專利名稱：美羅培南中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及0R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-l-(對硝基芐氧羰基)-5-(二甲基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚 -2 -烯-2 -曱酸對硝基千酯的制備方法，該化合物作為碳青霉素烯抗生素 (carbapenem antibiotic)(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷 基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸 (美羅培南，meropenem， > 口《凈厶)的合成中間體是很有用的。
背景技術：
以下述通式(l)[化l]表示的(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基芐氧羰基)-5-(二曱基氨基羰 基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚 一2一烯_2-曱酸對硝基千酯，作為(4R,5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-鞋乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯 -2-曱酸(美羅培南)有用的合成中間體而已知(專利文獻1)，美羅培南對廣范圍 的病原菌顯示出良好的抗菌作用，而且在活體內穩定性良好，因而是最被關 注的碳青霉素烯抗生素。專利文獻2公開了化合物(l)的分離方法，但從鏈烷酸烷基酯單獨溶劑 中進行結晶化，分離的方法，即使在分離操作過程中添加不良溶劑也要在20°C，長時間攪拌72小時以上，工業規模實施起來很不滿意。專利文獻1:特開昭60-104088號公報 專利文獻2:國際公開第2005/118586號小冊子
發明內容
發明要解決的問題本發明要解決的問題為發現一種可以短時間、高效率對化合物(l)進行 分離，且操作方便容易、可得到化合物(l)的制備方法。解決問題的方法本發明者們針對化合物(l)的制備方法經過潛心研究，結果發現，通過 使不引起化合物(l)以油狀物析出的量存在的不良溶劑，可進行固體迅速析 出，可在短時間內分離化合物(l)。而且通過本發明得到的固體，無需經長時 間分離步驟就可得到，處理容易，作為(4R,5S,6S)-3-[[(3S，5S)-5-(二曱基氨基 羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0] 庚_2_歸_2_曱酸(美洛培南)的合成中間體非常有用。即，本發明涉及上述式(l)所示化合物的制備方法，其為從上述式(l)所 示的(4R，5S,6S)-3-[[(3S，5S)-l-(對硝基芐氧羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯 烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-曱 酸對硝基千酯的良溶劑溶液和不良溶劑的混合液中，得到結晶度為99%以下 的上述式(l)所示化合物固體的方法。以下對本發明進行詳細^又述。本發明包括步驟(A),步驟(A)為將下述通式(1):[化2](以下簡稱化合物(i》所示HR，ss々s)-:3-[[ps，ss)-i-(對硝基千氧羰
基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基卡酯的良溶劑溶液與一定量不良溶 劑混合，得到結晶度為99%以下的上述式(1)所示化合物固體，所述不良溶劑 的量為，當與該良溶劑溶液混合時不使通式(l)所示化合物以油狀物析出的量。
本發明化合物(l)所示化合物的"固體"只要是結晶度為99%以下的固體 即可，沒有特別的限制，可以是不為液體狀態的結晶，也可以是含有無定形 體的結晶。這樣，化合物(l)的分離變得容易，而且化合物(l)易溶解或分散 于溶劑中，變換為美羅培南的反應迅速進行。優選結晶度0%以上，95%以 下的固體，更優選0%以上，90%以下的固體。這里所述結晶度的測定方法 沒有特別的限制，例如通過X射線衍射裝置進行衍射線測定，由所得衍射 圖分為非晶質和結晶物質進行定量，由結晶物質的比例(百分率)可以算出結 晶度。沒有特別限定，例如可通過以下的X線衍射裝置及測定條件進行測定。
測定裝置(抹)理學電器制造旋轉陽極靶(rotatingtarget，対陰極型)X線 衍射裝置Geiger flex RAD-rA
使用X線Cu'Ka線
X線強度40kV、 100mA
角度范圍20=3 80°
掃描速度2°/分
步長(sampling intervals): 0.02°
發散狹縫(divergence slit): 1.0°
才妄4丈狹it(receiving slit): 0.6mm防散射狹縫(scattering slit): 1.0°
本發明所說的不良溶劑是化合物(l)的溶解度低的溶劑，良溶劑是指化 合物(l)的溶解度高的溶劑高的溶劑。具體說，25°C， 100g溶劑中可溶解化 合物(l)lg以上時，該溶劑稱為"良溶劑"，25°C, lOOg溶劑中溶解化合物(l) 小于lg時，該溶劑稱為"不良溶劑"。
以下舉具體溶劑進行說明。
作為不良溶劑沒有特別的限制，可以舉例，不含有鹵素基團的烴類。作 為不含有卣素基團的烴類，可以舉例，碳原子數5~20的脂肪烴類或碳原子 數5~20的脂環烴類、碳原子數6~20的芳香烴類。作為碳原子數5~20的脂 肪族或脂環族烴類，可以舉例，戊烷、2-曱基戊烷、2,2-二甲基戊烷、正己 烷、異己烷、正庚烷、正辛烷、異辛烷、正癸烷等脂肪族飽和烴類，環戊烷、 甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、環己烷、曱基環己烷、乙基環己烷、 丙基環己烷等脂環族飽和烴類，2-戊烯、l-己烯、環己烯等不飽和烴類等。 作為碳原子6~20的芳香烴類，可以舉例苯、曱苯、鄰二曱苯、對二曱苯、 間二曱苯等。可以單獨使用這些溶劑，也可使用2種以上。其中，優選脂肪 族或脂環族飽和烴類，更優選碳原子數5 10的脂肪族或脂環族烴類或其混 合溶劑，特別優選正己烷、正庚烷。
作為良溶劑沒有特別的限制，可以舉例，卣代烴類、醚類、腈類、酯類 以及酮類。可以舉例，作為卣代烴類，二氯曱烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙 烷、l,l，l-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷；作為醚類，四氫呋喃、1，4-二逸烷、 叔丁基曱基醚；作為腈類，乙腈；作為酯類，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正 丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸a又丁酯、 乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯；作為酮類，2-丁酮、3-曱基-2-丁酮、2-戊 酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等。可以單獨4吏用這些溶劑，也可以4吏用2種以 上。使用2種以上時，其混合比例沒有特別限制。
其中，優選卣代烴類、醚類、酯類、酮類，特別優選卣代烴類、酯類、 酮類。作為卣代烴類，特別優選二氯曱烷。作為酯類，優選乙酸乙酯。作為 酮類，優選2-丁酮。
良溶劑溶液和不良溶劑的混合液可以為均勻溶液，只要不析出化合物 (1),也可以形成良溶劑和不良溶劑兩相。優選均勻溶液。
良溶劑溶液和不良溶劑的混合液，在不產生壞影響的范圍內也可以含有其它溶劑。例如良溶劑溶液與不良溶劑的混合液可以是含水溶液或水飽和
溶液，也可以是水和該混合液以二相分離狀態存在。
下面，就化合物(l)的良溶劑溶液和不良溶劑混合液的制備方法進行說明。
首先，就化合物(l)的制備方法進行以下說明。
化合物(l)，可通過公知的方法制備。例如將下式(2): [化3]
(以下稱化合物(3))所示化合物于有機溶劑中，在堿存在下進行反應的方 法，也可用其它方法制備。
化合物(2)的W為酰基。本說明書中所說的"酰基"是指通過將含氧酸的 一個以上羥基除去而生成的基團。因此，所說的"酰基，，并不限于狹義的由羧 酸衍生而成的酰基(RCO-),而是泛指由碳酸、磺酸、磷酸以及氨基曱酸、或 其衍生物除去一個以上羥基而生成的基團。作為R1的酰基，可以舉例由羧 酸、碳酸、磺酸、磷酸以及氨基曱酸衍生的酰基，例如脂肪基取代酰基、脂 環基取代酰基、芳香基取代酰基、雜環基取代酰基、以及具有被芳香基或雜 環基取代的脂肪基的酰基。
所述酰基的具體例如下所示。作為脂肪基或脂環基取代酰基，可以舉例，
(以下稱化合物(2))所示化合物與下式(3): [化4]
H3C、 7CH3曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、三曱基
乙酰基、己酰基等烷酰基；曱磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基、 丁磺酰基、異丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等烷磺酰基；曱基氨基曱酰基、 乙基氨基曱酰基等N-烷基氨基曱酰基；曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基 羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基 羰基等鏈烯氧基羰基；丙烯酰基、曱基丙烯酰基、巴豆酰基等鏈烯酰基；環 丙烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基等環烷羰基；二乙氧基磷酰基等二烷氧 基磷酰基等。
作為芳香基取代酰基，可以舉例，苯酰基、曱苯酰基、二曱苯酰基等芳 酰基；N-苯基氨基曱酰基、N-曱苯基氨基曱酰基、N-萘基氨基曱酰基等N -芳基氨基曱酰基；苯磺酰基、曱苯磺酰基等芳烴磺酰基；二苯氧磷酰基等 二芳氧磷酰基等。
作為雜環基取代酰基，可以舉例，呋喃曱酰基、噻吩甲酰基、煙酰基、 異煙酰基、瘞唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等雜環基取代羰基等。
作為芳香基取代的脂肪酰基，可以舉例，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯 基己酰基等芳烷酰基；千氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；苯氧基乙 酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基烷酰基等。
作為雜環基取代的脂肪酰基，可以舉例，噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、 呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、p塞二哇基乙酰基、噻吩基丙 酰基、p塞二唑基丙酰基等雜環基取代的烷酰基等。
這些酰基還可被l個以上的適當取代基取代，所述取代基選自曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、戊J^、己基等低級烷基；氯、溴、碘、氟等鹵素； 曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等低級烷氧 基；曱石危基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等低級 烷基硫基；硝基等。作為具有該取代基的酰基，優選氯乙酰基、溴乙酰基、 二氯乙酰基、三氟乙酰基等單(或二或三)卣代烷酰基；氯甲氧基羰基、二氯 曱氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等單(或二或三)卣代烷氧基羰基；硝基 千氧基羰基、氯千氧基羰基、曱氧基千氧基羰基等硝基、卣素或低級烷氧基 芳烷氧基羰基；氟曱基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟曱基磺酰基、三氯甲 基磺酰基等單(或二或三)卣代烷基磺酰基等。上述酰基優選二芳氧基磷酰基或二烷氧基磷酰基，特別優選二苯氧基磷 酰基基。
化合物(2)與化合物(3)的反應，通常可在有機堿或無機堿存在下進行。
作為所使用的有枳"喊或無積J威，可以舉例，鋰、鈉、鉀等石咸金屬；鉤等 堿土金屬；氫化鈉等堿金屬氫化物；氫化鉤等堿土金屬氪化物；氫氧化鈉、 氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬烷氧化物； 醋酸鈉等鏈烷酸的堿金屬鹽；碳酸鎂、碳酸釣等堿土金屬碳酸鹽；三曱基胺、 三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、N,N-二異丙基胺等二或三烷基胺；吡啶、 曱基吡啶、二曱基吡啶、三曱基吡啶、N,N-二曱基氨基吡啶之類的N,N-二烷基氨基吡啶等吡啶化合物；喹啉；N-曱基嗎啉等N-烷基嗎啉；N,N-二曱基千基胺等N，N-二烷基千基胺；1，1,3，3-四曱基胍；1,8-重氮雜雙環 [5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU); 1,5-重氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN); 1，4-重氮雜 雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
上述堿中，優選有機堿，更優選胺類。作為胺類，優選三烷基胺，特別 優選三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺。
上述堿的使用量通常的比例為，相對于l摩爾式(2)化合物可使用1.0~5.0 摩爾、優選1.0 4.0摩爾，但這并不是臨界值。
關于化合物(3)的使用量，通常以下述比例使用，l摩爾式(2)化合物可 4吏用0.9~3.0摩爾、伊C選0.95 2.0摩爾、更<尤選0.99~1.5摩爾。
反應溫度沒有特別的限制，其下限值優選為-40。C以上、更優選為-30。C 以上。上限優選3(TC以下，更優選20。C以下。
反應時間沒有特別的限制，通常為5分鐘~ 3 0小時，優選10分鐘 20 小時。
反應壓力沒有特別的限制，通常可以在1個大氣壓(1.013xl(^Pa)進行。 此外，上述反應所用的惰性有機溶劑，可以使用選自以下的適當溶劑 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等醇類；四氬^^喃、 二乙基醚、二魂烷等醚類；乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙脂、 乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯等酯類；二氯曱烷、氯 仿、四氯化碳等卣代烴類；曱苯等芳香烴類；丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、 2-戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮等酮類；N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等酰胺類；乙腈等腈類的溶劑
或其混合溶劑。
上述溶劑中可優選使用四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、2-丁酮、 4-甲基-2-戊酮、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷 酮、N-乙基吡咯烷酮、乙腈或其混合溶劑，更優選腈類和/或酰胺類。具體 說，乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、 N-乙基吡咯烷酮或其混合溶劑。其中特別優選乙腈、N,N-二曱基曱酰胺、 N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
上述反應使用溶劑的量沒有特別的限制，通常，相對于式(2)化合物的重 量，其重量比例為1~30倍量，優選2 20倍量。
通過上述反應可得到化合物(l)的有機溶劑溶液。可將所得有機溶劑溶液 濃縮，得到粗化合物(l)，也可用硅膠色譜等進行精制。此外，工業實施時， 由于使用硅膠色譜精制很繁瑣而且成本高，因此沒有必要進行。
下面針對化合物(l)良溶劑溶液的制備方法進行說明。化合物(l)的良溶 劑溶液可將化合物(1)力。入前述良溶劑中而制備，也可使用以前述方法等公知 的方法合成的化合物(l)的粗反應液，通過向該粗反應液中加入新的良溶劑而 制備。此外，化合物(l)的良溶劑溶液，可通過用水(可含有酸、堿、鹽等)洗 凈或濃縮進行濃度調整。
在不產生負面影響的范圍內，化合物(l)的良溶劑溶液可含有其它溶劑。 例如，該溶液可以是含水溶液或水飽和溶液，也可以是水與溶液呈二相分離 狀態。
化合物(l)良溶劑溶液的濃度，因所使用良溶劑不同而不同，優選化合物 (l)為過飽和，考慮到生產性、回收率等，通常優選為5 30wt%,更優選 10~25wt%。良溶劑溶液不為過飽和時，可通過添加不良溶劑而達到過飽和。 此時，重要的是不要使化合物(l)作為油狀物析出。
化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑的混合液可通過以下方法制備向溶 解有化合物(l)的良溶劑溶液中添加不良溶劑的方法、向不良溶劑中添加化合 物(l)的良溶劑溶液的方法、將兩者交互混合的方法等。化合物(l)的良溶劑 溶液與不良溶劑混合時的液體溫度優選-30~40°C ，更優選-25 30。C ,特別優 選-20 0。C。化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的方法沒有特別的限制，可以一 起添加也可以逐次添加。逐次添加可以將不良溶劑或良溶劑溶液進行連續添 加，也可以將不良溶劑或良溶劑溶液分為幾份，并將其依次進行添加。逐次 添加所需的時間依添加時的溫度、濃度、攪拌狀態而異，從生產性等觀點考
慮，通常上限為2小時以內，優選在l小時以內進行，更優選在30分以內 進行。
由于不良溶劑的添加量因使用的良溶劑和不良溶劑的組合、使用的化合 物(l)在良溶劑溶液中的濃度而異，在化合物(l)不作為油狀物析出的量的范 圍內，設定最佳量。通常，相對于化合物(l)的良溶劑溶液，下限優選為0.01v/v 倍量以上，更優選為0.02v/v倍量以上，特別優選為0.03v/v倍量以上。上限 優選小于lv/v倍量，更優選為0.5v/v倍量以下，特別優選'0.3v/v倍量以下。
將不良溶劑混合后，可以添加晶種。相對于化合物(l),晶種的用量可在 0.0001 0.1w/w倍量的范圍進行選擇，優選0.0005 0.05w/w倍量。
通常，邊攪拌邊進行化合物(l)良溶劑溶液與不良溶劑的混合。此時，關 于攪拌強度，作為單位體積所需攪拌動力，通常為0.05kW/iT^以上，優選 0. lkW/m3以上，更優選0.3kW/m3以上。
上述條件設定為使得制備良溶劑溶液與不良溶劑混合液后，通常在10 小時以內，優選在5小時以內，更優選在2小時以內，進一步優選在l小時 以內，固體開始析出。
可以將不良溶劑混合后的混合液冷卻，使固體析出。作為冷卻時的溶液 溫度，只要為溶解有化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑進行混合的溫度以下 即可，沒有特別的限制，優選5。C以下，更優選0。C以下。此處，優選固體 開始析出后，升高溫度，因為這樣可以改善析出固體的漿料性狀。關于溫度 上升的幅度，只要在析出化合物(l)固體未消失范圍內即可，沒有特別的限制， 以固體析出時的溶液溫度為基準，通常溫度升高5 40。C,優選溫度升高5~20 。C。優選保持溫度升高后的狀態，直至固體析出結束。
而且，從提高回收率的角度考慮，固體開始析出后，可以追加不良溶劑， 使固體完全析出。
由于追加不良溶劑的量因所用良溶劑與不良溶劑組合、所用化合物(l) 在良溶劑溶液中的濃度而異，優選設定為最佳量，但通常相對于含有化合物 (l)的不良溶劑和良溶劑的溶液，優選為0.05 5.0v/v倍量，更優選為0.1 2.0v/v倍量。追加的不良溶劑可以使用與含有良溶劑和不良溶劑的溶液中含有的不
良溶劑相同或不同的溶劑。優選相同的不良溶劑。
固體開始從良溶劑溶液和不良溶劑的混合液中析出后，如上所述，可以
單獨進行保持相同溫度、升高溫度、追加不良溶劑等操:作，也可以進行適當 的組合。當然，也可進行通常所使用的晶析等操作。例如可根據良溶劑與 不良溶劑的種類，單獨進行冷卻操作、濃縮操作、置換溶劑操作等通常所用 的晶析操作，也可對其進行適當的組合。
本發明化合物(l)結晶度為0%以上，99%以下的固體是微粒，在溶劑中
的溶解性、分散性良好，與目前為止公知的固體相比，操作容易，因此優選。
發明效果
通過本發明的方法，可以在短時間內，以高效率分離碳青霉素烯抗生素 美羅培南的合成中間體，可以說這是一種有利于工業的制備方法。而且，所 得中間體處理容易，有利于其后的轉化為美羅培南反應的進行。
具體實施例方式
以下，通過實施例、比較例以及參考例對本發明進行更詳細說明，但本 發明并不限于此。
〈結晶度的測定方法〉
通過下述X線衍射裝置及測定條件進行衍射線測定，由所得衍射圖分為
非結晶物質和結晶物質進行定量，由結晶物質的比例(百分率)計算結晶度。
測定裝置(抹)理學電器制造旋轉陽極靶(rotating target,対陰極型)X 線衍射裝置
Geiger flex RAD-rA
4吏用X線CirKa線
X線強度40kV、 100mA
角度范圍20=3~80°
掃描速度2°/分
步長(sampling intervals): 0.02°發散狹縫(divergence slit): 1.0° 4妄4文狹縫(receiving slit): 0.6mm 防散射狹縫(scattering slit): 1.0° 參考例1
制備(411，58,68)-3-[[(38,58)-1-(對硝基芐氧羰基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯 -2_曱酸對硝基千酯(1 )的良溶劑溶液
將40.0g (4R,5S,6S)-3-二苯氧基磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-曱酸對硝基千酯與25.0g(2S，4S)-2-二曱基氨基羰 基_4-巰基-1-(對硝基千氧基羰基)-吡咯烷加入到120ml乙腈中，邊攪拌邊冷 卻至-l(TC。用10分鐘添加N,N-二異丙基乙基胺10.5g，同溫攪拌3小時。 在0 7。C，向反應液中加入乙酸乙酯240ml，水200ml，攪拌10分鐘。分離 水層，將得到的有機層在0~10°C ，用10%食鹽水200ml洗滌2次，用水200ml 洗滌一次，得到化合物(1)的水飽和乙酸乙酯溶液。化合物(1)的濃度為17wt%。
實施例l化合物(l)的分離
將參考例1所得的化合物(l)的水飽和乙酸乙酯溶液50ml冷卻至-7。C， 攪拌。此時，水以冰的形式析出。用13分鐘添加正己烷4ml，通過于-7。C攪拌，得到化合物(l)的(水飽和乙酸乙酯/正己烷)混合液。將4ml正己烷全量 添加后，l分鐘后固體開始析出。固體析出開始10分鐘后，升溫至1(TC， 再攪拌30分。用2.5小時添加正己烷45ml,同溫度攪拌2小時。過濾所得 漿料，將得到的固體成分減壓干燥，得到化合物(l)的固體(純成分7.5g)。 所得固體的結晶度為52%(結晶度用上述結晶度測定方法進行測定。)。
比較例1
將參考例1所得化合物(l)的水飽和乙酸乙酯溶液50ml冷卻至-10。C,攪 拌。此時，水以水的形式析出。保持溶液溫度為-10。C，并用15分鐘將正己 烷50mL加入該溶液中，隨后析出化合物(l)的油狀物。
比較例2
將參考例1所得化合物(l)的水飽和乙酸乙酯溶液50mL冷卻至-10。C, 攪拌18小時，但未見固體析出。
工業適用性
通過本發明的方法，可在短時間內，以高效率得到碳青霉素烯抗生素美 羅培南的合成中間體，有利于工業。所得固體作為碳青霉素烯抗生素 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(lR)-l-羥乙 基]-4-曱基-7-氧代-l-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(美羅培南)的合成中間體
是很有用的。
權利要求
1.下述式(1)所示化合物的制備方法，其中所述式(1)所示化合物是(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(對硝基芐氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基芐酯，該方法包括步驟(A)將上述式(1)所示化合物的良溶劑溶液與不良溶劑混合，得到結晶度99％以下的上述式(1)所示化合物的固體，其中所述不良溶劑的量為和該良溶劑溶液混合時式(1)所示化合物不以油狀物析出的量。
2. 權利要求l記載的制備方法，其中所述不良溶劑為不含有卣素基團 的烴類。
3. 權利要求1或2記載的制備方法，其中所述良溶劑為酯類。
4. 權利要求1~3中任一項記載的制備方法，其中所述不良溶劑的添加 量為相對于化合物(l)的良溶劑溶液為0.01v/v以上且小于lv/v倍量。
5. 權利要求1~4中任一項記載的制備方法，其中步驟(A)在-30 40。C溫 度條件下進行。
6. 權利要求5記載的制備方法，其中步驟(A)在-25 30。C溫度條件下進行。
7. 權利要求1~6中任一項記載的制備方法，其中在固體開始析出后， 升高溶液溫度。
8. 權利要求7記載的制備方法，其中在固體開始析出后，將溶液溫度 由固體析出時的溫度升高5 40°C。
9. 權利要求1~8中任一項記載的制備方法，其中在固體開始析出后， 進一步追加不良溶劑。
10.下述式(l)表示的化合物的固體，其結晶度為99%以下,所述式(l)表示的化合物為(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-l-(對硝基芐氧羰 基)-5-(二曱基氨基羰基)-3-吡咯烷基]疏基]-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-曱基-7-氧代 -1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-蹄-2-曱酸對硝基芐酯。
11.權利要求IO記載的固體，其是通過權利要求1~9中任一項記載的 方法而得到的。
全文摘要
本發明提供(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1-(對硝基芐氧羰基)-5-(二甲基氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫基]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基芐酯的制備方法，該化合物作為美羅培南的合成中間體是很有用的。按照本發明所述的方法，通過將上述羧酸酯的良溶劑溶液與不良溶劑混合，進行分離，可以在短時間內完成分離，所述不良溶劑的量為混合時該羧酸酯不以油狀物析出的量。
文檔編號C07D477/00GK101410399SQ20078001118
公開日2009年4月15日 申請日期2007年3月27日 優先權日2006年3月28日
發明者古賀照義, 西野敬太 申請人:株式會社鐘化