一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法
【專利摘要】本發明公開一種五取代2?氨基吡咯衍生物的合成方法，該方法是在極性較大的有機介質中，將鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈在堿的作用下一步反應，即可得到五取代2?氨基吡咯衍生物。與傳統方法相比，本發明采用價格低廉的普通堿作為促進劑，有效降低了成本，且合成步驟簡單，反應收率高，特別是在構建具有吡咯環的藥物中，應用這種方法可避免用重金屬催化而導致藥物中重金屬殘余量超標的問題。另外，不論鄰位氨基鹵的芳酮為α?氨基?β?鹵芳酮或α?鹵?β?氨基芳酮，所合成的產物中氨基均處在吡咯環的2?位，具有高度的區域選擇性。本發明合成的五取代2?氨基吡咯衍生物可用于稠雜環化合物、天然抗生素、抗癌藥物的合成及天然產物結構改造研究領域。
【專利說明】
一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法
技術領域
[0001] 本發明屬于五取代2-氨基吡咯衍生物的合成技術領域，具體涉及一種鄰位氨基鹵 的芳酮與丙二腈一步反應合成五取代2-氨基吡咯的方法。
【背景技術】
[0002] 吡咯及其衍生物是一類非常重要的五元雜環化合物。吡咯最早發現于19世紀三十 年代，從那以后，吡咯及其衍生物所具有的生物活性和藥理作用已引起廣泛關注。現今，吡 咯及其衍生物已廣泛的應用于醫藥、農藥、食品、生物、材料科學以及高分子化學領域。由于 吡咯及其衍生物的重要性，人們對其合成方法進行了深入研究。2-氨基吡咯結構單元是許 多具有強烈生物活性化合物的一部分，已是公認的許多藥物分子結構單元。這些藥物能表 現出抗炎、抗癌、抗病毒、抗真菌、殺蟲、抗輻射，并且對MEK、MK2、FAK、KDR、Ti e2以及roE有強 烈的抑制作用。另外，2-氨基吡咯是合成嘌呤同系物如吡咯并嘧啶、啦咯并三嗪和吡咯并吡 啶的前體。到現在為止，盡管合成吡咯及其衍生物的方法很多，但關于五取代2-氨基吡咯的 合成報道卻相對較少。已報道的方法有：（1)由炔烴與三甲基氰基硅在過渡金屬Pd、Ni、Co等 配合物的催化下，回流得到相應的五取代2-氨基吡咯衍生物；（2)分別由N-苯磺酰氨基苯基 甲基甲酮、N-雜芳基磺酰氨基苯基甲基甲酮、N-烷基磺酰氨基苯基甲基甲酮等與醛、含氰基 的活潑亞甲基化合物三組份在乙醇或乙腈溶劑中回流反應，得到相應的五取代2-氨基吡咯 衍生物；⑶用α，β_不飽和的酰亞胺氰化物與腈在AlCl 3催化下90°C反應，得到相應的五取 代2-氨基吡咯衍生物；（4)炔烴與苯胺在鈦配合物催化下，甲苯溶劑中80°C反應，得到2，3_ 二氨基吡咯衍生物；（5)在甲苯溶劑中，由芐基對甲苯磺酰亞胺、丁炔二甲酸二甲酯、環已基 異腈三組份反應得到相應的五取代2-氨基吡咯衍生物。以上方法不同程度存在一些缺點， 如有的方法要用過渡金屬作催化劑，在藥物合成中重金屬殘余量超標是藥物合成中較難解 決的問題;有的方法要用到難以得到的反應原料，會增加合成的成本;有的要在較高溫度下 進行，甚至要在回流溫度下進行，對設備的要求增高。

【發明內容】

[0003] 本發明所要解決的技術問題在于克服現有五取代2-氨基吡咯衍生物合成中存在 的缺點，提供一種在溫和條件下，在極性較大的有機介質中，在普通弱堿的促進下，由鄰位 氨基鹵的芳酮與丙二腈一步合成五取代2-氨基吡咯的方法。
[0004] 解決上述技術問題所采用的技術方案是:在極性較大的有機溶劑中，將式I或式II 所示的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿按摩爾比為1:1~1.5:0.5~2混合均勻，40~60°C攪 拌6~24小時，分離純化產物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍生物；
[0005]
[0006] 式I~IV中，ArjPAr2各自獨立的代表苯基、C1-C 4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取 代苯基、鹵素和C1-C 4烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基中的任意一種，優選Ar1 和Ar2各自獨立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-鹵-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基 苯基中的任意一種，X代表Cl、Br或I。
[0007] 上述的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿的摩爾比優選為1:1~1.5:1~1.5。
[0008] 上述的極性較大的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞 砜中的任意一種，優選甲醇。
[0009] 上述的堿為乙酸鈉、K2CO3、KHCO3、Na 2CO3、K3P〇4、NaOH、KOH、乙二胺、三乙胺中的任 意一種，優選Na2C〇3。
[0010] 本發明五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法中，不論鄰位氨基鹵的芳酮中芳環上 帶有何種取代基及取代基在芳環的何種位置，不論鄰位氨基鹵的芳酮是氨基-β_鹵型還 是α-鹵-β_氨基型，其合成的五取代2-氨基吡咯衍生物具有高度的區域選擇性，氨基均處在 吡咯環的2-位，即合成的吡咯環中具有1，4_偶極的結構特征，這種結構可進一步發生4+1或 4+2關環反應，可用于生物堿、天然產物的全合成及結構改造、合成抗生素、抗癌、抗病毒藥 物等領域，為藥物分子合成和天然產物全合成及結構改造提供新的技術。
[0011] 發明人通過實驗發現，為了使該反應快速、高效，必須在堿的促進下才能實現，不 加堿該反應均不能發生，而且堿的種類和用量對反應起著決定性作用。另外，溶劑對該反應 也起著重要的控制作用，在水相介質中，丙二腈會發生水解，導致該反應不能發生。因此，該 反應必須在有機介質中才能完成。但由于有機溶劑的種類不同，其極性大小有差別，對該反 應的控制能力大小也有差異。實驗證明，有機溶劑的極性越大，對該反應的控制能力越大。 反應溫度對產物結構和收率有很大影響，溫度偏低(如室溫），反應傾向于生成吡咯啉，溫度 太高，生成物復雜，產物收率下降。
[0012]本發明的優點在于：
[0013] 1、本發明提供了一個在多種溶劑中均能合成五取代2-氨基吡咯衍生物的方法，如 甲醇、乙醇、丙醇、Ν，Ν_二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜等，其中首選的溶劑是甲醇。
[0014] 2、本發明使用了普通的堿如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙二胺、三乙胺等作為促進劑，其中碳酸鈉是首選的促進劑。該促進劑 穩定易得，價格低廉，與傳統的方法相比，避免了價格昂貴的貴金屬鈀或其它過度金屬配合 物的使用，不但有效降低了合成成本，而且在藥物合成中避免了金屬殘余量超標的可能。
[0015] 3、本發明在堿的促進下，鄰位氨基鹵的芳酮中鹵素被丙二腈的取代反應、分子內 氨基對氰基的親核加成反應形成吡咯啉及由空氣中的氧對吡咯啉進行的氧化脫氫反應一 次完成，高效地合成了五取代的2-氨基吡咯衍生物。在氧化脫氫的過程中，應用空氣中的氧 進行氧化脫氫，避免了使用傳統的氧化劑如DDQ，使合成五取代2-氨基吡咯更為清潔。
[0016] 4、本發明的合成步驟簡單，一步完成了三個反應(親核取代/分子內的親核加成/ 氧化脫氛反應），且反應收率尚，最尚收率可達到91 %。
[0017] 5、本發明的方法具有高度的區域選擇性，不論鄰位氨基鹵的芳酮中芳環上帶有給 電子取代基還是吸電子取代基，不論鄰位氨基鹵的芳酮是氨基-β_鹵型還是鹵-β_氨基 型，所有產物的氨基均處在了吡咯的2-位，這個2-位的氨基與3-位上的缺電子基可組成1， 4_偶極的特殊結構，可發生4+1或4+2關環反應，為合成其它復雜的雜多環化合物提供了新 的路線。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明的保護范圍不限于這些實施 例。
[0019] 實施例1
[0020] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯 為例，具體合成方法如下：
[0021]
[0022] 向50mL圓底燒瓶中依次加入0.457g(lmmol)l-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨 基)_3-溴丙酮-1、0.0668(11111]1〇1)丙二腈、0.1068(1_31)碳酸鈉、51]11^甲醇，在50 <€下磁力攪 拌反應8小時，然后加入25mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗三次(每次25mL)，再用水洗滌三次 (每次25mL)，有機相以無水硫酸鈉干燥過夜，過濾除去干燥劑，減壓濃縮，粗產物進行硅膠 柱色譜分離（以石油醚和乙酸乙酯體積比為5:1的混合液為洗脫劑），得到1-對甲苯磺酰基-2_氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯，其收率為89%，無水乙醇重結晶得淡黃色固體， 熔點為188.8~190.2°C，結構表征數據如下：
[0023] 咕匪1?(4001取，0150-(16)3:7.48~7.41(111，7!1)，7.24((1(1，了=14.3、4.0!^，4!1)， 7.12(m，5H)，2.42(s，3H)。
[0024] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S :190.2,150.7,146.5,136.2,133.4(2)，131.3(2)， 130·2(2)，129·3(2)，128.9(2)，128.5,128.2(2)，128.0,127.0(2)，126.9(2)，124.9， 114.5,72.6,21.2〇
[0025]高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25H19N3〇3S( [M+Na] + )464.1039，實測值464.1047。
[0026] 實施例2
[0027] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0028]
[0029] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應時間延長至14 小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯 基)-5-苯甲酰基吡咯，其收率為70%，熔點為198.8~199.9°C，結構表征數據如下：
[0030] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.47(m，7H)，7.27(dd，J=14.2、6.5Hz，4H)，7.19(d，J = 8.4Hz，2H)，7.11(d，J = 8.4Hz，2H)，2.42(s，3H)。
[0031] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:190.0，150.8，146.7，136.2，133.4，133.2，133.0(2)， 130.3(2)，129.0(2)，128.3(2)，128.3(2)，127.2(2)，126.9(2)，126.7(2)，125.30,114.4， 72·7,21·2。
[0032] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25Hi6C1N3〇3S( [M+Na] + )498.0650，實測值498.0652。
[0033] 實施例3
[0034] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0035]
[0036] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應時間延長至9小 時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯 基)-5-苯甲酰基吡咯，其收率為84%，熔點為201.8~202.8°C，結構表征數據如下：
[0037] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.48(111,711),7.37-7.22(111,611),7.06((1(^ = 8.21 2.4Hz，2H)，2.40(s，3H)。
[0038] 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6)S: 190.0,150.8,146.6,136.2,133.2,130.3(2)，130.1 (4)，129.0(2)，128.7(2)，128.3(2)，126.9(2)，126.8,125.3,122.1(2)，114.3,72·8,21·2。
[0039] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25H16BrN3〇3S( [M+Na] + )542.0144，實測值542.0145。
[0040] 實施例4
[0041] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧 基苯甲酰基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0042]
[0043] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應時 間延長至18小時，其他步驟與實施例1相同，得到淡黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰 基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲酰基)吡咯，其收率為69%，熔點為156.1~157.2°C，結 構表征數據如下：
[0044] 1H MMR(400MHz，DMSO-(I6)δ: 7 · 48(d，J = 7 · 4Hz，6H)，7 · 21 (s，2H)，7 · 14~7 · 09(m， 2H)，7.00(t，J = 8.7Hz，2H)，6.83(d，J = 8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0045] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:188.8，163.8，161.7，151.1，147.0，133.9，133.9(2)， 132.1(2)，130.8(2)，129.4(2)，127.4(2)，126.5,126.1，115.0,114.8,114.6,I14.2(2)， 73.1,56.0,21.2〇
[0046] 高分辨率質譜HRMS:計算值C26H2QFN3O4S([M+Na] +)512.1051，實測值512.1048。
[0047] 實施例5
[0048] 以合成結構式如下的卜對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-(4-氯苯甲酰 基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0049]
[0050] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1換替，反應時間縮短至6小 時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-(4-氯苯甲酰基)啦咯，其收率為91%，恪點為200.1~201.9°C，結構表征數據如下：
[0051] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.44(m，6H)，7.29~7.17(m，5H)，7.16~7.02(m，4H)， 2.41(s，3H)〇
[0052] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:189.0，150.7，146.6，137.7，135.1，133.4，131.6(2)， 130.7(2)，130.3(2)，129.1(2)，128.8,128.7,128.2(2)，127.1(2)，127.0(2)，124.2， 114.5,72.4,21.2〇
[0053] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25Hi6C1N3〇3S( [M+Na] + )498.0650，實測值498.0654。
[0054] 實施例6
[0055] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0056]
[0057] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應時間延長至16 小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色針狀結晶1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-苯甲酰基吡咯，其收率為70%，熔點為189.9~190.2°C，結構表征數據如下：
[0058] 1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)S:7.46(m，7H)，7.23(d，J = 34.3Hz，4H)，7.11(s，2H)， 6.98~6.87(m，2H)，2.42(s，3H)。
[0059] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S:190.5，163.4，151.1，147.1，136.9，134.3，134.2， 134.0. 133.5.130.8(2)，129.5(2)，128.7(2)，127.7,127.4(2)，126.2,126.2,125.4， 115.0. 114.6.114.5.73.1.21.2〇
[0060] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25Hi8FN3〇3S( [M+Na] + )482.0945，實測值482.0943。
[0061 ] 實施例7
[0062] 以合成結構式如下的卜對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯 甲酰基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0063]
[0064] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應時間延 長至10小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色針狀結晶1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰 基-4-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯甲酰基)吡咯，其收率為76%，熔點為199.4~201.8°C，結構表 征數據如下：
[0065] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.49-7.43(111,611),7.29((^ = 8.41^,210,7.21(8, 2H)，7.11(dd，J = 8.7、5.5Hz，2H)，6.96(t，J = 8.8Hz，2H)，2.40(s，3H)。
[0066] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S : 188·9，163·4，161·0，150·6，146·6，137·7，135·2， 134.0. 134.0.133.4.130.8.130.3.128.2(2)，127.9,126.9(2)，125.5,125.5,124.4， 114·5，114·2,21·2〇
[0067] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C25Hi7FN3〇3S( [M+Na] + )516.0555，實測值516.0563。
[0068] 實施例8
[0069] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基 苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0070]
[0071] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應時間延長 至24小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯 甲酰基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯，其收率為49%，熔點為196.8~198.8°C，結構表征數據如 下：
[0072] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.49-7.42(111,711),7.26(^1 = 7.8^,210,7.15(8, 2H)，6.96(d，J = 8.7Hz，2H)，6.66(d，J = 8.8Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.41(s，3H)。
[0073] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S : 190 · 2，159·4，150·5，146·4，136·4，133·5，133·0， 130.2(2)，129.0(4)，128.4,128.2,126.9(2)，124.2(2)，121.2,114.6,112.5(2)，72.4， 55.0. 21.2.
[0074] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C26H21N3〇4S( [M+Na] + )494.1145，實測值494.1149。
[0075] 實施例9
[0076] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯甲酰基-5-(4-甲基苯 基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0077]
[0078] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2_溴丙酮-1替換，其他步驟與實施 例1相同，得到黃色針狀結晶1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯甲酰基-5-(4-甲基苯 基)吡咯，其收率為59%，熔點為196.2~197.8°C，結構表征數據如下：
[0079] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.46(m，7H)，7.27(s，2H)，7.18(s，2H)，6.94(s，4H)， 2.42(s，3H)，2.19(s，3H)。
[0080] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S:190.7，151.1，146.9，138.5，136.8，134.0，133.6， 131.7(2)，130.7(2)，129.5(2)，128.8(2)，128.6,128.2(2)，127.4(2)，126.9,125.1， 115.0. 73.1.21.7.21.3〇
[0081 ]高分辨率質譜!1冊3:計算值(：26!121財)33([]\1+恥] + )478.1196，實測值478.1193。
[0082] 實施例10
[0083] 以合成結構式如下的卜對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0084]
[0085] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(_氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應時間 延長至24小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基- 4- (4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基）吡咯，其收率為43%，熔點為206.2~207.5°C，結構 表征數據如下：
[0086] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.47-7.39(111,611),7.28((^ = 8.5^,210,7.15(8, 2H)，6.94(d，J = 8.7Hz，2H)，6.65(d，J = 8.8Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.40(s，3H)。
[0087] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S :189.1，159.6,150.4,146.5,137.4,135.3,133.5， 133.2(2)，130.7(2)，130.2(2)，129.3,128.2(2)，126.9(2)，123.7,121.0,114.7,112.6 (2)，72·2,55·1，21·2。
[0088] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C26H2〇N3〇4S( [M+Na] + )528.0755，實測值528.0754。
[0089] 實施例11
[0090] 以合成結構式如下的卜對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5_ (4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0091]
[0092] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應 時間延長至24小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰 基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)吡咯，其收率為35%，熔點為199.1~200.4°C， 結構表征數據如下：
[0093] 1H Mffi(600MHz，DMS0-d6)S:7.93(d，J = 6.8Hz，2H)，7.58~7.37(m，6H)，7.15(s， 2H)，6.90(d，J = 6.8Hz，2H)，6.56(d，J = 6.3Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.38(s，3H)。
[0094] 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6)S : 189·4，160·3，151·0，149·I，147·I，143·0，134·2， 134.1(2)，131.8,130.8(2)，130.4(2)，127.5(2)，123.8,123.3(2)，121.I，115.2,113.0 (2),72.6,55.6,21.2〇
[0095] 高分辨率質譜 HRMS:計算值 C26H2〇N4〇6S( [M+Na] +) 539.0996，實測值539.0998。
[0096] 實施例12
[0097] 以合成結構式如下的1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)- 5- (4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0098]
[0099] 在實施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反 應時間延長至24小時，其他步驟與實施例1相同，得到黃色固體1-對甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯甲酰基）-5-(4-甲氧基苯基）吡咯，其收率為40%，熔點為188.9~ 190.2°C，結構表征數據如下：
[0100] 4^1^(40010^,01^0-(16)3:7.51-7.42(111,611),7.13(8,210,6.97((^ = 6.7!?, 2H)，6.76(dd，J=68.5、7.1Hz，4H)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，2.41(s，3H)。
[0101] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S: 189.0,163.7,159.8,150.9,146.8,133.2(2)，132.1 (2)，130.7(2)，129.5(2)，127.4,125.3(2)，122.0,114.2,113.2(4)，73·0,56·0,55·5， 21.7〇
[0102] 高分辨率質譜HRMS:計算值C27H23N3O5S([M+Na] +)524.1251，實測值524.1245。
[0103] 上述實施例1~12中，所用的Na2CO3也可用等摩爾的乙酸鈉、K2C0 3、KHC〇3、K3P〇4、 Na0H、K0H、乙二胺或三乙胺替換，所用的甲醇也可用等體積的乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰 胺、乙腈、二甲亞砜替換，其他步驟與相應實施例相同。
【主權項】
1. 一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:在極性較大的有機溶劑中， 將式I或式II所示的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿按摩爾比為1:1~1.5:0.5~2混合均 勻，40~60 °C攪拌6~24小時，分離純化產物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍 生物·式I~IV中，ArjPAr2各自獨立的代表苯基、Ci~C4烷基取代苯基、Ci~C4烷氧基取代苯 基、鹵素和&~C4烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基中的任意一種，X代表CUBr或 Io2. 根據權利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的Ar1 和Ar2各自獨立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-鹵-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基 苯基中的任意一種。3. 根據權利要求1或2所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述 的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿的摩爾比為1:1~1.5:1~1.5。4. 根據權利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的極 性較大的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜中的任意一種。5. 根據權利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的極 性較大的有機溶劑為甲醇。6. 根據權利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的堿 為乙酸鈉、K2CO 3、KHCO3、Na2CO3、K3P〇4、NaOH、KOH、乙二胺、三乙胺中的任意一種。7. 根據權利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的堿 為Na2CO3。
【文檔編號】C07D207/48GK106008305SQ201610395018
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月6日
【發明人】陳戰國, 李亞男, 惠文萍, 康夢
【申請人】陜西師范大學