一種溶劑參與反應合成4?乙酰基?1,2,3?三唑化合物的方法與流程

文檔序號：11244909閱讀(du)：1183來(lai)源(yuan)：國知局

本發明涉及一種(zhong)溶劑(ji)參與(yu)反應合(he)成(cheng)4-乙酰(xian)基(ji)-1,2,3-三唑化合(he)物的方(fang)法，屬于有機(ji)及藥(yao)物合(he)成(cheng)技(ji)術領(ling)域(yu)。

技術背景

1,2,3-三(san)唑化(hua)合(he)物(wu)是一(yi)類具(ju)有(you)重要生(sheng)理活性的含氮(dan)雜環化(hua)合(he)物(wu)，廣泛應用(yong)(yong)于(yu)防腐(fu)劑(ji)(ji)、農藥、光(guang)學材料、染料、hiv-1抑制劑(ji)(ji)、抗(kang)菌素(su)(su)、選擇性β3-類腎上腺拮(jie)抗(kang)劑(ji)(ji)、抗(kang)病毒(du)藥物(wu)和抗(kang)驚(jing)厥劑(ji)(ji)。活性檢(jian)測表明，4-乙(yi)(yi)酰(xian)基(ji)-1,2,3-三(san)唑化(hua)合(he)物(wu)可(ke)作(zuo)為(wei)人(ren)體雌激素(su)(su)相關受(shou)體α的口服生(sheng)物(wu)可(ke)利用(yong)(yong)轉錄功能抑制劑(ji)(ji)。最近的文獻報道(dao)，一(yi)些4-乙(yi)(yi)酰(xian)基(ji)-1,2,3-三(san)唑化(hua)合(he)物(wu)還(huan)可(ke)以作(zuo)為(wei)通道(dao)阻(zu)滯(zhi)劑(ji)(ji)有(you)治(zhi)療心臟(zang)振顫(zhan)的作(zuo)用(yong)(yong)，因此4-乙(yi)(yi)酰(xian)基(ji)-1,2,3-三(san)唑化(hua)合(he)物(wu)可(ke)以作(zuo)為(wei)治(zhi)療癌(ai)癥(zheng)，心臟(zang)病等多種人(ren)類重大疾病，市(shi)場前景(jing)廣闊。

早期有機疊(die)氮化(hua)合(he)物和端炔(gui)的(de)1,3-偶極huisgen環(huan)加成(cheng)反(fan)應(ying)合(he)成(cheng)的(de)是1,4-二取(qu)代(dai)和1,5-二取(qu)代(dai)三(san)唑的(de)混合(he)物。該反(fan)應(ying)需要在(zai)疊(die)氮化(hua)合(he)物或者炔(gui)基上連有強吸電子(zi)基團作為活(huo)化(hua)基團，且需要高溫高壓和較(jiao)長的(de)反(fan)應(ying)時(shi)間。因此，在(zai)合(he)成(cheng)1,4-二取(qu)代(dai)-1,2,3-三(san)唑化(hua)合(he)物的(de)應(ying)用上受(shou)到很大限制。

后來(lai)(lai)，隨著“click”反(fan)(fan)應的(de)發(fa)現(xian)，4-乙(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)取(qu)代的(de)三唑(zuo)(zuo)也(ye)可以用含(han)有羥基(ji)(ji)(ji)(ji)或者羰基(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)端炔和疊氮(dan)化(hua)(hua)合物(wu)制(zhi)備,再經過氧化(hua)(hua)，得到所需(xu)要(yao)的(de)產(chan)物(wu)，但(dan)是(shi)該(gai)方(fang)法(fa)(fa)需(xu)要(yao)貴金屬催化(hua)(hua)，反(fan)(fan)應條件苛(ke)刻，且選擇性不高，產(chan)率也(ye)較(jiao)(jiao)低(di)。后來(lai)(lai)，一些小分子催化(hua)(hua)的(de)烯(xi)烴和有機疊氮(dan)反(fan)(fan)應制(zhi)備4-乙(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)三唑(zuo)(zuo)的(de)方(fang)法(fa)(fa)也(ye)被發(fa)現(xian)出(chu)來(lai)(lai)，但(dan)是(shi)由于烯(xi)烴容易發(fa)生聚(ju)合，導(dao)致反(fan)(fan)應的(de)產(chan)率也(ye)不是(shi)很(hen)高，工業(ye)化(hua)(hua)受(shou)到條件限制(zhi)。最(zui)近，也(ye)有很(hen)多報道無疊氮(dan)的(de)三組分反(fan)(fan)應合成4-乙(yi)酰(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)1,2,3-三唑(zuo)(zuo)的(de)方(fang)法(fa)(fa)，但(dan)是(shi)該(gai)反(fan)(fan)應花費時間較(jiao)(jiao)長(chang)，且反(fan)(fan)應條件苛(ke)刻。

綜上所述，以上合成4-乙酰基(ji)-1,2,3-三唑化合物(wu)的方法均生成困(kun)難(nan)、反應(ying)時間長，反應(ying)溫度高、產(chan)率低、可適底物(wu)少或合成困(kun)難(nan)、原料(liao)毒(du)性大或安(an)全性差、催(cui)化劑昂(ang)貴等缺點。

技術實現要素：

為解決現(xian)有技術的(de)不足，本發明的(de)目的(de)在于(yu)提(ti)供一種反應時間短，條件(jian)溫和，安全性好(hao)，產率高的(de)4-乙(yi)酰(xian)基(ji)-1,2,3-三唑(zuo)化合(he)物的(de)合(he)成方法(fa)。

為(wei)達到上(shang)述目的(de)(de)，本發明(ming)是(shi)通過以(yi)下(xia)的(de)(de)技術方(fang)案來實現的(de)(de)：一(yi)種(zhong)溶劑參與反應(ying)合成(cheng)4-乙(yi)酰(xian)基(ji)-1,2,3-三唑化合物的(de)(de)方(fang)法，其特征在于(yu)，采用溶劑參與反應(ying)提(ti)供碳源(yuan)，所(suo)述的(de)(de)溶劑為(wei)dma,dmso,tmeda和dmf-dma中的(de)(de)一(yi)種(zhong)，金屬鹽作(zuo)催(cui)化劑，tmeda為(wei)配體，氧化劑，采用甲基(ji)酮類化合物，有(you)機疊氮一(yi)鍋(guo)法反應(ying)，反應(ying)式(shi)如ⅰ所(suo)示：

其(qi)中(zhong)(zhong)，式ⅰ中(zhong)(zhong)r1為苯基(ji)(ji)，取(qu)代(dai)(dai)苯基(ji)(ji)，含芳香性(xing)的(de)雜環(huan)，取(qu)代(dai)(dai)芳香性(xing)的(de)雜環(huan)其(qi)中(zhong)(zhong)的(de)一種(zhong)；式ⅰ中(zhong)(zhong)r2為芐(xia)基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)芐(xia)基(ji)(ji)、苯基(ji)(ji)、取(qu)代(dai)(dai)苯基(ji)(ji)、甲酸(suan)乙酯基(ji)(ji)和烷基(ji)(ji)中(zhong)(zhong)的(de)一種(zhong)。

按上述方案(an)，所述的金屬鹽為cucl2、cu(no3)2、cu(oac)2、cu(otf)2和fecl3中(zhong)的一(yi)種。

按上述(shu)方案，所述(shu)的氧化劑為k2s2o8、bpo、tbhp和(he)dtbp中的一種。

按上述(shu)(shu)方案，所述(shu)(shu)的(de)(de)甲(jia)基(ji)酮類(lei)化(hua)合(he)物與(yu)(yu)有機疊氮的(de)(de)摩(mo)(mo)爾比為1:(1.5-2)，所述(shu)(shu)的(de)(de)金屬鹽(yan)與(yu)(yu)甲(jia)基(ji)酮類(lei)化(hua)合(he)物的(de)(de)摩(mo)(mo)爾比為(0.2-0.5):1，所述(shu)(shu)的(de)(de)tmeda與(yu)(yu)甲(jia)基(ji)酮類(lei)化(hua)合(he)物的(de)(de)摩(mo)(mo)爾比為(0.2-0.5):1，所述(shu)(shu)的(de)(de)甲(jia)基(ji)酮類(lei)化(hua)合(he)物與(yu)(yu)溶劑的(de)(de)比例為0.33mmol：2ml。

按上述(shu)方(fang)案(an)，所(suo)述(shu)的反(fan)應的反(fan)應溫度(du)為80-120℃。

具(ju)體的(de)反(fan)應步驟(zou)為：所(suo)述(shu)的(de)式i所(suo)示的(de)甲基(ji)酮類(lei)化(hua)合物、有機疊氮(dan)、金(jin)屬鹽，氧化(hua)劑，tmeda，溶劑，在80-120℃條件下(xia)磁力攪拌反(fan)應3-8小(xiao)時(shi)，反(fan)應完成后，將(jiang)反(fan)應溶液萃取，有機層洗(xi)滌、干燥、減壓(ya)蒸餾(liu)除去溶劑得到(dao)4-乙酰(xian)基(ji)-1,2,3-三(san)唑(zuo)化(hua)合物粗產(chan)(chan)品，在經過柱層析分離提(ti)純即得產(chan)(chan)物4-乙酰(xian)基(ji)-1,2,3-三(san)唑(zuo)化(hua)合物。

此外，萃取步驟(zou)中(zhong)使(shi)用(yong)的萃取劑為(wei)(wei)(wei)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯，有機(ji)層洗(xi)(xi)滌步驟(zou)中(zhong)使(shi)用(yong)的洗(xi)(xi)滌劑為(wei)(wei)(wei)飽和食鹽水，干燥步驟(zou)中(zhong)使(shi)用(yong)的干燥劑為(wei)(wei)(wei)無水硫酸(suan)鈉，而在進行(xing)柱分離提(ti)純的步驟(zou)中(zhong)使(shi)用(yong)的淋洗(xi)(xi)液為(wei)(wei)(wei)乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯和石(shi)油(you)(you)醚(mi)的混合物，且乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯和石(shi)油(you)(you)醚(mi)的體積比為(wei)(wei)(wei)1:5。

本(ben)發(fa)明(ming)的(de)(de)有益效(xiao)果(guo)是(shi)：本(ben)發(fa)明(ming)采用廉價易得(de)的(de)(de)溶劑參與(yu)反(fan)(fan)應(ying)(ying)，利用銅(tong)鹽(yan)作(zuo)為催化(hua)劑，甲酮(tong)類(lei)化(hua)合物、有機疊氮(dan)一(yi)鍋法反(fan)(fan)應(ying)(ying)，反(fan)(fan)應(ying)(ying)條(tiao)件溫(wen)和，產率高，原料(liao)易得(de)，方(fang)(fang)便(bian)有效(xiao)的(de)(de)合成了4-乙酰基(ji)-1,2,3-三唑化(hua)合物，與(yu)已有的(de)(de)方(fang)(fang)法相比，本(ben)發(fa)明(ming)所述的(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)條(tiao)件溫(wen)和、反(fan)(fan)應(ying)(ying)時間短、安全性好、操作(zuo)簡便(bian)、底物范(fan)圍廣、反(fan)(fan)應(ying)(ying)效(xiao)率高且(qie)催化(hua)劑低廉，是(shi)一(yi)種具(ju)有潛在應(ying)(ying)用價值(zhi)的(de)(de)方(fang)(fang)法。

具體實施方式

以下結合具體(ti)實施(shi)例對本發明作具體(ti)的介(jie)紹。

實施例1：

(n-芐基(ji)-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基(ji))甲酮(tong)的合(he)成：

反應式為：

具體步驟(zou)為(wei)(wei)：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙(yi)(yi)(yi)酮(tong)、0.50mmol芐基(ji)疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在(zai)110℃下磁力攪(jiao)拌反應5小(xiao)時后(hou)，用(yong)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯萃取反應液(ye)，有(you)機(ji)層經飽和食鹽(yan)水(shui)洗(xi)滌，無(wu)水(shui)硫(liu)酸(suan)鈉干燥(zao)后(hou)，減壓蒸去溶劑即得(de)粗產品，粗產品以乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯/石油醚(mi)＝1:5(v/v)為(wei)(wei)淋(lin)洗(xi)液(ye)進(jin)行柱分(fen)離提(ti)純即得(de)所需產品，產品為(wei)(wei)白色固(gu)體，收(shou)率為(wei)(wei)83％。

所得產品的核磁氫譜圖結果為：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).

實施例2：

(n-芐基(ji)-1,2,3-三唑-4-取(qu)代(dai))(4-甲氧基(ji)苯基(ji))甲酮的合成，反(fan)應(ying)式為(wei)：

具(ju)體步驟為(wei)(wei)：向(xiang)50ml圓底燒瓶(ping)中加入0.33mmol4-甲氧(yang)基苯乙(yi)酮(tong)、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下(xia)磁力(li)攪拌反(fan)應5小(xiao)時(shi)后，用(yong)乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)(zhi)萃取(qu)反(fan)應液(ye)，有機層經飽(bao)和食鹽水洗(xi)(xi)滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chan)品，粗產(chan)品以乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)(zhi)/石油(you)醚＝1:5(v/v)為(wei)(wei)淋洗(xi)(xi)液(ye)進行柱分離提純(chun)即得所需(xu)產(chan)品，產(chan)品為(wei)(wei)白色固(gu)體，收(shou)率為(wei)(wei)85％。

所得的產品的核磁氫譜圖結果為：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝8.1hz,2h),8.16(s,1h),7.33(m,7h),5.59(s,2h),3.41(s,3h).

實施例3：

(n-芐(xia)基-1,2,3-三(san)唑(zuo)-4-取(qu)代)(4-氟苯基)甲(jia)酮的合成，反應式為:

具體步驟(zou)為：向50ml圓底燒(shao)瓶(ping)中(zhong)加入0.33mmol4-氟苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在(zai)110℃下磁力攪拌反應5小時后(hou)，用(yong)乙酸乙酯萃(cui)取反應液，有機層(ceng)經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后(hou)，減壓蒸去(qu)溶劑即(ji)得粗(cu)產(chan)品(pin)(pin)，粗(cu)產(chan)品(pin)(pin)以(yi)乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進行柱分離提純即(ji)得所需產(chan)品(pin)(pin)，產(chan)品(pin)(pin)為白色固(gu)體，收率為87％。

所(suo)得的產品的核磁氫譜圖結果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.53(m,2h),8.18(s,1h),7.45–7.31(m,5h),7.21–7.14(m,2h),5.61(s,2h).

實施例4：

(n-芐(xia)基(ji)-1,2,3-三唑(zuo)-4-取代)(噻酚基(ji))甲酮的合成，反應式為：

具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中(zhong)加入0.33mmol2-乙(yi)酰基(ji)噻吩(fen)、0.50mmol芐基(ji)疊(die)氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反(fan)應(ying)(ying)5小時后，用乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)萃取反(fan)應(ying)(ying)液(ye)，有機層經飽和食鹽水(shui)洗滌，無水(shui)硫酸(suan)鈉(na)干燥后，減壓蒸(zheng)去溶劑(ji)即(ji)得粗產(chan)品，粗產(chan)品以乙(yi)酸(suan)乙(yi)酯(zhi)/石油(you)醚＝1:5(v/v)為淋洗液(ye)進行柱分離(li)提純即(ji)得所需(xu)產(chan)品，產(chan)品為白色固體，收率(lv)為80％。

所得的產品的核磁氫譜圖結果為：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.75(d,j＝3.9hz,1h),8.15(s,1h),7.75(d,j＝4.8hz,1h),7.43–7.38(m,3h),7.35–7.30(m,2h),7.23(t,j＝4.5hz,1h),5.61(s,2h).

實施例5：

(n-苯基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反(fan)應式為：

具(ju)體步驟為：向50ml圓(yuan)底燒瓶中加入0.33mmol苯乙(yi)酮、0.50mmol苯基疊(die)氮(dan)、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁(ci)力攪(jiao)拌反應(ying)5小時后，用乙(yi)酸乙(yi)酯萃取(qu)反應(ying)液(ye)，有機(ji)層經飽和(he)食(shi)鹽水洗(xi)滌，無水硫酸鈉干燥(zao)后，減壓(ya)蒸去溶劑即(ji)得粗產(chan)品(pin)，粗產(chan)品(pin)以乙(yi)酸乙(yi)酯/石(shi)油醚(mi)＝1:5(v/v)為淋(lin)洗(xi)液(ye)進行柱分離(li)提純(chun)即(ji)得所需產(chan)品(pin)，產(chan)品(pin)為白色(se)固體，收率為80％。

所得的產品的核磁氫譜圖結果為：¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.92(d,j＝7.5hz,2h),7.80(d,j＝7.8hz,2h),7.56(t,j＝7.8hz,2h),7.47(m,3h),7.38(t,j＝7.5hz,1h).

實施例6：

(n-芐(xia)基-1,2,3-三唑(zuo)-4-取(qu)代)(苯(ben)基)甲酮的合成(cheng)，反應式為：

具體(ti)步驟為(wei)(wei)：向(xiang)50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldmso，在110℃下磁(ci)力攪拌反(fan)應5小時后，用乙酸(suan)(suan)乙酯(zhi)(zhi)萃取反(fan)應液，有機層經(jing)飽(bao)和食鹽水洗滌，無水硫酸(suan)(suan)鈉干燥(zao)后，減壓蒸(zheng)去(qu)溶劑即得(de)粗產(chan)品(pin)(pin)，粗產(chan)品(pin)(pin)以(yi)乙酸(suan)(suan)乙酯(zhi)(zhi)/石油醚＝1:5(v/v)為(wei)(wei)淋洗液進(jin)行柱(zhu)分離提(ti)純即得(de)所需(xu)產(chan)品(pin)(pin)，產(chan)品(pin)(pin)為(wei)(wei)白色(se)固體(ti)，收率為(wei)(wei)87％。