N-(5-環烷基-或5-雜環基-)-吡啶-3-基甲酰胺的制作方法
【專利摘要】本發明涉及下式的化合物，其中R1至R3在說明書中定義，并且涉及其藥用鹽、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，例如尤其是異常脂血癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。
【專利說明】N- (5-環烷基-或5-雜環基-)-吡啶-3-基甲酰胺
發明領域
[0001 ] 本發明涉及作為HDL-膽固醇升高劑的N- (5-環烷基-或5_雜環基)-吡啶_3_基甲酰胺，其制備，含有其的藥物組合物以及其作為治療活性物質的用途。
[0002]本發明的化合物是HDL-膽固醇升高劑并且因此可以用于治療性和/或預防性治療如異常脂血癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病的疾病和病癥。 [0003]動脈粥樣硬化及其有關的冠心病是工業化世界中的最主要死因。已經顯示冠心病的發病風險與某些血漿脂質水平強烈相關。脂質是通過脂蛋白在血液中運輸的。脂蛋白的總體結構是中性脂質(甘油三酯和膽固醇酯)的核心和極性脂質(磷脂類和非酯化的膽固醇)的外殼。有3種不同種類的血漿脂蛋白，它們的核心脂質含量不同:富含膽固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL);同樣富含膽固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL);和富含甘油三酯(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它們不同的漂浮密度或大小而分離。
[0004]高LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平與心血管疾病的發病風險正相關，而高水平的HDL-膽固醇(HDL-C)與心血管疾病的發病風險負相關。
[0005]還沒有整個令人滿意的HDL-升高療法。煙酸可以顯著提高HDL，但是有降低順從性的嚴重耐受性問題。纖維酸和HMG CoA還原酶抑制劑僅不大地(10-12% )升高HDL-膽固醇。結果，對于能夠顯著升高血漿HDL水平的耐受性良好的藥劑存在明顯未滿足的醫學需要。
[0006]因此，HDL-膽固醇升高劑可用作藥物，所述藥物用于治療和/或預防動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral vascular disease)、異常脂血癥(dyslipidemia)、高 β 脂蛋白血癥(hyperbeta-lipoproteinemia)、低 α 脂蛋白血癥(hypoalphalipoproteinemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、家族性的高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovascular disorders)、絞痛(angina)、缺血(ischemia)、心臟缺血(cardiac ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)、再灌注損傷(reperfusionin jury)、血管成形再狹窄(angioplastic restenosis)、高血壓(hypertension),和糖尿病的血管并發癥、血糖控制的改善(improvement ofglycemiccontrol)、肥胖癥(obesity)或內毒素血癥(endotoxemia)。
[0007]另外，HDL-膽固醇升高劑可以與另一種化合物組合使用，所述化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸、煙酸、含煙酸或其它HM74a激動劑的制劑、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。
[0008]因此，本發明的目的是提供作為強力HDL-膽固醇升高劑的化合物。已經發現本發明的式I化合物對可用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病和病癥的治療和/或預防非常有用，即式I化合物可以特別用于治療和/或預防異常脂血癥、動脈粥樣硬化和心血管疾病。本發明的目的也是提供在增加HDL-濃度的治療活性濃度下不與CBl受體相互作用的化合物。這是因為CBl受體配體可以抵消HDL-膽固醇升高劑的治療效用，因為CBl受體的激動劑和拮抗劑兩者都具有導致副作用的潛在可能。
[0009]發明詳述
[0010]除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義此處用于描述本發明的各種術語的含義和范圍。
[0011]在本說明書中，術語“低級”用來指由I至7個、尤其是I至4個碳原子組成的基團。
[0012]術語“烷基”，單獨或與其它基團組合，是指I至20個碳原子、特別是I至16個碳原子、更特別地是I至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
[0013]術語“低級烷基”或“Cf烷基”，單獨或組合地，表示具有I至7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其是具有I至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且更特別地是具有I至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈的CV7烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戍基、異構的己基和異構的庚基，尤其是乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
[0014]術語“低級烷氧基”或“(V7-烷氧基”是指基團R’ -O-,其中R’是低級烷基并且術語“低級烷基”具有之前給出的含義。低級烷氧基的實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，尤其是甲氧基。
[0015]術語“低級烷氧基烷基”或“CV7-烷氧基_。卜7_烷基”是指如上定義的低級烷基，其被如上定義的低級烷氧基單-或多取代。低級烷氧基烷基的實例是例如-CH2-0-CH3、-CH2-ch2-o-ch3、-CH2-O-CH2-CH3和本文特別例舉的基團。更特別地，低級烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0016]術語“環烷基”或“C3_7-環烷基”表示含有3至7個碳原子的飽和碳環基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，更特別地為環丙基。
[0017]術語“低級環烷基烷基”或“c3_7-環烷基-CV7-烷基”是指如上所定義的低級烷基，其中低級烷基的氫原子中的至少一個被環烷基代替。在特別令人感興趣的低級環烷基烷基中有環丙基甲基。
[0018]術語“鹵素” 是指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是特別令人感興趣的。更特別地，鹵素是指氟和氯。
[0019]術語“低級鹵代烷基”或“鹵素-Cu-烷基”是指被鹵素、特別地被氟或氯、最特別地被氟單-或多取代的低級烷基。低級鹵代烷基的實例是例如，-cf3、-chf2、-ch2c1、-ch2cf3、-CH (CF3) 2、-CF2-CF3^-CH2-CH2-CF3、-CH (CH3) -CF3和本文特別例舉的基團。特別令人感興趣的是基團三氟甲基(-CF3)和2，2，2_三氟乙基(-CH2CF3)。
[0020]術語“氰基”是指基團-CN。
[0021]術語“雜環基”是指飽和或部分不飽和的3_、4_、5_、6-或7-元環，其可以包括一個、兩個或三個選自N、O和S的雜原子。雜環基環的實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮雜—>';?基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、Ilf唑烷基、異睡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、環氧乙烷基、噻二唑烷基、氧雜環丁基、二氧雜環戊基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基和硫代嗎啉基。特別感興趣的是二氫吡喃基基團。[0022]術語“雜芳基”是指芳族5-或6-元環，其可以含有一個、兩個或三個選自N、0和S的原子。雜芳基的實例是例如呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異1睡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、B* 二唑基、11惡三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。術語“雜芳基”也包括包含兩個5-或6-元環的雙環基團，其中一個或兩個環是芳族的，并且可以含有一個、兩個或三個選自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、咪唑并[l，2_a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]丨g嗪基。特別感興趣的雜芳基是異卩1唑基、吡唑基、嘯二唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
[0023]“異構形式”是特征在于具有相同的分子式但在它們的原子連接的性質上或次序上或它們的原子的空間排列上不同的化合物的所有形式。特別地，異構形式在它們的原子的空間排列上不同，并且也可以被稱為“立體異構體”。彼此不是鏡像的立體異構體被稱為“非對應異構體”，并且作為不可重合的鏡像的立體異構體被稱為“對映體”，或者有時稱為旋光異構體。與四個不等同取代基連接的碳原子被稱為“手性中心”。
[0024]術語“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，并且它們不擁有任何不希望的自身的性質。所述鹽用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特別是鹽酸，以及有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰基半胱 氨酸等形成。因此，優選的“藥用鹽”包括式I的化合物的乙酸鹽、溴化物、氯化物、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。此外，藥用鹽可以通過無機堿或有機堿加入游離酸制備。得自無機堿的鹽包括，但是不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。得自有機堿的鹽包括，但是不限于以下物質的鹽:伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環狀胺和堿性離子交換樹月旨，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、哌嗪等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式或水合物的形式存在。特別優選的式I的化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
[0025]本發明涉及式I的化合物
[0026]
【權利要求】
1.式I的化合物
2.根據權利要求1所述的式I的化合物，其中R1是鹵素-Ch-烷基。
3.根據權利要求1或2所述的式I的化合物，其中R2是C3_7-環烷基或C4_7-環烯基。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的式I的化合物，其中R2是環戊基或者環己基。
5.根據權利要求1或2所述的式I的化合物，其中R2是雜環基，所述雜環基具有3至7個環原子，包含一個、兩個或三個選自N、0和S的雜原子并且是飽和的或部分不飽和的。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的式I的化合物，其中R3是 苯基，其中苯基是未取代的或被一個或兩個選自由以下各項組成的組的基團取代:C卜7-烷基，羥基，C^7-烷氧基，氛基，C3_7_環烷基，C3_7_環烷基-C^7-烷基，鹵素和齒素_c卜7-烷基。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的式I的化合物，其中R3是 雜芳基，其中雜芳基是未取代的或被一個或兩個選自由以下各項組成的組的基團取代:c卜7_烷基，羥基，C1^-烷氧基，氛基，C3_7_環烷基，C3_7_環烷基-C1^-烷基，鹵素和齒素_c卜7-烷基。
8.根據權利要求1至5或7中任一項所述的式I的化合物，其中R3是 雜芳基，所述雜芳基選自由以下各項組成的組:呋喃基，卩惡唑基，異Df唑基，吡唑基，O惡二唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基，并且是未取代的或被一個或兩個選自由以下各項組成的組的基團取代=CV7-烷基，羥基，Cu-烷氧基，氰基，C3_7_環烷基，C3_7_環烷基烷基，鹵素和鹵素-。卜7_烷基。
9.根據權利要求1至5中任一項所述的式I的化合物,其中R3選自由以下各項組成的組:苯基，5-甲基唑-4-基，5-甲基-2H-吡唑-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，5-甲氧基-吡啶-3-基和嘧啶-5-基。
10.根據權利要求1所述的式I的化合物，其選自由以下各項組成的組: N-[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-煙酰胺， 5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， 5-甲基-丨?挫-4-甲酸[5-環戊基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， N-[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-煙酰胺， 吡啶-2-甲酸[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， N-[5-環戊基-6- (2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺， 嘧啶-5-甲酸[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， N- [5-環己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-煙酰胺， 5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-環己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， 5-甲基-_唑-4-甲酸[5-環己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， 吡啶-2-甲酸[5-環己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， N- [5-環己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-煙酰胺， N- [5-環己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺， 及其藥用鹽。
11.根據權利要求1所述的式I的化合物，其選自由以下各項組成的組: 嘧啶-5-甲酸[5-環戊基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， 吡啶-2-甲酸[5-環己基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-酰胺， N- [5-環己基-6- (2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-5-甲氧基-煙酰胺， 及其藥用鹽。
12.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物和藥用載體和/或輔劑。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其用于治療和/或預防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，尤其是動脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥,高膽固醇血癥,高甘油三酯血癥,家族性的高膽固醇血癥,心血管疾病如絞痛，缺血，心臟缺血，卒中，心肌梗死，再灌注損傷，血管成形再狹窄，高血壓，和糖尿病的血管并發癥，血糖控制的改善，肥胖癥或內毒素血癥。
14.根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物，其用作藥物。
15.根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物，其用于治療和/或預防動脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥,心血管疾病如絞痛,缺血,心臟缺血,卒中，心肌梗死,再灌注損傷,血管成形再狹窄，高血壓,和糖尿病的血管并發癥,血糖控制的改善,肥胖癥或內毒素血癥。
16.用于治療和/或預防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病的方法，所述方法包括將根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物施用于人或動物。
17.根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預防動脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥，心血管疾病如絞痛，缺血,心臟缺血,卒中，心肌梗死,再灌注損傷,血管成形再狹窄，高血壓,和糖尿病的血管并發癥，血糖控制的改善，肥胖癥或內毒素血癥，尤其用于治療和/或預防異常脂血癥，動脈粥樣硬化和心血管疾病。
18.制備根據權利要求1至11中任一項所述的式I的化合物的方法，所述方法包括: 通過本領域中己知的酰胺偶聯方法，尤其是在酰胺偶聯劑的幫助下，在堿性條件下，將式II的化合物與式III的羧酸偶聯，
【文檔編號】C07D413/12GK103796995SQ201280044134
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年9月7日 優先權日:2011年9月12日
【發明者】尤偉·格雷瑟, 斯蒂芬·勒韋爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司