穩定的無定形的鹽酸氯卡色林的制作方法
【專利摘要】本發明提供了穩定的無定形鹽酸氯卡色林((R)?8?氯?1?甲基?2,3,4,5?四氫?1H?苯并[d]氮雜鹽酸鹽)、包含其的藥物組合物以及獲得其的方法。
【專利說明】穩定的無定形的鹽酸氯卡色林
[0001]本發明設及穩定的無定形鹽酸氯卡色林（Iorcaserin)，包含其的藥物組合物，W 及獲得其的方法。
[0002] 肥胖癥是與源自例如2型糖尿病、高血壓、中風、癌癥和膽囊疾病的夾雜癥的致死 性風險升局相關的威脅生命的病癥。
[0003] WO 03/086306 Al設及5HT2C受體調節劑，并公開了用于減少食欲和食物攝取量從 而引起體重減輕的選擇性的甜T2C激動劑。已經確認氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜萃閑于肥胖癥治療有用。
[0004] 氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜寧)鹽酸鹽及其它鹽 的制備與表征在W02005/019179 A2中描述。
[0005] WO 2006/069363 A2設及氯卡色林的結晶形式，即鹽酸氯卡色林的S種結晶形式， 分別指定為晶型I、晶型II和晶型III。晶型I和II是無水的吸濕性晶型，暴露于濕氣后兩者 都容易轉變為晶型IIK半水合物）。
[0006] WO 2011/153206 Al公開了鹽酸氯卡色林的結晶形式（晶型IV)，描述為一種新的 無水晶型，其暴露于濕氣后向晶型IIK氯卡色林半水合物)轉變。
[0007] 為了適用于熱帶國家，藥物組合物必須在具有升高的相對濕度環境下穩定。晶型 1、11和IV(W0 2011/153206 Al)是吸濕性的，并因此在制備適合用于熱帶國家的藥物組合 物的目的中是有問題的。運是因為當暴露于具有較高相對濕度的環境中時，包含鹽酸氯卡 色林的運些固體結晶形式的藥物組合物可W預期會吸收水分。
[000引但是，鹽酸氯卡色林的晶型HI也有缺點，因為其在特定環境條件下例如暴露于升 高的溫度下時(見WO 2011/153206 Al)可W(至少部分地)轉換為另一種晶型，例如晶型II。 因此，包含晶型HI的藥物在特定環境條件下例如升高的溫度下可能是不穩定的。
[0009] WO 2011/153206 Al還設及選擇性5HT 2巧吉抗劑的制備方法。該文獻的實施例5設 及鹽酸氯卡色林鹽半水合物晶型HI和鹽酸氯卡色林鹽的無水多晶型物之間的熱力學關 系。其還描述了在臨界水活度aw下，給定的無水形式和鹽酸氯卡色林鹽半水合物將具有相 同的溶解度，并可W W平衡狀態下共存。低于臨界aw，該無水形式被描述為熱力學上更加穩 定，因此較難溶解。高于臨界水活度，鹽酸氯卡色林鹽半水合物晶型III被描述為熱力學上 更加穩定，因此較難溶解。
[0010] 所述鹽酸氯卡色林半水合物晶型HI和鹽酸氯卡色林鹽的無水多晶型物的水活度 依賴性的平衡狀態可能是制備基于鹽酸氯卡色林晶型III的藥物組合物的不利點。運是因 為可能無法可靠地獲得包含晶型III的藥物組合物，或者由于所含鹽酸氯卡色林的多晶型 形式在儲存后可能不穩定。例如，當暴露于具有極端相對濕度(高或低)和/或升高溫度的環 境中時，鹽酸氯卡色林的已知的結晶形式(包括晶型HI在內）易于發生多晶型轉化。
[0011] 出于上述原因，鹽酸氯卡色林的已知固體形式需要在物理化學方面W及包含氯卡 色林的藥物組合物的藥學特性方面進行改善。尤其是需要改善在制備藥物組合物過程中活 性藥物成分(API)鹽酸氯卡色林的可加工性W及最終劑型的特性，例如在困難環境條件如 極端相對濕度和/或高溫下的存儲穩定性。
[0012] 在發明人針對鹽酸氯卡色林改良劑型的研究過程中，已經發現通過標準方法不可 能獲得純的無定形的鹽酸氯卡色林。不期望受任何理論束縛，無定形的鹽酸氯卡色林看來 明顯地非常迅速地轉化為所述結晶形式之一。
[0013] 例如，按照文獻(對比實施例1)從氯卡色林游離堿和氯化氨溶液制備鹽酸氯卡色 林。在旋轉蒸發儀中快速蒸發溶劑得到鹽酸氯卡色林，為結晶粉末。代表性的衍射圖譜如圖 1所示。
[0014] 同樣，在制備無定形鹽酸氯卡色林的其它嘗試中，例如(a)將結晶鹽酸氯卡色林溶 于水和乙醇中，將該均質溶液在液氮浴中快速冷凍并凍干(對比實施例2)，（b)將結晶鹽酸 氯卡色林（晶型II)置于玻璃板上，在Kofler工作臺上加熱直至烙化，然后在金屬板上在(TC 快速冷卻，和(C)經研磨實驗，其中將結晶鹽酸氯卡色林（晶型II或晶型III)在研鉢中手工 研磨，通常獲得顯示晶型III和/或晶型II的特征性XWD峰(根據WO 2011/153206 Al所述） 的鹽酸氯卡色林。
[0015] 許多不同的嘗試都無法制備無定形的鹽酸氯卡色林，說明純的無定形的鹽酸氯卡 色林在無定形狀態是不穩定的，且容易結晶。
[0016] 因此，本發明是針對避免已知結晶形式的缺點的鹽酸氯卡色林的穩定的無定形劑 型。因此，本發明的目的是研究用作API的鹽酸氯卡色林的新的固體形式，W提高包含所述 API的藥物組合物的效能特性。
[0017] 發明簡述
[0018] 為了解決與鹽酸氯卡色林已知劑型相關的技術問題，本發明提供了 W下各項。
[0019] 1.式1的無定形的鹽酸氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮 雜萃鹽酸鹽）
[0020]
1234567 其用至少一種可藥用的無機吸附劑穩定。 2 2.如項1中所述的無定形的鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無機吸附 劑是選自MgO和Si化。 3 3.如項1或2中所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無機吸附 劑是具有至少15(WVg、優選至少200m 2/g的表面積的微粒。 4 4.如項1-3中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無 機吸附劑是選自硅膠和煙霧硅膠的Si化。 5 5.如項1-4中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述硅膠和煙霧硅膠是選 自踩謝職和Aen)細憑。 6 6.如項1-5中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中SyloidSt'和Aei'osil?是選 自 Syioid? 72FP、Syloid'? 244FP、Aero 組@200、Aero 礎飯 300 和 乂州〇細@ 380。 7 7.如項1-3中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無 機吸附劑是MgO，其選自NanoAetive?M邑0。
[0028] 8.如項1-7中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸氯 卡色林的裝載量(loading)是12 %或更多。
[0029] 9.如項1-7中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸氯 卡色林的裝載量是20%或更多。
[0030] 10.如項1-7中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸氯 卡色林的裝載量是30%或更多。
[0031] 11.如項1-7中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸氯 卡色林的裝載量是40%或更多。
[0032] 12.如項1-11中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸 氯卡色林的裝載量是65%或更少。
[0033] 13.如項1-11中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸 氯卡色林的裝載量是60%或更少。
[0034] 14.如項1-11中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸 氯卡色林的裝載量是55%或更少。
[0035] 15.用至少一種可藥用的無機吸附劑穩定的無定形的鹽酸氯卡色林的制備方法， 該方法包括步驟(i)至（iv):
[0036] (i)將鹽酸氯卡色林溶于質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中，或者在就地生 成鹽酸氯卡色林的情況下將氯卡色林溶于所述質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中；
[0037] (ii)將至少一種可藥用的無機吸附劑加入步驟(i)中得到的溶液中；
[003引（i i i)將步驟(i i)中得到的分散體系混合;并
[0039] (iv)除去溶劑；
[0040] 其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑可選地在將氯卡色林或鹽酸氯卡色林溶 解前分散于所述質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中。
[0041] 16.如項15中所述的方法，其中在步驟（i)中溶解氯卡色林或鹽酸氯卡色林后，在 步驟(ii)中將所述至少一種可藥用的無機吸附劑分散。
[0042] 17.如項15或16中所述的方法，其中步驟(i)中的質子溶劑是Cl至C4醇，優選甲醇、 乙醇或2-丙醇。
[0043] 18.如項15-17中任一項中所述的方法，其中步驟（i)中的非質子極性溶劑是面代 的Cl至C4控，優選二氯甲燒，或乙臘。
[0044] 19.如項15-18中任一項中所述的方法，其中步驟（i)是在10-60°C、優選18-30°C、 更加優選20-25°C (室溫）下進行，并且另外其中當步驟（i)中的溶劑是2-丙醇或乙臘時，優 選的溫度是40-60 °C。
[0045] 20.如項15-19中任一項所述的方法，其中所述至少一種可藥用無機極性吸附劑是 選自MgO和Si化。
[0046] 21.如項15-20中任一項所述的方法，其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑是具 有至少1 SOm^g、優選至少200m2/g的表面積的微粒。
[0047] 22.如項15-21中任一項所述的方法，其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑是選 自硅膠和煙霧硅膠的Si化。
[004引23.如項15-22中任一項所述的方法，其中硅膠和煙霧硅膠是選自Svloid?和 MJ AerosU 嫩。
[0049] 24.如項15-23中任一項所述的方法，其中Syloid?和Aerosif是選自Syloid? 72 評、Syloid 汲 244 評、Aero 油 @ 200、Aera細麼 300 和 Aerosil 汲 380。
[0050] 25.如項15-21中任一項所述的方法，其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑是 MgO，其選自 NanoActiVe化MgO。
[0051] 26.如項15-25中任一項所述的方法，其中溶劑是在步驟(iv)中經過濾除去。
[0052] 27.如項15-25中任一項所述的方法，其中溶劑是在步驟（iv)中經蒸發除去，優選 在減壓下蒸發。
[0053] 28.藥物組合物，其包含如項1-14中任一項所述的穩定的無定形的鹽酸氯卡色林 ((R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜革鹽酸鹽）。
[0054] 29.如項28中所述的藥物組合物，其進一步包含至少一種可藥用成分。
[0055] 30.如項28或29中所述的藥物組合物，其用作藥物。
[0056] 31.如項30中所述的藥物組合物，其用于肥胖癥治療。
[0057] 32.如項28-31中任一項所述的藥物組合物，其配制為用于口服施用。
[005引33.如項28-32中任一項所述的藥物組合物，其是W片劑、膠囊、丸劑或錠劑的形 式。
[0059] 34.如項28-33中任一項所述的藥物組合物，其每個劑型中包含5-lOOmg、優選7-20mg無定形鹽酸氯卡色林。
[0060] 35.如項28-34中任一項所述的藥物組合物，其是改良釋放(modified re lease)的 劑型。
[0061 ] 詳細描述
[0062] 在下文中，本發明將更加詳細地描述W對上述各項進行補充。為了解釋所用術語 的目的，全部本文所用的術語將解釋為與其對于本領域普通技術人員的日常含義一致，除 非在下文中給出了明確定義。
[0063] 為了避免與鹽酸氯卡色林的已知結晶形式相關的問題，本發明提供了式1的無定 形的鹽酸氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜辜鹽酸鹽），
[0064]
12 其用至少一種可藥用的無機吸附劑穩定。 2 如本文所用，術語"無定形的鹽酸氯卡色林"的含義是鹽酸氯卡色林的非結晶形 式，其通過示差掃描量熱法化SC)、X-射線粉末衍射(XRPD)分析或通過使用掃描電子顯微鏡 (SEM)所確定。尤其是，本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林在X-射線粉末衍射圖譜上不含 峰，特別是不含鹽酸氯卡色林晶型III的特征性XWD峰，表明該鹽酸氯卡色林是無定形的。 晶型I的特征性X-射線粉末衍射圖譜包括在2目角為11.5 ± 0.2°、14.5 ± 0.2°、16.0 ± 0.2°、 23.0±O . 2°和23.3±0.2°的峰。晶型II的特征性X-射線粉末衍射圖譜包括在20角為6.5± 0.2°、12.9±0.2°、17.1 ±0.2°、17.5±0.2°和 18.5±0.2° 的峰。晶型HI的特征性X-射線粉 末衍射圖譜包括在20角為13.7±〇.2°、14.9±〇.2°、15.4±〇.2°、16.7±〇.2°和19.2±〇.2° 的峰。晶型IV的特征性X-射線粉末衍射圖譜包括在20角為8.9±0.2°、10.7±0.2°、15.3± 0.2°、17.8±0.2° 和 18.3±0.2° 的峰。
[0067] 按照發明人的研究，可能通過將其用無機吸附劑穩定化W提供穩定的無定形鹽酸 氯卡色林。如本文所用，術語"無機吸附劑"的含義是其上可W吸附無定形鹽酸氯卡色林的 任何無機物質所代表的固體載體，且其是可藥用的。將無定形鹽酸氯卡色林吸附于無機吸 附劑上是為了將鹽酸氯卡色林W其無定形形式穩定化。運樣，鹽酸氯卡色林不僅簡單地沉 積于吸附劑上，而且通過非共價力穩定化，其可W通過本領域已知的方法確認，例如掃描電 子顯微鏡(沈M)顯影或者紅外（IR)位移。為了有效地優化穩定效果，該無機吸附劑應當優選 地具有某種表面積和/或孔隙度，W便鹽酸氯卡色林可W吸附在吸附劑的外表面和/或內表 面。該無機吸附劑的表面積通常具有至少Im^g、優選至少5(WVg、更加優選至少lOOmVg、甚 至更加優選至少150m^g、且最優選至少200m 2/g的肥T-表面積。該表面積的上限不是必須的 限定，而是通常可W是1000 OmVg或較低、優選SOOOmVg或較低、甚至更加優選1000 mVg或較 低、最優選750m 2/g或較低。上限和下限是完全可組合的，且適合的表面積優選地在100-SOOOmVg范圍，更加優選150-1000mVg，甚至更加優選200-750mVg。載體的BET-表面積的測 定可W按照W下文章中所述方法進行:J. Am.化em. Soc. 60，309 (1938)。此外，具有所定義的 肥T-表面的無機吸附劑優選具有至少10 %、20 %、30 %、40 %或60 %的某一程度的孔隙度 (按照DIN EN 623-2測定的開放孔隙度）。合適地，該孔隙度在10-70%范圍，優選20-70%， 更加優選30-70%且甚至更加優選40-70%。優選W微粒形式的無機吸附劑的尺寸不特別限 定，可W適合的是W微米或納米尺度。微粒無機吸附劑可W W單一顆粒或其團聚物存在，優 選地具有20WI1或更小、更加優選15WI1或更小且優選至少5nm、優選至少IOnm的平均粒徑(通 過MaIvern確定）。
[0068] 所述無機吸附劑的非限定性的優選實例包括Si化和MgO。優選地，該無機吸附劑是 選自硅膠和煙霧硅膠的二氧化娃，即合成的和無定形的硅膠。該硅膠可W更加優選地選自 Aerosil,例如Aerosil 200、Ae;rosil 300和Aerosil 38(KEvonik Industries);和Syloid, 例如Syloid ALUSyloid 72FP和Syloid 244FP(W.R.Grace&Co.-Conn.)。如果選擇氧化儀 作為無機吸附劑，特別優選的M g 0是由具有高孔隙度和大的B E T表面積特征的 Nano Active@Mg〇 代表。
[0069] 通過提供上文所述的無機吸附劑，本發明能夠實現鹽酸氯卡色林的高裝載量。因 此，通過少量的無機吸附劑進行穩定化可能獲得無定形鹽酸氯卡色林的穩定形式。因此，該 吸附劑的存在對于無定形鹽酸氯卡色林最終劑型的體積沒有較大影響。
[0070] 如本文所用，無定形鹽酸氯卡色林在吸附劑上裝載量的百分比按照下式計算：
[0071] 裝載量（％) =((所得干燥吸附物的質量)-(在開始時稱重的無機吸附劑的質量)/ (所得干燥吸附物的質量)）X 100。
[0072] 裝載量還可W通過光譜分析方法測定。
[0073] 盡管該無機吸附劑對鹽酸氯卡色林的裝載量下限沒有特別限定，但通常期望達到 盡可能高的裝載量，W便將無機吸附劑對于最終劑型中的含量/體積的影響最小化。優選 地，鹽酸氯卡色林的裝載量是至少12%，更加優選至少20%，甚至更加優選至少30%，且最 優選至少40%。盡管鹽酸氯卡色林的裝載量上限沒有特別限定，但通常期望達到盡可能高 的裝載量，還期望基本上全部鹽酸氯卡色林都W吸附于無機吸附劑上的無定形形式存在。 如果裝載百分比變得過高，其在個別情況下可能難W實現鹽酸氯卡色林W無定形狀態完全 吸附于無機吸附劑上的狀態。因此，一般優選該裝載量的上限是65%或更低、更加優選60% 或更低、甚至更加優選55 %或更低。
[0074] 上文所述本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林可W通過包括步驟(i巧Ij(iv)的方 法獲得：
[0075] (i)將鹽酸氯卡色林溶于質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中，或者在就地生 成鹽酸氯卡色林的情況下將氯卡色林溶于所述質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中；
[0076] (ii)將至少一種可藥用的無機吸附劑加入步驟(i)中得到的溶液中；
[0077] (iii)將步驟(ii)中得到的分散體系混合;并
[0078] (iv)除去溶劑。
[0079] 盡管還有可能所述至少一種可藥用的無機吸附劑可選地最初分散于質子溶劑、非 質子極性溶劑或其混合物中，然后將氯卡色林或鹽酸氯卡色林溶于所得分散體系中，但優 選地是，在步驟(i)中溶解氯卡色林或鹽酸氯卡色林后，在步驟(ii)中將至少一種可藥用的 無機吸附劑分散。
[0080] 該質子溶劑、非質子劑型溶劑或其混合物不特別限定，只要其是能夠溶解鹽酸氯 卡色林而不溶解該無機吸附劑的溶劑或溶劑混合物即可。如本文所用，術語"非質子溶劑" 的含義是不能容易地提供氨原子作為質子化+)的任何溶劑，即非酸性的。非質子溶劑的非 限定性實例包括C此亂。如本文所用，術語"質子溶劑"的含義是包含一個或多個能夠氨鍵合 且能夠容易地作為質子化+)被提供的不穩定的氨原子的任何溶劑。質子溶劑的非限定性實 例包括醇類。
[0081] 由于有利的是能夠W高濃度溶解鹽酸氯卡色林而又不溶解無機吸附劑(其優選地 選自上文所述的二氧化娃和/或MgO),用于步驟（i)中的質子溶劑適合地是Cl至C4醇，最優 選甲醇、乙醇或2-丙醇。用于步驟（i)中的非質子極性溶劑優選地是面代的Cl至C4控，例如 二氯甲燒、1,2-二氯乙燒，或乙臘，更加優選二氯甲燒。考慮到在較低危險/毒性條件下更加 環境友好和經濟的方法，優選利用醇類媒介，優選甲醇、乙醇或2-丙醇。
[0082] 步驟（i)的條件不是必須限定，且步驟（i)可W在任何適合的溫度下進行。優選該 溫度低于溶劑或溶劑混合物的沸點。在環境和經濟方面，優選使用在10-60°C范圍的溫度， 優選18-30°C，最優選室溫(r.t.;20-25°C)，如果使用2-丙醇或乙臘作為溶劑，優選的溫度 更高，例如40-60°C。在氯卡色林W游離堿溶解的情況下，該游離堿優選地通過加入提供氯 化氨的溶液轉化為鹽酸鹽。
[0083] 此外，在步驟(ii)中加入的無機吸附劑可W與上文所述相同。優選地，該無機吸附 劑是選自上文所述的煙霧硅膠或硅膠，其選自Aero礎霞或Syloid?系列或具有大的表面 積的多孔MgO，優選 。
[0084] 步驟（iii)沒有特別限定，且所述混合可W通過常規混合裝置完成，例如攬拌器、 超聲波浴等。該混合時間沒有特別限定，且可W根據溶劑、鹽酸氯卡色林的濃度和無機吸附 劑的種類和量進行適合的調整。優選地調整該混合時間W確保鹽酸氯卡色林在無機吸附劑 上的均勻分布。通常情況下，該混合在幾分鐘內進行。混合時間的上限沒有特別限定。但是， 不需要額外的混合時間，因為額外的混合并不有助于進一步提高均勻度。通常情況下，1小 時的混合時間足夠達到滿意的結果，而混合時間優選地不超過45分鐘。優選地，該混合時間 是在5-45分鐘范圍，更加優選10-40分鐘。
[0085] 溶劑可W在步驟（iv)中使用任何已知方法除去。優選地，溶劑通過過濾或蒸發或 通過蒸發和過濾的組合除去。
[0086] 在不是全部溶于溶劑中的鹽酸氯卡色林都吸附于無機吸附劑上的情況下，其多余 的量將在過濾除去溶劑后留在濾液中。運些包含于濾液中的鹽酸氯卡色林可W優選地回收 用于隨后的無機吸附劑裝載。
[0087] 優選地，溶劑經蒸發在步驟（iv)中除去。運是因為蒸發方法能夠達到鹽酸氯卡色 林在無機吸附劑的更高裝載量。為了實現全部W無定形狀態吸附于無機吸附劑上的鹽酸氯 卡色林的高裝載量，優選W使溶劑或溶劑混合物緩慢蒸發的方式進行蒸發，適當地持續至 少10分鐘的時間（蒸發時間），優選至少30分鐘，進一步優選至少50分鐘，進一步優選至少70 分鐘，進一步優選至少100分鐘，進一步優選至少120分鐘，更加優選持續至少2.5小時的時 間。在本發明的上下文中，"蒸發時間"對應于蒸發至少80%、進一步優選至少90%、且進一 步優選至少95%溶劑所需要的時間。溶劑蒸發太快可能導致例如鹽酸氯卡色林的共沉淀物 的形成，其將不會吸附于載體上并且其將W無定形或結晶顆粒的形式。緩慢除去溶劑具有 優點，即，不需要不經濟、復雜且繁冗的處理步驟，相反，運些步驟則是達到快速去除溶劑所 必需的。此外，緩慢去除溶劑使得具有在鹽酸氯卡色林的穩定性和溶解度方面的改善性質 的穩定的吸附物形成。
[0088] 用至少一種無機吸附劑穩定的無定形鹽酸氯卡色林優選地W固體干燥狀態制備。 如果在步驟(iv)中過濾和/或蒸發后溶劑殘留于吸附物中，優選地通過任何常規干燥方式 進行干燥步驟而除去溶劑至可藥用水平。如果進行干燥步驟，該步驟優選地在溫和條件下 進行，更加優選在減壓下進行。優選地，在步驟(iv)中的蒸發是W不需要額外的干燥步驟就 得到固體干燥產物的方式進行。
[0089] 此外，本發明設及包含上文所述的穩定的鹽酸氯卡色林的藥物組合物。本發明還 設及該藥物組合物作為藥物的用途，W及尤其是設及用于治療肥胖癥的用途。術語"藥物組 合物"的含義是包含適合向哺乳動物(優選人)施用的由無機吸附劑穩定的無定形鹽酸氯卡 色林的任何混合物或溶液，其用于預防、治療或控制哺乳動物罹患的特定疾病或病癥。
[0090] 在其它優點中，本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林使得制備包含鹽酸氯卡色林 的改良釋放的劑型更加容易。在改良釋放的劑型中，鹽酸氯卡色林可W歷經相對長的時間 逐漸釋放，使得藥物與即釋劑型（immediate release)相比在血流中W長時間和更加均一 的濃度保持。需要包含鹽酸氯卡色林的改良釋放的劑型，因為其解決了鹽酸氯卡色林已知 的副作用，例如在易感個體中引起鎮靜作用的傾向。
[0091] 在本發明中，術語"改良釋放(modified release)" -般如美國藥典(USP)所定義 的使用。優選地，包含本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林的改良釋放的劑型是那些其藥 物釋放特性達到即釋劑型不能提供的治療或方便目的的劑型。一般而言，即釋(IR)劑型在1 小時或更短時間內釋放至少70%的藥物。術語"改良釋放"可W包括延遲釋放（delayed release)、延長釋放（prolonged release)、持續釋放（sustained release)、延時釋放 (extended release)和/或控制釋放。延遲釋放通常是指藥物（即鹽酸氯卡色林)在施用后 沒有立即釋放，而是在較晚的時間釋放、優選在施用后兩小時內釋放低于10%。延長釋放通 常是指藥物（即鹽酸氯卡色林）W比IR劑型歷經更長時期吸收的方式提供，優選約2-24小 時，特別是3-12小時。持續釋放通常是指藥物（即鹽酸氯卡色林）的初始釋放足W在施用后 迅速(優選在施用后兩小時內）提供治療劑量，并且隨后在延長的時期(優選約3-18小時、特 別是4-8小時后)逐漸釋放。延時釋放通常是指緩慢的藥物（即鹽酸氯卡色林)釋放，使得血 漿濃度維持在治療水平持續6-36小時之間的時期，優選8-24小時。控制釋放劑型通常W恒 定的速率釋放藥物（即，鹽酸氯卡色林)并提供基本上隨時間保持不變的血漿濃度。從本發 明的固體分散體系開始的多種改良釋放的劑型的制備完全在本領域技術人員的能力范圍 內，如標準的藥學教科書例如制藥工藝百科全書化ncyclopedia of Pharmaceutical technology)中所示例。
[0092] 所述藥物組合物優選的制劑可W是口服劑型，且特別優選固體制劑，例如膠囊、片 劑、丸劑和錠劑。
[0093] 本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林可W直接W粉末(微粉化的顆粒)或顆粒使 用，或者其可W與一種或多種可藥用成分組合在一起，通過將所述組分混合并任選地將其 精細粉碎，隨后填充膠囊(包括例如硬膠囊或軟膠囊）、或壓制片劑、丸劑或錠劑。任選地，可 在壓制形成丸劑后施加包衣。
[0094] 在優選的實施方案中，所述藥物組合物是固體口服劑型，特別是延時釋放的固體 口服劑型。
[0095] 用于多種制劑類型的可藥用成分是熟知的，并且可W是例如粘合劑(例如天然或 合成的聚合物）、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和/或助表面活性劑、增甜劑和其它矯 味劑、包衣物質、防腐劑、染料、增稠劑、填充劑、佐劑、抗微生物劑和用于不同制劑類型的載 體。本領域普通技術人員可W根據劑型所具體需要的特性，通過常規試驗選擇一種或多種 上述成分并且沒有任何過分負擔。各種成分所用的量可W在本領域常規范圍內變化。W下 參考文獻公開了用于配制口服劑型的技術和成分(參見化e Han化ook of Pharmaceutical Excipients,第4片反，Rowe等人編輯:,American Pharmaceuticals Association(2003);和 Remington:the Science and Practice of Pharmacy,第20片反，Gennaro編車茸，Lippincott Williams&Wilkins(2000)。
[0096] 粘合劑的實例包括黃著樹膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠和生物可降解聚合物，如二簇 酸的同-或共-聚醋、締基二醇、聚締基二醇和/或脂肪族徑基簇酸;二簇酸的同-或共-聚酷 胺、締基二胺和/或脂肪族氨基簇酸;相應的聚醋-聚酷胺-共-聚物、聚酢、聚原酸醋、聚麟臘 和聚碳酸醋。該生物可降解聚合物可W是直鏈、支鏈或交聯的。特定的實例是聚乙醇酸、聚 乳酸和聚-d 丙交醋/乙交醋。聚合物的其它實例是水溶性聚合物，例如聚氧締控(聚氧乙 締、聚氧丙締及其混合聚合物）、聚丙締酷胺和徑基烷基化的聚丙締酷胺、聚馬來酸及其醋 或酷胺、聚丙締酸及其醋或酷胺、聚乙締醇及其醋或酸、聚乙締基咪挫、聚乙締化咯燒酬，W 及天然聚合物如殼聚糖、角叉菜膠或透明質酸。
[0097] 可用于本發明藥物組合物的適合的崩解劑包括例如淀粉、離子交換樹脂，例如 Amberlite、交聯的聚乙締化咯燒酬、改性纖維素膠，例如交聯簇甲基纖維素納、簇甲基淀粉 鋼、簇甲基纖維素鋼、十二烷基硫酸鋼、改性玉米淀粉、微晶纖維素、娃酸儀侶、海藻酸、藻酸 鹽和粉狀纖維素。
[0098] 可用于本發明藥物組合物的適合的潤滑劑包括例如硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸、 滑石、聚乙二醇、十二烷基硫酸鋼和十二烷基硫酸儀。
[0099] 表面活性劑可W是陰離子型、兩性或中性型。表面活性劑的實例是卵憐脂、憐脂 類、辛基硫酸醋、癸基硫酸醋、十二烷基硫酸醋、十四烷基硫酸醋、十六烷基硫酸醋和十八燒 基硫酸醋，1-酷基氨基-乙燒-2-橫酸，例如1-辛酷基氨基乙燒-2-橫酸、1-癸酷基-氨基乙 燒-2-橫酸、1-十二酷基氨基乙燒-2-橫酸、1-十四酷基氨基乙燒-2-橫酸、1-十六酷基氨基 乙燒-2-橫酸和1-十八酷基氨基乙燒-2-橫酸，W及牛橫膽酸和牛橫脫氧膽酸、膽汁酸類及 其鹽，例如膽酸、去氧膽酸和甘膽酸鋼，癸酸鋼或月桂酸鋼、油酸鋼、十二烷基硫酸鋼、十六 烷基硫酸鋼、硫酸化藍麻油和下二酸二辛醋橫酸鋼、挪油酷胺丙基甜菜堿和十二烷基甜菜 堿、脂肪族醇類、膽固醇類、單或二硬脂酸甘油醋、單-或二油酸甘油醋和單-或二棟桐酸甘 油醋和聚氧乙締硬脂酸醋。
[0100] 包衣物質的實例是明膠、蠟、蟲膠或生物可降解聚合物。
[0101] 防腐劑的實例是對徑苯甲酸甲醋、丙醋或下醋、對徑苯甲酸丙締醋、山梨酸、S氯 叔下醇、苯酪、硫柳隸、山梨酸鐘、甘油、丙二醇、半脫氨酸和/或甲硫氨酸。
[0102] 增稠劑的實例是合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸鹽和醋W及脂肪族醇。
[0103] 填充劑的實例包括糖果劑的糖、可壓縮的糖、葡聚糖結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、 甘露糖、微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、薦糖和滑石。
[0104] 本發明的制劑還可W包含等滲試劑，例如糖、緩沖劑或氯化鋼。
[0105] 適合的劑型包括固體劑型，例如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊、含片和錠劑。
[0106] 膠囊劑通常在膠囊內包含固體組合物，該膠囊可W由明膠或其它常規包封材料制 成。片劑和散劑可W被包衣，例如用腸溶衣包衣。腸溶衣包衣的散劑劑型可W具有包衣，所 述包衣包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋、聚乙締醇鄰苯二甲 酸醋、簇甲基乙基纖維素、苯乙締和馬來酸的共聚物、甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋的共聚 物等，并且如果需要，它們可W與適合的增塑劑和/或伸展劑一起使用。包衣片劑可W在片 劑的表面具有包衣，或者可W是包含具有腸溶包衣的粉末或顆粒的片劑。
[0107] 如上文所述，為了實現在胃腸道中與體液接觸的API的更加可控的釋放，并提供在 胃液中基本恒定和有效的API水平，還可W從本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林制備改 良釋放的制劑。為此目的，本發明的穩定的無定形鹽酸氯卡色林可W包埋在生物可降解聚 合物、水溶性聚合物或兩者的混合物W及任選的合適表面活性劑的聚合物基質中。在本文 中包埋的含義是在聚合物基質中滲入微粒。改良釋放的制劑還可W通過已知的分散體或乳 劑包衣技術將分散的微粒或乳化的微滴進行包封獲得。
[0108] 本發明進一步設及固體口服劑型，例如片劑，其可W通過包括W下步驟的濕法制 粒制備：
[0109] (a)將本發明的穩定的無定形固體鹽酸氯卡色林與一部分稀釋劑干燥混合，
[0110] (b)通過將粘合劑和潤濕劑在適合的溶劑中溶解來制備粘合劑溶液，
[0111] (C)將步驟(b)的粘合劑溶液噴灑在步驟(a)中獲得的混合物上，
[0112] (d)將所得顆粒干燥并將其過篩，
[0113] (e)將所得顆粒與剩余部分的稀釋劑和崩解劑混合，
[0114] (f)向該混合物中加入任選的助流劑和/或任選的潤滑劑，
[0115] (g)將所得混合物壓制成片劑，并
[0116] 化)將所得片劑進行薄膜包衣。
[0117] 本文公開的濕法制粒方法的步驟(b)中適合的溶劑是：例如水、乙酸、丙酬、茵香 酸、1-下醇、2-下醇、乙酸下醋、叔下基甲基酸、枯締、二甲基亞諷、乙醇、乙酸乙醋、乙酸、甲 酸乙醋、甲酸、庚燒、乙酸異下醋、乙酸異丙醋、乙酸甲醋、3-甲基-1-下醇、甲基乙基酬、甲基 異下基酬、2-甲基-1-丙醇、戊燒、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙醋和四氨巧喃。
[011引本發明的制劑通常包含5-lOOmg、優選7-20mg、更加優選約IOmg氯卡色林。
[0119] 本發明的其它目的、特征、優點和方面通過W下描述將對技術人員變得顯而易見。 但是，應當理解，該說明書和W下具體實施例，即使指明本發明優選的實施方案，也僅為了 解釋說明提供。通過閱讀說明書和本公開物的其它部分，所公開的發明的主旨和范圍內的 許多變化和修改對于本領域技術人員而言將變得顯而易見。
[0120] 本發明通過W下實施例進行說明，其不應解釋為限定范圍。 實施例
[0。。分析方法:
[01。] X-射線粉末衍射(XRPD)
[0123] X-射線粉末衍射圖（XRPD)是使用裝配了 W傳輸幾何學的0/0偶聯的測角儀、具有 孔板支架的可由程序控制的XYZ位移臺、Cu-Kai,2福射源(波長0.15419nm)和固態PIX'cel檢 測器的PRO衍射儀(PANal^ical ,Almelo,荷蘭)獲得。衍射圖在環境條件下在管電 壓45kV、管電流40mA下記錄，采用步長0.013° 2目，每步40s(255個通道），角度范圍2°到40° 2 9。20值的典型精確度為約±0.2° 20的范圍。因此，出現在5.0° 20的衍射峰可在標準條件下 在X-射線衍射儀上出現在4.8-5.2° 2目之間。
[0124] 示差掃描量熱法(DSC)
[01巧]DSC熱分析圖使用Mettler Toledo DSC822e示差掃描熱量計獲得。將樣品（1-IOmg)放置在有孔的未密封的侶盤中，并WlOtVmin的速率在從30°C到250°C的溫度范圍加 熱。
[012W 掃描電子顯微鏡檢查
[0127] 將樣品包埋在具有雙面粘附膠帶的接頭（stubs)上，在高真空瓣射涂層機化eica EM SCD 500)中瓣射涂覆3皿金層。使用掃描電子顯微鏡(JSM FE沈M 7001 Jeol,東京，日 本），采用次級電子成像(SEI)檢測器和不同的放大倍數(100-20 OOOx)分析表面形貌。使用 2kV的加速電壓和5mm的操作距離。
[0128] 實施例l:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜.萃-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(乂 emsil?2〇〇)上的吸附
[0129] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(25mL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜革-3-鐵氯化物(400mg)。隨后加入AerQ細@'200(Ig)，并 將混懸液在室溫下攬拌15分鐘。濾出固體，用二氯甲燒洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W獲得 吸附物（1.19g; 16%裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無 定形物質被檢測到。將濾液濃縮并回收該鹽。
[0130] 實施例2: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜萃-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠（Syl〇id?72FP)上的吸附
[0131] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(20mL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮雜肇-3-鐵氯化物(200mg)。加入Syk)id?72FP( Ig)，并將混懸 液在室溫下攬拌15分鐘。濾出固體，用二氯甲燒洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W獲得吸附物 (1.16g; 14%裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無定形物 質被檢測到。將濾液濃縮，用于回收該鹽。
[0132] 實施例3: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜.^-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇id?72FP)上的吸附
[0133] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(IOOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-1護苯并[(1]氮雜.輩-3-鐵氯化物(3.5旨）。加入8式1〇1少6 72。？(4.9旨），并將混 懸液在室溫下攬拌30分鐘。然后將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸 附物(8.35g; MO %裝載量）。將吸附物用DSC和常規XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅 有無定形物質被檢測到。還檢驗了所得干燥物質根據參照樣品（鹽酸氯卡色林結晶形式)的 脅迫穩定性，未檢測到對溫度效應(60°C )、濕度效應(29-75%相對濕度)和氧化脅迫(氧氣 氛)的敏感性。W吸附物形式的鹽酸氯卡色林的含量測定在脅迫條件下未發生改變。
[0134] 實施例4:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜.；^-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Svl〇kl?72FP)上的吸附
[0135] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(SmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2， 3，4， 5_四氨-IH-苯并[d]氮雜華-3-鐵氯化物(3OOmg)。分批加入Syloicl? 72FP(3OOmg)，并 將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干 的吸附物(595mg;50%裝載量）。將吸附物用DSC分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無定形 物質被檢測到。
[0136] 實施例5: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜.^-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇id?244FP)上的吸附
[0137] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(IOOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮雜革-3-鐵氯化物（3.5g)。加入Syl〇id?244FP(7g)，并將混 懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸附物 (10.45g; 33%裝載量）。將吸附物用DSC和常規XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無 定形物質被檢測到。還檢驗了所得干燥物質根據參照樣品(鹽酸氯卡色林結晶形式)的脅迫 穩定性，未檢測到對溫度效應(60°C)、濕度效應(29-75%相對濕度)和氧化脅迫(氧氣氛)的 敏感性。W吸附物形式的鹽酸氯卡色林的含量測定在脅迫條件下未發生改變。
[0138] 實施例6: (R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮雜韋-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇kl?244FP)上的吸附
[0139] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-lH-苯并[d]氮雜萃-3-鐵氯化物（500mg)。分批加入Sy1okl?244FP (700mg)，并將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干 燥W獲得干的吸附物（1.14g; >39 %裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在 檢測限內有無定形物質被檢測到。
[0140] 實施例7:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜革-3-鐵氯化物在作 為固體載體的氧化儀上的吸附
[0141] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮雜華-3-鐵氯化物（ig)。加入NanoActive?氧化儀(2g)，并 將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸 附物(2.95g; >32%裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無 定形物質被檢測到。
[0142] 實施例8:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜華-3-鐵氯化物在作 為固體載體的氧化儀上的吸附
[0143] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并[d]氮雜萃-3-鐵氯化物(400mg)。加入NanoActive?氧化儀(1邑）， 并將混懸液在室溫下攬拌15分鐘。濾出固體，用二氯甲燒洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W獲 得吸附物（1.20g; 17%裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有 無定形物質被檢測到。將濾液濃縮，用于回收氯卡色林。
[0144] 實施例9: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜.華-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(:Syl〇icl?72FP)上的吸附
[0145] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒(8血）中的（R)-S-氯-1-甲基-2， 3，4， 5_四氨-IH-苯并[d ]氮雜革-3-鐵氯化物（3OOmg)。分批加入Sy!md? 72FP (1.誠），并 將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干 的吸附物（1.42g; 16%裝載量）。將吸附物用DSC和XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有 無定形物質被檢測到。
[0146] 實施例10: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜革-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇ki?244FP)上的吸附
[0147] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在二氯甲燒（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮雜輩-3-鐵氯化物（300mg)。分批加入Syloid? 244FP(1.2g)， 并將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得 干的吸附物（1.45g; 83 %吸附；17 %裝載量）。將物質用DSC和XPRD進行鑒定，其中在檢測限 內僅有無定形物質被檢測到。
[014引實施例11: (R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜華-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇kl?72FP)上的吸附
[0149] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在乙醇（IOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3， 4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮雜.華-3-鐵氯化物（300mg)。分批加入Syl〇id?72FP(lg)，并將混 懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸 附物（1.25g; 20 %裝載量）。將物質用DSC和常規XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無 定形物質被檢測到。
[0150] 實施例12: (R)-S-氯-1-甲基-2,3，4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜:^-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syloid?72FP)上的吸附
[0151] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在甲醇(8血)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4， 5_四氨-IH-苯并[d]氮雜革- 3-鐵氯化物(2〇Omg)。分批加入Syl〇kl?72FP(8〇Omg)，并將混 懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸 附物(945mg)。將物質用DSC和常規XPRD分析進行鑒定，其中在檢測限內僅有無定形物質被 檢測到。還檢驗了所得干燥物質根據參照樣品（鹽酸氯卡色林結晶形式）的脅迫穩定性，未 檢測到對溫度效應(60°C )、濕度效應(29-75 %相對濕度)和氧化脅迫(氧氣氛)的敏感性。W 吸附物形式的鹽酸氯卡色林的含量測定在脅迫條件下未發生改變。
[0152] 實施例13: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜萃-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇kl?244FP)上的吸附
[0153] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入溶解在乙醇（IOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3， 4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮雜萃-3-鐵氯化物(200mg)。分批加入沒yl〇id?244FP(800mg)，并將 混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的 吸附物(995mg;20%裝載量）。將物質用DSC和常規XPRD進行鑒定，其中在檢測限內僅有無定 形物質被檢測到。
[0154] 實施例14: (R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮雜籌:-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(SyMd?72評)上的吸附
[0155] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮 雜萃-3-鐵氯化物(300mg)，該氯化物是混懸在2-丙醇中（25mL)并在40-45°C緩慢加熱W得 到澄清溶液。分批加入Syl:〇id?72FP(lg)，并將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在 減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸附物（1.29g)。將物質用DSC和XRD進行鑒 定，其中在檢測限內僅有無定形物質被檢測到。
[0156] 實施例15: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜,革-3-鐵氯化物在作 為固體載體的硅膠(Syl〇id?72FP)上的吸附
[0157]在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮 雜華-3-鐵氯化物(300mg)，該氯化物是混懸在乙臘中（30mL)并在50-55°C緩慢加熱W得到 澄清溶液。分批加入Syloid? 72FP( Ig)，并將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減 壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸附物（1.29g)。將物質用DSC和XRD進行鑒定， 其中在檢測限內僅有無定形物質被檢測到。
[015引實施例16:直接一鍋法制備(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮雜肇- 3-鐵氯化物在醇介質中在作為固體載體的硅膠(Syloid?72FP)上的吸附物
[0159] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入液體的（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯 并[d]氮雜革游離堿(293mg)，該氯化物是溶解在乙醇或甲醇（15mL)中的。隨后，將鹽酸的乙 醇或甲醇溶液(1.44ml的1.25M HCl)緩慢加入，并將溶液攬拌20分鐘。分兩批加入Syloid? 72FP( 1.05g )，并將混懸液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空 下干燥W獲得干的吸附物（1.32g)。將物質用DSC和常規XRD進行鑒定，其中在檢測限內僅有 無定形物質被檢測到。
[0160] 實施例17:直接一鍋法制備(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1護苯并[(1]氮雜革- 3-鐵氯化物在氯化溶劑中在作為固體載體的硅膠(Syloi:d?72FP)上的吸附物
[0161] 在裝有磁力攬拌棒的燒瓶中加入液體的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯 并[d]氮雜革游離堿(195mg)，該氯化物是溶解在二氯甲燒中的（15mL)。隨后，將鹽酸的水溶 液（1.25ml的IM肥1)緩慢加入，并將所得的兩相系統劇烈攬拌30分鐘。分離各相，將有機相 用Mg2S〇4干燥，隨后將其濾出。接著分兩批將Syl〇id?72FP(960mg)加入溶液中，將該混懸 液在室溫下攬拌30分鐘。接著將溶劑在減壓下緩慢蒸發，并在真空下干燥W獲得干的吸附 物(1.32g)。將物質用DSC和常規XRD進行鑒定，其中在檢測限內僅有無定形物質被檢測到。
[0162] 值得注意的是，上述實施例1-17的常規評價掲示，在檢測限之內，確認氯卡色林W 無定形狀態被完全吸附至無機吸附劑中。
[0163] 對比實施例1:通過快速溶劑蒸發制備鹽酸氯卡色林
[0164] 向IOOmL圓底燒瓶中加入氯卡色林游離堿（1.92g,9. Slmmol)、25mL二氯甲燒和氯 化氨溶液（15. OOmmol)。將混合物在室溫下攬拌5分鐘，在旋轉蒸發儀中蒸發溶劑。將固體殘 余物溶解在25mL二氯甲燒中，用氯化氨溶液（15. OOmmol)處理。將該混合物在室溫下攬拌5 分鐘，在旋轉蒸發儀中快速蒸發溶劑(700到20mbar，4(TC)，得到結晶的鹽酸氯卡色林(晶型 II和III)，為淺澄紅色粉末(2.22邑，9.56111111〇1，97%產率，圖1)。
[0165] 對比實施例2:結晶的鹽酸氯卡色林的凍干
[0166] 將100g按照實施例1制備的結晶的鹽酸氯卡色林溶解在6. OmL雙蒸水和0.7mL乙醇 中。將該均質溶液在液氮浴中快速冷凍，隨后在-40°C和0.2-0.4mbar冷凍干燥20小時，再次 得到結晶的鹽酸氯卡色林。
【主權項】
1. 式1的無定形的鹽酸氯卡色林（（R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1!1-苯并[(1]氮雜革 鹽酸鹽）'.WT X .爲..z / 其用至少一種可藥用的無機吸附劑穩定。2. 如權利要求1中所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無機吸附 劑是選自MgO和Si02，其優選地選自選自硅膠和煙霧硅膠。3. 如權利要求1或2中所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的無機吸 附劑是具有至少150m2/g、優選至少200m 2/g的表面積的微粒。4. 如權利要求1-3中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中硅膠和煙霧硅膠是選自 Syloid?，優選Syloid?72FP或Syloid?244FP，以及Aerosil?，優選 Aerosil?2〇〇、 Aerosil⑧ 300 和 Aerosil?380。5. 如權利要求1-3中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中所述至少一種可藥用的 無機吸附劑是選自IVan0Aeth6. 如權利要求1-5中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸 氯卡色林的裝載量是12%或更多，優選20%或更多，更優選30%或更多，甚至更優選40%或 更多。7. 如權利要求1-6中任一項所述的無定形鹽酸氯卡色林，其中在吸附劑上無定形鹽酸 氯卡色林的裝載量是65 %或更少，優選60 %或更少，更優選55 %或更少。8. 用至少一種可藥用的無機吸附劑穩定的無定形的鹽酸氯卡色林的制備方法，該方法 包括步驟(i)至（iv): (i) 將鹽酸氯卡色林溶于質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中，或者在就地生成鹽 酸氯卡色林的情況下將氯卡色林溶于所述質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中； (ii) 將至少一種可藥用的無機吸附劑加入步驟(i)中得到的溶液中； (i i i)將步驟(i i)中得到的分散體系混合;并 (iv)除去溶劑； 其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑可選地在將氯卡色林或鹽酸氯卡色林溶解前 分散于所述質子溶劑、非質子極性溶劑或其混合物中。9. 如權利要求8中所述的方法，其中步驟(i)中的質子溶劑是C1至C4醇，優選甲醇、乙醇 或2-丙醇，和/或其中步驟(i)中的非質子極性溶劑是鹵代的C1至C4烴，優選二氯甲烷，或乙 臆。10. 如權利要求8或9中所述的方法，其中步驟(i)是在10-60°C、優選18-30°C、更加優選 20-25Γ (室溫)下進行，其中如果步驟（i)中的質子溶劑是2-丙醇或者步驟（i)中的非質子 溶劑是乙腈時，優選的溫度是40_60°C。11. 如權利要求8-10任一項所述的方法，其中所述至少一種可藥用的無機吸附劑如權 利要求2-5中任一項所定義。12. 如權利要求8-11中任一項所述的方法，其中溶劑是在步驟(iv)中經過濾除去，或者 其中溶劑是在步驟(iv)中經蒸發除去，優選在減壓下蒸發。13. 藥物組合物，其包含如權利要求1-7中任一項所述的穩定的無定形的鹽酸氯卡色林 ((1〇-8-氯-1-甲基_2,3,4,5-四氫-1!1-苯并[(1]氮雜革鹽酸鹽），其任選地還包含至少一種 可藥用成分。14. 如權利要求13中所述的藥物組合物，其用作藥物，優選用于肥胖癥治療。15. 如權利要求14或15所述的藥物組合物，其配制為用于口服施用，優選以片劑、膠囊、 丸劑或錠劑的形式，和/或 其中所述藥物組合物優選每個劑型包含5-100mg、更優選7-20mg的無定形鹽酸氯卡色 林。
【文檔編號】C07D223/16GK105873905SQ201480072172
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年11月4日
【發明人】G·斯塔夫伯, J·克呂佐
【申請人】斯洛文尼亞萊柯制藥股份有限公司