本發(fa)明(ming)涉(she)及(ji)一類(lei)咪唑類(lei)化(hua)(hua)合物(wu)、或(huo)其(qi)立體異(yi)構體、或(huo)其(qi)藥(yao)物(wu)上可接(jie)受的(de)鹽或(huo)其(qi)溶劑化(hua)(hua)物(wu)。本發(fa)明(ming)進一步涉(she)及(ji)含有(you)至少一種本發(fa)明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)藥(yao)物(wu)組合物(wu)，其(qi)用于治(zhi)療癌癥(zheng)。
背景技術：
癌癥(zheng)是當前嚴(yan)重威脅人類(lei)健康的重要(yao)疾病之一(yi)(yi)，其治(zhi)(zhi)(zhi)療和預防引起(qi)廣泛重視。目(mu)前的治(zhi)(zhi)(zhi)療方法(fa)有手術切除、放射治(zhi)(zhi)(zhi)療、化學(xue)(xue)藥物(wu)(wu)治(zhi)(zhi)(zhi)療等，但仍主要(yao)以(yi)化學(xue)(xue)藥物(wu)(wu)治(zhi)(zhi)(zhi)療為主。當前臨床用于治(zhi)(zhi)(zhi)療癌癥(zheng)的化學(xue)(xue)藥物(wu)(wu)種(zhong)類(lei)較多，如(ru)鉑類(lei)、氮(dan)芥(jie)類(lei)、三唑類(lei)等，但大(da)多數藥物(wu)(wu)由于毒(du)性大(da)、不(bu)良反應多、生物(wu)(wu)利用度低而使其應用受到了(le)限(xian)制。因此(ci)，尋(xun)找高(gao)效、低毒(du)的抗癌藥物(wu)(wu)已成為當前藥物(wu)(wu)化學(xue)(xue)領域(yu)重點研究課題之一(yi)(yi)。
咪唑(zuo)(zuo)環是生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)體內組(zu)胺、組(zu)氨(an)酸(suan)產生(sheng)(sheng)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)活(huo)性和發揮(hui)生(sheng)(sheng)理(li)作用(yong)(yong)的(de)重(zhong)要基團。咪唑(zuo)(zuo)環是結(jie)構中含有2個氮(dan)原(yuan)子的(de)五(wu)元芳氮(dan)雜環，易(yi)產生(sheng)(sheng)多種非共價鍵(jian)相(xiang)互作用(yong)(yong)，如氫鍵(jian)、與金(jin)屬離子配位和π2π相(xiang)互作用(yong)(yong)等。以這種特殊結(jie)構的(de)咪唑(zuo)(zuo)環構筑的(de)咪唑(zuo)(zuo)類衍生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)具(ju)有較(jiao)大(da)的(de)發展潛力，如作為(wei)(wei)人工(gong)受體用(yong)(yong)于分子識別，作為(wei)(wei)人工(gong)酶用(yong)(yong)于仿(fang)生(sheng)(sheng)催化(hua)，作為(wei)(wei)藥物(wu)(wu)具(ju)有廣泛的(de)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)活(huo)性，如組(zu)胺受體阻(zu)滯劑、質子泵抑制劑、抗(kang)(kang)病毒、抗(kang)(kang)癌等。尤(you)其(qi)作為(wei)(wei)抗(kang)(kang)癌藥物(wu)(wu)顯示了廣闊的(de)應用(yong)(yong)前景，近些年來(lai)其(qi)研究備受關注(zhu)且日益活(huo)躍。該領域已經取得了許多重(zhong)要成果(guo)，其(qi)中有多個咪唑(zuo)(zuo)類化(hua)合物(wu)(wu)已作為(wei)(wei)抗(kang)(kang)癌藥物(wu)(wu)應用(yong)(yong)于臨床，如甘氨(an)雙唑(zuo)(zuo)鈉、法曲唑(zuo)(zuo)(fadrozole)、達卡巴(ba)嗪(dacarba-zine)、替莫(mo)唑(zuo)(zuo)胺等。
鑒于(yu)咪唑類(lei)抗癌(ai)藥(yao)物(wu)(wu)在(zai)癌(ai)癥治療中的(de)潛在(zai)應用，且(qie)作(zuo)者未見國內外文獻(xian)專門報道咪唑衍生物(wu)(wu)在(zai)整個抗癌(ai)藥(yao)物(wu)(wu)領(ling)域的(de)研(yan)發概況，結合本實(shi)驗室的(de)研(yan)究工(gong)作(zuo)，在(zai)此(ci)綜述咪唑類(lei)化合物(wu)(wu)作(zuo)為(wei)抗癌(ai)藥(yao)物(wu)(wu)在(zai)放(fang)射增敏(min)劑(ji)、法(fa)尼(ni)基轉移(yi)酶抑制劑(ji)、細胞色素p450抑制劑(ji)、血(xue)管生成抑制劑(ji)、拓撲異構酶抑制劑(ji)、周期素依賴型蛋白激(ji)酶抑制劑(ji)及腫瘤耐藥(yao)逆轉劑(ji)等方面的(de)最新(xin)研(yan)究與開發進展。
本發明涉及一類(lei)新的(de)咪唑類(lei)化合(he)物，其可有效的(de)抑制各類(lei)癌癥或腫瘤。
技術實現要素：
本(ben)發明提供了一種具有抗癌活性的咪唑類(lei)化合(he)物及(ji)其衍生物。
本發明(ming)目的(de)是所述化(hua)合(he)物(wu)用(yong)于治療各種癌癥(zheng)或腫瘤，或其(qi)(qi)立(li)體異構體、互變異構體、藥物(wu)上(shang)可接受(shou)的(de)鹽(yan)、溶劑化(hua)物(wu)或其(qi)(qi)前藥。
本發(fa)明也提供了制(zhi)備本發(fa)明化合物或其立體(ti)異構體(ti)、互變異構體(ti)、藥物上可接受的鹽、溶劑(ji)化物或其前藥的方法(fa)和(he)中間(jian)體(ti)。
本(ben)發明(ming)也提(ti)供了(le)包括藥物(wu)上可接受的(de)載(zai)體(ti)和至少一(yi)種本(ben)發明(ming)化(hua)合(he)物(wu)或其(qi)立(li)體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)、互變(bian)異(yi)構(gou)體(ti)、藥物(wu)上可接受的(de)鹽、溶劑化(hua)物(wu)或其(qi)前藥的(de)藥物(wu)組合(he)物(wu)。
本(ben)發明(ming)也提供了治(zhi)(zhi)療(liao)腫(zhong)瘤(liu)或(huo)癌(ai)癥(zheng)的方(fang)法(fa)，包括根據治(zhi)(zhi)療(liao)需(xu)要，向寄主施予治(zhi)(zhi)療(liao)有效(xiao)量的至(zhi)少一種(zhong)本(ben)發明(ming)化合物，或(huo)其(qi)(qi)立(li)體異構體、互變異構體、藥物上(shang)可接受(shou)的鹽、溶劑化物或(huo)其(qi)(qi)前(qian)藥。
優選的(de)具(ju)體(ti)實施方式是治療各(ge)種(zhong)腫瘤或癌癥。
本發明也提(ti)供了用(yong)于(yu)治療的所述化合(he)物(wu)或其立體異(yi)構體、互(hu)變異(yi)構體、藥(yao)物(wu)上
可接受的鹽、溶(rong)劑化(hua)物(wu)或其前藥。
本發(fa)明也提供了所(suo)述化合物或其(qi)(qi)立(li)體異(yi)構(gou)體、互變異(yi)構(gou)體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其(qi)(qi)前(qian)藥，用于(yu)制備治療癌(ai)癥(zheng)的藥物。
本發明的(de)(de)這些和其它特征將以更詳細的(de)(de)方式繼續(xu)說明。
本發明提供了(le)選自式(shi)i化合物(wu)(wu)的一個通式(shi)化合物(wu)(wu)，
或其(qi)立體異構體、或其(qi)藥物(wu)上可(ke)接受的鹽或其(qi)溶劑化(hua)物(wu)，如下所示：
其中
r1獨立的(de)(de)(de)選自取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c1-6烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c1-6鹵代烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c2-6烯基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c2-6炔基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c3-10環烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)c6-10芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)、含(han)有1-4個選自n、o和(he)s中雜原(yuan)子的(de)(de)(de)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)5-10元雜環，或(huo)含(han)有1-4個選自n、o和(he)s中雜原(yuan)子的(de)(de)(de)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代或(huo)未(wei)取(qu)(qu)(qu)(qu)(qu)代的(de)(de)(de)5-10元雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)；
r2獨(du)立(li)的(de)(de)(de)選(xuan)自(zi)取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c1-6烷基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c1-6鹵代(dai)(dai)烷基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c2-6烯(xi)基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c2-6炔(gui)基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c3-10環烷基(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)c6-10芳基(ji)、含有1-4個選(xuan)自(zi)n、o和s中雜原(yuan)子的(de)(de)(de)取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)5-10元雜環，或(huo)(huo)含有1-4個選(xuan)自(zi)n、o和s中雜原(yuan)子的(de)(de)(de)取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未(wei)取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)(de)5-10元雜芳基(ji)；
r3獨(du)立的(de)(de)選自取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c1-6烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c1-6鹵代(dai)(dai)烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c2-6烯(xi)基(ji)(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c2-6炔基(ji)(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c3-10環烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)c6-10芳(fang)基(ji)(ji)、含有1-4個選自n、o和s中(zhong)雜(za)原子的(de)(de)取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)5-10元雜(za)環，或(huo)(huo)含有1-4個選自n、o和s中(zhong)雜(za)原子的(de)(de)取(qu)(qu)代(dai)(dai)或(huo)(huo)未取(qu)(qu)代(dai)(dai)的(de)(de)5-10元雜(za)芳(fang)基(ji)(ji)；
r獨(du)立的(de)(de)選自(zi)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c1-6烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c1-6鹵代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c2-6烯基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c2-6炔基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c3-10環烷(wan)基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)c6-10芳基(ji)(ji)、含有(you)(you)1-4個選自(zi)n、o和(he)s中(zhong)雜(za)原(yuan)子(zi)的(de)(de)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)5-10元雜(za)環，或含有(you)(you)1-4個選自(zi)n、o和(he)s中(zhong)雜(za)原(yuan)子(zi)的(de)(de)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)或未(wei)(wei)取(qu)代(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)(dai)的(de)(de)5-10元雜(za)芳基(ji)(ji)。
優(you)選地，當其中所(suo)述的(de)(de)取代的(de)(de)，指的(de)(de)是相應(ying)的(de)(de)基(ji)團(tuan)被鹵素(su)、nh2、oh、c1-6烷(wan)基(ji)、c2-6烯基(ji)、c2-6炔基(ji)、c3-10環烷(wan)基(ji)、c6-10芳基(ji)、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的(de)(de)5-10元雜芳基(ji)中的(de)(de)一個或多(duo)個所(suo)取代。
優選地，所述芳基選自(zi)苯基、萘基、蒽基或(huo)菲(fei)基。
優(you)選(xuan)地，所述雜芳基(ji)(ji)(ji)(ji)選(xuan)自吲哚滿基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噻(sai)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)唑(zuo)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)異噻(sai)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)唑(zuo)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)唑(zuo)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噁(wu)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、三(san)唑(zuo)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、咪(mi)唑(zuo)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)、喹唑(zuo)啉(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)啶(ding)(ding)并(bing)(bing)吡(bi)(bi)(bi)(bi)(bi)嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噁(wu)二(er)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)噻(sai)二(er)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)(bing)咪(mi)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)。
更(geng)優選地，本發(fa)明化合(he)物選自下述具體化合(he)物：
本(ben)發明還(huan)提(ti)供(gong)了一種化(hua)合(he)物的(de)制備方法(fa)，其包(bao)括取n-取代脒和(he)取代炔(gui)醛作為原料，在油(you)浴鍋反應(ying)制備得(de)到。本(ben)領域技術人員可(ke)以理解的(de)是在制備具體(ti)化(hua)合(he)物時，可(ke)以根據具體(ti)情況(kuang)選擇原料化(hua)合(he)物。
本發明提供了一種組合物(wu)，其特征在于包括如(ru)i所示的(de)化(hua)合物(wu)、或其立體(ti)異構(gou)體(ti)、或其藥(yao)(yao)物(wu)上可接受的(de)鹽或其溶(rong)劑(ji)化(hua)物(wu)，和(he)藥(yao)(yao)學(xue)上可接受的(de)助(zhu)劑(ji)、載(zai)體(ti)或稀釋劑(ji)。
優選(xuan)地(di)，所述組(zu)合物可制備成各種劑(ji)(ji)型(xing)，其劑(ji)(ji)型(xing)選(xuan)自素片(pian)、薄膜包(bao)衣片(pian)、糖衣片(pian)、腸(chang)衣片(pian)、分散片(pian)、膠囊、顆粒劑(ji)(ji)、口服溶液(ye)或口服混懸液(ye)。
本發(fa)明所示的化(hua)合物、或其(qi)(qi)立體異構體、或其(qi)(qi)藥物上可接受的鹽或其(qi)(qi)溶劑化(hua)物用于制(zhi)備腫瘤(liu)或癌(ai)(ai)(ai)(ai)癥，所述腫瘤(liu)或癌(ai)(ai)(ai)(ai)癥為胃癌(ai)(ai)(ai)(ai)、宮頸(jing)(jing)腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)、肝癌(ai)(ai)(ai)(ai)、膠質(zhi)瘤(liu)、食道癌(ai)(ai)(ai)(ai)、腸癌(ai)(ai)(ai)(ai)、鼻咽癌(ai)(ai)(ai)(ai)、乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、淋巴癌(ai)(ai)(ai)(ai)、腎癌(ai)(ai)(ai)(ai)、胰腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、膀胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)、卵巢癌(ai)(ai)(ai)(ai)、子(zi)宮癌(ai)(ai)(ai)(ai)、骨(gu)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、膽囊癌(ai)(ai)(ai)(ai)、唇癌(ai)(ai)(ai)(ai)、黑素瘤(liu)、舌癌(ai)(ai)(ai)(ai)、喉癌(ai)(ai)(ai)(ai)、血癌(ai)(ai)(ai)(ai)、前(qian)列腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)、腦(nao)瘤(liu)、鱗癌(ai)(ai)(ai)(ai)、皮膚癌(ai)(ai)(ai)(ai)、血管瘤(liu)、脂肪瘤(liu)、宮頸(jing)(jing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)和甲狀腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)。
本(ben)發明(ming)也提(ti)供了制備(bei)本(ben)發明(ming)化合(he)物、其立體異構體、互變(bian)異構體、藥(yao)物上可接(jie)受的(de)鹽、溶劑(ji)化物或前藥(yao)的(de)方法和中間體。
本發明(ming)也(ye)提(ti)供了(le)治療(liao)腫(zhong)瘤或癌癥的方法(或本發明(ming)的化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)或其(qi)(qi)立體(ti)異(yi)構體(ti)、互變(bian)異(yi)構體(ti)、藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)上(shang)(shang)可(ke)接受的鹽(yan)、溶劑化(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)或前藥(yao)(yao)(yao)用于制(zhi)備治療(liao)這些(xie)疾病藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的用途)，包括根據治療(liao)需要(yao)，向寄主施予治療(liao)有(you)效量(liang)的至少一(yi)種(zhong)本發明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)，或其(qi)(qi)立體(ti)異(yi)構體(ti)、互變(bian)異(yi)構體(ti)、藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)上(shang)(shang)可(ke)接受的鹽(yan)、溶劑化(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)或其(qi)(qi)前藥(yao)(yao)(yao)。
本(ben)發明(ming)也(ye)提供了治(zhi)療(liao)疾(ji)病的(de)方法(或(huo)本(ben)發明(ming)的(de)化合物(wu)或(huo)其(qi)立體異(yi)構體、互變異(yi)構體、藥物(wu)上可接受的(de)鹽、溶劑化物(wu)或(huo)前藥用于制備治(zhi)療(liao)這些疾(ji)病藥物(wu)的(de)用途)，包括(kuo)根據(ju)治(zhi)療(liao)需要向患者(zhe)施予治(zhi)療(liao)有效(xiao)量的(de)式(shi)i化合物(wu)，其(qi)中所述(shu)疾(ji)病是(shi)胃癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、宮(gong)頸(jing)腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、結腸(chang)(chang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、肝(gan)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膠質(zhi)瘤(liu)(liu)、食道癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腸(chang)(chang)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、鼻咽癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、淋(lin)巴癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腎癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、胰(yi)腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膀胱癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、卵巢癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、子(zi)宮(gong)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、骨癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、膽(dan)囊癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、唇(chun)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、黑(hei)素瘤(liu)(liu)、舌癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、喉癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、血(xue)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、前列腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、腦瘤(liu)(liu)、鱗癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、皮膚癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、血(xue)管瘤(liu)(liu)、脂肪瘤(liu)(liu)、宮(gong)頸(jing)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)和甲(jia)狀腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)。
本發明(ming)也提供(gong)了治(zhi)(zhi)療疾病的(de)方法(fa)，包括根據治(zhi)(zhi)療需要向患者施予(yu)治(zhi)(zhi)療有效量的(de)式i化(hua)合物或其藥物上可接(jie)受(shou)的(de)鹽，與其它治(zhi)(zhi)療試劑聯合使(shi)用。
本發(fa)明也提供了所(suo)述(shu)化(hua)(hua)合物(wu)或其立體(ti)異構體(ti)、互變異構體(ti)、藥物(wu)上可(ke)接受的(de)鹽(yan)、溶(rong)劑化(hua)(hua)物(wu)或前藥用于(yu)治(zhi)療。
在另一(yi)具體實(shi)施方式(shi)中，式(shi)i化(hua)(hua)合(he)物選(xuan)自示例化(hua)(hua)合(he)物或(huo)示例化(hua)(hua)合(he)物的組(zu)合(he)或(huo)此處的其它具體實(shi)施方式(shi)。
在另(ling)一具(ju)體實施方式中，本發明目的(de)在于包括式(i)化合物和一種或(huo)多種活(huo)性組分的(de)藥(yao)物組合物。
此處用到(dao)的術語“烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”是包括具(ju)有(you)特(te)定數目(mu)碳原子的支(zhi)鏈和直鏈飽和烴基(ji)(ji)(ji)(ji)。例如“c1-10烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”(或(huo)亞烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji))目(mu)的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)。另(ling)外，例如“c1-6烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)”表示具(ju)有(you)1到(dao)6個(ge)碳原子的烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)。烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)可為非取代(dai)(dai)或(huo)取代(dai)(dai)的，以使一個(ge)或(huo)多個(ge)其(qi)氫原子被其(qi)它化學(xue)基(ji)(ji)(ji)(ji)團取代(dai)(dai)。烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)的實施例包括但不限于甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(me)、乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(et)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(如正丙基(ji)(ji)(ji)(ji)和異(yi)丙基(ji)(ji)(ji)(ji))、丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(如正丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、叔丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji))、戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(如正戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)、新戊(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji))及其(qi)類似物。
“烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”是既包(bao)括直鏈(lian)或(huo)(huo)支(zhi)鏈(lian)結構的(de)烴，且具有一個或(huo)(huo)多個出(chu)現(xian)在鏈(lian)中任何穩定點的(de)碳-碳雙(shuang)鍵。例如“c2-6烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”(或(huo)(huo)亞烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))目的(de)是包(bao)括c2、c3、c4、c5和c6烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)實例包(bao)括但不(bu)限于乙烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、1-丙(bing)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，2-丙(bing)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3-丁烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-戊(wu)(wu)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3-戊(wu)(wu)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-戊(wu)(wu)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-己(ji)(ji)(ji)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、3-己(ji)(ji)(ji)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-己(ji)(ji)(ji)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、5-己(ji)(ji)(ji)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、2-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-丙(bing)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-戊(wu)(wu)烯(xi)(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)及其類似物。
″炔(gui)(gui)基(ji)(ji)″是(shi)既(ji)包括直鏈(lian)或(huo)(huo)支鏈(lian)結構的烴(jing)，且(qie)具(ju)有一(yi)個或(huo)(huo)多個出現在(zai)鏈(lian)中任何(he)穩(wen)定點的碳(tan)-碳(tan)叁(san)鍵。例如“c2-6炔(gui)(gui)基(ji)(ji)”(或(huo)(huo)亞炔(gui)(gui)基(ji)(ji))目的是(shi)包括c2、c3、c4、c5和c6炔(gui)(gui)基(ji)(ji)；如乙炔(gui)(gui)基(ji)(ji)、丙炔(gui)(gui)基(ji)(ji)、丁炔(gui)(gui)基(ji)(ji)、戊炔(gui)(gui)基(ji)(ji)、己炔(gui)(gui)基(ji)(ji)及其類似(si)物。
當(dang)提(ti)到取代(dai)(dai)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)、炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)、亞(ya)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)、亞(ya)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)或亞(ya)炔(gui)基(ji)(ji)(ji)(ji)，這些基(ji)(ji)(ji)(ji)團以如上(shang)所述的(de)一到三個取代(dai)(dai)烷(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)取代(dai)(dai)基(ji)(ji)(ji)(ji)。
此(ci)處用到的(de)術語“取(qu)代(dai)的(de)”指(zhi)的(de)是在指(zhi)定原子(zi)或(huo)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)上的(de)任意一個或(huo)多個氫原子(zi)以(yi)選擇的(de)指(zhi)定基(ji)(ji)(ji)團(tuan)取(qu)代(dai)，前提是不超過指(zhi)定原子(zi)的(de)一般化合價。當取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)是氧(yang)或(huo)酮(即＝o)，那(nei)么原子(zi)上的(de)2個氫原子(zi)被取(qu)代(dai)。酮取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)不存(cun)在芳香(xiang)片(pian)段上。如(ru)果沒有其(qi)它說明，取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)命名至中心(xin)結構。例(li)如(ru)，可以(yi)理解的(de)是當(環烷基(ji)(ji)(ji))烷基(ji)(ji)(ji)是可能的(de)取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)，該取(qu)代(dai)基(ji)(ji)(ji)至中心(xin)結構的(de)連(lian)接點(dian)是在烷基(ji)(ji)(ji)部(bu)分中。此(ci)處使用的(de)環雙鍵是形成于(yu)兩(liang)個臨近環原子(zi)之間的(de)雙鍵(如(ru)c＝c、c＝n或(huo)n＝n)。
取代基(ji)和(he)或變量的(de)組(zu)(zu)合(he)(he)是允許的(de)，僅(jin)當這些組(zu)(zu)合(he)(he)產生(sheng)穩(wen)定的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)或有(you)用的(de)合(he)(he)成(cheng)中間體(ti)。穩(wen)定的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)或穩(wen)定結構暗示所述(shu)化(hua)合(he)(he)物(wu)以有(you)用的(de)純度從反應混合(he)(he)物(wu)分離出來時是足夠(gou)穩(wen)定的(de)，隨之(zhi)配制形成(cheng)有(you)效的(de)治(zhi)療試劑。優選地，目前所述(shu)化(hua)合(he)(he)物(wu)不包含(han)n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基(ji)。
術語(yu)“環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”指的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，包括(kuo)單-、雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)-或(huo)(huo)多環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)體系。c3-7環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)目的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)包括(kuo)c3、c4、c5、c6和(he)c7環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)實例(li)包括(kuo)但(dan)不限(xian)于(yu)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、還丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、降冰片基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)及其(qi)類(lei)似(si)物。此處用(yong)到的(de)(de)“碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)”或(huo)(huo)“碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)殘余”指的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)任何穩定(ding)(ding)3、4、5、6或(huo)(huo)7-元單環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)或(huo)(huo)雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)或(huo)(huo)7、8、9、10、11、12或(huo)(huo)13-元雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)或(huo)(huo)三環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)，其(qi)可為(wei)飽和(he)、部(bu)分不飽和(he)、不飽和(he)或(huo)(huo)芳香(xiang)性(xing)的(de)(de)。這些(xie)碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)實例(li)包括(kuo)但(dan)不限(xian)于(yu)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丁(ding)(ding)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、戊(wu)(wu)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)庚基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)庚烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、金(jin)剛烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)烯(xi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)二烯(xi)、[3.3.0]雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)烷(wan)(wan)、[4.3.0]雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)壬烷(wan)(wan)、[4.4.0]雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)癸烷(wan)(wan)、[2.2.2]雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)烷(wan)(wan)、芴基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、萘基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、茚(yin)滿(man)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、金(jin)剛烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、蒽基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)四氫萘基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(萘滿(man))。如上所述，橋(qiao)(qiao)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)也包含于(yu)碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(如[2.2.2]雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)辛(xin)烷(wan)(wan))的(de)(de)定(ding)(ding)義中。如果沒有其(qi)它說明，優選(xuan)的(de)(de)碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)是(shi)(shi)(shi)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)丁(ding)(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)戊(wu)(wu)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)己(ji)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)苯(ben)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。當使用(yong)術語(yu)“碳(tan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)”，目的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)包括(kuo)“芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)”。當一個或(huo)(huo)多個碳(tan)原(yuan)(yuan)子連(lian)接兩個非(fei)臨近碳(tan)原(yuan)(yuan)子出現橋(qiao)(qiao)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)。優選(xuan)的(de)(de)橋(qiao)(qiao)是(shi)(shi)(shi)一個或(huo)(huo)兩個碳(tan)原(yuan)(yuan)子。指出的(de)(de)是(shi)(shi)(shi)橋(qiao)(qiao)總是(shi)(shi)(shi)將單環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)轉化為(wei)雙(shuang)(shuang)(shuang)(shuang)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)。當環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)是(shi)(shi)(shi)橋(qiao)(qiao)連(lian)的(de)(de)，環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)的(de)(de)取代基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)也存在于(yu)橋(qiao)(qiao)上。
術語“芳基(ji)(ji)”指的是(shi)在環(huan)部分具(ju)有(you)6到12個碳(tan)原(yuan)子的單環(huan)或雙(shuang)環(huan)芳香烴基(ji)(ji)，如(ru)苯基(ji)(ji)和萘基(ji)(ji)，每個可被取代的。
術語(yu)“鹵素(su)”或“鹵素(su)”指的是氯(lv)、溴、氟和(he)碘。
術(shu)語“鹵代烷(wan)基”指(zhi)的是具有(you)一個(ge)或多個(ge)鹵素取代基的取代烷(wan)基。例如“鹵代烷(wan)基”包括單、雙和三氟甲基。
術(shu)語“雜(za)芳基(ji)”指的(de)(de)(de)是(shi)取代和(he)(he)非取代芳香(xiang)5或(huo)6元單環(huan)(huan)(huan)(huan)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)，9-或(huo)10-元雙環(huan)(huan)(huan)(huan)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)，和(he)(he)11到14元三(san)環(huan)(huan)(huan)(huan)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)，在至(zhi)(zhi)少(shao)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)環(huan)(huan)(huan)(huan)中具(ju)有至(zhi)(zhi)少(shao)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)雜(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(o，s或(huo)n)，所述含(han)雜(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)的(de)(de)(de)環(huan)(huan)(huan)(huan)優選具(ju)有1、2或(huo)3個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)選自o、s和(he)(he)n中的(de)(de)(de)雜(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)。含(han)雜(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)的(de)(de)(de)雜(za)芳基(ji)的(de)(de)(de)每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)環(huan)(huan)(huan)(huan)可含(han)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)或(huo)兩個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)氧或(huo)硫原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)和(he)(he)/或(huo)由1到4個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)氮(dan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)，前提是(shi)每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)環(huan)(huan)(huan)(huan)中雜(za)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)的(de)(de)(de)總數是(shi)4或(huo)更少(shao)，且每(mei)(mei)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)環(huan)(huan)(huan)(huan)具(ju)有至(zhi)(zhi)少(shao)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)碳(tan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)。完成雙環(huan)(huan)(huan)(huan)和(he)(he)三(san)環(huan)(huan)(huan)(huan)基(ji)團(tuan)(tuan)(tuan)的(de)(de)(de)稠(chou)合環(huan)(huan)(huan)(huan)可僅(jin)含(han)有碳(tan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)，并可以(yi)是(shi)飽(bao)和(he)(he)、部分飽(bao)和(he)(he)或(huo)不飽(bao)和(he)(he)。氮(dan)和(he)(he)硫原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)可任選被(bei)氧化(hua)且氮(dan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)可任選被(bei)季銨化(hua)。雙環(huan)(huan)(huan)(huan)或(huo)三(san)環(huan)(huan)(huan)(huan)的(de)(de)(de)雜(za)芳基(ji)必須(xu)包括至(zhi)(zhi)少(shao)一(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)(ge)(ge)全芳香(xiang)環(huan)(huan)(huan)(huan)，氮(dan)其(qi)它(ta)(ta)稠(chou)合環(huan)(huan)(huan)(huan)可為(wei)芳香(xiang)性或(huo)非芳香(xiang)性的(de)(de)(de)。雜(za)芳基(ji)可在任何環(huan)(huan)(huan)(huan)的(de)(de)(de)任何可利(li)用(yong)氮(dan)或(huo)碳(tan)原(yuan)(yuan)(yuan)子(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)(zi)上連接。當化(hua)合價(jia)允許，如果所述其(qi)它(ta)(ta)環(huan)(huan)(huan)(huan)是(shi)環(huan)(huan)(huan)(huan)烷(wan)基(ji)或(huo)雜(za)環(huan)(huan)(huan)(huan)，其(qi)另(ling)外任選以(yi)＝o(氧)取代。
示例性單(dan)環(huan)雜芳基(ji)(ji)包括吡咯基(ji)(ji)、吡唑(zuo)基(ji)(ji)、吡唑(zuo)啉基(ji)(ji)、咪唑(zuo)基(ji)(ji)、噁唑(zuo)基(ji)(ji)、異噁唑(zuo)基(ji)(ji)、噻唑(zuo)基(ji)(ji)、噻二(er)唑(zuo)基(ji)(ji)、呋(fu)喃基(ji)(ji)、噻吩基(ji)(ji)、噁二(er)唑(zuo)基(ji)(ji)、吡啶基(ji)(ji)、吡嗪基(ji)(ji)、嘧啶基(ji)(ji)、噠嗪基(ji)(ji)、三嗪基(ji)(ji)及其(qi)類似物。
示例(li)性雙環雜芳(fang)基(ji)(ji)(ji)(ji)包括吲(yin)(yin)哚基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)噻唑基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)二(er)氧雜環戊烯基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)噁唑基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)噻吩基(ji)(ji)(ji)(ji)、喹(kui)(kui)啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、四氫異(yi)喹(kui)(kui)啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、異(yi)喹(kui)(kui)啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)咪唑基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)吡(bi)喃基(ji)(ji)(ji)(ji)、吲(yin)(yin)哚嗪基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)呋(fu)喃基(ji)(ji)(ji)(ji)、色酮基(ji)(ji)(ji)(ji)、香豆素基(ji)(ji)(ji)(ji)、苯(ben)并(bing)吡(bi)喃基(ji)(ji)(ji)(ji)、噌啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、喹(kui)(kui)喔啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)、吲(yin)(yin)唑基(ji)(ji)(ji)(ji)、吡(bi)咯(ge)并(bing)吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、氟代吡(bi)啶(ding)基(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)氫異(yi)吲(yin)(yin)哚基(ji)(ji)(ji)(ji)、四氫喹(kui)(kui)啉(lin)(lin)基(ji)(ji)(ji)(ji)及其類似(si)物。
如(ru)果沒有(you)(you)其(qi)(qi)它說明(ming)，本發明(ming)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合物理解(jie)為(wei)包括(kuo)(kuo)游離態和(he)其(qi)(qi)鹽(yan)(yan)。術(shu)(shu)語(yu)“鹽(yan)(yan)”表(biao)示以無機和(he)/或(huo)(huo)(huo)有(you)(you)機酸和(he)堿(jian)(jian)形成(cheng)酸式和(he)/或(huo)(huo)(huo)堿(jian)(jian)式鹽(yan)(yan)。另外(wai)，術(shu)(shu)語(yu)“鹽(yan)(yan)可(ke)包括(kuo)(kuo)兩性離子(zi)(zi)(內鹽(yan)(yan))，如(ru)當式i化(hua)合物含(han)有(you)(you)堿(jian)(jian)性片段如(ru)胺或(huo)(huo)(huo)吡(bi)啶或(huo)(huo)(huo)咪唑(zuo)環，和(he)酸式片段如(ru)羧酸。藥物上(shang)可(ke)接受的(de)(de)(de)(de)(即非(fei)毒(du)性、生(sheng)理學上(shang)可(ke)接受的(de)(de)(de)(de))鹽(yan)(yan)是優選的(de)(de)(de)(de)，如(ru)可(ke)接受的(de)(de)(de)(de)金屬和(he)胺鹽(yan)(yan)，其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)陽離子(zi)(zi)沒有(you)(you)顯著貢獻毒(du)性或(huo)(huo)(huo)鹽(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物活性。然而，其(qi)(qi)它鹽(yan)(yan)可(ke)是有(you)(you)用(yong)的(de)(de)(de)(de)，如(ru)在制(zhi)備過程中(zhong)(zhong)(zhong)采用(yong)分離或(huo)(huo)(huo)純化(hua)步驟，因此(ci)也包含(han)于本發明(ming)范(fan)圍中(zhong)(zhong)(zhong)。式i化(hua)合物的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)可(ke)以如(ru)式i化(hua)合物與一定量(liang)的(de)(de)(de)(de)酸或(huo)(huo)(huo)堿(jian)(jian)形成(cheng)，如(ru)等量(liang)，在媒介中(zhong)(zhong)(zhong)如(ru)在其(qi)(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)鹽(yan)(yan)可(ke)沉淀或(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)水媒介中(zhong)(zhong)(zhong)，然后進行凍干作(zuo)用(yong)。
示例性的酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)式加成(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)包(bao)括乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(如與乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)三(san)(san)鹵素乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng)，如三(san)(san)氟乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))、己二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、藻酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、抗壞血酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、天冬氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯甲(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)(qing)(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硼酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、樟腦酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、樟腦磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、環戊丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、雙葡(pu)糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、十(shi)(shi)二烷基硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙(yi)(yi)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、延(yan)胡索酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)庚(geng)糖酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甘油磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、半硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、庚(geng)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、己酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(與鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng))、氫(qing)(qing)(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(與氫(qing)(qing)(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng))、氫(qing)(qing)(qing)碘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、2-羥基乙(yi)(yi)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(與馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng))、甲(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(與甲(jia)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng))、2-萘(nai)磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、煙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硝(xiao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、果(guo)膠酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、過硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、3-苯基丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苦味酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、新戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、水楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(如與硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)形成(cheng)(cheng)的那(nei)些)、磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(如此處(chu)提及(ji)的那(nei)些)、酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫氰酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)苯磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)如甲(jia)苯磺(huang)(huang)(huang)(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、十(shi)(shi)一(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)及(ji)其類似物(wu)。
示例(li)性堿(jian)(jian)式鹽(yan)(yan)(yan)包括(kuo)銨鹽(yan)(yan)(yan)、堿(jian)(jian)金(jin)(jin)屬鹽(yan)(yan)(yan)如(ru)(ru)(ru)鈉、鋰和(he)(he)(he)鉀鹽(yan)(yan)(yan)；堿(jian)(jian)土金(jin)(jin)屬鹽(yan)(yan)(yan)如(ru)(ru)(ru)鈣和(he)(he)(he)鎂(mei)鹽(yan)(yan)(yan)；鋇、鋅和(he)(he)(he)鋁鹽(yan)(yan)(yan)；與有(you)機堿(jian)(jian)形成的鹽(yan)(yan)(yan)(如(ru)(ru)(ru)有(you)機胺(an))如(ru)(ru)(ru)三烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)胺(an)如(ru)(ru)(ru)三乙(yi)胺(an)、普(pu)魯卡因、二(er)(er)芐胺(an)、n-芐基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-β-苯乙(yi)胺(an)、1-二(er)(er)苯羥(qian)甲(jia)胺(an)、n，n′-雙(shuang)芐乙(yi)二(er)(er)胺(an)、去氫樅胺(an)、n-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)哌啶、芐胺(an)、二(er)(er)環己胺(an)或類似藥物(wu)(wu)上可(ke)接受的胺(an)和(he)(he)(he)與氨(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)的鹽(yan)(yan)(yan)如(ru)(ru)(ru)精氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、賴氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)及其類似物(wu)(wu)。堿(jian)(jian)式含(han)氮基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團(tuan)可(ke)與試劑季銨化(hua)(hua)如(ru)(ru)(ru)低級烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)鹵(lu)化(hua)(hua)物(wu)(wu)(如(ru)(ru)(ru)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氯(lv)、溴和(he)(he)(he)碘化(hua)(hua)物(wu)(wu))、二(er)(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(如(ru)(ru)(ru)二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、二(er)(er)丁基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)二(er)(er)戊基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan))、長鏈(lian)鹵(lu)化(hua)(hua)物(wu)(wu)(如(ru)(ru)(ru)癸基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、十(shi)(shi)二(er)(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、十(shi)(shi)四烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)十(shi)(shi)八烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)氯(lv)、溴和(he)(he)(he)碘化(hua)(hua)物(wu)(wu))、芳(fang)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)鹵(lu)化(hua)(hua)物(wu)(wu)(如(ru)(ru)(ru)芐基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)苯乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)溴化(hua)(hua)物(wu)(wu))和(he)(he)(he)其它物(wu)(wu)質。優選的鹽(yan)(yan)(yan)包括(kuo)單鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)氫鹽(yan)(yan)(yan)、甲(jia)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)或硝(xiao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)。
短語(yu)“藥物(wu)上可接受的(de)(de)(de)”指的(de)(de)(de)是那些化合物(wu)、材料、組合物(wu)和(he)/或(huo)劑型，在完好的(de)(de)(de)醫療評價(jia)范圍內，適合用于與人類和(he)動物(wu)的(de)(de)(de)組織接觸，而沒(mei)有額外的(de)(de)(de)毒(du)性、刺(ci)激、過敏反應或(huo)其它問(wen)題或(huo)并發癥，具有相稱的(de)(de)(de)合理收益/風險(xian)比例。
此處用到的(de)(de)(de)“藥(yao)物(wu)(wu)上(shang)可接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽”指的(de)(de)(de)是(shi)公開化合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)衍生物(wu)(wu)，其(qi)中父(fu)系(xi)化合(he)物(wu)(wu)是(shi)以酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)其(qi)堿(jian)式(shi)(shi)鹽修飾。藥(yao)物(wu)(wu)上(shang)可接受(shou)(shou)鹽的(de)(de)(de)實例包括(kuo)但不限于堿(jian)式(shi)(shi)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)如(ru)(ru)(ru)胺的(de)(de)(de)無機(ji)或(huo)(huo)有(you)(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)式(shi)(shi)鹽；和酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)式(shi)(shi)基(ji)(ji)(ji)團(tuan)如(ru)(ru)(ru)羧酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)堿(jian)或(huo)(huo)有(you)(you)機(ji)鹽。藥(yao)物(wu)(wu)上(shang)可接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽包括(kuo)傳統的(de)(de)(de)非毒性(xing)鹽或(huo)(huo)父(fu)系(xi)化合(he)物(wu)(wu)形成季銨鹽，如(ru)(ru)(ru)由非毒性(xing)無機(ji)或(huo)(huo)有(you)(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。例如(ru)(ru)(ru)，這些傳統的(de)(de)(de)非毒性(xing)鹽包括(kuo)那些衍生自無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)如(ru)(ru)(ru)鹽酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氨基(ji)(ji)(ji)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)；和由有(you)(you)機(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)制(zhi)備的(de)(de)(de)鹽如(ru)(ru)(ru)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、羥基(ji)(ji)(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒石(shi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、抗壞(huai)血酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、帕莫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、羥基(ji)(ji)(ji)馬(ma)來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)(ben)基(ji)(ji)(ji)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、谷氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)(ben)甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、水楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磺胺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、2-乙(yi)氧苯(ben)(ben)甲酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、反丁烯二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲苯(ben)(ben)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)烷(wan)二磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和羥乙(yi)磺酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)及其(qi)類(lei)似物(wu)(wu)。
本發明藥(yao)物上可接受的(de)(de)鹽可由(you)含有堿(jian)(jian)式(shi)(shi)或(huo)酸(suan)(suan)式(shi)(shi)片段的(de)(de)父系化(hua)(hua)合(he)物，通過常(chang)規化(hua)(hua)學(xue)方(fang)法(fa)合(he)成。通常(chang)地(di)，這些鹽可由(you)這些化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)游離酸(suan)(suan)或(huo)堿(jian)(jian)形式(shi)(shi)與化(hua)(hua)學(xue)計量比的(de)(de)適(shi)合(he)堿(jian)(jian)或(huo)酸(suan)(suan)在水(shui)或(huo)有機溶劑(ji)，或(huo)其兩種混合(he)物中(zhong)進(jin)行制備；通常(chang)地(di)，非水(shui)媒介如醚、乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)乙(yi)(yi)酯、乙(yi)(yi)醇、異丙醇或(huo)乙(yi)(yi)腈是優選的(de)(de)。
本發明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)所有立(li)體(ti)(ti)(ti)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)是被考慮的(de)(de)(de)，既以混合物(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)純或(huo)(huo)(huo)基本純的(de)(de)(de)形(xing)式(shi)。立(li)體(ti)(ti)(ti)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)可(ke)包(bao)括通(tong)過(guo)一(yi)個(ge)或(huo)(huo)(huo)多個(ge)手性(xing)原子的(de)(de)(de)取代的(de)(de)(de)光(guang)學(xue)(xue)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)，以及通(tong)過(guo)限制旋(xuan)(xuan)轉一(yi)個(ge)或(huo)(huo)(huo)多個(ge)鍵(jian)(阻轉異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti))的(de)(de)(de)光(guang)學(xue)(xue)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)。本發明(ming)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)定義包(bao)括所有可(ke)能立(li)體(ti)(ti)(ti)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)和(he)其(qi)(qi)混合物(wu)(wu)。其(qi)(qi)尤(you)其(qi)(qi)包(bao)括外(wai)消旋(xuan)(xuan)形(xing)式(shi)和(he)具有特別活(huo)性(xing)的(de)(de)(de)分離光(guang)學(xue)(xue)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)。通(tong)過(guo)物(wu)(wu)理方法拆分外(wai)消旋(xuan)(xuan)形(xing)式(shi)，例(li)如分布結晶(jing)、分離或(huo)(huo)(huo)立(li)體(ti)(ti)(ti)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)衍(yan)生物(wu)(wu)的(de)(de)(de)結晶(jing)或(huo)(huo)(huo)通(tong)過(guo)手性(xing)柱色譜分離。通(tong)過(guo)常規(gui)方法由外(wai)消旋(xuan)(xuan)鹽(yan)得(de)到獨(du)立(li)的(de)(de)(de)光(guang)學(xue)(xue)異(yi)構(gou)(gou)(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)如與光(guang)學(xue)(xue)活(huo)性(xing)的(de)(de)(de)酸形(xing)成的(de)(de)(de)鹽(yan)，然后結晶(jing)。
本發明(ming)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)前(qian)藥和(he)溶(rong)劑化(hua)(hua)(hua)物(wu)也(ye)是(shi)被考慮的(de)(de)(de)。術語“前(qian)藥”表(biao)示(shi)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)，基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)于(yu)施(shi)予(yu)(yu)受體，通(tong)過(guo)代(dai)謝性或(huo)化(hua)(hua)(hua)學方法經(jing)歷化(hua)(hua)(hua)學反(fan)應(ying)生(sheng)(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)式i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)，和(he)/或(huo)鹽和(he)/或(huo)其(qi)溶(rong)劑化(hua)(hua)(hua)物(wu)。在體內轉化(hua)(hua)(hua)以提(ti)供生(sheng)(sheng)物(wu)活性試劑(即式i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu))的(de)(de)(de)任何(he)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)是(shi)本發明(ming)范圍(wei)和(he)精神內的(de)(de)(de)前(qian)藥。例(li)如，含有(you)羧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)可(ke)(ke)形(xing)(xing)成(cheng)(cheng)(cheng)作(zuo)為前(qian)藥的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)理學可(ke)(ke)水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)酯，通(tong)過(guo)在體內水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)生(sheng)(sheng)成(cheng)(cheng)(cheng)式i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)自身(shen)。這些前(qian)藥優選口服施(shi)予(yu)(yu)，由于(yu)許多條件下的(de)(de)(de)水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)本出(chu)現(xian)(xian)在消化(hua)(hua)(hua)酶的(de)(de)(de)影響(xiang)下。可(ke)(ke)使用腸胃(wei)外施(shi)予(yu)(yu)，酯自身(shen)是(shi)活性的(de)(de)(de)，在那些實例(li)中，水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)出(chu)現(xian)(xian)在血液中。式i化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)理學水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)酯實例(li)包括(kuo)c1-6烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)芐(xia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、4-甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)芐(xia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、茚(yin)滿基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、鄰苯二甲(jia)(jia)(jia)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-6鏈烷(wan)(wan)酰(xian)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-6烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)如乙(yi)酰(xian)氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、特戊酰(xian)氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)丙氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、c1-6烷(wan)(wan)氧(yang)(yang)(yang)羰氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-c1-6烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，如甲(jia)(jia)(jia)氧(yang)(yang)(yang)羰基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)乙(yi)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羰氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、甘(gan)氨酰(xian)氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、苯基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)甘(gan)氨酰(xian)氧(yang)(yang)(yang)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、(5-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-氧(yang)(yang)(yang)-1，3-二氧(yang)(yang)(yang)雜環戊烯-4-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))-甲(jia)(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)其(qi)它使用的(de)(de)(de)熟知的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)理學水(shui)(shui)解(jie)(jie)(jie)酯，例(li)如在盤尼(ni)西林和(he)cephalogensporin領域中。這些酯可(ke)(ke)通(tong)過(guo)現(xian)(xian)有(you)技術中已知的(de)(de)(de)常規技術進(jin)行(xing)制備(bei)。多種形(xing)(xing)式的(de)(de)(de)前(qian)藥是(shi)現(xian)(xian)有(you)技術中熟知的(de)(de)(de)。
“藥物(wu)上(shang)可接(jie)受(shou)的(de)載體(ti)”一(yi)般指的(de)是通常(chang)在該領(ling)域(yu)中(zhong)接(jie)受(shou)的(de)，可傳遞生物(wu)活(huo)性(xing)(xing)試(shi)劑(ji)(ji)至動(dong)物(wu)，尤其(qi)是哺乳動(dong)物(wu)。配制(zhi)藥物(wu)上(shang)可接(jie)受(shou)載體(ti)，根據本領(ling)域(yu)普通技(ji)術人員(yuan)所(suo)熟知的(de)許多因素。這(zhe)些(xie)包括(kuo)沒(mei)有限制(zhi)被配制(zhi)的(de)活(huo)性(xing)(xing)試(shi)劑(ji)(ji)的(de)類型和特性(xing)(xing)；含試(shi)劑(ji)(ji)組合物(wu)施(shi)予(yu)的(de)受(shou)體(ti)；組合物(wu)施(shi)予(yu)途徑；和定向治療指示。藥物(wu)上(shang)可接(jie)受(shou)的(de)載體(ti)包括(kuo)水性(xing)(xing)和非水性(xing)(xing)液態(tai)媒介，以及多種固態(tai)和半固態(tai)劑(ji)(ji)型。這(zhe)些(xie)載體(ti)包括(kuo)許多不同(tong)組分(fen)和添加(jia)劑(ji)(ji)，除了(le)活(huo)性(xing)(xing)試(shi)劑(ji)(ji)之外，這(zhe)些(xie)額外組分(fen)由于多種原因包含于配方中(zhong)，如活(huo)性(xing)(xing)試(shi)劑(ji)(ji)、粘合劑(ji)(ji)等的(de)穩定性(xing)(xing)，這(zhe)是本領(ling)域(yu)普通技(ji)術人員(yuan)所(suo)熟知的(de)。
本發(fa)明式(shi)(shi)i化(hua)合(he)物(wu)可(ke)以(yi)(yi)治(zhi)(zhi)療癥(zheng)狀的(de)任何適(shi)合(he)方式(shi)(shi)施(shi)予，取(qu)決于位點(dian)專一治(zhi)(zhi)療或(huo)傳(chuan)遞(di)藥(yao)物(wu)的(de)量(liang)。局(ju)部投藥(yao)通常(chang)優選皮膚相關疾病(bing)，癌性或(huo)癌性前癥(zheng)狀的(de)系統性治(zhi)(zhi)療，但其它傳(chuan)遞(di)模(mo)式(shi)(shi)也是考慮的(de)。例如口服(fu)施(shi)予化(hua)合(he)物(wu)，如以(yi)(yi)片劑(ji)、膠囊、顆粒、粉(fen)末或(huo)包括(kuo)糖漿(jiang)劑(ji)的(de)液體配方形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)；局(ju)部如以(yi)(yi)溶(rong)液、懸浮(fu)液、凝膠或(huo)軟膏；舌下(xia)給(gei)藥(yao)；臉頰地；胃腸(chang)(chang)外給(gei)藥(yao)如通過皮下(xia)、靜脈注射、肌肉注射或(huo)胸骨內注射或(huo)灌(guan)注術(如無菌(jun)水(shui)或(huo)非水(shui)溶(rong)液或(huo)懸浮(fu)液)；經(jing)鼻的(de)如通過吸(xi)入(ru)噴霧(wu)；局(ju)部地如以(yi)(yi)乳液或(huo)軟膏形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)；經(jing)直腸(chang)(chang)地如以(yi)(yi)栓劑(ji)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)；或(huo)脂(zhi)質體地。可(ke)施(shi)予含非毒性、藥(yao)物(wu)上可(ke)接受賦形(xing)(xing)(xing)劑(ji)或(huo)稀釋(shi)(shi)劑(ji)的(de)劑(ji)量(liang)單位配方。可(ke)以(yi)(yi)立(li)即(ji)釋(shi)(shi)放或(huo)延緩(huan)釋(shi)(shi)放的(de)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)施(shi)予所(suo)述化(hua)合(he)物(wu)。立(li)即(ji)釋(shi)(shi)放或(huo)延緩(huan)釋(shi)(shi)放可(ke)以(yi)(yi)適(shi)合(he)的(de)藥(yao)物(wu)組合(he)物(wu)獲得，在(zai)部分延緩(huan)釋(shi)(shi)放的(de)實例中，使用設備(bei)如皮下(xia)移(yi)植或(huo)滲透泵。
口服施予的示例性組合物包括懸浮液，其可含有如用于傳輸的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強劑的甲基纖維素和現有技術中已知的那些甜味劑或調味劑；立即釋放的片劑可含有如微晶纖維素、磷酸二鈣鹽、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑如現有技術中已知的那些。本發明化合物也可通過舌下和/或頰部施予進行口服傳遞，如壓模、壓縮或凍干片劑。示例性組合物可包括快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精類。包含在這些配方中也可以是高分子量賦形劑如纖維素
噴(pen)霧法或(huo)吸入(ru)施予的(de)示例性(xing)(xing)組合物(wu)包括溶液，所述溶液可(ke)含有(you)芐(xia)基醇或(huo)其它(ta)適(shi)合防腐劑、提高吸收(shou)性(xing)(xing)和/或(huo)生物(wu)活性(xing)(xing)的(de)吸收(shou)促進劑、和/或(huo)其它(ta)可(ke)溶性(xing)(xing)或(huo)分散性(xing)(xing)試劑如現有(you)技術中已(yi)知的(de)那(nei)些。
腸胃外施藥(yao)的(de)示例性(xing)組合(he)物(wu)包括注射(she)溶(rong)液或懸(xuan)浮液，其可(ke)含有如適合(he)的(de)非毒(du)性(xing)、腸胃可(ke)接(jie)受稀(xi)釋劑或溶(rong)劑，如甘(gan)露(lu)醇(chun)(chun)、1，3-丁二(er)醇(chun)(chun)、水(shui)、格林氏溶(rong)液、等(deng)滲氯化(hua)鈉溶(rong)液，或其它適合(he)的(de)分散或潤濕和懸(xuan)浮試劑，包括合(he)成的(de)單或甘(gan)油二(er)酯類(lei)，和脂(zhi)肪(fang)酸包括油酸。
直腸給藥的(de)示例性(xing)組合(he)物包括栓(shuan)劑，其可含如(ru)(ru)適合(he)的(de)非刺激性(xing)賦形劑，如(ru)(ru)可可脂、合(he)成(cheng)甘油(you)酯(zhi)類或聚乙(yi)烯二醇類，在(zai)普通溫度下為固(gu)體，但溶解(jie)和/或溶入腸胃內釋放藥物。
治(zhi)療(liao)有效量的(de)本(ben)發明化合(he)物(wu)可由(you)本(ben)領域普(pu)通技(ji)術人(ren)員確定(ding)，并對哺(bu)乳動物(wu)而言包括示例性(xing)劑量約從(cong)0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每(mei)天每(mei)千克(ke)體(ti)重(zhong)的(de)活(huo)性(xing)化合(he)物(wu)量，其可以(yi)單一劑量或以(yi)單獨的(de)分開劑量形式(shi)施予，如每(mei)天從(cong)1到4倍(bei)。可以(yi)理解的(de)是，對于特(te)(te)別(bie)受(shou)體(ti)的(de)特(te)(te)殊劑量水平和藥劑頻率(lv)可改變病取決于多種因素，包括使用的(de)特(te)(te)殊化合(he)物(wu)活(huo)性(xing)、所(suo)述化合(he)物(wu)代謝穩定(ding)性(xing)和作用長度(du)、種族、年齡、體(ti)重(zhong)、一般健康(kang)狀況(kuang)、受(shou)體(ti)性(xing)別(bie)和飲食、施予模式(shi)和時(shi)間、排泄速率(lv)、藥物(wu)組合(he)和特(te)(te)殊疾病的(de)嚴重(zhong)程度(du)。用于治(zhi)療(liao)的(de)優選(xuan)受(shou)體(ti)包括動物(wu)，最優選(xuan)哺(bu)乳種族如人(ren)類和家禽動物(wu)如狗、貓、馬及其類似物(wu)。
實施例
下面通(tong)過實施(shi)例(li)對(dui)(dui)本發明(ming)(ming)作進(jin)一(yi)步說明(ming)(ming)。應(ying)該(gai)理解的是(shi)(shi)，本發明(ming)(ming)實施(shi)例(li)所(suo)述方(fang)法僅僅是(shi)(shi)用(yong)于說明(ming)(ming)本發明(ming)(ming)，而不(bu)是(shi)(shi)對(dui)(dui)本發明(ming)(ming)的限制，在本發明(ming)(ming)的構思前(qian)提下對(dui)(dui)本發明(ming)(ming)制備方(fang)法的簡(jian)單改進(jin)都(dou)屬于本發明(ming)(ming)要求保護的范(fan)圍。如(ru)無(wu)特別說明(ming)(ming)，實施(shi)例(li)中用(yong)到(dao)的所(suo)有原料和溶(rong)劑均購自(zi)sigmabiochemicalandorganiccompoundsforresearchanddiagnosticclinicalreagents公司(si)。
實施例1：5-(乙氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji))-1，2-二(er)苯(ben)基(ji)(ji)(ji)-1h-咪唑(產率88％)
往25ml-schlenktube中相繼加入n-苯基芐脒(0.20mmol)，agoac(2.5mol％)，tsoh(5mol％)，甲苯(2ml)，苯丙炔醛(0.20mmol)，乙醇(0.60mmol)，隨后向schlenktube中通入n2，并置于100℃的油浴鍋攪拌反應10h，用tlc檢測反應完成后，冷卻至室溫，往反應混合液中加入10ml飽和食鹽水，再用乙酸乙酯(10ml×3)進行萃取，合并有機層并用飽和食鹽水進行洗滌，用無水mgso4進行干燥。所得到的有機相減壓蒸餾除去大部分溶劑，粗產物用柱色譜進行分離提純。產物的結構經1hnmr，13cnmr，gc-ms，hrms和ir等進行分析(xi)確(que)認。
棕色固體，m.p.124-126℃.62.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.30(m，12h)，7.22-7.17(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，1.08(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.0，137.3，135.5，130.5，129.0，128.8，128.5，128.3，128.2，128.1，127.9，127.2，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)354(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h22n2oc，81.33；h，6.26；n，7.90；found：c，81.33；h，6.26；n，7.90.
以類似于實(shi)施例1的(de)制備方法，僅用不同的(de)原料制備下述化合物(wu).
實施例2：5-(乙氧基(ji)(苯(ben)基(ji))甲基(ji))-2-苯(ben)基(ji)-1-(m-甲苯(ben)基(ji))-1h-咪唑(zuo)(產(chan)率(lv)75％)
黃色固體，m.p.70-73℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.18(m，14h)，6.80(s，1h)，5.10(s，1h)，3.36-3.32(m，1h)，3.14-3.09(m，1h)，2.37(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，139.1，139.0，137.1，135.4，130.5，129.4，128.9，128.2，128.2，128.0，128.0，127.8，127.1，75.0，64.3，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施(shi)例(li)3：5-(乙(yi)氧基(ji)(苯(ben)基(ji))甲基(ji))-2-苯(ben)基(ji)-1-(p-甲苯(ben)基(ji))-1h-咪唑(產率83％)
browuoil.61.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，8h)，7.24-7.19(m，6h)，6.79(s，1h)，5.09(s，1h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.44(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，138.8，135.6，134.6，130.6，129.8，128.9，128.4，128.3，128.1，128.0，127.9，127.1，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例4：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基-1h-咪唑(產(chan)率81％)
brownoil.60.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.19(m，12h)，7.12-7.08(m，2h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.18-3.10(m，1h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248)，148.7，138.8，135.4，133.3，133.3，130.3，129.2，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，116.2，116.0，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)372(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21fn2oc，77.40；h，5.68；n，7.52；found：c，77.40；h，5.68；n，7.52.
實施例5：1-(3-氯苯(ben)基(ji))-5-(乙氧基(ji)(苯(ben)基(ji))甲基(ji))-2-苯(ben)基(ji)-1h-咪唑(產(chan)率74％)
brownoil.57.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.21(m，14h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.18-3.11(m，1h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.5，135.3，134.7，130.1，129.4，129.0，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.
實施(shi)例6：1-(4-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲(jia)基)-2-苯基-1h-咪唑(產率72％)
brownsolid，m.p.104-106℃.56.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，9h)，7.24-7.15(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，138.8，135.9，134.7，130.2，129.8，129.4，129.4，128.4，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.
實施例7：1-(3-溴苯(ben)基(ji)(ji)(ji))-5-(乙氧基(ji)(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-2-苯(ben)基(ji)(ji)(ji)-1h-咪(mi)唑(產率78％)
brownoil.67.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.59(d，j＝7.6hz，2h)，7.38-7.12(m，12h)，6.78(s，1h)，5.12(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.12(m，1h)，1.14(t，j＝6.4hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.6，135.3，131.9，130.3，130.1，129.4，128.5，128.4，128.3，128.1，127.1，122.4，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)433(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21brn2oc，66.52；h，4.88；n，6.46；found：c，66.52；h，4.88；n，6.46.
實施例8：1-(3，4-二(er)氯苯基(ji))-5-(乙氧基(ji)(苯基(ji))甲基(ji))-2-苯基(ji)-1h-咪(mi)唑(產率81％)
brownoil.68.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.25(m，12h)，7.04(d，j＝10.8hz，1h)，6.40(s，1h)，5.12(s，1h)，3.43-3.36(m，1h)，3.25-3.17(m，1h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.5，136.7，135.2，133.2，133.0，130.7，129.8，129.7，128.7，128.5，128.4，128.4，128.1，127.0，75.0，64.43，15.1.esi-msm/z(％)423(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h20cl2n2oc，68.09；h，4.76；n，6.62；found：c，68.09；h，4.76；n，6.62.
實施例9：5-(乙氧基(ji)(苯基(ji))甲(jia)基(ji))-1-苯基(ji)-2-(m-甲(jia)苯基(ji))-1h-咪(mi)唑(產率76％)
brownoil.55.9mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.28(m，11h)，7.05-7.00(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，2.24(s，3h)，1.08(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.0，137.8，137.4，135.4，130.3，129.4，129.2，129.0，128.9，128.8，128.3，127.9，127.8，127.2，125.3，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例(li)10：5-(乙氧基(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-1-苯(ben)基(ji)(ji)-2-(p-甲苯(ben))-1h-咪唑(產率66％)
brownsolid，m.p.85-87℃.48.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41(d，j＝3.2hz，3h)，7.36-7.25(m，9h)，6.02(d，j＝8.0hz，2h)，6.76(s，1h)，5.11(s，1h)，3.36-3.29(m，1h)，3.12-3.04(m，1h)，2.28(s，3h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.1，138.1，137.5，135.2，129.2，128.9，128.8，128.7，128.3，127.9，127.7，127.2，75.1，64.4，21.2，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例(li)11：5-(乙氧基(ji)(苯基(ji))甲基(ji))-1-(4-氟(fu)苯基(ji))-2-(m-甲苯)-1h-咪(產率81％)
brownoil.62.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.30(m，7h)，7.12-7.06(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.16-3.11(m，1h)，2.26(s，3h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248hz)，148.8，138.8，138.0，135.3，133.4，133.3，130.0，129.4，129.2，129.0，128.4，128.0，127.9，127.1，125.3，116.2，115.9，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)386(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23fn2oc，77.70；h，6.00；n，7.25；found：c，77.70；h，6.00；n，7.25.
實施(shi)例12：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二(er)-m-甲苯-1h-咪唑(產率74％)
browroil.56.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.22(m，9h)，7.02-6.76(m，4h)，6.76(s，1h)，5.06(s，1h)，3.35-3.27(m，1h)，3.11-3.04(m，1h)，2.34(s，3h)，2.23(s，3h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，139.2，137.8，137.3，135.4，130.4，129.5，129.3，129.0，128.9，128.6，128.3，127.9，127.8，127.2，125.2，75.1，64.4，21.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施例13：1-(3-氯苯(ben)基)-5-(乙氧基(苯(ben)基)甲基)-2-(m-甲苯(ben))-1h-咪(mi)唑(產率(lv)70％)
brownoil.56.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.28(m，10h)，7.05-6.74(m，3h)，6.74(s，1h)，5.08(s，1h)，3.38-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.5，138.0，135.2，134.7，130.0，129.8，129.5，129.3，129.2，129.0，128.4，128.0，128.0，127.1，125.0，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.
實施(shi)例14：1-(4-氯苯(ben)基(ji)(ji))-5-(乙氧基(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-2-(m-甲苯(ben))-1h-咪唑(產率85％)
brownoil.68.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41-31(m，10h)，7.08(d，j＝5.2hz，2h)，7.00(t，j＝4.0hz，1h)，6.77(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，2.27(s，3h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，134.7，130.0，129.9，129.4，129.3，129.3，128.9，128.4，128.0，128.0，127.1，125.3，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.
實施例15：1-(3-溴苯(ben)基)-5-(乙氧基(苯(ben)基)甲基)-2-(m-甲苯(ben))-1h-咪唑(產率(lv)77％)
brownoil.68.8mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.58(d，j＝7.2hz，2h)，7.35-7.32(m，6h)，7.28(t，j＝8.0hz，1h)，7.15-6.78(m，4h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.20-3.12(m，1h)，2.27(s，3h)，1.14(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，131.9，130.3，129.8，129.5，129.3，129.2，128.4，128.0，128.0，127.1，125.4，122.4，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)447(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23brn2oc，67.12；h，5.18；n，6.26；found：c，67.12；h，5.18；n，6.26.
實施例16：1-(3-溴苯基(ji))-5-(乙氧基(ji)(苯基(ji))甲基(ji))-2-(4-m-乙氧基(ji)苯基(ji))-1h-咪唑(產率(lv)66％)
brownoil.61.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.57(d，j＝8.0hz，2h)，7.35-7.22(m，8h)，7.12(d，j＝7.6hz，1h)，6.75(d，j＝8.8hz，3h)，5.07(s，1h)，3.74(s，3h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，1.09(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ159.8，148.5，138.7，138.7，134.9，131.9，130.3，129.9，129.0，128.4，128.0，127.1，122.5，113.7，75.0，64.4，55.2，15.1.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23brn2o2c，64.80；h，5.00；n，6.05；found：c，64.80；h，5.00；n，6.05.
實施(shi)例17：5-(m-乙氧基(ji)(苯(ben)(ben)基(ji))甲(jia)基(ji))-1，2-二(er)苯(ben)(ben)基(ji)-1h-咪唑(產率73％)
yellowoil.67.6mg.1hnmr(400mhz，acetone)δ7.51(d，j＝3.2hz，3h)，7.43-7.30(m，10h)，7.23(t，j＝6.4hz，3h)，5.10(s，1h)，3.06(s，3h).13cnmr(100mhz，acetone)δ206.4，140.4，130.4，130.0，129.3，129.1，129.1，128.9，128.3，77.7，56.9.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]+；anal.calcdforc23h20n2oc，81.15；h，5.92；n，8.23；found：c，81.15；h，5.92；n，8.23.
實施例18：5-(丁氧基(ji)(ji)(苯基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-1，2-二苯基(ji)(ji)-1h-咪唑(產率81％)
brownoil.62.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.38(d，j＝4.4hz，3h)，7.35-7.25(m，9h)，7.15(d，j＝7.2hz，3h)，6.78(s，1h)，5.08(s，1h)，3.26-3.20(m，1h)，3.04-2.98(m，1h)，1.43-1.36(m，2h)，1.25(m，2h)，0.81(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.0，137.1，135.3，130.3，129.0，128.9，128.6，128.2，128.1，128.0，127.9，127.7，127.0，75.0，68.6，31.6，19.2，13.7.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施例19：5-((呋喃-2-基(ji)甲乙(yi)氧基(ji))(苯基(ji))甲基(ji))-1，2-二苯基(ji)-1h-咪唑(zuo)(產率68％)
brownoil.55.9mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.0hz，3h)，7.35-7.30(m，9h)，7.22-7.15(m，4h)，6.86(s，1h)，6.27(d，j＝5.2hz，1h)，6.12(d，j＝3.2hz，1h)，5.22(s，1h)，4.31(d，j＝12.4hz，1h)，4.10(d，j＝12.4hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ151.1，142.8，138.2，136.9，134.8，130.1，129.2，128.8，128.4，128.4，128.3，128.1，128.1，127.3，110.2，109.5，74.1，62.3.esi-msm/z(％)406(100)[m+h]+；anal.calcdforc27h22n2o2c，79.78；h，5.46；n，6.89；found：c，79.78；h，5.46；n，6.89.
實施例20：5-((芐氧基(ji))(苯基(ji))甲基(ji))-1，2-二(er)苯基(ji)-1h-咪唑(產率(lv)84％)
yellowsolid，m.p.85-87℃.70.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.36(m，10h)，7.32-7.27(m，3h)，7.24-7.13(m，7h)，6.94(s，1h)，5.31(s，1h)，4.39(d，j＝12.0hz，1h)，4.17(d，j＝12.0hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.4，137.0，134.9，130.3，129.3，129.1，128.6，128.3，128.3，128.2，128.1，127.9，127.9，127.5，127.2，74.5，70.6.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例21：5-((烯丙氧基)(苯(ben)基)甲(jia)基)-1，2-二苯(ben)基-1h-咪唑(zuo)(產率66％)
brownoil.48.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝8.4hz，3h)，7.36-7.27(m，8h)，7.19(t，j＝6.8hz，4h)，6.84(s，1h)，5.67-5.57(m，1h)，5.17(s，1h)，5.15-5.05(m，2h)，3.84-3.80(m，1h)，3.62-3.57(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.1，135.1，134.1，130.3，129.2，129.1，128.8，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.2，117.3，74.2，69.6.esi-msm/z(％)366(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h22n2oc，81.94；h，6.05；n，7.64；found：c，81.94；h，6.05；n，7.64.
實施例22：5-(異丙(bing)氧(yang)基(ji)(苯基(ji))甲基(ji))-1，2-二苯基(ji)-1h-咪(mi)唑(產率76％)
brownsolid，m.p.131-133℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝6.0hz，2h)，7.34-7.29(m，8h)，7.24(d，j＝2.0hz，2h)，7.19(t，j＝7.2hz，3h)，6.79(s，1h)，5.29(s，1h)，3.43-3.37(m，1h)，0.99(d，j＝6.0hz，3h)，0.72(d，j＝6.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.6，137.1，135.5，130.2，129.2，129.0，128.9，128.4，128.3，128.2，128.0，127.8，127.2，72.0，69.1，22.8，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施(shi)例23：5-(苯氧基(ji)(ji)(苯基(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji))-1，2-二苯基(ji)(ji)-1h-咪唑(產率73％)
yellowsolid，m.p.135-136℃.58.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝7.6hz，5h)，7.31(t，j＝7.2hz，6h)，7.21(t，j＝7.2hz，4h)，7.13-7.08(m，2h)，6.90-6.82(m，2h)，6.66(s，2h)，5.96(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.7，138.0，136.8，134.5，130.1，129.8，129.3，129.2，128.8，128.5，128.4，128.4，128.10，128.1，126.8，121.2，115.8，73.5.esi-msm/z(％)402(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h22n2oc，83.56；h，5.51；n，6.96；found：c，83.56；h，5.51；n，6.96.
實(shi)施(shi)例24：5-(苯(ben)氧基(ji)(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji)(ji))甲(jia)基(ji)(ji)(ji))-2-苯(ben)基(ji)(ji)(ji)-1-(m-甲(jia)苯(ben))-1h-咪唑(產率(lv)80％)
yellowoil.66.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39-7.35(m，4h)，7.33-7.27(m，3h)，7.19(d，j＝7.2hz，3h)，7.13-7.03(m，6h)，6.87-6.81(m，2h)，6.66(d，j＝7.6hz，2h)，5.93(s，1h)，2.30(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.5，148.7，138.9，138.3，134.6，134.2，130.4，130.0，129.8，129.2，128.5，128.5，128.3，128.1，128.1，126.9，121.2，115.9，73.6，21.2.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例(li)25：5-(苯(ben)氧基(苯(ben)基)甲基)-2-苯(ben)基-1-(p-甲苯(ben))-1h-咪唑(產率(lv)71％)
yellowoil.59.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.37(m，4h)，7.35-7.30(m，3h)，7.24-7.08(m，9h)，6.86(t，j＝7.2hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.92(s，1h)，2.14(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.5，138.1，136.6，130.2，129.5，129.2，129.0，128.4，128.3，128.3，128.0，126.8，121.1，115.6，20.9.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例(li)26：1-(3-氯苯(ben)基(ji))-5-(苯(ben)氧基(ji)(苯(ben)基(ji))甲基(ji))-2-苯(ben)基(ji)-1h-咪唑(產(chan)率75％)
brownoil.65.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36(d，j＝8.0hz，4h)，7.29(d，j＝7.6hz，3h)，7.25-7.19(m，5h)，7.15-7.08(m，3h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(t，j＝8.0hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.98(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.1，148.7，137.9，137.7，134.8，134.3，130.1，130.0，129.8，129.2，129.0，128.5，128.4，128.4，128.2，128.1，126.6，121.3，115.5，73.2.esi-msm/z(％)437(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h21cln2oc，76.97；h，6.84；n，6.41；found：c，76.97；h，6.84；n，6.41.
實施例27：1-(3-溴苯(ben)基(ji)(ji))-5-(苯(ben)氧基(ji)(ji)(苯(ben)基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-2-苯(ben)基(ji)(ji)-1h-咪唑(產率68％)
brownoil.65.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(t，j＝3.6hz，2h)，7.39-7.29(m，8h)，7.23(d，j＝7.6hz，2h)，7.17-7.11(m，4h)，6.88(t，j＝7.2hz，2h)，6.72(d，j＝8.0hz，2h)，5.99(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.2，138.2，137.8，134.4，132.0，130.4，130.2，129.9，129.4，128.7，128.8，128.5，128.3，128.2，126.7，121.4，115.7，73.3.esi-msm/z(％)481(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h21brn2oc，69.86；h，4.40；n，5.82；found：c，69.86；h，4.40；n，5.82.
實(shi)施例(li)28：1-(4-氟苯基(ji)(ji))-5-(苯氧基(ji)(ji)(苯基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-2-(p-甲苯)-1h-咪(mi)唑(zuo)(產率76％)
yellowoil.81.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.35-7.26(m，5h)，7.22(d，j＝8.0hz，2h)，7.19-7.08(m，4h)，7.00(d，j＝8.0hz，2h)，6.97-6.82(m，4h)，6.67(d，j＝7.6hz，2h)，5.95(s，1h)，2.25(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.5(d，j＝250hz)，157.2，149.1，138.4，137.9，134.1，132.9，132.9，130.0，129.2，128.9，128.4，128.3，128.1，127.2，126.7，121.3，116.3，116.1，115.6，73.3，21.1.esi-msm/z(％)435(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h23fn2oc，80.16；h，5.34；n，6.45；found：c，80.16；h，5.34；n，6.45.
實施例(li)29：5-(乙(yi)氧基(o-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率68％)
brownoil.50.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.55(d，j＝7.2hz，1h)，7.46(s，4h)，7.36(d，j＝6.0hz，2h)，7.27(d，j＝7.6hz，1h)，7.25-7.23(m，1h)，7.23-7.17(m，4h)，7.12(d，j＝7.0hz，1h)，6.62(s，1h)，5.18(s，1h)，3.34-3.27(m，1h)，2.99-2.92(m，1h)，2.11(s，3h)，1.04(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.3，137.3，136.8，135.5，134.6，130.4，130.3，129.3，129.2，128.9，128.3，128.2，128.0，127.6，126.2，126.1，71.7，64.6，18.8，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例30：5-(乙氧基(ji)(m-甲(jia)苯(ben))甲(jia)基(ji))-1，2-二苯(ben)基(ji)-1h-咪唑(產率74％)
brownoil.54.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝5.2hz，3h)，7.34(d，j＝8.0hz，3h)，7.25-7.09(m，7h)，6.92(d，j＝6.0hz，1h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，5.05(s，1h)，3.36-3.27(m，1h)，3.09-3.01(m，1h)，2.29(s，3h)，1.03(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，138.7，137.9，137.8，137.2，130.2，129.5，129.1，129.1，128.8，128.7，128.4，128.2，128.2，128.0，127.8，124.9，124.2，75.0，64.3，21.4，21.3，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例(li)31：5-(乙氧(yang)基(ji)(p-甲苯)甲基(ji))-1，2-二苯基(ji)-1h-咪唑(產率(lv)75％)
brownsolid，m.p.100-101℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43(d，j＝3.2hz，3h)，7.34(d，j＝6.0hz，3h)，7.23-7.14(m，8h)，6.77(s，1h)，5.04(s，1h)，3.32-3.25(m，1h)，3.06-2.98(m，1h)，2.36(s，3h)，1.01(t，j＝7.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，137.6，137.3，135.8，135.6，130.4，129.1，129.0，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，127.1，74.8，64.2，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實(shi)施例32：5-((3，5-二甲基(ji)(ji)苯基(ji)(ji))(乙氧基(ji)(ji))甲基(ji)(ji))-1，2-二苯基(ji)(ji)-1h-咪(mi)唑(產(chan)率81％)
yellowoil.62.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝4.4hz，3h)，7.34(d，j＝5.6hz，3h)，7.20-7.15(m，4h)，6.92(d，j＝3.2hz，3h)，6.81(s，1h)，5.02(s，1h)，3.36-3.28(m，1h)，3.09-3.02(m，1h)，2.29(s，6h)，1.03(t，j＝7.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，138.8，137.7，137.3，135.6，130.5，129.5，129.1，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，124.9，75.1，64.3，21.2，15.0.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施(shi)例33：(1，2-二苯基(ji)(ji)(ji)-1h-咪唑(zuo)-5-基(ji)(ji)(ji))(苯基(ji)(ji)(ji))甲基(ji)(ji)(ji)乙酸酯(zhi)(產率73％)
yellowsolid，m.p.147-149℃.53.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝6.4hz，3h)，7.35(d，j＝6.0hz，2h)，7.32-7.28(m，5h)，7.19(d，j＝7.6hz，5h)，6.95(s，1h)，6.67(s，1h)，1.89(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ169.2，148.6，137.3，136.7，133.1，130.0，129.5，129.5，129.0，128.3，128.3，128.0，127.1，69.0，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h20n2o2c，78.24；h，5.47；n，7.60；found：c，78.24；h，5.47；n，7.60.
實(shi)施例34：(1，2-二苯(ben)(ben)基-1h-咪(mi)唑-5-yl)(苯(ben)(ben)基)甲基苯(ben)(ben)甲酸酯(產率77％)
brownoil.66.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.96(d，j＝7.2hz，2h)，7.55(t，j＝7.6hz，1h)，7.44-7.30(m，12h)，7.23-7.17(m，5h)，7.08(s，1h)，6.92(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ164.8，148.6，137.4，136.5，133.1，129.8，129.8，129.6，129.6，129.5，129.5，129.1，128.5，128.4，128.4，128.4，128.3，128.1，127.0，69.4.esi-msm/z(％)431(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h22n2o2c，80.91；h，5.15；n，7.43；found：c，80.91；h，5.15；n，7.43.
實施例35：n-((1，2-二苯基(ji)-1h-咪唑-5-yl)(苯基(ji))甲基(ji))-n-苯基(ji)苯胺(an)(產(chan)率44％)
brownoil.42.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34(t，j＝7.2hz，3h)，7.26-7.14(m，10h)，7.09-7.02(m，5h)，6.97-6.88(m，7h)，6.80(s，1h)，5.01(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ147.3，143.1，141.7，137.6，136.9，133.8，129.7，129.3，129.2，128.8，128.7，128.3，128.3，128.2，128.1，126.7，120.9，117.8，117.6，47.3.esi-msm/z(％)478(100)[m+h]+；anal.calcdforc34h27n3c，85.50；h，5.70；n，8.80；found：c，85.50；h，5.70；n，8.80.
毒性實驗：
選用健康(kang)昆明種小(xiao)鼠，由廣東藥(yao)科大學實驗(yan)中心提(ti)供。小(xiao)鼠飼養于無(wu)毒(du)塑料盒內，每(mei)盒5只，雌、雄分籠，每(mei)天(tian)(tian)換1次墊料，自由攝(she)食和飲(yin)(yin)水，室溫保持(chi)18-20℃，自然光照(zhao)(zhao)。藥(yao)物(wu)以(yi)0.9％氯(lv)化鈉水溶(rong)液溶(rong)解，受試物(wu)劑(ji)量(liang)以(yi)mg/kg表(biao)示(shi)。按以(yi)下(xia)劑(ji)量(liang)腹腔注射給(gei)藥(yao)，給(gei)藥(yao)容積(ji)為0.1ml/10g，按照(zhao)(zhao)如下(xia)劑(ji)量(liang)給(gei)藥(yao)：50、100、150、200，300mg/kg。給(gei)藥(yao)后(hou)每(mei)天(tian)(tian)觀察(cha)記(ji)錄動(dong)物(wu)的外觀、精神(shen)、飲(yin)(yin)食、睡眠、活(huo)動(dong)情況以(yi)及逐日死亡分布(bu)，連續觀察(cha)10天(tian)(tian)，按bliss法計(ji)算ld50。高(gao)濃(nong)度組(zu)給(gei)藥(yao)后(hou)，小(xiao)鼠精神(shen)萎(wei)靡(mi)，死前糞便不成形(xing)，消瘦(shou)，豎毛，抱團萎(wei)縮(suo)不動(dong)。
由(you)上表可以看(kan)出，本發明的式(shi)i化(hua)合物具(ju)有較低毒性。
式i化合物(wu)對(dui)腫瘤細(xi)胞的抑制作用：
取(qu)對數生長期細胞(bao)，消化、計(ji)數，接種于96孔(kong)(kong)培(pei)養板中，每孔(kong)(kong)100μl。培(pei)養24h后，以(yi)不同濃度復合物(wu)處理腫瘤細胞(bao)。藥(yao)物(wu)作用72h后，去(qu)上(shang)(shang)清(qing)，每孔(kong)(kong)加入100μlmtt(1mg/ml)，繼續培(pei)養4h，棄(qi)上(shang)(shang)清(qing)，每孔(kong)(kong)加入100μldmso，振蕩混勻，用酶標儀在570nm處測定吸(xi)光度值(zhi)。計(ji)算抑制(zhi)(zhi)率(lv)。計(ji)算公式(shi)：抑制(zhi)(zhi)率(lv)(％)＝(對照組吸(xi)光度值(zhi)-給藥(yao)組吸(xi)光度值(zhi))/(對照組吸(xi)光度值(zhi)-空白組吸(xi)光度值(zhi))×100％。采用ic50計(ji)算軟(ruan)件(中國藥(yao)科大學)求(qiu)出半數抑制(zhi)(zhi)濃度(ic50)。
實(shi)驗(yan)(yan)腫瘤株包括人(ren)胃癌細胞bgc、人(ren)宮頸腺癌細胞hela、人(ren)結腸癌細胞hct116、人(ren)肺腺癌細胞a549、人(ren)肺癌細胞nci-h460、人(ren)前列腺癌細胞du-145，人(ren)乳腺癌細胞mda-mb-231。細胞購(gou)自(zi)廣東省微生(sheng)物菌種(zhong)保藏(zang)中心細胞庫。實(shi)驗(yan)(yan)結果如下表所示。