新型雜環化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及通式（I)的新型GPR 40激動劑、其互變異構形式、其立體異構體、其藥 用鹽、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法、運些化合物在醫藥中的用途和其制備所設 及的中間體。
[0002]
[0003] 本發明設及G蛋白偶聯受體(GPCR)激動劑，其用于治療肥胖癥、糖尿病和相關的代 謝病癥。
[0004] 通式（I)化合物降低血糖、調節外周飽腹感、降低或調節甘油=醋水平和/或膽固 醇水平和/或低密度脂蛋白化DL)并提高高密度脂蛋白化DU血漿水平，因此用于對抗當運 種降低（和提高）是有益時的不同醫學病癥。因此，其可用于治療和/或預防肥胖癥、高脂血 癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化疾病事件、血管再狹窄、糖尿病和許多其他相關病 癥。
[0005] 通式（I)的化合物用于預防或降低發展成動脈粥樣硬化的風險，其導致疾病和病 癥如動脈粥樣硬化性屯、血管疾病、中風、冠狀動脈屯、臟病、腦血管疾病、外周血管疾病和相 關病癥。
[0006] 運些通式（I)化合物用于治療和/或預防寬泛地定義為綜合征X的代謝性疾病。綜 合征X的特征包括最初的膜島素抗性，隨后為高膜島素血癥、血脂障礙和葡萄糖耐受不良。 葡萄糖不耐受性可導致非膜島素依賴性糖尿病(NIDDM，II型糖尿病），其特征為高血糖癥， 其如果不控制可導致糖尿病并發癥或由膜島素抗性所導致的代謝性疾病。不再將糖尿病視 為僅與葡萄糖代謝有關，其也影響解剖學和生理學參數，其強度依賴于糖尿病狀態的階段/ 持續時間和嚴重性而變化。本發明的化合物還用于預防、停止或減緩上述病癥連同所導致 的繼發癥的進展或降低其危險性，所述繼發癥例如屯、血管疾病，如動脈硬化、動脈粥樣硬 化;糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變和腎病包括糖尿病性腎病變、腎小球腎炎、腎 小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和末期腎病，如微白蛋白尿和白蛋白尿，其可為高 血糖癥或高膜島素血癥的結果。
【背景技術】
[0007] 糖尿病為全世界超過一億人口罹患的嚴重疾病。在美國，有超過一千兩百萬的糖 尿病患者，且每年診斷出600，000新病例。
[000引糖尿病是用于一組病癥的診斷術語，其特征在于葡萄糖穩態異常，從而導致血糖 升高。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種類型為I型(也稱為膜島素依賴性糖尿病或IDDM) 和II型(也稱為非膜島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
[0009] 不同型糖尿病的病因并不相同；然而，每個糖尿病患者具有共同的兩個特征：由肝 臟過度產生葡萄糖且當其變為身體主要燃料時，極少或沒有能力將葡萄糖從血液移至細胞 內。
[0010] 無糖尿病的人依賴膜島素(在膜臟中產生的激素），W將葡萄糖由血液移至身體細 胞內。然而，具有糖尿病的人不能產生膜島素或不能有效地使用其所產生的膜島素；因此， 其不能將葡萄糖移至其細胞內。葡萄糖累積在血液中，由此產生稱為高血糖癥的病癥，且隨 時間可導致嚴重的健康問題。
[0011] 糖尿病為代謝性、血管性和神經病變性組成相互關聯的綜合征。代謝性綜合征(通 常特征為高血糖癥)包含因為不存在或顯著減少的膜島素分泌和/或無效的膜島素作用所 致的糖、脂肪和蛋白質代謝的改變。血管綜合征由血管異常所組成，其導致屯、血管、視網膜 和腎并發癥。外周和自主神經系統的異常也為糖尿病綜合征的一部分。
[0012] 約5%至10%的糖尿病患者具有IDDM。運些個體不產生膜島素，因此必需注射膜島 素 W保持其血糖水平正常。IDDM的特征為因為產生膜島素的膜臟齡田胞的破壞導致內源性 膜島素的產生水平低或無法檢測，該特征最容易地將I孤M與NIDDM區分。IDDM(曾稱之為幼 年型糖尿病)相似地影響年輕和較年長的成年人。
[0013] 約90至95%的糖尿病患者為II型（或NIDDM)dNIDDM受試者產生膜島素，但其體內 的細胞為膜島素抗性:細胞不對激素適當地反應，故葡萄糖累積于其血液中。NIDDM的特征 在于內源性膜島素產生與膜島素需求之間的相對差異，導致血液葡萄糖水平升高。與IDDM 不同的是，NIDDM中總能產生一些內源性膜島素；許多NIDDM患者具有正常或甚至升高的血 液膜島素水平，然而其他N I D D M患者的膜島素產生不足（R O t W e i n，R . e t al.N.化gl.J.Med. 308,65-71 (1983))。大多數經診斷為NIDDM的人年齡為30歲或30歲W上， 且所有新病例中有一半為55歲和55歲W上。與白種人和亞洲人相比，NIDDM更常見于美洲原 住民、非裔美國人、拉下美洲人和拉下裔美國人。此外，其發作可為潛伏的或甚至臨床上不 明顯的，造成診斷的困難。
[0014] NI孤M的主要致病病灶仍難W理解。許多人認為，外周組織的主要膜島素抗性為起 始事件。遺傳流行病學研究已支持此觀點。類似地，膜島素分泌異常已被認為是NIDDM的主 要缺陷。運兩種現象似乎均為促成疾病過程的主要因素（31111〇;[]1，0丄.，日1:.日1.6111日巧曰]1(1 Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996))。
[0015] 許多NIDDM病人有久坐不動的生活方式且肥胖;他們的體重超過針對其身高和體 型所建議的體重的約20%。此外，肥胖癥的特征為高膜島素血癥和膜島素抗性，其為NIDDM、 高血壓和動脈粥樣硬化共同的特性。
[0016] G蛋白偶聯受體GPR 40的功能是作為體內長鏈游離脂肪酸(FFA)的受體，且因而設 及體內眾多代謝病癥。例如，GPR 40激動劑據稱可促進膜島素分泌，而GPR 40括抗劑可抑制 膜島素分泌，因此依情況而定，激動劑和括抗劑可用作一些膜島素相關病癥例如II型糖尿 病、肥胖癥、膜島素耐受不良、膜島素抗性、神經退化性疾病等的治療劑。
[0017] 越來越多的證據顯示，脂肪還可作為用于特定類別受體的細胞外配體，且因此作 為。營養傳感物"（Nolan CJ et al.J.Clinic.Invest.,2006,116,1802-1812)。游離脂肪酸 可調節細胞功能。游離脂肪酸已證實為用于孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR)的配體且已經提出 在生理學葡萄糖穩態中發揮重要的作用。
[0018] GPR40、GPR120、GPR41和GPR43示例了越來越多的已顯示可通過游離脂肪酸活化的 GPCRdGPR40和GPR120通過中至長鏈游離脂肪酸活化，而GPR 4巧日GPR 43通過短鏈脂肪酸活 化（Brown AJ et al,2003)O
[0019] GPR 40在膜臟目細胞上高度表達，且增強葡萄糖刺激性膜島素分泌(Nature,2003， 422.173- 176,J.Bio.Qiem.2003,278,11303-11311,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003， 301,406-410)O
[0020]報導了游離脂肪酸可從膜臟目細胞通過GPR40調節膜島素的分泌(Lett.to Na化re 2003.422.173- 176)〇
[0021 ] GlaxoSmithKline Research and Development, US 于 Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1840-1845中公開了標題為"Synthesis and activity of small molecule GPR40 agonists.，'的論文（其是否描述了GW9508?)。另一標題為 ('Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the fatty acid receptor GP民40:Identification of agonist and antagonist small molecules，'的論文由GlaxoSmitliKline,USA報導于Br. J.Pharmacol .2006,148,619-928(其 是否描述了 GW9508?)中。
[0022]
[0023] GPR 40受體的小分子激動劑的固相合成和SAR由Glaxo SmithKline Res.& Dev.USA公開于Biooi^g-Med.Qiem丄ett.2007,16,1840-1845中，包括具有下列結構的那些D
[0024]
[002日] Johnson&Johnson Pharmaceutical Research and deveIopment公開了 ('Synthesis and Biological Evaluation of 3-Ary1-3-(4-phenoxy)-propanoic acid as a Novel Series of G-protein-coupled receptor 40 agonists，'（J.Med.Chem.2007， 16,2807-2817)。
[0026] National Institutes of Health,Bethesda,Maryland公開了 ('Bidirectional Iterative Approach to the Structural Delineation of the Functional Chemo print in GPR 40 for agonist Recognition，'（J.Med.Qiem.2007,50,2981-2990)D
[0027] 作為新一類GPR40(FFAR1)激動劑的下式的二醜基間苯蘭酷類的發現
[002引
[00巧]其已經由Piramal Life Sciences Ltd?于Bioorg.Med.Chem丄ett.2008,18， 6357-6361 中公開。
[0030] 下式作為新型G蛋白偶聯受體40(GPR40)掉抗劑的1，2,3,4-四氨異唾嘟-1-酬的合 成和 SAR 已由 Pfizer 公開于 Bioo 巧.Med. Chem 丄 ett. 2009,19,2400-2403 中。
[0031]
[0032] Piramal Life Sciences Ltd?于Exp.Opin.Therapeutic Patents 2009,19(2)， 237-264中公開了 ('Progress in the discovery and development of small molecule modulators of G-protein coupled receptor 40(GP民40/FFAl/FFA民I)，an emerging target for type 2 diabetes，'。
[0033] 自 Sun Yat. Sen University ,Guangzhou白勺可^Zhongguo Bingli Shengli Zazhi 2009,25(7),1376-1380的報導，其提及GPR 40對脂質稠亡的作用。
[0034] 一類新的FFA受體GPR 40掉抗劑公開于Biochem.Biophy .Res ? Commun ? 2009，390， 557-563 中。
[0035]
[0036] Merck Res ? Laboratories于Bioorg.Med.Chem.Lett ? 2010,20，1298-1301 中公開 具有下式白勺"Discovery of 5-aryloxy-2，4-thiazoIidinediones as potent GPR40 ago打ists，' O
[0037]
[003引 TAK-875(-種有效的、選擇性和口服生物可利用的GPR 40激動劑）由Takeda Pharmaceutical Ltd.報導于ACS Med.Qiem丄ett.2010,1(6) ,290-294中 D
[0039]
[0040] 另一個來自University of Sou化ern Denmark的報導"Struc化re-Activity of Dihydrocinnamic acids and discovery of potent FFAl(GP民40)agonist TUG-469，，于 ACS Med.Chem丄ett.2010,1(7)，345-349中報導。
[0041]
[0042] 游離脂肪酸I雙體(FFARl或GPR40)，其在膜臟e細胞上高度表達且擴大葡萄糖刺激 性膜島素分泌，已成為具有吸引力的用于治療I I型糖尿病的祀標（A C S Med. Qiem丄ett.2010,1(6),290-294)。
[0043] G蛋白偶聯受體(GPR40)的表達和其在人類膜島中的調節：n型糖尿病和脂肪酸的 作用報導于Nutrition Metabolism&Cardiovas州Iar diseases 2010,20(1 ),22-25中。
[0044] Ranbaxy于F*hytother Res.2010,24,1260-63中報導"Identification of Berberine as a novel agonist of fatty acid receptor GPR40''。
[0045] 下列作為GPR40激動劑的取代的3-(4-芳基氧基芳基）-丙酸由Mer Ck Res. Laboratories 報導于Bioo;rg. Med. Qiem 丄ett. 2011,21,3390-3394中。
[0046]
[0047] CoMSIA對取代的芳基燒酸類似物作為GPR 40激動劑的研究報導于 Qiem. Bio. Drug. Des. 2011,77,361-372 中。
[004引 1'曰46(1曰于]\]\16(1.化61]1.2011,54(5),1365-1378進一步公開了 "Design,Synthesis and biological activity of potential and orally available G-protein coupled receptor 40 agonists''。
[0049] Amgen于Bioo巧.Med.Chem丄ett. 2012,22,1267-1270中掲示了一種有效的 口服生 物可利用放熱GPR 40激動劑AMG-837。
[(K)加 ]
[0051]作為有效且口服生物可利用的G蛋白偶聯受體40激動劑W用于治療II型糖尿病的 含有極性官能團的苯基丙酸衍生物的發現由Takeda報導于J.Med. Chem. 2012,55,3756-3776 中。
[0化2] AM-1638的發現:一種有效和口服生物可利用的GPR40/FFA1完全激動劑報導于ACS Med.Qiem丄ett.2012,3(9) ,726-730中。
[0053] (2,3-二氨-1-苯并巧喃-3-基）乙酸的最優化:非游離脂肪酸樣、高度生物可利用 的G蛋白偶聯受體40/游離酸受體1激動劑作為葡萄糖依賴性促膜島素劑的發現由化keda報 導于J. Med. Chem. 2012，55，3960-3974中。
[0054] Bayer于專利申請WO 2004011446中掲示了具有下式的巧滿、二氨苯并巧喃和四氨 糞簇酸衍生物和其作為抗糖尿病劑的用途：
[0化5]
[0化6] 化keda于專利WO 2005063729中掲示了具有下列通式的3-(4-芐基氧基苯基)丙酸 衍生物：
[0化7]
[0化引 WO 2005086661 AU2005年9月22日，Amgen Inc.)掲示了具有下式的用于治療代 謝性疾病的化合物、藥物組合物和方法：
[0059] Q-l1-P-L2-M-X-L3-A。
[0060] Akerman等人的US 2006/0004012掲示了用于治療代謝性疾病的某些化合物、藥物 組合物和方法，該化合物為GPR 40激動劑。
[0061] WO 06/038738Al(2006年4月13 日，Takeda Pharmaceutical Ltd. Japan)掲示了 具有下列一般結構的某些受體功能調節劑：
[0062]
[0063] Merck&Co.于W02006083781中掲示了抗糖尿病性二環化合物。其中掲示了作為G蛋 白偶聯受體40(GPR40)激動劑的二環化合物，包括其藥用鹽和前藥，該二環化合物含有與連 接5元雜環的環烷基或雜環稠合的苯基或化晚基環，其可用作治療化合物，尤其用于治療II 型糖尿病和通常與包括肥胖癥和脂質障礙的疾病有關的病癥，例如混合型或糖尿病性血脂 障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油=醋血癥。
[0064] Merck&Co.在另一專利申請WO 2006083612中掲示了作為G蛋白偶聯受體40 (GPR40)激動劑的抗糖尿病性二環化合物，包括其藥用鹽和前藥，其中所述二環化合物含有 稠合的化晚環，其可用作治療化合物，尤其用于治療II型糖尿病和通常與包括肥胖癥和脂 質障礙的疾病有關的病癥，例如混合型或糖尿病性血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥和高 甘油=醋血癥。該專利申請中所掲示的化合物具有下列的一般結構：
[00 化]
[0066] ;5、-OCR3R4CO2R5、N(Rs) (CR濁此〇2化）、-SCR3R4CO2R5、四挫和雜環 IIo
[0067]
[0068] 稠環化合物已由化sum等人掲示于專利US 7820837中。US 7517910中提及的下式 要求保護具有GPR 40受體功能調節作用的化合物，該化合物可用作用于預防或治療糖尿病 等的膜島素促分泌劑。
[0069]
[0070] 新型的螺贓晚化合物已由Eli Lilly&Company在WO 2011066183中提及。
[0071]
[0072] 養了 W下螺贓晚。
[0073]
[0074] 衍生物已由Eli Lilly&Company描述 于專利I
[0075]
[0076] 標題為('Preparation of ^-substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes"的專利申請WO 2013147443已由Daichi Sankyo公開。
[0077] Piramal E；nte;rp;rises Limited已于專利申請WO 2013/128378公開了具有下列結 構的作為GPR激動劑的苯基燒酸衍生物。
[007引
[0079] Boehringer Ingelheim已公開了標題為('New indanyloxy dihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives and their use as GPR receptor agonists''的專利申請WO 2013/144097和WO 2013/144098,其具有W下定義的結構。
[0080]
[0081] 用于治療癌癥的新型治療祀標W及相關療法和方法由Children'S Medical Center Co巧oration掲示于專利申請WO 2014145817中。
[0082] WO 2014146604掲示了具有GPR40受體功能調節作用的某些稠環化合物。
[0083] S環化合物和其用途已由SK Chemicals Co. ,Ltd.公開于專利申請W02014133361 中。
[0084] 某些抗糖尿病性二環化合物已掲示于專利申請W02014130608中。
[0085] Boehringer Ingelheim International 于專利申請W02013164292、 ￥02014122067、胖02014086712和冊2014082918^及1]520140148462、郵20140221349和 US20140163025中掲示了某些其他巧滿基氧基二氨苯并巧喃基乙酸。
[00化]Takeda Pharmaceutical Company Limited已于專利申請EP2743268中掲示了作 為GPR40受體調節劑的稠合環狀化合物。
[0087] Bristol-Myers Squibb已于專利申請W0201407861 1、W02014078610、 W02014078609 和 W02014078608 中掲示了二氨化挫 GPR40 調節劑。
[0088] LG Life Sciences Limited已于專利W02014073904中掲示了某些GPR40受體激動 劑。化ncke化OZCO等人已于專利申請US20140128333中掲示了用于降低腸部葡萄糖吸收并 誘導腸降血糖素釋放的化合物、組合物和方法。Merck化arp&Dohme Corp于專利申請 US20140045746、W02014022528中掲示了抗糖尿病性S環化合物且另一申請在專利US 20140038970中掲示了某些橋連和稠合抗糖尿病性化合物。
[0089] 可調節G蛋白偶聯受體GPR40的新型氣取代化合物已掲示于專利申請 US20140058125 中。
[0090] Mochida Pharmaceutical Co已于專利US20140057871 中掲示了環狀酷胺衍生物。 化goro等人已于專利申請US20120035196中掲示了某些簇酸化合物。數個其他專利申請已 掲示了各種數目的作為GPR40調節劑的化合物。一些代表性文獻提供如下:化aiKlra Se^ar Gudla等人已于IJCPS，2014，Vol.2巧），852-861中掲示一些新型3-取代3-(芳基氧基芳基)- 丙酸。
[0091] WO 2005095338、W0 2006038738、W0 2006083612、W0 2006083781、W0 2007013679、W0 2007136572、W0 2007136573、W0 2007049050、W0 20070123225、W0 200800293UW0 2008054674、W0 2008054675、W0 200830520、W0 2008130514、W0 2008139987、W0 2009058237、W0 2009048527、W0 2009054423、US 7968552、W0 2009038204、W0 2010045258、W0 2010012650、W0 2010085522、W0 2010085525、W0 2010085528、W0 2010091176、W0 2011044073、W0 2011052756、W0 201107837UW0 2011069958、W0 2011083752、W0 2012111849、W0 2012108478、W0 2012074126、W0 2012020738、W0 201200426UW0 2012010413、W0 2012010413、W0 2012011125等。
[0092] 目標在于與膜島素依賴性I型糖尿病和非膜島素依賴性II型糖尿病相關的病理生 理學的藥物具有許多潛在的副作用且并不足W解決高比例的患者的血脂障礙和高甘油= 醋血癥。治療通常聚焦在需要使用飲食、運動、降血糖劑和膜島素的個體患者，但對于新型 抗糖尿病藥物存在持續的需求，尤其是可W較好耐受并具有較少副作用的那些。
[0093] 同樣地，代謝綜合征(綜合征X，其特征為高血壓和其相關病理學包括動脈粥樣硬 化、血脂癥、高脂血癥和高膽固醇血癥)與膜島素敏感性的降低有關，當受到挑戰時，其可導 致異常的血糖水平。屯、肌缺血和微血管疾病為已確立的與代謝綜合征未治療或控制不良有 關的發病。
[0094] 對于新型的抗肥胖和抗糖尿病藥物存在持續的需求，尤其是可W較好耐受并具有 較少副作用的那些。
[00M]本發明設及可用于治療糖尿病的GPR40