3-(2-芳基-1h-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物及其合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種3?(2?芳基?1H?吲哚?3?基)?4?羥基香豆素衍生物及其合成方法，該合成方法利用多組分反應，以4?羥基香豆素、取代苯甲酰甲醛和取代苯胺為原料，在催化劑作用和微波輻射下，經過三組分反應，一步合成得到了一種具有3?位吲哚基取代的4?羥基香豆素衍生物，這是一類全新的化合物，分子中同時具有吲哚和香豆素骨架，具有較好生物活性和潛在的應用價值。與現有技術相比，本發明的合成方法具有反應時間較短，條件較為簡單，高產率，高原子經濟性，收斂性以及易操作等優點。
【專利說明】
3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物及其合成 方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機化合成領域，具體而言，涉及一種新化合物3-(2-芳基-ΙΗ-吲哚- 3-基)-4-羥基香豆素衍生物及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 香豆素一類具有δ-吡喃內酯環結構的有機含氧雜環化合物。香豆素根據環上取代 基以及取代基位置的不同可以分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和取代吡喃酮 香豆素，廣泛存在傘形科、蕓香科、菊科、蘭科、茄科、瑞香科等高等植物和微生物代謝產物 中。這些化合物具有較好的藥物生理活性，例如:抗腫瘤、抗感染、抗氧化、抗過敏、抗血栓、 抗病毒、抗菌以及保肝作用(楊世林、熱娜?卡斯木，天然藥物化學，科學出版社，2010年）。 其中傘形花內酯(結構式1)、秦皮乙素(結構式2)、東莨菪素(結構式3)和瑞香素(結構式4) 都是具有酚羥基天然香豆素產物，是體內活性氧自由基清潔劑，具有抗腫瘤活性（Lin， H.C.；Chen,C.S.Biochem.Pharmacol.,2008,75,1416.) 〇
[0003]
[0004] 不具有酚羥基的香豆素同樣具有較好的生物藥理活性，比如:蛇床子素(結構式5) 是一種中藥主要成分，對人肺腺癌A549和肝癌Bel-7402細胞具有較好的抗腫瘤活性;天然 產物因其存在的局限性這就要求我們對天然產物進行結構修飾，科研工作者以蛇床子素為 先導體，對其結構進行修飾，活性相比蛇床子素都有較好提高，特別是化合物(結構式6)對 MCF-7和MDA-MB-231細胞的抑制活性相比蛇床子素活性提高100倍（You，L. ;Wang， X.Bioorg.Med·Chem.Lett ·，2010，20，7426) ;Geiparvarin(結構式7)也是具有抗腫瘤活性 的天然香豆素，也是由于其活性局限性，科研工作者對Geiparvarin結構進行修飾，分別得 到兩種產物（結構式8、9)，活性得到明顯提升一級適用性得到提高（（ &)如^4汁.了.； Smith , A.B.J.Org.Chem.,1981,46,577；(b)Chimichi,S.；Boccalini,M.；Cosimelli, B.Tetrahedron Lett.,2002,43,7473)〇
[0005]
[0006] ?
[0007] 天然香豆素因其較好的抗腫瘤活性，但是同樣因為它天然存在量不多、生物利用 度低，臨床應用受到限制。這就要求我們尋找較好的合成方法合成具有較好生物活性的新 型香豆素化合物。
[0008] 多組分反應就是這種符合環境友好型的合成方法學，多組分反應是將三個或者三 個以上的原料通過"一鍋煮"的方法合成包含所有組分主要結構片段的新化合物的過程。通 過多組分反應可以利用一些簡單易得的原料，方便、高效地構建具有結構多樣性和復雜性 的化合物，具有高產率、高原子經濟性、收斂性以及易操作等優點。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的是利用多組分反應的合成方法，提供一種具有3-位吲哚基取代的4-羥基香豆素衍生物，這是一類全新的化合物，分子中同時具有吲哚和香豆素骨架，具有潛在 的應用價值。
[0010] 為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現：
[0011] -種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物，具有以下結構式(式IV):
[0012]
[0013]其中，R1 為H、4-CH3、4-CH30 或 4-Br 中的任意一種;R2 S5-CH3、5-CH3〇、5-(CH3)3C、6-Cl、5-C1、5-Br、5-F、5-F-6-C1 或 5-CH3-6-C1 中的任意一種。
[0014] 一種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物的合成方法，是以4-羥基香 豆素(式I)、取代苯甲酰甲醛(式II)和取代苯胺(式III)為原料，以醇、醚、腈、水、醋酸或芳 香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為 催化劑的情況下，在微波輻射下經過三組分反應，一步合成得到目標化合物，即3-( 2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物(式IV):
[0015]
.W .
[0016] 其反應式如下：
[0017]
V
[0018] 本發明的合成方法，是由4-羥基香豆素、取代苯甲酰甲醛、取代苯胺、催化劑和適 當溶劑所組成的反應體系在微波輻射下進行的。其中，所述4-羥基香豆素、所述取代苯甲酰 甲醛、所述取代苯胺和所述催化劑的摩爾比為1:1:1:0.1~1:1:1:0.3。
[0019]本發明的合成方法中所使用的溶劑為甲醇、乙醇、1，4_二氧六環、乙腈、N，N-二甲 基甲酰胺、二甲亞砜、醋酸、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。
[0020]本發明的合成方法中所使用的催化劑為醋酸（20mol%)、碳酸鈉(20mol%)、L-脯 氨酸（20mol%)、鹽酸（20mol%)、濃硫酸（20mol%)或三氟乙酸（lOmol%、20mol%、 30mol%)中的任意一種。
[0021]進一步的，本發明的合成方法的反應時間為20~50分鐘。
[0022]進一步的，本發明的合成方法的反應溫度為70~100°C。
[0023]經過多次反應條件的篩選，并考慮到反應的效果和綠色化學的原則，作為優選，確 定以水和乙醇組成(體積比為1:1)的混合溶劑作為溶劑，三氟乙酸（20mol % )作為催化劑， 將4-羥基香豆素、取代苯甲酰甲醛、取代苯胺和三氟乙酸（20%)按照1:1:1:0.2的摩爾比， 在反應溫度為90°C的條件下反應40分鐘，得到的目標產物的收率最高。
[0024]本發明的有益效果是：
[0025]本發明的合成方法利用多組分反應，將三種原料通過"一鍋煮"的方法合成了一種 具有3-位吲哚基取代的4-羥基香豆素衍生物，這是一類全新的化合物，分子中同時具有吲 哚和香豆素骨架，具有較好生物活性和潛在的應用價值。與現有技術相比，本發明的合成方 法具有反應時間較短，條件較為簡單，高產率，高原子經濟性，收斂性以及易操作等優點。
[0026] 上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段， 并可依照說明書的內容予以實施，以下以本發明的較佳實施例詳細說明。本發明的具體實 施方式由以下實施例詳細給出。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結合實施例，來詳細說明本發明。
[0028] 一種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物，具有以下結構式(式IV):
[0029]
[0030] 其中，R1 為H、4-CH3、4-CH30 或 4-Br 中的任意一種;R2 S5-CH3、5-CH3〇、5-(CH3)3C、6-Cl、5-C1、5-Br、5-F、5-F-6-C1 或 5-CH3-6-C1 中的任意一種。
[0031] -種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4_羥基香豆素衍生物的合成方法，是以4-羥基香 豆素(式I)、取代苯甲酰甲醛(式II)和取代苯胺(式III)為原料，以醇、醚、腈、水、醋酸或芳 香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有機酸或有機小分子化合物為 催化劑的情況下，在微波輻射下經過三組分反應，一步合成得到目標化合物，即3_( 2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物(式IV):
[0032]
.，
[0033] 其反應式如下：
[0034]
[0035] 本發明的合成方法，是由4-羥基香豆素、取代苯甲酰甲醛、取代苯胺、催化劑和適 當溶劑所組成的反應體系在微波輻射下進行的。其中，所述4-羥基香豆素、所述取代苯甲酰 甲醛、所述取代苯胺和所述催化劑的摩爾比為1:1:1:0.1~1:1:1:0.3。
[0036]本發明的合成方法中所使用的溶劑為甲醇、乙醇、1，4_二氧六環、乙腈、N，N_二甲 基甲酰胺、二甲亞砜、醋酸、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。
[0037]本發明的合成方法中所使用的催化劑為醋酸（20mol%)、碳酸鈉(20mol%)、L-脯 氨酸（20mol%)、鹽酸（20mol%)、濃硫酸（20mol%)或三氟乙酸（lOmol%、20mol%、 30mol%)中的任意一種。
[0038]進一步的，本發明的合成方法的反應時間為20~50分鐘。
[0039]進一步的，本發明的合成方法的反應溫度為70~100°C。
[0040]經過多次反應條件的篩選，并考慮到反應的效果和綠色化學的原則，作為優選，確 定以水和乙醇組成(體積比為1:1)的混合溶劑作為溶劑，三氟乙酸（20mol % )作為催化劑， 將4-羥基香豆素、取代苯甲酰甲醛、取代苯胺和三氟乙酸（20%)按照1:1:1:0.2的摩爾比， 在反應溫度為90°C的條件下反應40分鐘，得到的目標產物的收益率最高。
[0041]下面由以下實施例對該種3-(2-芳基-1H-吲哚-3-基)-4_羥基香豆素衍生物的合 成方法進行詳細舉例和說明：
[0042] 實施例1
[0043] 將4-羥基香豆素（lmmol)、苯甲酰甲醛（lmmol)、對甲基苯胺（lmmol)加入微波反應 管中，再加入4mL Et0H/H20(體積比為1:1)，稍加震蕩使底物混合均勻，滴加(0.2mmol)三氟 乙酸，在微波反應器中于90 °C反應40min，用TLC監測反應進程，待反應結束后，冷卻，反應混 合物通過柱層析得到產物，為3-(5-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物 IVa)，收率為49% ;熔點為244~NMR(400MHz，DMS0-d6)S(ppm) :11.49(s，lH，0H)， 11.00(s,lH,NH) ,7.91(d,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.67(t ,J = 8.8Hz,lH,ArH) ,7.60(d,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.40-7.34(m,4H,ArH),7.26(t ,J = 7.2Hz,lH, ArH),6.99(t ,J = 6.0Hz,2H,ArH),2.34(s,3H,CH3)〇
[0044] 實施例2
[0045] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對叔丁基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 于90°C微波反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-叔丁基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素（化合物IVb)，收率75% ;熔點為 174~175°C JH NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.51(s,lH,0H) ,10.96(s,lH,NH) ,7.93(d,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.67(t ,J = 8.8Hz,lH, ArH),7.67(t ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.61(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.44(t ,J = 8.4Hz,2H,ArH), 7.38(t，J=8.0Hz，3H，ArH)，7.29-7.25(m，2H，ArH)，7.19(s，lH，ArH)，1.30(s，9H，（CH 3)3C)。
[0046] 實施例3
[0047] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成間氯苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在微 波輻射下于90°C反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素（化合物1￥。），收率31%;熔點為253~254°(： ;1!1匪1?(4001抱，0130-(16)3( ??111): 11.82(s,lH,0H),11.12(s,lH,NH),7.93(d,J=8.0Hz,lH,ArH),7.69-7.62(m,3H,ArH), 7.50(s,lH,ArH),7.46-7.36(m,4H,ArH),7.32-7.26(m,2H,ArH),7.03(d,J=8.0Hz,lH, ArH) 〇
[0048] 實施例4
[0049] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對氯苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °C，微波輻射下反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥 基香豆素（化合物IVd)，收率57% ;熔點為235~236°C JH 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.83(s，lH，0H)，11.03(s，lH，NH) ,7.91 (d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.67(t，J = 7.2Hz，lH， ArH),7.61(d,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.46(t,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.42-7.36(m,3H,ArH) ,7.30 (t，J = 7.6Hz，lH，ArH)，7.27(s，lH，ArH)，7.16-7.14(m，lH，ArH)。
[0050] 實施例5
[00511按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對溴苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °C，微波輻射下反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-溴-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥 基香豆素（化合物IVe)，收率63% ;熔點為 180~181°C JH 匪R(400MHz，DMS0-d6)S(ppm): 11.84(s，lH，0H)，10.98(s，lH，NH) ,7.91 (d，J = 7.2Hz，lH，ArH)，7.67(t，J = 7.2Hz，lH， ArH)，7.61(d，J=7.2Hz，2H，ArH),7.45-7.30(m，6H，ArH)，7.28-7.25(m，2H，ArH)。
[0052] 實施例6
[0053] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對氟苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，90°C， 微波反應40min，柱層析得到目標產物為，3-( 5-氟-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素 (化合物IVf)，收率70% ;熔點為 168~170°C JH NMR(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.73(s，1H, 0H),10.88(s,lH,NH),7.91(d ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.67(t ,J = 7.2Hz,lH,ArH),7.60(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.47-7.36(m,5H,ArH),7.30(t,J=7.2Hz,lH,ArH),7.02-6.97(m,2H, ArH) 〇
[0054] 實施例7
[0055] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對3-氯-4-氟苯胺，以三氟乙酸作為催化 劑，在90 °C，微波輻射下反應40min，柱層析得到目標產物，為3-( 5-氟-6-氯-2-苯基-1H-吲 哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVg)，收率62% ;熔點為>300°C JH NMR(400MHz，DMS〇-d6)S (ppm):11.88(s,lH,0H),11.13(s,lH,NH),7.93(s,lH,ArH),7.67-7.61(m,4H,ArH),7.43-7.24(m，6H，ArH)。
[0056] 實施例8
[0057] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對3-氯-4-甲基苯胺，以三氟乙酸作為催 化劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲基-6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVh)，收率60 % ;熔點為>300°(：;1!1匪1?(4001〇^，0130-d6)5(ppm):11.65(s,lH,0H),11.03(s,lH,NH),7.92(d ,J = 8.0Hz, 1H, ArH), 7.67( t,J = 8.4Hz,lH,ArH),7.60(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.48-7.37(m,5H,ArH),7.29(t ,J = 7.2Hz,lH, ArH),7.20(s,lH,ArH),2.35(s,lH,CH3)〇
[0058] 實施例9
[0059] 按照實施例1的方法，將苯甲酰甲醛換成對甲氧基苯甲酰甲醛，以三氟乙酸作為催 化劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲基-2-對甲氧基苯基-1H-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVi)，收率67% ;熔點為203~-204°C JH NMR (400MHz,DMS0-d6)5(ppm):11.40(s,lH,0H),10.95(s,lH,NH),7.93(d,J=8.0Hz,lH,ArH), 7.67(t ,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.55(d ,J = 8.8Hz , 2H,ArH), 7.45(d ,J = 8.0Hz , ΙΗ,ΑγΗ) , 7.39 (t ,J = 7.2Hz,lH,ArH) ,7.34(d ,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,6.99-6.95(m,4H,ArH) ,3.75(s,lH, CH3〇),2.34(s,1H,CH3)〇
[0060] 實施例10
[0061] 按照實施例1的方法，將對甲基苯胺換成對甲氧基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲氧基-2-對甲氧基苯基-1H-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVj)，收率65%;熔點為249~匪R(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.36(s,lH,OH),10.92(s,lH,NH),7.91(d,J=7.6Hz,ΙΗ,ΑγΗ),7.66(t,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.51 (d,J = 8.4Hz,2H, ArH) ,7.44(d,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.38( t,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.33 (d,J = 8.4Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,6.96 (d,J = 8.4Hz,2H, ArH) ,6.77(d,J = 8.0Hz，lH，ArH)，6.67(s，lH，ArH)，3.74(s，lH，CH3〇)，3.68(s，lH，CH 30)。
[0062] 實施例11
[0063] 按照實施例10的方法，將對甲基苯胺換成對異丙基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 在90°C，微波反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-異丙基-2-對甲氧基苯基-1H-吲哚- 3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVk)，收率70%;熔點為274~NMR(400MHz，DMS0-d6) 5(ppm):11.39(s,lH,0H),10.81(s,lH,NH),7.92(d ,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.67(t ,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.53(d,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.45(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.40-7.37(m,2H,ArH), 7.04(t ,J = 7.4Hz,2H,ArH) ,6.96(d ,J = 8.4Hz , 2H,ArH), 3.74(s , 1H, CH30), 2.93-2.88(m, lH，CH)，1.21(d，J = 3.4Hz，6H，（CH3)2C)。
[0064] 實施例12
[0065] 按照實施例10的方法，將對甲基苯胺換成對氟苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °(：，微波輻射反應4〇!^11，柱層析得到目標產物，為3-(5-氟-2-對甲氧基苯基-1!1-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVI)，收率65 % ;熔點為131~133 °C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm) :11.62(s,lH, OH), 10.14(s,lH,NH), 7.91 (d,J = 6.4Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.66(t ,J = 6.8Hz , ΙΗ,ΑγΗ) ,7.54(d J = 8.8Hz,2H,ArH),7.45-7.36(m,3H,ArH),6.99-6.93(m,3H,ArH),6.93 (s，lH ArH)，3.74(s，3H，CH30)。
[0066] 實施例13
[0067] 按照實施例10的方法，將對甲基苯胺換成對溴苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °(：，微波輻射反應4〇!^11，柱層析得到目標產物，為3-(5-溴-2-對甲氧基苯基-1!1-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVm)，收率64% ;熔點為283~NMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm) :11.74(s,lH,0H),11.09(s,lH,NH),7.92(d ,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.67(t ,J = 7.6Hz , ΙΗ,ΑγΗ) ,7.55(d ,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.46-7.36(m,4H,ArH) ,7.24(d ,J = 8.4Hz , ΙΗ,ΑγΗ), 6.99(d，J = 8.4Hz，2H，ArH)，3.75(s，3H，CH30)。
[0068] 實施例14
[0069] 按照實施例10的方法，將對甲基苯胺換成3-氯-4-氟苯胺，以三氟乙酸作為催化 劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-氟-6-氯-2-對甲氧基苯基-1H-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVn)，收率74% ;熔點為167~168°C JH NMR (400MHz,DMS0-d6)5(ppm): 11.76(s,lH,OH),11.10(s,lH,NH),7.91(d,J = 8.0Hz,ΙΗ,ΑγΗ), 7.67(t ,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.54-7.52(m,3H,ArH), 7.44(d,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.38(t,J = 8.0Hz,lH,ArH) ,7.20(d,J = 8.8Hz,lH,ArH) ,6.99(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,3.75(s,3H, CH30)〇
[0070] 實施例15
[0071] 按照實施例1的方法，將苯甲酰甲醛換成對甲基苯甲酰甲醛，以三氟乙酸作為催化 劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲基-2-對甲基苯基-1H-吲 哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVo)，收率49% ;熔點為239~NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.44(s,lH,0H),10.98(s,lH,NH),7.92(d,J=7.6Hz,lH,ArH),7.67(t,J = 7.6Hz,lH,ArH),7.50(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH),7.45(d ,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.40-7.34(m, 2H,ArH) ,7.19(d ,J = 7.6Hz,2H,ArH) ,6.98(t ,J = 6.8Hz , 2H, ArH), 2.34(s , 3H,CH3), 2.28 (s,3H,CH3)〇
[0072] 實施例16
[0073] 按照實施例15的方法，將對甲苯胺換成對甲氧基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在 90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲氧基-2-對甲基苯基-1H-吲哚- 3- 基)-4-羥基香豆素(化合物IVp)，收率54%;熔點為253~NMR(400MHz，DMS0-d6) 5(ppm):11.42(s,lH,0H),10.96(s,lH,NH),7.91(d ,J = 6.8Hz,lH,ArH),7.66(t ,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ),7.49-7.43(m,3H,ArH),7.40-7.34(m,2H,ArH),7.18(d,J=8.4Hz,2H,ArH),6.80 (d J = 8.4Hz,lH,ArH),6.70(s,lH,ArH),3.69(s,3H,CH3〇),2.28(s,3H,CH3)〇
[0074] 實施例17
[0075] 按照實施例15的方法，將對甲苯胺換成3-氯-4-甲基苯胺，以三氟乙酸作為催化 劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-甲基-6-氯-2-對甲基苯基-1H-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVq)，收率63% ;熔點為291~292°C JH NMR (400MHz,DMS0-d6)5(ppm) :11.60(s,lH,OH),10.92(s,lH,NH),7.93(d,J = 8.8Hz,ΙΗ,ΑγΗ), 7.67(t ,J = 8.4Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.52-7.44(m,4H,ArH), 7.38(t,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.21-7.19 (m,3H,ArH),2.35(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3)〇
[0076] 實施例18
[0077] 按照實施例15的方法，將對甲苯胺換成3-氯-4-氟苯胺，以三氟乙酸作為催化劑， 在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為3-(5-氟-6-氯-2-對甲基苯基-1H-吲 哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVr)，收率74% ;熔點為265~266°C JH NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.81(s,lH,OH),11.11(s,lH,NH),7.91(d,J=7.2Hz,ΙΗ,ΑγΗ),7.66(t,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.55(d,J = 6.0Hz,lH,ArH) ,7.50(d,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.44(d,J = 8.0Hz,lH,ArH),7.38(t J = 7.6Hz,lH,ArH),7.24-7.21(m,3H,ArH),2.29(s,3H,CH3)〇
[0078] 實施例19
[0079] 按照實施例15的方法，將對甲苯胺換成對溴苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °(：，微波輻射反應4〇!^11，柱層析得到目標產物，為2-(5-溴-2-對甲基苯基-1!1-吲哚-3-基)- 4- 羥基香豆素（化合物IVs)，收率66% ;熔點為>300°C JH 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.78(s,lH,0H) ,11.08( s,lH,NH) ,7.91 (d,J = 7.6Ηζ, ΙΗ,ΑγΗ), 7.67( t,J = 8.4Hz,lH, ArH),7.50(d,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.45-7.36(m,4H,ArH),7.25(d,J = 8.4Hz,lH,ArH) ,7.20 (d ,J = 8.0Hz,2H,ArH),2.28(s,3H,CH3)〇
[0080] 實施例20
[0081 ]按照實施例15的方法，將對甲苯胺換成對氯苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °(：，微波輻射反應4〇!^11，柱層析得到目標產物，為2-(5-氯-2-對甲基苯基-1!1-吲哚-3-基)- 4-羥基香豆素（化合物IVt)，收率70% ;熔點為>300°C JH 匪R(400MHz，DMS〇-d6)S(ppm): 11.78(s,lH,0H), 11.11 (s,lH,NH) ,7.92(d,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.67(t,J = 8.8Hz,lH, ArH),7.51(d ,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.46(t ,J = 8.0Hz,2H,ArH),7.38(t ,J = 7.6Hz,lH,ArH), 7.26(s,lH,ArH) ,7.21 (d,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.15(d,J = 8.4Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,2.29(s,3H, CH3)〇
[0082] 實施例21
[0083] 按照實施例1的方法，將苯甲酰甲醛換成對溴苯甲酰甲醛，以三氟乙酸作為催化 劑，在90°C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為2-(5-甲基-2-對溴苯基-1H-吲 哚-3-基）-4-羥基香豆素（化合物IVu)，收率52% ;熔點為289~NMR(400MHz， DMS0-d6)5(ppm):11.58(s,lH,0H),11.09(s,lH,NH),7.93(d,J=7.6Hz,lH,ArH),7.67(t,J =7 ·6Ηζ，lH，ArH) ,7.61-7.54(m，4H，ArH)，7.45(d，J = 8.0Hz，lH，ArH) ,7.41-7.36(m，2H, ArH),7.03-7.00(m,2H,ArH),2.34(s,lH,CH3)〇
[0084] 實施例22
[0085] 按照實施例21的方法，將對甲苯胺換成對異丙基苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在 90 °C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為2-( 5-異丙基-2-對溴苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVv)，收率64 % ;熔點為289~291°C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm) :11.57(s,lH,0H),10.18(s,lH,NH),7.92(d ,J = 7.6Hz,lH,ArH) ,7.67(t ,J = 7.2Hz , ΙΗ,ΑγΗ) ,7.59(d,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.52(d,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.46-7.36(m,3H,ArH), 7.10(d J = 8.4Hz,lH,ArH),7.06(s,lH,ArH),2.95-2.88(m,lH,CH),1.20(d ,J = 6.8Hz,6H, (CH3)2C)〇
[0086] 實施例23
[0087] 按照實施例21的方法，將對甲苯胺換成對氯苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為2-(5-氯-2-對溴苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVw)，收率76 % ;熔點為>300 °C ; 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ (ppm): 11 · 91 (s,lH,0H),11.20(s,lH,NH),7.94(d ,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.67(t,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.63 (d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.56(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.49(d ,J = 8.4Hz,2H,ArH),7.45(d ,J = 8.0Hz,2H,ArH) ,7.38( t,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.30(s, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.18(d,J = 8.8Hz,lH, ArH) 〇
[0088] 實施例24
[0089] 按照實施例21的方法，將對甲苯胺換成對溴苯胺，以三氟乙酸作為催化劑，在90 °C，微波輻射反應40min，柱層析得到目標產物，為2-(5-溴-2-對溴苯基-1H-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素(化合物IVx)，收率68%;熔點為ΜΟΟΓ; 1!! NMR(400MHz，DMS0-d6W(ppm):11.92 (s,lH,OH),11.19(s,lH,NH),7.93(d ,J = 8.0Hz, ΙΗ,ΑγΗ), 7.67(t,J = 7.2Hz, ΙΗ,ΑγΗ) ,7.62 (d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.56(d,J = 8.4Hz,2H,ArH) ,7.46-7.44(m,3H,ArH) ,7.38(t ,J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.29(d，J = 8.4Hz，lH，ArH)。
[0090] 上述實施例只是為了說明本發明的技術構思及特點，其目的是在于讓本領域內的 普通技術人員能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡 是根據本
【發明內容】
的實質所作出的等效的變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種3-( 2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物，其特征在于，具有式IV所示> 其中，R1 為H、4-CH3、4-CH30或 4-Br 中的任意一種;R2 S5-CH3、5-CH30、5-(CH3)3C、6-C1、5-Cl、5-Br、5-F、5-F-6-C1 或 5-CH3-6-C1 中的任意一種。2. -種如權利要求1所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于:是以4-羥基香豆素(式I)、取代苯甲酰甲醛(式II)和取代苯胺(式III)為原 料，以醇、醚、腈、水、醋酸或芳香烴化合物為溶劑，在不使用催化劑，或以無機堿、無機酸、有 機酸或有機小分子化合物為催化劑的情況下，在微波輻射下經過三組分反應，一步合成得 到目標化合物，即3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基)-4-羥基香豆素衍生物(式IV):3. 根據權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于:所述4-羥基香豆素、所述取代苯甲酰甲醛、所述取代苯胺和所述催化劑的 摩爾比為1:1:1:0.1~1:1:1:0.3。4. 根據權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于：所述溶劑為甲醇、乙醇、1，4_二氧六環、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞 砜、醋酸、水或水與乙醇的混合溶劑中的任意一種。5. 根據權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于:所述催化劑為醋酸、三氟乙酸、碳酸鈉、L-脯氨酸、鹽酸、濃硫酸中的任意一 種。6. 根據權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于:其反應時間為20~50分鐘。7. 根據權利要求2所述的3-(2-芳基-IH-吲哚-3-基）-4-羥基香豆素衍生物的合成方 法，其特征在于:其反應溫度為70~100 °C。
【文檔編號】C07D405/04GK106008476SQ201610364116
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月27日
【發明人】史達清, 黃志斌, 荀展
【申請人】蘇州大學