α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]該專利涉及有機合成、藥物合成、有機化工的研宄領域，具體的講，就是在催化劑和堿存在下，α-羥基芳基乙酰胺和鹵代芳烴C-N偶聯反應生成α-羥基芳基乙酰芳胺。
【背景技術】
[0002]α-羥基芳基乙酰芳胺具有廣泛的藥理活性，研宄發現這類化合物具有鎮痛抗炎(Pharm Chem J, 2001，35，199 - 200)、抗雄激素的作用(Steroids, 2000，65，725-731)、廣譜抗癌的作用(EP1258473 Al, 2001)，(ACS Med Chem Lett, 2014，5，846-850)等等。
[0003]據文獻報道，α -羥基芳基乙酰芳胺的合成方法比較多，例如，可以由苯基乙酮酰芳胺進行還原(Chem Comm 2014，50，7881-7884)，或者扁桃酸和芳胺在縮合劑存在下進行縮合(J Org Chem 2000，65，8210-8213)，也可以通過α -羥基芳基乙酰胺和芳胺的銅催化酰胺交換反應來合成(Angew Chem Int Ed 2012, 51，3905-3909)，還可以N-亞磺酰苯胺和扁桃酸合成(Tetrahedron Lett 1986，27，1921-1924)，或者異氰基芳烴和芳香醛進行加成反應(J Am Chem Soc 2003, 125，7825-7827)等方法。
[0004]本專利公開一種α -輕基芳基乙酰芳胺的新合成工藝，采用銅催化α-輕基芳基乙酰胺和鹵代芳烴的選擇性C-N偶聯得到實現。
【發明內容】
[0005]本發明提供一種α -輕基芳基乙酰芳胺的合成工藝。
[0006]本發明公開的α -羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝由一步完成，即在銅催化劑和堿的存在下，α-羥基芳基乙酰胺和鹵代芳烴發生C-N偶聯反應一步生成α-羥基芳基乙酰芳胺。
[0007]結合下面的實施例更詳細地闡述本發明，并不認為它們是對本發明范圍的限制。
【具體實施方式】
[0008]實施例一
扁桃酰胺(1.2毫摩爾)、碘苯(I毫摩爾)、碘化亞銅(0.05毫摩爾)、碳酸鉀(2毫摩爾)、% 二甲基乙二胺(0.1毫摩爾)和甲苯5毫升裝于帶有磁力攪拌棒的、烘干的磨口試管中，用翻口橡皮塞密封該試管，用高純氬氣置換三次。然后，在110攝氏度下加熱攪拌24小時。待反應混合液冷卻至室溫，加水淬滅，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥、過濾、減壓旋轉濃縮，粗產物用硅膠柱層析，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(PE:EA =5:1 /2:1)洗脫，分離純化，得到扁桃酰苯胺，產率76%ο扁桃酰苯胺，白色固體，m.p.141.3 - 144.7 ° C; 1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ =9.33 (s, 1H)，7.76 (t, ^6.0, 2H)，7.56 (t, ^6.0, 2H)，7.37 (m, 5H)，7.09 (m, 1H)，5.60 (d,^6.0, 1H), 5.21 (d, J=?,.0, 1H).13C NMR (101 MHz, Acetone_d6) δ = 205.34 (s)，128.65 (s), 128.13 (s)，127.75 (s)，126.64 (s)，123.65 (s)，119.42 (d, J=9.1Hz), 74.35 (s)，28.98 (dp, ^38.7, 19.4Hz).1R (KBr) v (cm-1) 3299，3235，1655，1602， 1552， 1446， 1068， 753， 693， 469; ES1-MS, m/z= 262.0630 [M+C1]_。
[0009]實施例二
用鄰氯扁桃酰胺代替實施例一中的扁桃酰胺，得到鄰氯扁桃酰苯胺，產率87%。鄰氯扁桃酰苯胺，淺黃色固體，m.p.146.6-148.9。C; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ = 10.02(s, 1H), 7.73 (d, J=-1.8, 2H), 7.58 (t, ^8.9, 1H)，7.46 (m, 1H)，7.36 (m, 4H)，7.09 (d, J=-1.2, 1H), 6.65 (d, J=^.2, 1H), 5.48 (d, J=^.1, 1H).13C NMR (101 MHz,DMS0-d6) δ = 170.47 (s)，139.16 (s)，138.95 (s)，133.04 (s)，130.05-129.41(m), 129.08 (s), 127.65 (s)，124.10 (s)，120.24 (s), 71.60 (s)，40.49 (d,^20.9 Hz), 40.38 (s)，40.18 (t, /=20.0 Hz)，39.97 (s)，39.66 (d, ^20.7 Hz),
39.78-39.05 (m).1R (KBr) v (cm'1) 3308，1659，1600，1546，1445，1070，755，696; ES 1-MS, m/z = 260.0487 [M - H]_。
[0010]實施例三
用間氯扁桃酰胺代替實施例一中的扁桃酰胺，得到間氯扁桃酰苯胺，產率48%。間氯扁桃酰苯胺，白色固體，m.p.152.3 - 155.1 ° C; 1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) δ =9.94 (s, 1H), 7.69 (d, ^8.0, 2H)，7.58 (s, 1H)，7.49 (d, ^6.8, 1H)，7.41 (m,2H), 7.31 (m, 2H)，7.07 (t, ^14.7, 1H)，6.59 (d, J=4.7, 1H)，5.15 (d, J=4.7,1H).13C NMR (101 MHz, DMS0_d6) δ = 171.03 (s)，143.73 (s)，138.84 (s)，133.29(s)，13049 (s)，129.09 (s)，127.99 (s)，126.75 (s)，125.63 (s)，124.13 (s)，120.20 (s)，99.98 (s)，73.72 (s)，40.50 (d, ^20.2 Hz), 40.28 (d, ^20.7 Hz),
40.18-40.08 (m), 39.97 (s)，39.76 (s)，39.55 (s), 39.34 (s).1R (KBr) v (cm-1)3311，3195，1654，1601，1557，1446，1308，1193，1077，1050，786，755，688;ES 1-MS, m/z = 260.0475 [M - H]_。
[0011]實施例四
用對氯扁桃酰胺代替實施例一中的扁桃酰胺，得到對氯扁桃酰苯胺，產率為93%。對氯扁桃酰苯胺，白色固體，m.p.107.2 - 109.6 ° C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ =8.31(s, 1Η), 7.50 (t, ^6.0, 2H), 7.40 (m, 2H)，7.34 (m, 4H)，7.15 (t, ^12.0,1H), 5.12 (d, /=3.0, 1H), 3.75 (d, /=3.0, 1H).13C 匪R (101 MHz, DMS0-d6)δ =171.23 (s), 140.28 (s)，138.88 (s)，132.68 (s)，129.07 (s)，128.82 (s)，128.54 (s), 124.07 (s)，120.18 (s)，73.69 (s)，40.51 (d, J = 15.7 Hz), 40.38(s), 40.17 (s), 39.97 (s)，39.66 (d, J = 18.7 Hz), 39.45 (d, J = 19.0 Hz),39.34 (s)，31.77 (s)，29.50 (s)，29.19 (s)，22.58 (s)，14.43 (s).IR (KBr) v(cm'1) 3275，1636，1595，1533，1491，1446，1072，759，700。
[0012]實施例五
用對溴扁桃酰胺代替實施例一中的扁桃酰胺，得到對溴扁桃酰苯胺，產率5 8 %。對溴扁桃酰苯胺，黃色固體，m.p.121.8 - 124.3 ° C; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ =9.92 (s, 1H)，7.73 (m, 3H)，7.55 (m, 1H)，7.35 (m, 4H)，7.07 (d, J=6.0, 1H)，
6.52 (dd, J=?,.0, 6.0, 1H), 5.08 (d, J=?,.0, 1H).13C NMR (101 MHz, Acetone_d6) δ =205.31 (s), 137.20 (s)，128.73 (d, J=Ib.1 Hz), 119.48 (d, ^8.9 Hz), 28.97 (dp,^38.7, 19.3Hz).1R (KBr) v (cm'1) 3331，2922，1656，1599，1540，1444，1398，1062，756，693; ES 1-MS, m/z = 319.2854。
[0013]實施例六
用對芐氧基扁桃酰胺代替實施例一中的扁桃酰胺，得到對芐氧基扁桃酰苯胺，產率84%。對芐氧基扁桃酰苯胺，淺黃色固體，m.p.110.0- 112.8 ° C; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ =8.13 (s, 1Η), 7.58 (t, ^6.0, 2H)，7.45 (m, 6H)，7.35 (m, 3H)，
7.15 (d, J=?,.0, 1H), 7.01 (q, ^6.0, 2H)，5.14 (d, J=?,.0, 1H)，5.08 (s, 2H)，
3.37 (d, J=?,.0, 1H).13C NMR (101 MHz, Acetone_d6) δ = 205.33 (s)，205.13 (s)，128.64 (s), 128.39 (s)，127.94 (s)，127.71 (s)，127.50 (s), 123.59 (s)，119.39(d, ^9.0 Hz), 114.54 (d, ^15.0 Hz), 73.97 (s)，69.48 (s)，28.98 (dd, ^38.7,19.4 Hz).1R (KBr) v (cm'1) 3275，1637，1595，1533，1446，1246，1174，1067，1008，754，696; ES 1-MS, m/z = 332.1279 [M - H]_。
[0014]實施例七
用氯化亞銅代替實施例一中的碘化亞銅，扁桃酰苯胺的產率為58%。
[0015]實施例八
用溴化亞銅代替實施例一中的碘化亞銅，扁桃酰苯胺的產率為53%。
[0016]實施例九
碳酸銫代替實施例一中的碳酸鉀，扁桃酰苯胺的產率為81%。
[0017]實施例十
磷酸鉀代替實施例一中的碳酸鉀，扁桃酰苯胺的產率為67%。
[0018]實施例^^一
用48小時代替實施例一中的24小時的反應時間時，扁桃酰苯胺的產率為89%。
[0019]實施例十二
反應溫度60攝氏度代替實施例一中的110攝氏度時，扁桃酰苯胺的產率為26%。
[0020]實施例十三
反應溫度120攝氏度代替實施例一中的110攝氏度時，扁桃酰苯胺的產率為64%。
[0021]實施例十四
扁桃酰胺和碘苯的比率由實施例一中的1.2:1改為1:1.2時，扁桃酰苯胺的產率為
78%。
[0022]實施例十五
用20%碘化亞銅代替實施例一中的5%碘化亞銅時，扁桃酰苯胺的產率為87%。
[0023]實施例十六
用1%碘化亞銅代替實施例一中的5%碘化亞銅時，扁桃酰苯胺的產率為32%。
[0024]實施例十七
用鄰菲啰啉代替實施例一中的配體N，N’- 二甲基乙二胺時，扁桃酰苯胺的產率為70%。
[0025]實施例十八
用5小時代替實施例一中的24小時的反應時間時，扁桃酰苯胺的產率為40%。
[0026]實施例十九用溴苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰苯胺的產率為72%。
[0027]實施例二十
用鄰溴甲苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰鄰甲苯胺的產率為60%。
[0028]實施例二^^一
用間溴甲苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰間甲苯胺的產率為82%。
[0029]實施例二十二
用對溴甲苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰對甲苯胺的產率為88%。
[0030]實施例二十三
用對硝基溴苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰對溴苯胺的產率為5%。
[0031]實施例二十四
用氯苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰苯胺的產率為18%。
[0032]實施例二十五
用對甲氧基碘苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰對甲氧基苯胺的產率為80%。
[0033]實施例二十六
用對碘甲苯代替實施例一中的碘苯時，扁桃酰對甲苯胺的產率為90%。
【主權項】
1.一種α -輕基芳基乙酰芳胺的合成工藝，其特征在于:在銅催化劑和堿的存在下，α -羥基芳基乙酰胺和鹵代芳烴發生C-N偶聯生成α -羥基芳基乙酰芳胺。
2.權利要求書I所述的一種α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的α -輕基芳基乙酰胺指的是扁桃酰胺、鄰氯扁桃酰胺、間氯扁桃酰胺、對氯扁桃酰胺、對溴扁桃酰胺、對芐氧基扁桃酰胺等六種α -羥基芳基乙酰胺類化合物；鹵代芳烴指的是碘苯、氯苯、溴苯、鄰溴甲苯、間溴甲苯、對溴甲苯、對硝基溴苯、對碘甲苯、對甲氧基碘苯；α -羥基芳基乙酰胺和鹵代芳烴的比率為1.2:1至1:1.2 (摩爾比)。
3.權利要求書I所述的一種α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的銅催化劑由銅鹽和配體組成；銅鹽指的是碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅；配體指的是N，N’ - 二甲基乙二胺和鄰菲羅啉；銅鹽用量為1%至20% (摩爾)；銅鹽和配體的比率為1:2(摩爾比)。
4.權利要求書I所述的一種α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的堿指的是碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀；堿的用量為鹵代芳烴用量的2倍摩爾量。
5.權利要求書I所述的一種α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝，其特征在于所說的反應溫度為60到120攝氏度；反應時間為5到48小時。
【專利摘要】α-羥基芳基乙酰芳胺可用作藥物和有機中間體。本發明公開一種α-羥基芳基乙酰芳胺的合成工藝，即在銅催化劑和堿的存在下，α-羥基芳基乙酰胺和鹵代芳烴發生C-N偶聯反應生成α-羥基芳基乙酰芳胺。
【IPC分類】C07C235-38, C07C231-08
【公開號】CN104672100
【申請號】CN201510089202
【發明人】曾慶樂, 李志杰
【申請人】成都理工大學
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月27日