氮雜雙環衍生物、其制法與醫藥上的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種氮雜雙環衍生物及其制備方法和作為 EGFR酪氨酸激酶抑制劑的應用，以及由其制備的藥物組合物和藥用組合物。
【背景技術】
[0002] 肺癌是全球發病率最高的癌癥。在中國，肺癌發病率位居所有癌癥中第一位，也是 中國發病率和死亡率最高的癌癥。
[0003] 在中國肺癌病人中，30%病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占 90%以上，這類病人對EGFR抑制劑更為敏感。現有已上市第一代EGFR抑制劑，例如厄洛替 尼、吉非替尼對這類病人治療效果良好，能夠使其中60%以上病人腫瘤縮小，明顯延長病人 無進展生存期。但絕大多數病人在6-12個月獲得耐藥，第一代EGFR抑制劑不再起效，而這 類病人目前處于無藥可用狀態。臨床發現對第一代EGFR抑制劑產生耐藥的病人中有50% 檢測到EGFR T790M突變。在T790M突變細胞系H1975中，第一代EGFR抑制劑吉非替尼和 厄洛替尼均大于3uM，基本沒有活性。
[0004] 目前第二代不可逆pan-EGFR抑制劑阿法替尼已經獲批上市，該藥對EGFR突變肺 癌病人療效顯著好于第一代EGFR抑制劑。但第二代抑制劑同時也具有很強的野生型EGFR 抑制活性，對野生型EGFR的抑制活性顯著高于耐藥T790M突變，病人皮疹等毒副作用嚴重 且對耐藥病人療效較差，僅有小部分第一代EGFR抑制劑耐藥的病人對這類藥物產生應答。
[0005] 為了提高對EGFR T790M耐藥突變抑制活性的同時降低對野生型EGFR的抑制活 性，開發活性更高、選擇性更好、毒性更低的第三代EGFR突變體選擇性抑制劑具有重要的 意義。

【發明內容】

[0006] 本發明的目的在于提供一類新型氮雜雙環衍生物，其對細胞毒性低且對EGFR突 變體具有高選擇抑制性。
[0007] 本發明第一方面提供了一種式（I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其 溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥：
[0009]式中，
[0010] Zi、Z2各自獨立地為N或CR。；其中，R。選自下組：氫、鹵素 、Ci i。烷基（優選Ci 6烷 基，更優選G 3烷基）、鹵代的G i。烷基（優選鹵代的G 6烷基，更優選鹵代的G 3烷基）；
[0011] ^、R2各自獨立地為氫、鹵素 、Q i。烷基（優選Q 6烷基，更優選Q 3烷基）、鹵代的 G i。烷基（優選Ci 6烷基，更優選Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（優選Ci 6烷氧基，更優選Ci 3燒 氧基）、C3 8環烷氧基（優選為C3 6環烷氧基）；
[0012] R3為氧、鹵素、C2 1Q烯基（優選C2 6烯基）、G i。烷基（優選G 6烷基，更優選Ci 3 烷基）、鹵代的Ci i。烷基（優選鹵代的Ci 6烷基，更優選鹵代的Ci 3烷基）、Ci i。烷氧基（優 選Ci 6烷氧基，更優選Ci 3烷氧基）、C3 8環烷氧基（優選為C3 6環烷氧基）、取代或未取代的 c3 i。環烷基（優選c3 6環烷基）、取代或未取代的c3 i。雜環基、取代或未取代的c6 i。芳環， 取代或未取代的c4 i。環烯基；
[0013] 心選自下組：
[0015] R5為氫、羥基、CN、N02、鹵素 、Q i。烷基（優選Q 6烷基，更優選Q 3烷基）、鹵代的 Ci i。烷基（優選鹵代的G 6烷基，更優選鹵代的Q 3烷基）、G i。烷氧基（優選G 6烷氧基， 更優選G 3烷氧基）、C3 i。環烷基（優選C3 6環烷基）、C3 8環烷氧基（優選為C3 6環燒氧 基）、-CON (Q i。烷基）2 (優選為-CON (Q 6 烷基）2，更優選為-CON (Q 3 烷基）2)、-NC (0) Ci 10 烷基（優選為-NC (0) Q 6烷基，更優選為-NC (0) Q 3烷基）、-C (0) 0Q 1Q烷基（優選為-C (0) 0Q 6烷基，更優選為-C (0) 0Q 3烷基）、-0C (0) Q i。烷基（優選為-0C (0) Q 6烷基，更優選 為-0C (0) Q 3烷基）、-C0Q i。烷基（優選為-C0Q 6烷基，更優選為-C0Q 3烷基）、-C0-苯 基、-SOA 1Q烷基（優選為-S0A 6烷基，更優選為-S0A 3烷基）、-so2-苯基、-S (0) Ci 10烷 基（優選為-s (0) Q 6烷基，更優選為-S (0) Q 3烷基）、-S (0)-苯基、-N(Q i。烷基）2 (優選 為-N(Ci 6烷基）2，更優選為-N(Ci 3烷基）2);其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自 下組的取代基所取代：鹵素 、Q i。烷基；
[0016] R6、R7各自獨立地為氧、G i。烷基（優選G 6烷基，更優選G 3烷基、最優選為甲 基）、取代或未取代的c6 i。芳基；
[0017] 其中，所述的"取代"是指環原子上的1至6個氫原子被選自下組的取代基所取代： 羥基、cn、no 2、鹵素 、q i。烷基、鹵代的q i。烷基、-amQ i。烷基L-CWOQ i。烷基、-oc(o) Q 1(]烷基、-coq 1Q 烷基、-co-苯基、-soa i。烷基、-so2-苯基、-s (o) q 1Q 烷基、-s (ο)-苯 基、-N(Ci i。烷基）2 ;其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基所取代：鹵 素、C! 1〇烷基。
[0018] 在另一優選例中，所述式（I)化合物為式（I-a)所示的化合物：
[0020] 式中，R。、R!、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定義如前。
[0021] 在另一優選例中，所述式（I)化合物為式（I-b)所示的化合物：
[0023] 式中，R。、&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7 定義如前。
[0024] 在另一優選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R5為氫、羥基、CN、N0 2、 氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-C0N(CH 3)2、-nc(o)ch3、-c(o) och3、-oc (o) ch3、-co-苯基、-coch3、-so2-苯基、-S02CH 3、-N (CH3) 2。
[0025] 在另一優選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R6和R 7為氫。
[0026] 在另一優選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，&和R2為氫。
[0027] 在另一優選例中，式（I-a)化合物和/或式（I-b)化合物中，R3為：
[0028] (i)取代或未取代的含1、2或3個氮原子的9至10元雙環雜芳環；
[0029] (ii)取代或未取代的含1到2個氮原子的5至6元單環雜芳環；
[0030] (iii)取代或未取代的含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的4至7元飽和單雜環 基；
[0031] (iv)取代或未取代的6元部分不飽和單環基團；
[0032] (V)取代或未取代的C6 i。芳環；
[0033] (vi) Q 3 烷基；或
[0034] (vii)C3 !。環烷基。
[0035] 在另一優選例中，所述的"取代"是指環原子上的1至3個氫原子被選自下組的取 代基所取代：羥基、N0 2、鹵素 、Q 3烷基、鹵代的Q 3烷基、-SOfi 3烷基、-C0Q 3烷基。
[0036] 在另一優選例中，所述的"取代"是指環原子上的1至3個氫原子被選自下組的取 代基所取代：羥基、N0 2、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基、-coch3、-so 2ch3。
[0037] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，R。為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙 基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0038] 在另一優選例中，在式（I)化合物中，&、私各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、 乙基、丙基、異丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環 丙氧基。
[0039] 在另一優選例中，R4選自下組：
[0041] 在另一優選例中，R；}為甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基、 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、取代或未取 代的c 3 i。雜環基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的c4 s環烯基。
[0042] 在另一優選例中，所述C3 i。雜環基為批唑基、嗎琳基、雜氣C3 7環烷基、批略并批陡 基、吡啶并吡咯基、吡咯基、剛哚基、喹啉基、嘧啶基或吡啶基。
[0043] 在另一優選例中，所述C4 i。環烯基為環戊烯基、1，3-環己二烯基、1，4-環己二烯 基、環己烯基、或環庚烯基。
[0044] 在另一優選例中，所述取代或未取代的C3 i。雜環基選自下組：
[0046] 其中，Zn 為 CR15 或 N ;Z21 為 CR26 或 N ;Z31 為 CR37 或 N、Z41 為 CR44 或 Ν ;ηι 為 1、2 或 3 ;n2 為 1 或 2 ;
[0047] R12、R13、R14、R15、R22、R 23、R24、R25、R26、R31、R 32、R33、R34、R35、R36、R 37、R42、R43、R44、R51、R 52、 R53、R54、R61各自獨立地為氫、羥基、CN、N02、鹵素、鹵代的Ci i。烷基、Ci i。烷基、-CON^ i。烷 基）2、-N(Q i。烷基）2、-C (0) 0Q i。烷基、-0C (0) Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯基、-S0A 1Q 烷基、-S02-苯基、-s (0) Ci 1Q烷基、-s (0)-苯基；所述的烷基、苯基為未取代的或被1-3個選 自下組的取代基所取代：氟、氯、甲基；
[0048] Rn、R21、R41各自獨立地為氫、鹵代的Q i。烷基、Q i。烷基、-C0Q i。烷基、-C0-苯 基、-SOfi i。烷基、-S02-苯基；其中，所述的苯基為未取代的或被1-3個選自下組的取代基 所取代：氟、氯、甲基。
[0049] 在另一優選例中，Zn為N ;R12、R13、R14各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3烷基、Q 3 烷基；Rn為氫*、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COG 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0050] 在另一優選例中，Zn為N;R12、R13、R 14各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙 基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、 二氟甲基、三氟甲基、-C0CH 3、-S02CH3。
[0051] 在另一優選例中，Z21為 CR26 1^23 Λ 1^24 Λ ^25 Λ 1^26 各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3 烷基、Q 3烷基；R21為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0052] 在另一優選例中，Z21為 。尺26 ;尺22、尺23、尺24、尺25、尺26 各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、 乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R21為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、-coch 3、-so2ch3。
[0053] 在另一優選例中，Z31為N ; 尺31、R32、R33、R34、R35、尺36 各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的 C! 3烷基、Q 3烷基。
[0054] 在另一優選例中，Z31為N ;R31、R32、R33、R34、R35、R 36各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲 基、乙基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基。
[0055] 在另一優選例中，Z41為N或CR44 ;R42、R43、R44各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3燒 基、Q 3烷基；R41為氧、鹵代的G 3烷基、Q 3烷基、-COCi 3烷基、-SC^Ci 3烷基。
[0056] 在另一優選例中，Z41為N或CR44 ;R42、R43、R44各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、異丙基、一氣乙基、-氣甲基、二氣甲基；R 41為氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、一氣 乙基、二氟甲基、三氟甲基、-C0CH3、-S0 2CH3。
[0057] 在另一優選例中，R51、R52、R53、R 54各自獨立地為氫、鹵素、鹵代的Q 3烷基、Q 3烷 基。
[0058] 在另一優選例中，R51、R52、R53、R 54各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異 丙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟甲基。
[0059] 在另一優選例中，叫為2 ;112為2 ;R61為氫、鹵素、鹵代的C13烷基、C13烷基、-C0C13 烷基、-SOA 3烷基。
[0060] 在另一優選例中，叫為2 ;n2為2 ;R61為氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、異丙基、一 氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、_C0CH 3、-S02CH3。
[0061] 在另一優選例中，所述式（I)化合物為式（II)、式（III)、式（IV)、式（V)、式（VI)、 式（VII)、式（VIII)、或式（IX)所示的化合物 ：
[0063] 式中，定義如前；
[0064]
[0065] 式中，R21、R22、R23、R24、R 25、R。、&、R2、R4、Z21 定義如前；
[0066]
[0067] 式中， R31、R32、R33、R34、R35、R36、R。、Ri、R2、R4、Z31 定義如前；
[0068]
[0069] 式中，R。、R!、R2、R4、R41、R42、R 43、Z41 定義如前；
[0070]
[0071] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、R!、R 2、R4 定義如前；
[0072]
[0073] 式中，定義如前；
[0074]
[0075] 式中，R。、Rp R2、R4、R41、R42、R43、Z 41 定義如前；
[0076]
[0077] 式中，R51、R52、R53、R54、R。、Rp R2、R4 如前述定義。
[0078] 在另一優選例中，所述式（I)化合物選自下組：
[0079]
[0081 ] 本發明第二方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包括本發明第一方面所述的 化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥；以及藥學可接 受的載體。
[0082] 本發明第三方面提供了本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、 或其溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥在（i)制備調控EGFR酪氨酸激酶活性的藥物或 者（ii)制備預防和/或治療EGFR相關疾病的藥物中的應用。
[0083] 在另一優選例中，所述調控為上調或下調。
[0084] 在另一優選例中，所述的EGFR相關疾病選自：癌癥、糖尿病、免疫系統疾病、神經 退行性疾病、心血管疾病或使用EGFR調節劑治療期間具有獲得性耐藥性的疾病。
[0085] 在另一優選例中，所述癌癥為非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌、胰腺癌、子宮 頸癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌、腦惡性腫瘤包括成膠 質細胞瘤等，或它們的任何組合。
[0086] 在另一優選例中，所述非小細胞肺癌是由EGFR突變引起的，包括敏感型突變（如 L858R突變或外顯子19缺失）和耐藥性突變（如EGFR T790M突變）。
[0087] 在本發明中，EGFR調節劑是指靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替 尼，厄洛替尼，埃克替尼，拉帕替尼、阿法替尼等。
[0088] 在另一優選例中，所述獲得性耐藥性的疾病是由EGFR外顯子20編碼的T790突變 所引起的疾病、或者包含EGFR外顯子20編碼的T790突變所引起的疾病。
[0089] 在另一優選例中，所述的EGFR外顯子20編碼的T790為T790M。
[0090] 本發明第四方面提供了一種藥用組合物，所述藥用組合物包括：本發明第一方面 所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其溶劑化物、或其前藥；以及其 它藥物，所述其它藥物為選自下組藥物中的一種或多種：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、 CI-1033、凡德他尼、PR)0299804、WZ4002、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼突單抗、馬妥珠單 抗、尼妥珠單抗、扎魯木單抗、帕妥珠單抗、MDX-214、CDX-110、niC-llF8、Zemab、Her2疫苗 PX1041、HSP90 抑制劑、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922。
[0091] 除本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前 藥以外，上述藥用組合物中的其它藥物均為本領域技術人員熟知的抗腫瘤藥物。
[0092] 應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實施方式】
[0093] 本發明人經過長期而深入的研究，意外地發現了一類EGFR突變選擇性抑制劑，其 在較低濃度（如納摩爾濃度）下即可抑制EGFR耐藥性突變酶（如T790M/L858R雙突變酶） 及其細胞株（如H1975)的增殖，而對野生型EGFR酶及其細胞株（如A431)的抑制則相對 較弱。因此，此類結構適用于目前EGFR-TKI治療中產生繼發性耐藥的病例；同時其突變 選擇性大大減小了因抑制野生型EGFR而產生的毒副作用，此外，該類化合物在正常細胞系 (如NIH-3T3細胞）中具有較低的細胞毒性，從而大大降低了非特異性毒副作用，是第二代 EGFR-TKI的理想替代物。在此基礎上，完成了本發明。
[0094] 術語定義
[0095] 如本文所用，"C3 i。雜環基"是指具有3至10個碳原子的雜環基，構成環的原子除 碳外，還至少含有一個雜原子，選自N、S、0。包括：含1到2個氮原子的5至6元單環雜芳 環、含1、2或3個氮原子的9至10元雙環雜芳環、含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的 4至7元飽和單雜環基。具體例子包括：批唑基、嗎啉基、雜氮C 3 7環烷基、吡咯并吡啶基、 吡啶并吡咯基、批咯基、吡唑并吡啶基、剛唑基、剛哚基、喹啉基、吡啶基、咪唑基、噠嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、哌啶 環、四氫吡咯環、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷等。
[0096] 如本文所用，i。烷基"是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴 基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
[0097] 如本文所用，"鹵代的Q i。烷基"是指Q i。烷基被1、2或3個鹵素原子（優選氟原 子）取代，例如一氯乙基、二氯甲基、1，2 -二氯乙基、一溴乙基、一氟乙基、二氟甲基、三氟 甲基等。
[0098] 如本文所用，"C3 i。環烷基"指具有3-10個碳原子的環烷基。環烷基實例有環丙 基、環丁基、環戊基、環己基等。
[0099] 如本文所用，"C3 s環烷氧基"指C3 s環烷基-0-。例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基等。
[0100] 如本文所用，"Cn。烷氧基"指Cn。烷基-〇-。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基 等。
[0101] 如本文所用，"c2 i。烯基"指具有2-10個（較佳地2-6個）碳原子的直鏈或支鏈的 具有碳碳雙鍵（c = c)的不飽和脂族烴基。例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁 烯基、戊烯基、己烯基等。
[0102] 如本文所用，"雜氮C3 7環烷基"指具有3-7個碳原子的環烷基，且構成環的原子除 碳外，還至少含有一個N原子。例如哌啶環、四氫吡咯環、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷等。
[0103] 如本文所用，"C6 i。芳基"與"C6 i。芳環"可互換使用，是指具有6-10個碳原子的芳 香烴基，例如苯基、萘基等。
[0104] 如本文所用，"鹵素 "指氟、氯、溴或碘。
[0105] 如本文所用，"C4 i。環烯基"是指含4-10個環原子的部分不飽和的全碳單環，優選 C4S環烯基。例如包括（但不限于）：環戊烯基、1，3-環己二烯基、1，4-環己二烯基、環己烯 基、環庚烯基等。
[0106] 如本文所用，"雜芳環"與"雜芳基"可互換使用，是指具有5到10個環原子，優選 5、6、9或10個環原子；環陣列中共享6、10或14個π電子；且除碳原子外還具有1到5個 雜原子的基團。術語"雜原子"是指氮、氧或硫。
[0107] 如本文所用，"部分不飽和"是指含有一個或多個不飽和鍵，但不具有完全共軛的 31電子系統。
[0108] 如本文所用，"含1到2個氮原子的5至6元單環雜芳環"是指含1到2個氮原子 的且具有5至6個環原子的單環雜芳基，例如包括（但不限于）：咪唑基、吡咯基、吡唑基、 吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
[0109] 如本文所用，"含1、2或3個氮原子的9至10元雙環雜芳環"是指含1、2或3個氮 原子的且具有9至10個環原子的雙環雜芳基，例如包括（但不限于）：吲哚基、異吲哚基、 喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基。
[0110] 如本文所用，在本發明中，所述5至6元單環雜芳環或9至10元雙環雜芳環優選 自下組：
[0111]
[0112] 如本文所用，"含1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的4至7元飽和單雜環基"是指 含4至 7個環原子且i或2個碳原子被氮、氧或硫原子所置換的飽和單環基團。單雜環基 的實例包括（但不限于）：嗎啉基、哌啶基、四氫吡咯基、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷。
[0113] 如本文所用，"6元部分不飽和單環基團"是指含6個環原子的部分不飽和的全碳 單環基團。例如包括（但不限于）：1，3_環己二烯基、1，4-環己二烯基、環己烯基等。
[0114] 藥物組合物
[0115] 術語"本發明的活性物質"或"本發明的活性化合物"是指本發明式（I)化合物、 或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或其前藥，其具有顯著的EGFR抑 制活性，其不僅對EGFR T790M耐藥突變具有較高的抑制活性，而且對野生型EGFR的抑制活 性顯著降低，具有較高的選擇抑制性，同時還具有低細胞毒性。此外與其它已知的EGFR突 變體抑制劑相比，本發明的化合物還顯示出有利的物理性質，毒性特征和/或代謝特征。
[0116] 如本文所用，所述"藥學上可接受的鹽"包括藥學可接受的酸加成鹽和藥學可接受 的堿加成鹽。
[0117] "藥學上可接受的酸加成鹽"是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其他副作用 的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽等；有機酸鹽包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、草酸 鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、 甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和水楊酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法制備。
[0118] "藥學可接受的堿加成鹽"，包括但不限于無機堿的鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鎂鹽 等。包括但不限于有機堿的鹽，比如銨鹽，三乙胺鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽等。這些鹽可通過 本專業已知的方法制備。
[0119] 如本文所用，式（I)化合物可以存在于一種或多種晶型，本發明的活性化合物包 括各種晶型及其混合物。
[0120] 本發明中提及的"溶劑化物"是指本發明的化合物與溶劑形成的配合物。它們或 者在溶劑中反應或者從溶劑中沉淀析出或者結晶出來。例如，一個與水形成的配合物稱為 "水合物"。式（I)化合物的溶劑化物屬于本發明范圍之內。
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