專利名稱：作為快速解離多巴胺2受體拮抗劑的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶的制作方法
技術領域：
本發明涉及為快速解離多巴胺2受體拮抗劑的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶、用于制備這些化合物的方法和包含這些化合物作為活性組分的藥用組合物。所述化合物作為通過發揮抗精神病作用用于治療或預防中樞神經系統病癥而沒有運動神經副作用的藥物發現具有用途。本發明的描述精神分裂癥為影響約人口的嚴重和慢性精神疾病。臨床癥狀在生命早期相對明顯，通常出現在青春期或成年早期。精神分裂癥的癥狀通常分為稱作陽性的那些癥狀 (包括幻想、錯覺和思維混亂)和稱為陰性的那些癥狀(包括社交退縮、感動減退、語言貧乏和不能體驗愉悅)。另外，精神分裂癥患者具有認知不足例如注意力和記憶損傷的缺點。 疾病的病原學仍為未知的，但是已經假設異常的神經遞質作用為精神分裂癥癥狀的基礎。 多巴胺能假說為最通常認為的一種，其提出了多巴胺傳遞活動過強決定著在精神分裂癥患者觀察到的陽性癥狀。該假說基于多巴胺增強藥物例如安非他明或可卡因可引起精神病的觀察結果和基于在抗精神病藥物的臨床劑量與其阻斷多巴胺D2受體潛力之間存在的相關性。所有上市的抗精神病藥物通過阻斷多巴胺D2受體介導其對陽性癥狀的治療效力。除了臨床效力不算外，似乎抗精神病藥物的主要副作用例如椎體外系癥狀(EPS)和遲發性運動障礙也與多巴胺拮抗作用相關。那些使人衰弱的副作用最通常出現于典型或第一代抗精神病藥物(例如氟哌啶醇)。它們較少表現于非典型或第二代抗精神病藥物(例如利培酮、 奧氮平)并且甚至實際上不存在于其被認為是典型的非典型抗精神病藥物的氯氮平。在被建議用于說明對非典型抗精神病藥物觀察到的較低EPS發生率的不同理論中，在最近15年中已經引起一些注意的一種理論是多受體假說。其是根據受體結合研究得出的，這些研究顯示許多非典型抗精神病藥物除與多巴胺D2受體外，還與多種其它神經遞質受體，尤其是血清素5-HT2受體相互作用，而典型的抗精神病藥物象氟哌啶醇更加選擇性地結合于D2受體。該理論在近年來已經受到挑戰，因為以臨床相關劑量存在的全部主要的非典型抗精神病藥物完全占據血清素5-HT2受體，但是在引起運動神經副作用方面仍然不同。作為多受體假說的選擇，Kapur和keman( “自多巴胺D2受體的劑量快速解離說明了非典型抗精神病藥物的作用？一種新假說”，Am. J. Psychiatry 2001，158 3第360-369頁)已經提出非典型抗精神病藥物可根據它們自多巴胺D2受體解離的速度區別于典型抗精神病藥物。自 D2受體的快速解離將使抗精神病藥物更加適應生理的多巴胺傳遞，使得具有抗精神病作用而沒有運動神經副作用。該假說在考慮氯氮平和喹硫平時尤其具有說服力。這兩種藥物具有自多巴胺D2受體的最快解離速度并且它們具有引起人EPS的最低風險。相反地，與EPS 高度流行有關的典型抗精神病藥物為最慢解離的多巴胺D2受體拮抗劑。因此，基于其自D2 受體的解離速度鑒定新藥似乎是提供新型非典型抗精神病藥物的有效策略。如同先前所指出的那樣，現行的非典型抗精神病藥物與許多不同的神經遞質受體相互作用。當考慮認知損傷和陰性癥狀時，這些相互作用中的一些作用(例如阻斷血清素5-HT6和多巴胺D3受體)可以是有益的。確實，許多臨床前數據已經顯示5-HT6受體拮抗作用對嚙齒動物認知過程具有陽性作用(Mitchell和Neumaier (2005) 5-HT6受體一種用于認知增強的新靶標.Pharmacology&Therapeuticsl08 :320-333)。5-HT6拮抗作用也已經與食欲和進食抑制作用有關。另外，D3受體拮抗作用增強大鼠社會交往，提示對精神分裂癥患者陰性癥狀的可能益處(Joyce和Millan 000 多巴胺D3受體拮抗劑作為治療藥物.Drug Discovery Today 10 :917-925)。在另一方面，其它的相互作用(例如與腎上腺素能α 、組胺Hl和血清素5-HT2C受體)與介導副作用，包括低血壓、鎮靜作用、代謝失調和體重增加有關。因此，另一個目標是在不存在與腎上腺素能α 、組胺Hl和血清素5-HT2C 受體的相互作用下，結合快速解離D2受體性質與血清素5-ΗΤ6和多巴胺D3受體抑制作用。 預計這樣的特征(profile)提供有效抗陽性癥狀、陰性癥狀和認知缺陷同時具有更少或沒有與現行抗精神病藥物相關的主要副作用的新型化合物。本發明的目的是提供為快速解離的多巴胺2受體拮抗劑及血清素5-HT6和多巴胺 D3受體拮抗劑的新化合物，其具有如上文說明的有利的藥理學特性，尤其是具有減少的運動神經副作用和導致減少發生代謝障礙風險的與其它受體的中度或者很少相互作用。本發明涉及式(I)的化合物或其立體異構體形式或其溶劑合物或其鹽
權利要求
1. 一種式(I)的化合物或其立體異構體形式或其溶劑合物或其鹽
2.權利要求1的化合物或其溶劑合物或其鹽，其中-A1 = A2-為-N = CR1-；R1為氫、氰基或甲氧基；R2為苯基或用鹵代取代的苯基。
3.權利要求1的化合物或其溶劑合物或其鹽，其中-A1 = A2-為-CR1 = N-；R1為氫、甲基、氰基、羥基或甲氧基；R2為苯基或用鹵代取代的苯基。
4.藥用組合物，其包含治療有效量的如在權利要求1中定義的化合物。
5.權利要求1定義的化合物，其用作藥物。
6.權利要求5定義的化合物，其用作抗精神病藥物。
7.權利要求1定義的化合物，其用作治療或預防以下疾病的藥物精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共有型精神障礙、由于一般醫療狀況引起的精神障礙、物質濫用引起的精神障礙、沒有另外特別分類的精神障礙；與癡呆有關的精神病、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、經前煩躁不安癥、沒有另外特別分類的抑郁癥、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環性情感障礙、沒有另外特別分類的雙相性精神障礙、由于一般醫療狀況引起的心境障礙、物質誘發的心境障礙、沒有另外特別分類的心境障礙；廣泛性焦慮癥、強迫性精神失調、恐慌癥、急性應激障礙、創傷后應激障礙、智力遲鈍、 廣泛性發育障礙、注意力缺陷障礙、注意力缺陷/過度反應癥、破壞性行為障礙、偏執型人格障礙、分裂型人格障礙、精神分裂癥樣類型的人格障礙、抽搐障礙、圖雷特氏綜合征、物質依賴、物質濫用、物質戒斷癥、拔毛發癖；和其中認知受到損傷的病癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、路易體癡呆、由于Hiv病引起的癡呆、由于克-雅氏病引起的癡呆、 遺忘癥、輕度認知障礙、及年齡相關性認知功能下降；及進食障礙例如食欲缺乏和貪食癥； 以及肥胖癥。
全文摘要
本發明涉及為快速解離多巴胺2受體拮抗劑的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶、用于制備這些化合物的方法、包含這些化合物作為活性組分的藥用組合物。所述化合物發現具有作為通過發揮抗精神病作用用于治療或預防中樞神經系統病癥如精神分裂癥而沒有運動神經副作用的藥物的用途。
文檔編號C07D213/74GK102171189SQ200980139599
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月29日 優先權日2008年7月31日
發明者G·J·麥克唐納德, J·M·巴托洛梅尼布雷達, M·L·M·范古爾 申請人:詹森藥業有限公司