一種5-酰基-3,4-二氫吡喃的水相合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種5-酰基-3，4_二氫吡喃的水相合成方法。
【背景技術】
[0002] 二氫吡喃是一類重要的六元含氧雜環化合物，具有獨特的生物及藥物活性，如 Zanamivir是一種抗流感病毒的藥物，Benesudon可以作為抗生素使用，因此引起了眾多有 機化學家及藥物學家的關注，也是過去幾十年被研究最多的雜環化合物之一。目前，已有許 多關于二氫吡喃的合成報道，從合成方法學角度來看，主要可以分為:端炔氫烷氧基化環化 合成；反電子需求oxo-Diels-AIder反應合成；Michael加成/環化串聯反應合成； Knoevenage 1/oxo-Di el S-Alder串聯反應合成。盡管這些方法各有特點且在不同程度上取 得了非常可喜的結果，然而不可否認的是它們中還或多或少的存在著:反應步驟多、反應條 件要求苛刻、產率低、環境污染嚴重等不足之處。

【發明內容】

[0003] 本發明針對現有技術的不足之處，提供一種工藝簡單、收率高、環境友好的5-酰 基-3，4-二氫吡喃的水相合成方法。
[0004] 為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為:一種5-酰基-3,4_二氫吡喃的 制備方法，將羰基酰胺類化合物、1，3_二鹵代烷烴類化合物、堿、催化劑、助劑、水混合進 行反應，所述β-羰基酰胺類化合物與1，3_二鹵代烷烴類化合物的摩爾比為1:1.0~1.4,所 述β-羰基酰胺類化合物與堿的摩爾比為1:2.0~3.0，所述β-羰基酰胺類化合物與催化劑的 摩爾比為的1:0.01~0.1，所述反應溫度為0-40°C，所述反應時間為4.0-12.0小時。反應結 束后，反應液經冷卻，過濾，干燥，重結晶提純后即得5-酰基-3，4-二氫吡喃。
[0005] 反應方程式可表不如下：
[0007] 所述的β-羰基酰胺類化合物結構為:Ri-COCH2CONH-R2，
[0008] 其中所述 R1基團可以為：Ph-、-CH3、_CH2CH3、 _ (CH2) 2CH3、_CH (Qfe) 2、_ (CH2) 3CH3、_ OfeCH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-OfeC (CH3) 3、PhOfe-、-OCH3、-OOfeCH3、-0 (Ofe) 2CH3、-OCH (CH3) 2、-0 (CH2) 3CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-Ο (CH2) 4CH3、-OCH2C (CH3) 3、CH2 = CHCH2O-、PhCH2O-、4-CH3PhCH2〇_、 4-(CH3〇)PhCH2〇-、4-ClPhCH2〇-、4-BrPhCH2〇-、3-CH3PhCH2〇-、3-(CH3〇)PhCH2〇-、3-ClPhCH2〇-、3-BrPhCH2〇-、2-CH 3PhCH2〇-、2-(CH3〇)PhCH2〇-、2-ClPhCH2〇-S2-BrPhCH2〇-;
[0009] 所述R2基團可以為：-CH3、-CH2CH3、-(CH2) 2CH3、_CH( CH3) 2、_(CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-CH2C (CH3) 3、Ph-、biPheny I、4-CH3Ph-、4- (CH3Ofe) Ph-、4-[ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、4- [ (CH3) 2CH] Ph-、4- (PhCH2O) Ph-、4-CH30Ph-、4- (CH3CH2O) Ph-、4- (CH3 (CH2) 2O) Ph-、4-[(CH3)2CHO]Ph-、4-ClPh-、4-BrPh-、4-FPh-、4-N〇2Ph-、4-CNPh-、4-[(CH 3)2N]Ph-、4- (CH3O2C) Ph-、4- (CH3CH2O2C) Ph-、3-CH3Ph-、3- (CH3CH2) Ph-、3- [ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、3- [(CH3) 2CH] Ph-、3- (PhCH2O) Ph-、3-CH30Ph-、3- (CH3CH2O) Ph-、3- (CH3 (CH2) 2〇) Ph-、3- [ (CH3) 2CHO ] Ph-、3-ClPh-、3-BrPh-、3-FPh-、3-N02Ph-、3-CNPh-、3- [ (CH3) 2N] Ph-、3- (CH3O2C) Ph-、3- (CH3CH2O2C) Ph-、2-CH3Ph-、2-(CH3CH2)Ph-、2-[CH3(CH2)2]Ph-、2-[(CH3)2CH]Ph-、2-(PhCH2〇)Ph-、2-CH3〇Ph-、2-(CH 3CH2〇)Ph-、2-(CH3(CH2)2〇)Ph-、2-[(CH3)2CHO]Ph-、2-ClPh-、2-BrPh-、2-FPh-、2-N0 2Ph-、2-CNPh-、2- [ (CH3) 2N] Ph-、2- (CH3O2C) Ph-、2-(CH3CH2O2C) Ph-、2，4- (CH3) 2Ph-、3,4-(CH3)2Ph-、3,5-(CH3)2Ph-、3,4,5-(CH 3)3Ph-、2,4-(CH3〇)2Ph-、3,4-(CH3〇)2Ph-、3， 5- (CH3O) 2Ph-、3，4，5- (CH3O) 3Ph-、2-CH3-4-ClPh-、2-CH30-4-C1 Ph-、2-CH3-4-BrPh-、2-CH3O-4_BrPh-、2-furyl、2_thienyl、2_pyridyl、3_pyridyl或4-pyridyl;
[0010] 所述的I，3-二鹵代烷烴類化合物結構為= XCH2CHR3CH2X，
[0011] 其中 X 可以為:Cl、Br、I;
[0012] R3 可以為：-CH3、-CH2CH3、_ (CH2) 2CH3、-CH (CH3) 2、_ (CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、_ (CH2) 4CH3、-CH2C (CH3) 3、PhCH2-、Ph-、b iPheny I、4-CH3Ph-、4- (CH3CH2) Ph-、4- [ CH3 (CH2) 2 ] Ph-、4-[(CH3) 2CH] Ph-、4- (PhCH2O) Ph-、4-CH30Ph-、4- (CH3CH2O) Ph-、4- (CH3 (CH2) 2O) Ph-、4- [ (CH3) 2CHO ] Ph-、4-C1 Ph-、4-BrPh-、4-FPh-、4-N02Ph-、4-CNPh-、4- [ (CH3) 2N] Ph-、4- (CH3O2C) Ph-、 4-(CH3CH2〇2C)Ph-、3-CH3Ph-、3-(CH3CH2)Ph-、3-[CH3(CH2)2]Ph-、3-[(CH3)2CH]Ph-、3-(PhCH 2〇)Ph-、3-CH3〇Ph-、3-(CH3CH2〇)Ph-、2-(CH 3〇2C)Ph-、2-(CH3CH2〇2C)Ph-S2,4-(CH 3) 2Ph-〇
[0013] 所述堿可以為Na、K和Cs的氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽和醋酸鹽，優選Sk2CO 3。
[0014] 所述催化劑可以為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨或 十八冠六，優選為四丁基氯化銨。
[0015] 所述助劑為醋酸銨。
[0016] 進一步，所述β-羰基酰胺類化合物與1，3_二鹵代烷烴類化合物的摩爾比為1:1.2。
[0017] 進一步，所述β-羰基酰胺類化合物與堿的摩爾比優選為1:2.4。
[0018] 進一步，所述β-羰基酰胺類化合物與催化劑的摩爾比為的1:0.1。
[0019] 進一步，所述助劑與β-羰基酰胺類化合物的摩爾比為的1.1: 1。
[0020] 以下從理論上對本發明進行說明：
[0021 ] β-羰基酰胺類化合物與堿的摩爾比對反應有重要影響，β-羰基酰胺類化合物與堿 的摩爾比太大時，反應速度慢，羰基酰胺類化合物轉化率低;太小時，反應速度快，同時1， 3_二鹵代烷烴類化合物水解反應增多，導致β_羰基酰胺類化合物轉化率降低。因此，本發明 中β-羰基酰胺類化合物與堿的摩爾比為1:2.0~3.0，優選為1:2.2~2.4。
[0022] 堿的種類對反應有重要影響，堿性太強時，會導致1，3_二鹵代烷烴類化合物發生 水解反應，降低β-羰基酰胺類化合物轉化率低;堿性太弱時，難以奪取β-羰基酰胺類化合物 中亞甲基上的氫，導致反應速度降低。因此，本發明中所采用的堿為Na、K和Cs的氫氧化物、 碳酸鹽、磷酸鹽和醋酸鹽，優選SK 2CO3。
[0023] 催化劑對反應十分重要。由于β-羰基酰胺類化合物和1，3_二鹵代烷烴類化合物在 水相中都不溶解，很難直接反應，所以當沒有催化劑時，反應很難直接進行；當催化劑量太 小時，反應速度慢，產率低；當催化劑超過一定用量時，反應速度和產率也基本保持不變。
[0024] 助劑對反應也有著十分重要的影響。醋酸銨作為一種有機鹽，溶解在水相中后，可 以對反應體系起到一定的緩沖作用，當反應體系中不加入醋酸銨或加入量太少時，1,3-二 鹵代烷烴類化合物在水相中易水解，降低反應收率；當助劑用量超過一定量時，反應收率也 不再增加。
[0025] 與現有技術相比，本發明具有以下優點：
[0026] 1、反應條件溫和，工藝簡單，經一步反應即制得5-酰基-3，4-二氫吡喃；
[0027] 2、反應在水相中進行，避免了有機溶劑的使用，成本低，環境友好，三廢少；
[0028] 3、反應收率高，產品收率在85 %以上，最高可達96 %。
【具體實施方式】
[0029] 下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不限于這些實施例。
[0030] 實施例1:
[0031] 將下式中所示的β-羰基酰胺類化合物CH3-COCH2⑶NH-C6H 51.0 mmol加入在50毫升 圓底燒瓶中，再依次加入NaOH 2.3mmol、四丁基溴化銨0.05mmol、醋酸銨1.2mmol、1，3-二溴 丙烷1.15_〇1和30mL去離子水，攪拌均勻。反應液在10°C下繼續攪拌8.0小時后，停止反應， 經過濾，干燥，重結晶提純后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氫吡喃，產品收率89%。
[0033] 實施例2:
[0034] 將下式中所示的β-羰基酰胺類化合物CH3-C0CH2C0NH-C6H4CH 31.0mmol加入在50毫 升圓底燒瓶中，再依次加入KOH 2.3mmol、四丁基氯化銨0.05mmol、醋酸銨1.3mmol、l ,3-二 氯丙烷1.2mmol和35mL去離子水，攪拌均勻。反應液在20°C下繼續攪拌8.0小時后，停止反 應，經過濾，干燥，重結晶提純后即得6-(4_甲基苯胺)-5_乙酰基-3,4-二氫吡喃，產品收率 86% 〇
[0036] 實施例3:
[0037] 將下式中所示的β-羰基酰胺類化合物CH3CH2-C0CH2C0NH-C 6H4C1 I .Ommol加入在50 毫升圓底燒瓶中，再依次加入K2C〇32.4mmol、四丁基氯化銨0.1 Ommol、醋酸銨I. ImmoUl ,3-二碘丙烷1.2mmol和35mL去離子水，攪拌均勻。反應液在20°C下繼續攪拌10.0小時后，停止 反應，經過濾，干燥，重結晶提純后即得6-(4_氯苯胺)-5_丙酰基-3,4-二氫吡喃，產品收率 96% 〇
[0039] 實施例4:
[0040] 將下式中所示的β-羰基酰胺類化合物CH3-COCH2⑶NH-C 6H51.0 mmol加入在50毫升 圓底燒瓶中，再依次加入K2CO32.3mmol、四丁基溴化銨0.03mmol、醋酸銨1.2mmol、1，3-二溴 丙烷1.15mmol和30mL去離子水，攪拌均勻。反應液在25°C下繼續攪拌8.0小時后，停止反應， 經過濾，干燥，重結晶提純后即得6-苯胺-5-乙酰基-3,4-二氫吡喃，產品收率95%。
[0042] 實施例5:
[0043] 將下式中所示的β-羰基酰胺類化合物CH3-C0CH2C0NH-C5H4N I .Ommol加入在50毫 升圓底