二環式含氮芳香族雜環酰胺化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及作為藥物組合物、例如乳腺癌治療用藥物組合物的有效成分有用的二 環式含氮芳香族雜環酰胺化合物。
【背景技術】
[0002] 乳腺癌是乳房的正常細胞由于基因突變、DNA損傷而發生變化，并且進行無序增殖 從而發病的。在女性的癌癥中是罹患率最高的，在全世界每年有130萬人以上被診斷為乳 腺癌，45萬人以上因乳腺癌而死亡（CACancerJClin. 2011,61:69-90)。
[0003] 對于乳腺癌的治療大致分為手術（外科療法）、抗癌劑（激素療法、化學療法）、放 射線照射（放射線療法），多數情況下，將這些方法組合進行治療。從基因圖譜分析考慮，乳 腺癌被分類為（1)luminalA(激素受體（雌激素受體（ER)或孕激素受體（PR))陽性、人表 皮生長因子受體-2型（HER2)陰性）；（2)luminalB(激素受體陽性、HER2陽性）；（3)HER2 陽性；以及（4)ER、PR和HER2全為陰性的三陰性這四個亞型。如果是激素受體陽性患者，則 有他莫昔芬、芳香化酶抑制劑等激素療法；如果是HER2陽性患者，則有曲妥珠單抗、拉帕替 尼等抗HER2療法，按著這樣的方式，正在確立針對各亞型的治療體系，個體化醫療的概念 正廣泛普及（JClinInvest. 2011，121:3797-3803)。另一方面，對于三陰性來說，通常為化 學療法，但現階段沒有有效的治療方法。另外，對于激素療法，從一開始就沒有治療效果的 患者、獲得耐受性的案例也并不少見。
[0004] 有報道稱，從分子生物學的分析考慮，在乳腺癌的情況下，磷脂酰肌醇-3激 酶（PI3K)通路分子發生高頻率的基因變異（BreastCancerRes. 2011，13:224)。 這些基因變異之中，尤其是PIK3CA突變在約25 %的乳腺癌中被確認（ChinJ Cancer. 2012, 31:327-334)。PIK3CA是作為PI3K的催化單元的pilOalpha的基因名，在其 螺旋結構域和激酶結構域中存在高頻率發生突變的熱點。這些基因突變導致PI3K通路激 活時，稱為Akt的絲氨酸/蘇氨酸激酶受到磷酸化而被激活。在Akt的下游存在哺乳動物 雷帕霉素革G蛋白（mTOR)。mTOR是被鑒定為雷帕霉素的革E1的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞增 殖、存活等的調節中擔負主要的作用。已知該PI3K/Akt/mT0R通路的激活作為促進癌細胞 增殖的機制而極為重要（Oncologist. 2011，16:404-414)。
[0005] 近年來有報道稱，作為2型糖尿病治療藥的首選藥而為人所知的二甲 雙胍通過將AMP活化蛋白激酶（AMPK)激活從而抑制乳腺癌細胞的增殖（Cancer Res. 2006, 66:10269-10273)。AMPK是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在各種細 胞中調節能量代謝，在細胞內通過監控AMP/ATP比的變動而作出響應（AnnuRev Biochem. 1998, 67:821-855)。已知利用二甲雙胍的AMPK活化基于線粒體復合物I的抑制 作用（DiabetesMetab.2003,29(4Pt2):6S88-94)。由復合物I抑制而導致細胞內ATP水 平下降時，AMP/ATP比上升，AMP變構結合于AMPK，由此激活AMPK。活化的AMPK經由結節硬 化復合物2 (TSC2)的磷酸化而抑制mTOR的信號（GeneCells. 2003,8:65-79)。這被認為是 二甲雙胍抑制癌細胞增殖的理由之一（CancerRes2007,67:10804-10812)。由以上認為， 復合物I抑制劑抑制PI3K/Akt/mT0R通路，因此作為該通路活化后的乳腺癌的治療藥有用。
[0006] 作為具有復合物I抑制作用的化合物，已知魚藤酮（Rotenone)、噠螨 酮（Pyridaben)、番蒸枝內酯（Bullatacin)、殺粉蝶菌素A(PiericidinA)、辣椒素 (Capsaicin)、喹螨醚（Fenazaquin)等不論天然或非天然的大量化合物，此外有報道稱例 如下述式（A)的化合物具有復合物I抑制作用，抑制包含乳腺癌細胞在內的各種癌細胞的 增殖（專利文獻1)。
[0007]
[0008](式中的符號的含義參見該公報）
[0009] 另外，有報道稱，作為具有AMPK活化作用的化合物，例如下述式⑶和（C)的化合 物具有AMPK活化作用，在2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心血管疾病等代謝性疾病的治療等中 有用（分別參見專利文獻2和專利文獻3)。然而，該文獻中沒有下述本發明的式（I)的化 合物的記載，而且，也沒有啟示對癌癥的治療等的有用性的具體記載。
[0010]
[0011](式中的符號的含義參見該公報）
[0012] 現有技術文獻
[0013] 專利文獻
[0014] 專利文獻1:國際公開第W002/20008號單行本
[0015] 專利文獻2 :國際公開第W02009/132136號單行本
[0016] 專利文獻3 :國際公開第W02012/016217號單行本

【發明內容】

[0017] 發明所要解決的問題
[0018] 提供作為藥物組合物、例如乳腺癌治療用藥物組合物的有效成分有用的化合物。
[0019] 用于解決問題的手段
[0020] 本發明人對具有復合物I抑制作用和AMPK活化作用的化合物進行了深入研究，結 果發現，本發明的二環式含氮芳香族雜環酰胺化合物具有良好的復合物I抑制作用和AMPK 活化作用，從而完成了本發明。
[0021] S卩，本發明涉及式（1)的化合物或其鹽、以及含有式（1)的化合物或其鹽、和賦形 劑的藥物組合物。
[0022]
[0023] (式中，
[0024]R1為芳基或單環式含氮雜芳基，所述芳基或單環式含氮雜芳基各自可以被選自由 鹵素、低級烷基、-〇-低級烷基、鹵代低級烷基、-〇-鹵代低級烷基、-CN、二甲基氨基和環烷 基構成的組中的基團取代；
[0025]X為CH、N或C;
[0026] i)在X為CH或N的情況下，?|為單鍵，ii)在X為C的情況下，i|為雙鍵；
[0027]Y為下述的環基，
[0029]其中，
[0030]Y1 為CRN，
[0031]Y2為CR1 或N，
[0032] 但是，Y1和Y2不同時為N，
[0033]Ra、R#PR1相同或不同，為Η或鹵素，
[0034] Rb為Η或低級烷基，
[0035]IT為低級烷基，
[0036]Y3為CH或N，
[0037]R$PΙΓ相同或不同，為Η或低級烷基，
[0038] Rf為Η或低級烷基，
[0039]Υ4為 0 或S，
[0040]Υ5為CH或Ν，
[0041]Υ6為CH或Ν，
[0042] Rg為Η或低級烷基；
[0043] R2為Η或低級烷基；并且，
[0044]R3和R4相同或不同，為Η、鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、鹵代低級烷基、-0-鹵代 低級烷基、環烷基或-CN，或者R3和R4可以與R3和R4所鍵合的苯環成為一體而形成2, 2-二 氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯。）
[0045] 需要說明的是，除非另有說明，在本說明書中存在的化學式中的符號也在其它化 學式中使用的情況下，相同的符號表不相同的含義。
[0046]另外，本發明涉及含有式（I)的化合物或其鹽的乳腺癌治療用藥物組合物。需要 說明的是，該藥物組合物包含含有式（I)的化合物或其鹽的乳腺癌治療劑。
[0047]另外，本發明涉及式（I)的化合物或其鹽在制造乳腺癌治療用藥物組合物中的應 用、式（I)的化合物或其鹽在乳腺癌治療中的應用、用于乳腺癌治療的式（I)的化合物或其 鹽、以及包括向對象給用有效量的式（I)的化合物或其鹽的乳腺癌治療方法。需要說明的 是，"對象"是指需要該治療的人或其它動物，作為某一方式為需要該治療的人。
[0048] 發明效果
[0049] 本發明人可以確認式（I)的化合物或其鹽具有良好的復合物I抑制作用和ΑΜΡΚ 活化作用，因此使用作為ΡΙ3Κ通路活化后的乳腺癌的、包括人PIK3CA突變陽性乳腺癌細胞 株MDA-MB-453細胞在內的幾種人PIK3CA突變陽性乳腺癌細胞株，對式（I)的化合物或其 鹽的細胞增殖抑制作用和/或抗腫瘤作用進行了研究，結果發現，在其中的幾種人PIK3CA 突變陽性乳腺癌細胞株中，其細胞增殖抑制作用和/或抗腫瘤作用弱。因此，本發明人進而 對這些人PIK3CA突變陽性乳腺癌細胞株進行了深入研究，確認在式（I)的化合物或其鹽表 現出強的細胞增殖抑制作用和/或強的抗腫瘤作用的人PIK3CA突變陽性乳腺癌細胞株中 MCT4未表達，從而著眼于該點。需要說明的是，MCT4是單羧酸轉運蛋白4(monocarboxylate transporter4)的縮寫，主要具有將乳酸從細胞內轉運至細胞外的作用，在白肌等糖酵解 系統亢進的組織中表達高（JBiolChem. 2006;281:9030-9037)。
[0050] 本發明人為了明確式（I)的化合物或其鹽表現出強的細胞增殖抑制作用和/或強 的抗腫瘤活性、與該細胞株中的MCT4的表達之間的關系，對于不具有PIK3CA的突變的人乳 腺癌細胞株，也研究了式（I)的化合物或其鹽的細胞增殖抑制作用和/或抗腫瘤作用。其 結果明確了，在即使不具有PIK3CA的突變的人乳腺癌細胞株中，對于MCT4未表達的人乳腺 癌細胞株而言，式（I)的化合物或其鹽也表現出對該細胞的強的細胞增殖抑制作用和/或 強的抗腫瘤作用。
[0051]S卩，式⑴的化合物或其鹽具有良好的復合物I抑制作用和AMPK活化作用，可以 用作乳腺癌、尤其是MCT4未表達的乳腺癌、特別是MCT4未表達的PIK3CA突變陽性乳腺癌 的治療劑。
【具體實施方式】
[0052] 以下，詳細說明本發明。
[0053] 在本說明書中，"低級烷基"是指直鏈或支鏈的碳原子數為1~6(下文中縮寫為 C16)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正 己基等。作為一個方式，為Q4烷基，作為另一方式，為甲基或乙基。作為再一方式，為甲基， 作為又一方式，為乙基。
[0054] "鹵素"是指？、(：1、8^1。作為一個方式，為？。
[0055] "鹵代低級烷基"是指被1個以上的鹵素取代的Q6烷基。作為一個方式，為被1~ 5個鹵素取代的Q6烷基，作為另一方式，為三氟甲基或二氟甲基。作為再一方式，為三氟甲 基，作為又一方式，為二氟甲基。
[0056] "環烷基"是指C3i。的飽和烴環基，可以具有橋接。例如為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為一個方式，為C3s環烷基，作為另一方式，為C3 6 環烷基，作為再一方式，為環丙基。
[0057] "芳基"是指C614的單環~三環式芳香族烴環基，例如為苯基、萘基，作為另一方 式，為苯基。
[0058] "單環式含氮雜芳基"是指含有1~4個選自0、S和N中的雜原子的五元或六元單 環式芳香族環基之中具有1個以上的N作為環的構成原子的環基團。例如為吡咯基、咪唑 基、吡唑基、鼸唑基、異驩唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、驄二唑基、噻二唑基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基等，作為一個方式，為吡啶基、吡嗪基、吡唑基 或噻二唑基。作為另一方式，為吡啶基、吡嗪基或吡唑基，作為再一方式，為吡啶基、吡嗪基 或嘧啶基。作為又一方式，為吡啶基。作為再一方式，為吡嗪基。
[0059] 式⑴中的-Y-表示式（Y-1)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-1)的 化合物或其鹽。
[0060]
[0061] 式⑴中的-Y-表示式（Y-2)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-2)的 化合物或其鹽。
[0062]
[0063]式⑴中的-Y-表示式（Y-3)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-3)的 化合物或其鹽。
[0065]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-4)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-4)的 化合物或其鹽。
[0067]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-5)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-5)的 化合物或其鹽。
[0069]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-6)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-6)的 化合物或其鹽。
[0071]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-7)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-7)的 化合物或其鹽。
[0073]式⑴中的-Y-表示式（Y-8)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-8)的 化合物或其鹽。
[0075]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-9)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-9)的 化合物或其鹽。
[0077]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-10)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-10) 的化合物或其鹽。
[0079]式⑴中的-Υ-表示式（Υ-11)的基團時的式⑴的化合物或其鹽是指式（1-11) 的化合物或其鹽。
[0081] 本說明書中，"可以被取代"是指未取代、或者具有1~5個取代基。需要說明的是， 具有多個取代基時，這些取代基可以相同也可以不同。另外，"MCT4未表達的"細胞是指在基 因檢測方法（例如FISH(熒光原位雜交法）、PCR(聚合酶鏈式反應法）等）、信使RNA檢測方 法（例如RT-PCR(逆轉錄酶PCR)、ISH(原位雜交法）等）、蛋白質檢測方法（例如IHC(免 疫組化法）、免疫印跡法等）等方法中，MCT4的表達量與試驗例6中所用的MDA-MB-453細 胞、BT-474細胞或OCUB-M細胞、或者試驗例7中所用的HCC1500細胞、ZR-75-30細胞或HCC2218細胞相同的細胞。
[0082] 式⑴的化合物或其鹽的某些方式如下所示。
[0083] (l)R1為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基的化合物或其鹽，所述苯基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基各自可以被選自由低級烷基和-〇-低級烷基構成的組中的基 團取代。作為另一方式，為R1為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其鹽，所述苯基、 吡啶基、吡嗪基或嘧啶基各自可以被選自由低級烷基和-0-低級烷基構成的組中的基團取 代。作為再一方式，為R1為苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其鹽，所述苯基、吡 啶基、吡嗪基或嘧啶基各自可以被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取 代。作為又一方式，為R1為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的化合物或其鹽，所述吡啶基、吡嗪基 或嘧啶基各自可以被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取代。作為再一 方式，為R1為吡啶基的化合物或其鹽，所述吡啶基可以被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧 基構成的組中的基團取代。作為又一方式，為R1為吡嗪基的化合物或其鹽，所述吡嗪基可 以被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取代。作為再一方式，為R1為吡 啶基或吡嗪基的化合物或其鹽，所述吡啶基或吡嗪基各自可以被選自由甲基、乙基、甲氧基 和乙氧基構成的組中的基團取代。作為又一方式，為R1為吡啶基的化合物或其鹽，所述吡 啶基被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取代。作為再一方式，為R1為 吡嗪基的化合物或其鹽，所述吡嗪基被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基 團取代。作為又一方式，為R1為吡啶基或吡嗪基的化合物或其鹽，所述吡啶基或吡嗪基各 自被選自由甲基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取代。作為再一方式，為R1為吡啶基 的化合物或其鹽，所述吡啶基被選自由甲基、甲氧基和乙氧基構成的組中的基團取代。作為 又一方式，為R1為吡嗪基的化合物或其鹽，所述吡嗪基被選自由甲基、甲氧基和乙氧基構成 的組中的基團取代。
[0084] (2)X為CH或N的化合物或其鹽。作為另一方式，為X為CH的化合物或其鹽。作 為再一方式，為X為N的化合物或其鹽。作為又一方式，為X為C的化合物或其鹽。
[0085] (3)Y為（Y-l)、（Y-2)、（Y-3)、（Y-4)、（Y-5)、（Y-6)、（Y-7)或（Y-10)的化合物或 其鹽。作為另一方式，為Υ為（Y-l)、（Υ-2)、（Υ-3)、（Υ-4)或（Υ-7)的化合物或其鹽。作為 再一方式，為Υ為（Y-l)、（Y-3)、（Υ-4)或（Υ-7)的化合物或其鹽。作為又一方式，為Υ為 (Υ-1)、（Υ-3)或（Υ-4)的化合物或其鹽。作為再一方式，為Υ為（Υ-1)的化合物或其鹽。作 為又一方式，為Υ為（Υ-3)的化合物或其鹽。作為再一方式，為Υ為（Υ-4)的化合物或其鹽。 作為又一方式，為Υ為（Υ-7)的化合物或其鹽。作為上述以外的式（I)的化合物或其鹽的 方式，還可以舉出下述（a)~（i)中任一種的化合物或其鹽。
[0086] (a)Y為以下基團的化合物或其鹽，
[0088] (b)上述（a)中，R%H或甲基、R。為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0089](c)Y為（Y-1-A)、（Y-2)、（Y-3-B)、（Y-4)或（Y-7-B)的化合物或其鹽。
[0090] ⑷上述（c)中，Rb*H或甲基、R。為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0091] (e)上述（c)中，Rb為H、R。為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0092] (f)上述（c)中，Rb為甲基、R。為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0093](g)Y為（Y-1-A)、（Y-3-B)、（Y-4)或（Y-7-B)的化合物或其鹽。
[0094] (h)上述（g)中，Rb*H或甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0095] ⑴上述（g)中，Rb為H、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0096] (j)上述（g)中，Rb為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0097] (k)Y為（Y-1-A)、（Y-3-B)或（Y-4)的化合物或其鹽。
[0098] (1)上述（k)中，Rb*H或甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0099] (m)上述（k)中，Rb為H、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0100] (Π)上述（k)中，Rb為甲基、Rd為甲基、Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0101] (〇)Y為（Y-1-A)的化合物或其鹽。
[0102] (ρ)上述（〇)中，#為Η或甲基的化合物或其鹽。
[0103] (q)上述（〇)中，#為Η的化合物或其鹽。
[0104] (r)上述（〇)中，Rb為甲基的化合物或其鹽。
[0105] (s)Y為（Y-3-B)的化合物或其鹽。
[0106] (t)上述（s)中，Rd為甲基的化合物或其鹽。
[0107] (u)Y為（Y-4)的化合物或其鹽。
[0108] (V)上述（u)中，Rf為甲基的化合物或其鹽。
[0109] (w)Y為（Y-7-B)的化合物或其鹽。
[0110] (4)R2為Η的化合物或其鹽。
[0111] (5)R3為Η或鹵素的化合物或其鹽。作為另一方式，為R3為Η的化合物或其鹽。作 為再一方式，為R3為鹵素的化合物或其鹽。作為又一方式，為R3為Η或F的化合物或其鹽。 作為再一方式，為R3為F的化合物或其鹽。作為又一方式，為R3為Η或2-F的化合物或其 鹽（需要說明的是，R3為2-F的化合物是指在R3所鍵合的苯基的2位上具有F的化合物）。 作為再一方式，為R3為2-F的化合物或其鹽。
[0112] (6)R4為鹵代低級烷基、-0-低級烷基或-CN的化合物或其鹽。作為另一方式，為 R4為鹵代低級烷基的化合物或其鹽。作為再一方式，為R4為-〇-低級烷基的化合物或其鹽。 作為又一方式，為R4為-CN的化合物或其鹽。作為再一方式，為R4為三氟甲基、二氟甲基、 甲氧基或-CN的化合物或其鹽。作為又一方式，為R4為三氟甲基、甲氧基或-CN的化合物 或其鹽。作為再一方式，為R4為三氟甲基或-CN的化合物或其鹽。作為又一方式，為R4為 三氟甲基的化合物或其鹽。作為再一方式，為R4為4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN的化合 物或其鹽。作為又一方式，為R4為4-三氟甲基或4-CN的化合物或其鹽。作為再一方式， 為R4為4-CN的化合物或其鹽。作為又一方式，為R4為4-三氟甲基的化合物或其鹽。
[0113] (7)R3為Η或鹵素且R4為鹵代低級烷基、-0-低級烷基或-CN，或者R3和R4與R3和 R4所鍵合的苯環成為一體而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯的化合物或其鹽。作 為另一方式，為R3為Η或F且R4為三氟甲基、甲氧基或-CN，或者R3和R4與R3和R4所鍵合 的苯環成為一體而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯的化合物或其鹽。作為再一方 式，為R3為Η或2-F且R4為4-三氟甲基、4-甲氧基或4-CN，或者R3和R4與R3和R4所鍵 合的苯環成為一體而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯的化合物或其鹽。作為又一 方式，為R3為Η或2-F且R4為4-三氟甲基或4-CN的化合物或其鹽。作為再一方式，為R3 為Η或2-F且R4為4-三氟甲基的化合物或其鹽。作為又一方式，為R3為Η且R4為4-三 氟甲基或4-CN的化合物或其鹽。作為再一方式，為R3為Η且R4為4-三氟甲基的化合物或 其鹽。作為又一方式，為R3為Η且R4為4-CN的化合物或其鹽。
[0114] (8)上述⑴~（7)記載的各基團的任一方式之中不矛盾的任意二個以上的組合 的化合物或其鹽。
[0115] 作為上述⑶所述的組合，具體來說，可以舉出例如以下的方式。
[0116] (9)R2為Η且X為CH的化合物或其鹽。
[0117] (10)Υ為（Y-l)、（Υ-2)、（Υ-3)、（Υ-4)、（Υ-5)、（Υ-6)、（Υ-7)或（Υ-10)的（9)所述 的化合物或其鹽。
[0118] (11)Υ為（Υ-1-Α)、（Υ-2)、（Υ-3-Α)、（Υ-3-Β)、（Υ-4)、（Υ-5)、（Υ-6-Α)、（Υ-7-Α)、 (Υ-7-Β)或（Υ-10)的（9)所述的化合物或其鹽。
[0119] (12)Rb為Η或甲基、ΙΓ為甲基、…為甲基、"為甲基的（11)所述的化合物或其鹽。
[0120] (13)R3為Η或鹵素且R4為鹵代低級烷基、-0-低級烷基或-CN，或者R3和R4與R3 和R4所鍵合的苯環成為一體而形成2, 2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯的（12)所述的化 合物或其鹽。
[0121] (H)R1為苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基的（13)所述的化合物或其鹽，所 述苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基各自可以被選自由低級烷基和-0-低級烷基構成 的