本發明屬于有機化學合成(cheng)技術領(ling)域，涉及一(yi)種高效簡(jian)便合成(cheng)2-苯(ben)基4-對羥基苯(ben)基噻唑(zuo)化合物的(de)方法(fa)。具體的(de)說，涉及式i化合物的(de)合成(cheng)方法(fa)。
背景技術：
2-苯(ben)基噻唑類化(hua)合物(wu)(wu)是一類具有(you)抗(kang)癌、止痛消炎、抗(kang)菌和(he)抗(kang)病毒等多種生物(wu)(wu)活(huo)性(xing)和(he)藥(yao)理(li)活(huo)性(xing)的雜環化(hua)合物(wu)(wu)。bassemsadek等公開(kai)了以α-溴代(dai)對(dui)羥基苯(ben)乙酮為原料與硫代(dai)苯(ben)甲酰(xian)胺反應，合成(cheng)了2-苯(ben)基4-對(dui)羥基苯(ben)基噻唑(molecules，2011，16(11)，9386-9396)，而(er)且研究表明該(gai)化(hua)合物(wu)(wu)具有(you)重要的抑(yi)制細菌、真(zhen)菌等生物(wu)(wu)及藥(yao)理(li)活(huo)性(xing)。中國專利cn106164071a則公開(kai)了2-苯(ben)基-4-對(dui)羥基苯(ben)基具有(you)治療雌激素受體調節的適應癥(zheng)包(bao)括前列腺癌等活(huo)性(xing)。
盡管(guan)上述公開的方法可以用來制備2-苯基4-對羥基苯基噻唑類化(hua)合(he)物，但是存在諸(zhu)多(duo)不足(zu)：如合(he)成工(gong)藝中使用的α-溴代(dai)對羥基苯乙酮(tong)原料不易獲(huo)得，成本高。
技術實現要素：
本發明的(de)(de)(de)目的(de)(de)(de)是提(ti)供一種如通(tong)式i所(suo)示的(de)(de)(de)2-苯(ben)基4-對羥基苯(ben)基噻唑化合物的(de)(de)(de)合成(cheng)方法(fa)，具(ju)體(ti)的(de)(de)(de)講，通(tong)式i所(suo)示的(de)(de)(de)化合物合成(cheng)方法(fa)的(de)(de)(de)合成(cheng)路線如下：
本發明的(de)(de)技術方(fang)案是：在dmso/hbr的(de)(de)反(fan)(fan)應體系(xi)中，將對(dui)羥基(ji)苯(ben)(ben)(ben)乙(yi)(yi)酮(ii)轉化(hua)為(wei)相應的(de)(de)對(dui)羥基(ji)苯(ben)(ben)(ben)乙(yi)(yi)酮基(ji)二甲(jia)基(ji)溴锍鹽(iii)，以此化(hua)合(he)物為(wei)原料進一(yi)步與硫代苯(ben)(ben)(ben)甲(jia)酰(xian)胺反(fan)(fan)應，高效合(he)成2-苯(ben)(ben)(ben)基(ji)-4-對(dui)羥基(ji)苯(ben)(ben)(ben)基(ji)噻唑(i)。具體的(de)(de)合(he)成步驟(zou)如下：
(1)將(jiang)對羥(qian)基(ji)(ji)苯(ben)乙酮(tong)(ii)溶于dmso/hbr混合體系中(zhong)，在加熱(re)條件下(xia)，反應制得(de)對羥(qian)基(ji)(ji)苯(ben)乙酮(tong)基(ji)(ji)二(er)甲基(ji)(ji)溴锍鹽(iii)；
(2)將步驟(1)中(zhong)制(zhi)得的(de)溴锍鹽化合(he)物(wu)iii溶于水和有機溶劑的(de)混合(he)液中(zhong)，加入硫(liu)代苯甲酰胺(an)，25℃～120℃條(tiao)件下攪(jiao)拌1～18小時，制(zhi)得2-苯基-4-對羥基苯基噻唑(zuo)(i)；
步驟(zou)(2)中(zhong)，其中(zhong)對羥(qian)基苯乙酮基溴锍(liu)鹽：硫(liu)代(dai)苯甲酰胺：水的摩(mo)爾比為1∶1～10∶10～500，水與有(you)機溶劑的體積比為1∶0.1～10。
步(bu)驟(zou)(2)中，所述(shu)的有(you)機溶劑(ji)選(xuan)自甲醇、乙(yi)(yi)醇、丙醇、異(yi)丙醇、乙(yi)(yi)腈、四氫呋喃(nan)、n，n-二甲基(ji)甲酰胺(an)或二甲基(ji)亞砜，優選(xuan)乙(yi)(yi)醇。
本發明提供了一種制備(bei)2-苯(ben)基(ji)-4-對羥基(ji)苯(ben)基(ji)噻(sai)唑化合(he)物的合(he)成(cheng)方法(fa)(fa)。該(gai)方法(fa)(fa)工藝操作簡便，收率高，所(suo)需的锍(liu)鹽制備(bei)簡單，不(bu)需要(yao)昂貴的原料試劑，反應條件(jian)溫和(he)，成(cheng)本低(di)，滿足綠色生產(chan)的要(yao)求
具體實施方式
以下通過實例解釋本(ben)發明，但本(ben)發明不受這些(xie)實施例的限定。
實施例1：
(a)稱取對羥基苯乙酮(6.0g，44.0mmol)，溶解于40％氫溴酸(20ml)和二甲基亞砜(20ml)的混合物中，在密封和避光條件下，將此混合物加熱至40℃，反應10小時，冷卻。向反應液中加入乙醚(20ml)和異丙醇(20ml)，冷藏靜置過夜，析出大量沉淀物，過濾，二氯甲烷洗滌，干燥得對羥基苯乙酮基二甲基溴锍鹽，白色晶體，稱重得9.77g，收率80％，熔點151-152℃。1h-nmr(dmso-d6)δ10.83(s，1h，oh)，7.90(d，j＝8.7hz，2h，ar-h)，6.94(d，j＝8.7hz，2h，ar-h)，5.41(s，2h，ch2)，2.95(s，6h，2ch3)。
(b)稱取上述步驟制備的對羥基苯乙酮基二甲基溴锍鹽(0.5g，1.8mmol)，溶于水(5ml)和乙醇(5ml)的混合液中，加入硫代苯甲酰胺(0.25g，1.8mmol)，升溫至90℃反應6小時。將反應液冷卻，用二氯甲烷萃取，水洗，飽和氯化鈉洗，干燥，減壓濃縮得粗品。硅膠柱層析得2-苯基4-對羥基苯基噻唑，黃色固體，稱重得0.32g，收率70％，熔點116-118℃。1hnmr(500mhz，dmso)δ8.43(d，j＝6.4hz，1h)，8.06(d，j＝6.5hz，2h)，7.89(d，j＝7.6hz，2h)，7.48(d，j＝7.1hz，2h)，7.35(s，1h)，6.91(d，j＝7.6hz，2h)，5.55(s，1h).13cnmr(126mhz，cdcl3)δ167.86，156.08，155.78，133.77，130.00，129.30，128.92，128.00，126.61，115.62，111.00；ir(kbr)v：3433，1639，1574，1416，648cm-1。
實施例2：
稱取(qu)實(shi)例1得(de)到的對(dui)羥(qian)基苯(ben)乙酮基二(er)甲基溴(xiu)锍鹽(0.50g，1.8mmol)，溶于水(10ml)和異丙醇(15ml)的混合液(ye)(ye)中(zhong)，加入硫(liu)代(dai)苯(ben)甲酰胺(0.5g，3.6mmol)，升溫至70℃反應12小時。將反應液(ye)(ye)冷(leng)卻，用二(er)氯甲烷萃取(qu)，水洗(xi)，飽和氯化(hua)鈉(na)洗(xi)，干(gan)燥，減壓(ya)濃(nong)縮得(de)粗(cu)品。硅膠柱層析得(de)2-苯(ben)基-4-對(dui)羥(qian)基苯(ben)基噻(sai)唑，黃色固(gu)體(ti)，稱重(zhong)得(de)0.28g，收率(lv)62％。
實施例3：
稱取實例1得到(dao)的(de)對羥(qian)基苯(ben)乙(yi)酮基二(er)甲基溴锍鹽(yan)(0.50g，1.8mmol)，溶于水(1ml)和(he)乙(yi)腈(5ml)的(de)混(hun)合液中，加入硫代苯(ben)甲酰胺(an)(0.5g，3.6mmol)，升溫至60℃反應16小時(shi)。將反應液冷卻，用二(er)氯(lv)甲烷萃(cui)取，水洗，飽和(he)氯(lv)化鈉洗，干燥，減壓(ya)濃縮得粗品，硅(gui)膠柱(zhu)層(ceng)析得2-苯(ben)基-4-對羥(qian)基苯(ben)基噻唑，黃色固體(ti)，稱重(zhong)得0.31g，收率(lv)67％。