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及以（例如）二氨基雜環甲酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分的與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物。
【背景技術】
[0002] AXL為受體型酪氨酸激酶，并且是在中心具有細胞跨膜區、在其羧基末端側具有酪氨酸激酶結構域、在氨基末端側具有胞外區的蛋白質。到目前為止，報道了在急性白血病、星狀細胞瘤、乳腺癌、大腸癌、食道癌、消化道間質瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌中AXL的過度表達（Mol · Cancer Ther · 20110ct; 10( 10): 1763-73 ·) 〇
[0003] 另外，近年來，已報道因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性。例如，在具有 EGFR的激活突變的非小細胞肺癌(NSCLC)中，大多通過諸如厄洛替尼、吉非替尼之類的EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（以下有時稱為"EGFR抑制劑"）來誘導腫瘤的抑制，但該效果并不持續，腫瘤會獲得抗藥性而開始再增殖。對獲得了對厄洛替尼抗藥性的NSCLC樣本進行解析，結果觀察到:AXL的表達增加時，在某些情況下AXL的配體GAS6的表達增加(Nat.Genet.2012Jul 1 ;44(8): 852-60.)。同樣的結果也在非臨床試驗中示出，雖然EGFR突變陽性HCC827肺癌細胞株為厄洛替尼敏感性，但通過在體外進行厄洛替尼暴露而得到厄洛替尼耐藥性HCC827細胞后，示出AXL的過度表達。若在該細胞中通過分子生物學技術抑制AXL，則恢復對厄洛替尼的敏感性。相反地，導入了AXL基因的HCC827AXL穩定表達株顯示出厄洛替尼抗藥性(Nat Genet.2012Jul 1；44(8):852-60.)〇
[0004] 據報道，除了肺癌細胞以外，在對于厄洛替尼獲得了耐藥性的頭頸部癌細胞株中也見到了 AXL的表達上升，并且通過AXL抑制劑或利用分子生物學技術抑制AXL，而顯示出對厄洛替尼的敏感性(Mol .Cancer Ther. 2013Nov; 12(11) :2541-58.)〇
[0005] 據報道，在雌激素受體、孕激素受體和HER2受體陰性的乳腺癌細胞中，AXL高度表達的細胞也顯示出對EGFR抑制劑的抗藥性（Sci.Signal.2013Aug 6;6(287):ra66.)。
[0006] 已經報道了 AXL和對化療的抗藥性有關的各種癌。在急性骨髓性白血病(AML)臨床樣本中，對于化療獲得了抗藥性的細胞中也顯示出AXL的過度表達，并且AXL穩定表達的AML 細胞株也顯示出化療抗藥性，因此據認為AXL為治療抗藥性的原因（Cancer Lett. 2008Sep 18;268(2) :314-24.)。在星狀細胞腫瘤臨床樣本中也觀察到了AXL過度表達，是預后不良的因素。另外，在顯示出AXL高度表達的星狀細胞腫瘤細胞株中，通過利用siRNA來抑制AXL，由此觀察到對首選療法的替莫唑胺、卡鉑的敏感性增強(Mol. Cancer Ther. 2010May;9(5): 1298-307.)。在食道癌臨床樣本中也觀察到AXL的高度表達，在食道癌細胞株中，通過利用 siRNA來抑制AXL，順鉑的敏感性增強，相反地通過AXL的過度表達而成為順鉑抗藥性 (Cancer Res. 2013Jan 1; 73( 1): 331-40.)。在EGFR突變陽性以外的肺癌細胞中，順鉑為首選藥物且可以觀察到總生存期的延長，但是在持續性的給藥后觀察到抗藥性癌的出現。在肺癌細胞株中建立順鉑抗藥性癌后，觀察到AXL的高度表達，通過利用siRNA抑制AXL，順鉑的敏感性增強（Cancer Sci · 2013Jul; 104(7): 904-11 ·) 〇
[0007] 已知6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺（以下有時稱為"化合物A"）或其藥學上可接受的鹽作為癌治療用醫藥組合物的有效成分是有用的(專利文獻1)。
[0008] 關于化合物A或其藥學上可接受的鹽，專利文獻1中作為實施例547公開了其游離體，作為實施例577公開了其半富馬酸鹽，并確認了對ALK (試驗例1~試驗例4 )、RET (試驗例 5)、R0S(試驗例6)、FLT3(試驗例7)的各種激酶的抑制作用。在該文獻中，進一步記載了以下內容:該文獻中記載的某一化合物在78種類的各種激酶中，在5nM的濃度下，對7種激酶顯示出50%以上的抑制作用(試驗例8)。然而，雖然在該78種類的各種激酶中含有AXL，但并沒有記載和暗示該化合物對AXL顯示出抑制作用，并且關于該化合物為該文獻記載的哪種化合物也沒有記載。
[0009] 現有技術文獻
[0010] 專利文獻
[0011] 專利文獻1:國際公開第W0 2010/128659號小冊子

【發明內容】

[0012] 發明要解決的課題
[0013] 本發明提供與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物，作為某一實施方案提供AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物，作為另一實施方案提供因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物。
[0014] 解決課題的手段
[0015] 本發明人以創制癌治療用醫藥組合物為目的進行了廣泛研究，結果發現，6-乙基-3_({3_甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基）吡嗪-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽具有優異的AXL抑制作用，以這種化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分的醫藥組合物可用作與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為另一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，從而完成了本發明。
[0016] 即，本發明涉及含有6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基）吡嗪-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為另一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物。
[0017]此外，本發明涉及含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的與AXL相關的癌的治療劑、作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療劑、作為另一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療劑。
[0018]此外，本發明涉及:化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為某一實施方案用于制造 AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為另一實施方案用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途;化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療與AXL相關的癌、作為某一實施方案用于治療AXL高度表達的癌、作為另一實施方案用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途；用于治療與AXL相關的癌、作為某一實施方案用于治療AXL高度表達的癌、作為另一實施方案用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A 或其藥學上可接受的鹽；以及，與AXL相關的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，作為另一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象。需要說明的是，"對象"為有必要進行該治療的人或其他動物，作為某一實施方案，為有必要進行該治療的人。
[0019] 發明的效果
[0020] 作為本發明的醫藥組合物的有效成分的化合物A或其藥學上可接受的鹽具有AXL 抑制作用，并且可以作為與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為另一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的有效成分使用。
[0021] 附圖簡要說明
[0022] [圖1 ]圖1為示出了通過對HCC827皮下荷瘤小鼠進行厄洛替尼給藥而制作厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤模型小鼠的過程，以及其后的厄洛替尼給藥組、化合物A給藥組、厄洛替尼與化合物A組合使用組的模型動物的腫瘤體積的圖。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示天數。
[0023][圖2]圖2為示出了對于HCC827皮下荷瘤小鼠（未以抗癌藥物處理）的厄洛替尼給藥組、化合物A給藥組、厄洛替尼與化合物A組合使用組的模型動物的腫瘤體積的圖。縱軸表示腫瘤體積，橫軸表示天數。
【具體實施方式】
[0024]下面對本發明進行詳細說明。
[0025] 如上所述，化合物A的化學名稱為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺，其化學結構如下所示。
[0026] [化學式1]
[0027]
[0028] 與AXL相關的癌是指癌的原因之一為AXL的癌，可以列舉(例如)AXL高度表達的癌、以及因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。作為AXL高度表達的癌，可以列舉急性白血病、星狀細胞瘤、乳腺癌、大腸癌、食道癌、消化道間質瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌當中與正常組織相比AXL過度表達的癌。另外，作為因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，可以列舉:對于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌、以及雌激素受體、孕激素受體和HER2受體陰性的乳腺癌(三陰性乳腺癌）；對于化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病和星狀細胞瘤；以及對于利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌。
[0029]作為在對于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞癌、頭頸部癌和三陰性乳腺癌中使用的EGFR抑制劑，可以列舉厄洛替尼、吉非替尼、和拉帕替尼，作為某一實施方案可以列舉厄洛替尼和吉非替尼，作為另一實施方案可以列舉厄洛替尼。作為在對于化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病和星狀細胞瘤中使用的化療劑，可以列舉阿糖胞苷、依諾他濱、伊達比星、柔紅霉素、或者這些的組合。
[0030] 在將含有本發明的化合物A或其藥學上可接受的鹽的醫藥組合物用于治療因 AXL 活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的情況下，期望將其與該抗癌藥物組合使用。
[0031] 以下示出本發明的某些實施方案。
[0032] (1-1)-種與A)(L相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A和藥學上可接受的賦形劑。作為某一實施方案，一種AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A 和藥學上可接受的賦形劑。作為另一實施方案，一種因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A和藥學上可接受的賦形劑。
[0033] (1-2)化合物A用于制造與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物的用途。作為某一實施方案，化合物A用于制造 AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物的用途。作為另一實施方案，化合物A用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途。
[0034] (1-3)化合物A用于治療與AXL相關的癌的用途。作為某一實施方案，化合物A用于治療AXL高度表達的癌的用途。作為另一實施方案，化合物A用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途。
[0035] (1-4)-種化合物A，其用于治療與A)(L相關的癌。作為某一實施方案，一種化合物 A，其用于治療A)(L高度表達的癌。作為另一實施方案，一種化合物A，其用于治療因 A)(L活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0036] (1-5)-種與AXL相關的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A施用至對象。作為某一實施方案，一種AXL高度表達的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A施用至對象。作為另一實施方案，一種因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A施用至對象。
[0037] (2-1)-種與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A半富馬酸鹽和藥學上可接受的賦形劑。作為某一實施方案，一種AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A半富馬酸鹽和藥學上可接受的賦形劑。作為另一實施方案，一種因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A半富馬酸鹽和藥學上可接受的賦形劑。
[0038] (2-2)化合物A半富馬酸鹽用于制造與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物的用途。作為某一實施方案，化合物A半富馬酸鹽用于制造 AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物的用途。作為另一實施方案，化合物A半富馬酸鹽用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途。
[0039] (2-3)化合物A半富馬酸鹽用于治療與AXL相關的癌的用途。作為某一實施方案，化合物A半富馬酸鹽用于治療AXL高度表達的癌的用途。作為另一實施方案，化合物A半富馬酸鹽用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途。
[0040] (2-4)-種化合物A半富馬酸鹽，其用于治療與AXL相關的癌。作為某一實施方案，一種化合物A半富馬酸鹽，其用于治療AXL高度表達的癌。作為另一實施方案，一種化合物A 半富馬酸鹽，其用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0041] (2-5)-種與AXL相關的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半富馬酸鹽施用至對象。作為某一實施方案，一種AXL高度表達的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半富馬酸鹽施用至對象。作為另一實施方案，一種因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A半富馬酸鹽施用至對象。
[0042] (3)如（1-1)或（2-1)中記載的醫藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中與AXL相關的癌為AXL高度表達的癌、或因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0043] (4)如（1-1)或（2-1)中記載的醫藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1 -5)或(2-5)中記載的治療方法，其中AXL高度表達的癌為急性白血病、星狀細胞瘤、乳腺癌、大腸癌、食道癌、消化道間質瘤、胃癌、肝細胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、腎細胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌當中AXL過度表達的癌。
[0044] (5)如（1-1)或（2-1)中記載的醫藥組合物、（1-2)或（2-2)中記載的用途、（1-3)或 (2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或（2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者 (1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌為對于利用EGFR抑制劑的治療獲得了抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌或頭頸部癌。作為某一實施方案，如（1-1)或(2-1)中記載的醫藥組合物、（1-2)或(2-2)中記載的用途、（1-3)或(2-3)中記載的用途、（1-4)中記載的化合物A或(2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽、或者（1-5)或(2-5)中記載的治療方法，其中因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌為對于利用EGFR抑制劑的治療獲得了抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌。
[0045] (6-1)-種與A)(L相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實施方案，如（1-1)中記載的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實施方案，如(2-1)中記載的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（3)中記載的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（4)中記載的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（5)中記載的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（1-1)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（2-1)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(3)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(5)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0046] (6-2)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實施方案，如（1-2)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實施方案，如（2-2)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（3)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(5)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（1-2)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(2-2)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如 (3)中記載的用于制造因 A)(L活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實施方案，如(5)中記載的用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR 抑制劑組合使用。
[0047] (6-3)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療與AXL相關的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實施方案，如（1-3)中記載的用途，其特征在于，與 EGFR抑制劑組合使用。作為另一實施方案，如(2-3)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(3)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（4)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(5)中記載的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（1-3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(2-3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(5)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0048] (6-4)用于治療與AXL相關的癌的化合物A或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與 EGFR抑制劑組合使用。作為某一實施方案，如（1-4)中記載的化合物A或(2-4)中記載的化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實施方案，如(3)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（5)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（1-4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A、或如（2-4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(3)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實施方案，如 (5)中記載的用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或化合物 A半富馬酸鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0049] (6-5)-種與AXL相關的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為某一實施方案，如（1-5)中記載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為另一實施方案，如(2-5)中記載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(3)中記載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（4)中記載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（5)中記載的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（1-5)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(2-5)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如（3)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。作為又另一實施方案，如(4)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。此外作為又另一實施方案，如(5)中記載的因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0050] (7-1)如（6-1)中記載的醫藥組合物，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實施方案，如（6-1)中記載的醫藥組合物，其中組合使用的 EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實施方案，如(6-1)中記載的醫藥組合物，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0051] (7-2)如（6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實施方案，如(6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實施方案，如(6-2)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0052] (7-3)如（6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實施方案，如(6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實施方案，如(6-3)中記載的用途，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0053] (7-4)如(6-4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實施方案，如(6-4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實施方案，如(6-4)中記載的化合物A或化合物A半富馬酸鹽，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。 [0054] (7-5)如（6-5)中記載的治療方法，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼、吉非替尼或拉帕替尼。作為某一實施方案，如(6-5)中記載的治療方法，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼或吉非替尼。作為另一實施方案，如(6-5)中記載的治療方法，其中組合使用的EGFR抑制劑為厄洛替尼。
[0055] (8-1)-種醫藥組合物，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的、因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與該抗癌藥物組合使用。
[0056] (8-2)-種醫藥組合物，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的、對于利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0057] (8-3)-種醫藥組合物，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的、對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的治療用醫藥組合物，其特征在于，與該化療劑組合使用。
[0058] (8-4)-種醫藥組合物，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的、對利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0059] (9-1)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0060] (9-2)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造對利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0061] (9-3)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0062] (9-4)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造對利用順鉑的治療獲得抗藥性的 EGFR突變陽性以外的肺癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0063] (10-1)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的用途，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0064] (10-2)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療對利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0065] (10-3)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的用途，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0066] (10-4)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療對利用順鉑的治療獲得抗藥性的 EGFR突變陽性以外的肺癌的用途，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0067] (11-1)用于治療因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的化合物A或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0068] (11-2)用于治療對利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的化合物A或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0069] (11-3)用于治療對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的化合物A 或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0070] (11-4)用于治療對利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的化合物A或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0071 ] (12-1)因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與抗癌藥物組合使用。
[0072] (12-2)對利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0073] (12-3)對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與化療劑組合使用。
[0074] (12-4)對利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0075] (13-1) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的、因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療劑，其特征在于，與該抗癌藥物組合使用。
[0076] (13-2) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的、對利用EGFR抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌、頭頸部癌或者三陰性乳腺癌的治療劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0077] (13-3) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的、對化療獲得抗藥性的急性骨髓性白血病或星狀細胞瘤的治療劑，其特征在于，與該化療劑組合使用。
[0078] (13-4) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的、對利用順鉑的治療獲得抗藥性的EGFR突變陽性以外的肺癌的治療劑，其特征在于，與順鉑組合使用。
[0079] (14-1)-種醫藥組合物，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的、EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的治療用醫藥組合物，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0080] (14-2)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于制造 EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的治療用醫藥組合物的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0081] (14-3)化合物A或其藥學上可接受的鹽用于治療EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的用途，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0082] (14-4)用于治療EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的化合物A或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0083] (14-5)EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的治療方法，包括將有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽施用至對象，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0084] (14-6) -種藥劑，其為含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的、EGFR突變陽性的非小細胞肺癌的治療劑，其特征在于，與EGFR抑制劑組合使用。
[0085] (15-1)-種與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
[0086] (15-2)如（15-1)中記載的醫藥組合物，其中與AXL相關的癌為AXL高度表達的癌。
[0087] (15-3)如（15-1)中記載的醫藥組合物，其中與AXL相關的癌為因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0088] (15-4)如（15-3)中記載的醫藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，為對利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌。
[0089] (15-5)如（15-4)中記載的醫藥組合物，其為這樣的醫藥組合物，其特征在于，與 EGFR酪氨酸激酶抑制劑組合使用。
[0090] (15-6)如（15-5)中記載的醫藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼構成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
[0091 ] (15-7)如（15-6)中記載的醫藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。
[0092] (15-8)如（15-1)至（15-7)中任意一項記載的醫藥組合物，其中化合物A或其藥學上可接受的鹽為化合物A。
[0093] (15-9)如（15-1)至（15-7)中任意一項記載的醫藥組合物，其中化合物A或其藥學上可接受的鹽為化合物A半富馬酸鹽。
[0094] (16-1)-種與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有化合物A或其藥學上可接受的鹽、和EGFR酪氨酸激酶抑制劑、以及藥學上可接受的賦形劑。
[0095] (16-2)如（16-1)中記載的醫藥組合物，其中，與AXL相關的癌為AXL高度表達的癌。
[0096] (16-3)如（16-1)中記載的醫藥組合物，其中，與AXL相關的癌為因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。
[0097] (16-4)如（16-3)中記載的醫藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，為對利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌。
[0098] (16-5)如（16-4)中記載的醫藥組合物，其中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼構成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。
[0099] (16-6)如（16-5)中記載的醫藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。
[0100] (16-7)如（16-6)中記載的醫藥組合物，其中醫藥組合物為口服給藥制劑。
[0101] (16-8)如（16-6)中記載的醫藥組合物，其中醫藥組合物為注射用液劑。
[0102]化合物A或其藥學上可接受的鹽可以根據上述專利文獻1(國際公開第W0 2010/ 128659號小冊子）中記載的方法，或者通過該方法的變形而得到。
[0103]另外，"化合物A的藥學上可接受的鹽"是指化合物A的酸加成鹽，具體地來說，可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或者與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽。需要說明的是，"化合物A的藥學上可接受的鹽"中包含化合物A的溶劑合物，具體地來說，包含(例如)水合物和乙醇合物，進一步，包含化合物A的溶劑合物的酸加成鹽。
[0104]需要說明的是，作為"化合物A或其藥學上可接受的鹽"的某一實施方案，可以列舉化合物A，作為另一實施方案，可以列舉化合物A和富馬酸的酸加成鹽，作為又另一實施方案，可以列舉化合物A半富馬酸鹽。
[0105] 含有化合物A或其藥學上可接受的鹽的醫藥組合物可以使用本領域中通常使用的賦形劑(即藥用賦形劑或藥用載體等），通過通常使用的方法來制備。
[0106] 給藥可以為利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的經口給藥，或者利用關節內、靜脈內、肌肉內等的注射劑、栓劑、經皮用液體制劑、軟膏劑、經皮貼劑、經粘膜液體制劑、經粘膜貼劑、吸入劑等的非經口給藥中的任意一種形式。
[0107] 作為用于經口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這種固體組合物中，可以將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑混合。根據常規方法，組合物可以包含惰性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、穩定劑、助溶劑。根據需要，片劑或丸劑也可以用糖衣、或胃溶性或腸溶性物質的膜進行包衣。
[0108] 用于經口給藥的液體組合物含有藥劑中可接受的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，并且含有通常可用的惰性稀釋劑，例如純凈水或乙醇。除惰性稀釋劑之外，該液體組合物也可以包含諸如增溶劑、潤濕劑、懸濁劑這樣的輔助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。
[0109] 用于非經口給藥的注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性溶劑，包含例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性溶劑，有例如乙醇之類的醇類。這種組合物可以進一步含有等滲劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑或助溶劑。這些可采用（例如)通過細菌截留過濾器的過濾、殺菌劑的配合或照射從而無菌化。另外，也可以將這些組合物制成無菌的固體組合物，并且在使用前溶解或懸濁在無菌水或無菌注射用溶劑中使用。
[0110] 通常經口給藥的情況下，1天的給藥量按體重約為0.001mg/kg~100mg/kg，優選為 0.01mg/kg~30mg/kg，更優選為0· lmg/kg~10mg/kg是適當的，并將該給藥量1次服用或分2 次~4次服用。靜脈內給藥時，1天的給藥量按體重約為0.0001mg/kg~10mg/kg是適當的，并將該給藥量每日一次或分為多次給藥。而且，使用經粘膜劑時，按體重約為〇.〇〇lmg/kg~ 100mg/kg，每日一次或分多次給藥。應考慮癥狀、年齡、性別等，根據每個患者的情況，來適當地決定給藥量。
[0111] 雖然根據給藥途徑、劑型、給藥部位、賦形劑或添加劑的種類而有所不同，但本發明的醫藥組合物含有0.01~99重量％、作為某一實施方案0.01~50重量％的化合物A或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
[0112] 本發明的醫藥組合物可以與被認為對癌、尤其是對與AXL相關的癌示出有效性的各種治療劑組合使用。在該組合使用中，可以同時給藥、或分別連續給藥、或按所希望的時間間隔給藥。同時給藥時，可以是配合劑，也可以分別制成制劑。特別地，作為可以組合使用的藥劑，可以列舉厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼這類的EGFR酪氨酸激酶抑制劑、曲妥珠單抗這類的HER2激酶抑制劑、順鉑和卡鉑這類的鉑制劑。
[0113]實施例
[0114]本發明的醫藥組合物的藥理效果通過以下的實施例進行確認。
[0115]實施例1化合物A的AXL激酶抑制活性評價
[0116]將化合物A溶解于二甲基亞砜(DMS0)中，配制濃度為試驗濃度的100倍的溶液。將該溶液進一步用分析緩沖液（20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)稀釋25倍從而制成被測物質溶液。使用以桿狀病毒使含有激酶結構域的區域表達并純化的物質作為反應中所用的酶。
[0117] 將以分析緩沖液（20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mM DTT、pH7.5)配制的5yL 的4倍濃度被測物質溶液、5yL的4倍濃度基質/ATP/金屬溶液和10yL的2倍濃度的激酶溶液在聚丙烯制384孔板的孔內混合，并在室溫下反應一小時。基質以CSKtide最終濃度為 1000nM、ATP最終濃度為50yM、Mg最終濃度為5mM的狀態使用。其后，添加60yL的終止緩沖液 (QuickScout Screening Assist MSA(Carna Biosciences))使得反應停止。以 LabChip3000系統(Caliper Life Science)將反應溶液中的基質肽和磷酸化肽分離并定量。通過從基質肽的峰高（S)和磷酸化肽的峰高(P)計算得到的生成物比(P/(P+S))來評價激酶反應。
[0118] 數據解析如下:將含有所有反應組分的對照孔的平均信號設為0 %抑制，將含有酶以外的所有反應組分的背景孔的平均信號設為100%抑制，由各被測物質試驗孔的平均信號來計算抑制率。通過非線性最小二乘法將由被測物質濃度與抑制率作成的圖近似為4參數邏輯曲線，求得IC 5〇值。
[0119] 其結果，作為IC5Q值，化合物A以0.70nM的濃度抑制了 AXL激酶活性。
[0120]實施例2使用由人非小細胞肺癌細胞株PC9細胞(激活突變型EGFR表達細胞)所建立的AXL強制表達細胞進行增殖抑制評價(體外）
[0121] 使用轉染試劑（LipofectAmine2000(歹彳 7于夕 7 口^一X))，將4yg含有AXL 0RF全長（Gene Bank accession ηο·:ΝΜ_001699)的pMXs載體（命名為AXL/pMXs。）和lyg包裝用質粒VSV-G(夕力歹，彳才)一起導入到GP2-293包裝細胞（歹彳7于夕y 口 - X)中。將導入2天后的培養上清液作為逆轉錄病毒回收，以最終濃度6μg/ml的濃度添加聚凝胺 (p〇lybren e(Sigma))后，添加到人非小細胞肺癌細胞株PC9細胞中。2天后，將PC9細胞的培養上清液更換為以最終濃度lμg/ml將10%牛血清（1]1￥；[1：1'0〖611)和噪呤霉素(？111'011^(^11) (invitrogen)添加到RPMI1640培養基（sigma)中的所得物，繼續培養一周后，進行藥物選擇。作為對照用細胞，制作了通過同樣的操作導入了 pMXs的細胞，并命名為PC9vec.。關于 AXL/pMXs導入細胞，為了進一步濃縮AXL高度表達細胞，將最終濃度300nM的厄洛替尼添加到培養基中并處理3天，由此得到了穩定表達AXL的PC9細胞(命名為PC9/AXL)。
[0122] 分別使用RPMI1640培養基（8丨81^)，將取得的？09/^乂1^細胞和?09代〇.細胞接種在 384孔板中。在同一天根據試驗濃度添加被測化合物的DMS0溶液或只添加 DMS0溶液，并在 5%(：02存在下、于37°(：培養4天。其后，使用細胞數量測定試劑（(^111^打-61 〇(丁1) Luminescent Cell Viability Assay(Promega))測量細胞數。將DMS0群的測量值設為0% 抑制，將未接種細胞的只有培養基的孔的測量值設為100 %抑制，從而算出被測化合物的抑制率。作為被測化合物，使用了 ΙΟΟηΜ化合物A以及厄洛替尼。
[0123] 其結果為：厄洛替尼抑制了 PC9vec.細胞的增殖，它的IC5Q值為108nM。另外，對于 AXL/PC9細胞，厄洛替尼沒有將其增殖抑制50%以上，即使在最高濃度3000nM下細胞的存活率仍為73%。另一方面，關于化合物A與厄洛替尼組合使用的增殖抑制作用，AXL/PC9細胞的增殖抑制了50 %以上，并且在ΙΟΟηΜ的化合物A存在下，厄洛替尼以56nM的IC5Q值抑制了AXL/ PC9細胞株的增殖。
[0124] 此時，通過使用了 phospho-AXL抗體(R&D社）的蛋白質印跡法確認AXL/PC9細胞中的磷酸化AXL后，發現在ΙΟΟηΜ的化合物A的存在下，AXL磷酸化被完全抑制，據認為AXL活性受到抑制。
[0125] 從以上可以確認，化合物A在AXL/PC9細胞株中，通過AXL活性抑制從而解除了對厄洛替尼的耐藥性，顯示出細胞增殖抑制作用。
[0126] 實施例3通過化合物A與厄洛替尼的組合使用對厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型進行抗腫瘤評價(體內）
[0127] 在免疫缺陷小鼠（CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj、雄性、4周齡（日本于亇一少只口，一））的背部皮下植入HCC827細胞(EGFR突變陽性的肺癌細胞株），制作了 HCC827皮下荷瘤小鼠。腫瘤植入后，以12.5mg/kg/day的用量一天一次口服給藥厄洛替尼40天，由此構建了厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型。需要說明的是，已知的是，HCC827細胞株為厄洛替尼敏感性的，但是因暴露于厄洛替尼而獲得了對厄洛替尼的耐藥性，這個細胞株顯示出 AXL的過度表達。另外，已知的是，若在該細胞中通過分子生物學技術抑制AXL，則對厄洛替尼的敏感性恢復，以及導入了 AXL基因的HCC827的AXL穩定表達株顯示出厄洛替尼抗藥性 (Nat.Genet.2012Jull；44(8):852-60.)〇
[0128] 對于厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型，給藥厄洛替尼（厄洛替尼單獨給藥組：12 · 5mg/kg/day、QD、ρο (η = 8))、化合物A(化合物A單獨給藥組：30mg/kg/day、QD、po (η =8))、或者厄洛替尼（12.5mg/kg/day)和化合物A(30mg/kg/day)(厄洛替尼與化合物Α組合使用組，QD、po(n = 7))，并隨著時間的推移測量腫瘤體積的變化。將對所構建的厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日的前一天測量的腫瘤體積，作為對所構建的厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日的值使用。
[0129] 結果在圖1中示出。
[0130] 比較對所構建的厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型給藥開始日和12天后的腫瘤體積，可見在厄洛替尼單獨給藥組中腫瘤體積從335.8mm 3增加到了484.1mm3，在化合物A單獨給藥組中腫瘤體積從339.2mm3增加到了739.2mm 3。另一方面，在厄洛替尼與化合物A 組合使用組中，可見腫瘤體積從341.9mm3縮小到184.7mm3。
[0131] 該結果顯示:對于對EGFR抑制劑厄洛替尼的給藥獲得了抗藥性的癌來說，在厄洛替尼單獨給藥組或化合物A單獨給藥組中都沒有見到其腫瘤縮小效果，而另一方面，在厄洛替尼與化合物A組合使用組中，發現其腫瘤縮小效果。
[0132] 從以上可以確認，在厄洛替尼耐藥性HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通過化合物A與厄洛替尼的組合使用誘導了腫瘤體積的縮小。
[0133] 實施例4通過化合物A和厄洛替尼的組合使用對未以抗癌藥物處理的HCC827皮下荷瘤小鼠進行抗腫瘤評價(體內）
[0134] 以與實施例3同樣的方式制作了HCC827皮下荷瘤小鼠。腫瘤植入后，對于HCC827皮下荷瘤小鼠，進行賦形劑(>611；[016)、厄洛替尼（厄洛替尼單獨給藥組：12.511^/1^/(^7、(?、 po(n = 5))、化合物A(化合物A單獨給藥組：30mg/kg/day、QD、po(n = 5))、或者厄洛替尼 (12 · 5mg/kg/day)和化合物A( 10mg/kg/day或30mg/kg/day)(厄洛替尼與化合物A組合使用組:QD、po (η = 5))給藥，并隨著時間的推移測量腫瘤體積的變化。
[0135] 結果在圖2中示出。
[0136] 在厄洛替尼單獨給藥組中，雖然暫時觀察到腫瘤體積的減少，但從給藥開始后一個月左右，觀察到腫瘤的再增殖。另一方面，在厄洛替尼與化合物A的組合使用組中，與厄洛替尼單獨給藥組相比，顯示出與化合物A的用量相關的較強的腫瘤消退作用，另外，在厄洛替尼與化合物A 30mg/kg/day的組合使用組中，即使在給藥后經過一個月，也沒有觀察到腫瘤的再增殖。
[0137] 從以上可以確認，與厄洛替尼單獨給藥組的效果相比，在EGFR突變陽性的肺癌細胞株的HCC827皮下荷瘤小鼠模型中，通過化合物A與厄洛替尼的組合使用，表現出腫瘤消退作用的增強和持續。
[0138] 通過上述實施例3和4,能夠評價在厄洛替尼與化合物A組合用藥時的抗腫瘤作用，并且與厄洛替尼單獨給藥組的效果相比，在EGFR突變陽性的肺癌細胞株的HCC827皮下荷瘤小鼠中，確認到化合物A與厄洛替尼的組合使用引起的腫瘤消退作用的增強和持續。也就是說，化合物A例如可作為以下醫藥組合物的有效成分使用，該醫藥組合物可用于治療因 EGFR 抑制劑治療而使得AXL的表達增強，其結果獲得了對EGFR抑制劑的抗藥性的癌。
[0139] 通過上述試驗，確認了化合物A或其藥學上可接受的鹽具有AXL抑制作用。另外，化合物A或其藥學上可接受的鹽抑制了 AXL高度表達的癌細胞的增殖。進而確認在攜帶有AXL 高度表達的癌細胞的動物模型中，通過其與厄洛替尼的組合使用抑制了癌的增殖。換句話說，確認到:通過EGFR抑制劑的給藥使得AXL的表達增強從而導致AXL高度表達的癌的增殖可以通過化合物A或其藥學上可接受的鹽與EGFR抑制劑的組合使用得以抑制。
[0140]從以上可得，化合物A或其藥學上可接受的鹽可作為與AXL相關的癌、AXL高度表達的癌、因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的有效成分使用。尤其，對于因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，化合物A或其藥學上可接受的鹽與該抗癌藥物組合使用可以治療該癌。
[0141] 工業實用性
[0142] 作為本發明的醫藥組合物的有效成分的化合物A或其藥學上可接受的鹽具有AXL 抑制作用，可作為與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物、作為某一實施方案AXL高度表達的癌的治療用醫藥組合物、作為又一實施方案因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌的治療用醫藥組合物的有效成分使用。
【主權項】
1. 一種與AXL相關的癌的治療用醫藥組合物，其含有6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。2. 根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中與AXL相關的癌為AXL高度表達的癌。3. 根據權利要求1所述的醫藥組合物，其中與AXL相關的癌為因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌。4. 根據權利要求3所述的醫藥組合物，其中，因 AXL活化而獲得對抗癌藥物治療的抗藥性的癌，為對于利用EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療獲得抗藥性的具有EGFR的激活突變的非小細胞肺癌。5. 根據權利要求4所述的醫藥組合物，其為這樣的醫藥組合物，其特征在于，與EGFR酪氨酸激酶抑制劑組合使用。6. 根據權利要求5所述的醫藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為選自由厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼構成的組的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。7. 根據權利要求6所述的醫藥組合物，其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑為厄洛替尼。8. 根據權利要求1至7中任意一項所述的醫藥組合物，其中6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺。9. 根據權利要求1至7中任意一項所述的醫藥組合物，其中6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽為6-乙基-3-( {3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基] 苯基}氨基)-5_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺半富馬酸鹽。
【文檔編號】A61K31/497GK105939714SQ201580006772
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年2月3日
【發明人】江口朋宏, 森政道, 山木陽子
【申請人】安斯泰來制藥株式會社

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