作為含苯磺酸氨氯地平的藥物制劑輔料的磷酸氫鈣的處理方式的制作方法
【技術領域】：
[0001 ]本發明屬于藥物化學領域，涉及一種無水磷酸氫鈣的處理方式，并用于含苯磺酸 氨氯地平的藥物制劑的輔料。
【背景技術】：
[0002] 苯磺酸氨氯地平(式1)，化學名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯 基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，是二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于治療高 血壓、慢性穩定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛等疾病。由輝瑞公司開發，自上市以來，在全球 高血壓藥市場占據較大的份額，并且隨著進一步的藥物研究發展，出現了包含氨氯地平的 復方制劑，如氨氯地平纈沙坦片、氨氯地平阿托伐他汀鈣片、氨氯地平貝那普利等品種。所 以，對氨氯地平進行相關的穩定性研究具有明確的現實意義。
[0004] 在藥物制劑工藝研究過程中，需要考慮藥物活性成分與藥用輔料的相容性問題以 及活性成分的降解問題。如果藥物的原輔料相容性較差或出現了明顯的降解，就會對藥物 制劑的質量造成較大的影響，影響藥物的安全性、有效性，甚至有可能對患者造成較大的損 傷。
[0005] 在針對含氨氯地平的藥物制劑的工藝研究過程中，我們發現，在某些處方中，片劑 經過穩定性實驗研究，氨氯地平會出現明顯的降解行為，降解雜質結構如式2所示；
[0007] 氨氯地平的降解實驗證明，式2所示的雜質，是氨氯地平的酸降解產物;造成這一 降解的原因，可能與輔料的選擇有極大的關聯。經過對比研究，我們發現，在制劑輔料中，通 過改變不同質量水平的無水磷酸氫鈣，產品質量出現的明顯的差異，這種差異甚至不僅體 現在活性成分的降解，還會影響藥物的溶出行為。
[0008] 無水磷酸氫鈣是一種常用的制劑輔料，有兩種不同粒徑級別產品用于藥劑工業 中，經粉碎者可以用于經典的濕法制粒或干法制粒中，未研磨品沒有經粉碎者或較粗顆粒 級別者可以用于直接壓片。其不吸濕，相對穩定，高濕條件下不會水化形成水合物，廣泛應 用于口服藥物制劑、食品、牙膏，通常認為無毒、無刺激性。有報告指出，粉碎的和未粉碎的 無水磷酸氫鈣其表面酸堿性不同；未粉碎的粒子表面呈酸性。所以，氨氯地平在制劑中的降 解，可能與無水磷酸氫鈣的表面酸度具有直接的聯系。
[0009]根據報道，粉碎的和未粉碎的無水磷酸氫鈣其表面酸堿性不同，可以通過改變無 水磷酸氫鈣粒度來進行研究，我們研究發現，通過機械手段如機械粉碎無水磷酸氫鈣，所得 到的磷酸氫鈣顆粒完整性較差，粒度分布不均勻，會對制劑工藝造成不利的影響，另一方 面，粉碎過程造成粉塵飛揚，不利于操作，并造成無水磷酸氫鈣的大量損失。

【發明內容】
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[0010]本發明的目的是提供一種無水磷酸氫鈣的處理方法。
[0011]經過本發明的方法處理后的無水磷酸氫鈣，具有適當的pH值，表面酸度以及粒度 分布，其用于含氨氯地平的制劑的輔料。可以明顯的減少制劑工藝及后續穩定性實驗中可 能造成的氨氯地平的降解的問題，同時還可以進一步提高藥物的穩定性。
[0012] 本發明通過以下技術方案實現：
[0013] 將市售的無水磷酸氫鈣加入含有有機溶劑的水溶液中，均勻攪拌，升溫至40~45 °c，并保持此溫度一段時間；隨后，將體系溫度冷卻至0~10°C，持續均勻攪拌一段時間；將 此溶液過濾/離心，干燥所得到的固體物質，即得。
[0014] 其中，本發明所述有機溶劑為醇溶液。優選的，有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
[0015] 其中，所述含有有機溶劑的水溶液中，有機溶劑與水的比例，1%~5%。優選為1% ~3% 〇
[0016] 其中，本發明升溫過程，溫度范圍為45 ± 2 °C。
[0017]其中，本發明降溫過程，溫度范圍為5 ± 2°C。
[0018] 經過本發明處理方法得到的無水磷酸氫鈣，具有如下特征：
[0019] ρΗ=7·0 ~8.0
[0020] 表面酸度：3·3〈Ηο〈3·86
[0021] 粒度分布:D(9〇)〈30ym。
[0022] 本發明的另一個目的在于提供經過本發明處理后的無水磷酸氫鈣在作為藥物輔 料中的應用。
[0023] 特別是，將無水磷酸氫鈣作為苯磺酸氨氯地平制劑的輔料中的應用。
[0024] 本發明對比了市售無水磷酸氫鈣和處理后的無水磷酸氫鈣，在應用于苯磺酸氨氯 地平的制劑輔料中，所得到的固體制劑，其穩定性情況，即式2所示降解雜質的情況。我們對 使用兩種無水磷酸氫鈣所制得的兩種制劑，進行了穩定性考察，兩種片劑在60°C高溫10天 的檢測中，就出現了質量差異。經過對比檢測研究，我們驚訝的發現，通過使用處理后的無 水磷酸氫鈣作為輔料，降解雜質得到了有效的控制，未處理過的無水磷酸氫鈣所得到的制 劑，式2所示的降解產物，增長到0.06%;與之形成對比的，經過處理后的無水磷酸氫鈣所制 得的制劑，并無降解產物檢測出。所以此處理工藝，對制劑穩定性的優越性是顯而易見的。 本發明有效的降低藥物制劑中苯磺酸氨氯地平的降解，同時改善藥物制劑的溶出行為。
[0025] 本發明的處理方法相對于現有方法而言，還具有操作簡單，用時較短，成本低廉， 安全性高，適合大規模生產等特點，另外，通過本發明的方法處理過的無水磷酸氫鈣，不僅 產品質量更加穩定，而且收率更高。
【具體實施方式】：
[0026] 以下詳細描述本發明的技術方案。本發明實施例僅用以說明本發明的技術方案而 非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解， 可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范 圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍中。
[0027] 實施例1:
[0028] 將10g市售無水磷酸氫|丐（廠家：Innophos Holdings，Inc.，以下所使用的無水磷 酸氫鈣均選自此廠家），加入l〇〇mL純化水中，均勻攪拌，再加入lmL甲醇，攪拌升溫至45±2 °C，均勻攪拌lh，降溫至5±2°C，均勻攪拌lh，過濾，濾餅用10mL純化水淋洗，將濾餅均勻放 置于表面皿中，厚度不超過3mm，45°C鼓風干燥12h，得到目標產物無水磷酸氫鈣，所得到的 產品技術參數如下：
[0029] pH=7 · 0，表面酸度3 · 3〈Ho〈3 · 86，粒度分布 D(9〇) = 20μπι。
[0030] 實施例2:
[0031] 將100g市售無水磷酸氫|丐(廠家：Innophos Holdings，Inc.，以下所使用的無水磷 酸氫鈣均選自此廠家），加入l〇〇〇mL純化水中，均勻攪拌，再加入20mL乙醇，攪拌升溫至45 土 2°C，均勻攪拌2h，降溫至5±2°C，均勻攪拌2h，過濾，濾餅用100mL純化水淋洗，將濾餅均勻 放置于表面皿中，厚度不超過3mm，45°C鼓風干燥16h，得到目標產物無水磷酸氫鈣，所得到 的產品技術參數如下：
[0032] pH=7 · 5，表面酸度3 · 3〈Ho〈3 · 86，粒度分布 D(9〇) = 20μπι。
[0033] 實施例3:
[0034] 配方組成：
[0036] 制備工藝：
[0037] 1)等量遞加法將處方量的苯磺酸氨氯地平和微晶纖維素進行混合
[0038] 2)加入處方量的無水磷酸氫鈣和羧甲淀粉鈉，混合均勻
[0039] 3)加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片
[0040] 實施例4:
[0041] 使用市售無水磷酸氫鈣所制得的苯磺酸氨氯地平片(處方1)以及使用處理后的無 水磷酸氫鈣所制得的苯磺酸氨氯地平片(處方2)穩定性樣品的放置:取處方1樣品10片，處 方2樣品10片，分別置于60°C烘箱內，放置10天，取樣，檢測有關物質。有關物質結果如下： [0042] 處方1:主峰純度:99.94%，式2所示降解雜質:0.06% ;
[0043] 處方2:主峰純度:100.00%，式2所示降解雜質:未檢出；
[0044]實施例5:有關物質檢測方法如下：
[0045] 取本品細粉適量(約相當于氨氯地平50mg)，置50ml量瓶中，加流動相約40ml，超聲 約30分鐘使苯磺酸氨氯地平溶解，取出，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液 作為供試品溶液;精密量取lml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶 液。按照下述色譜條件，精密量取供試品溶液與對照溶液各20ul，分別注人液相色譜儀，記 錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。
[0046] 色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(？11611〇111611611^1仙（]18柱，4.6111111 X 250mm，5um或效能相當的色譜柱以甲醇-乙腈-0.7 %三乙胺溶液(取三乙胺7.0ml，加水至 1000ml，用磷酸調節pH值至3.0) (35:15:50)為流動相;檢測波長為237nm。
[0047]實施例6、本發明處理方法的篩選數據
[0048] (1)不同的有機溶劑對無水磷酸氫鈣的影響(升溫保溫45°C，降溫保溫5°C)
[0050] (2)升溫保溫溫度對無水磷酸氫鈣的影響(溶劑乙醇，降溫保溫5°C)
[0053] (3)降溫保溫溫度對無水磷酸氫鈣的影響(溶劑乙醇，升溫保溫45°C)
【主權項】
1. 一種無水磷酸氫鈣的處理方法，其特征在于，包括以下步驟： 將市售的無水磷酸氫鈣加入含有有機溶劑的水溶液中，均勻攪拌，升溫至40~45°C，并 保持此溫度一段時間；隨后，將體系溫度冷卻至0~l〇°C，持續均勻攪拌一段時間;將此溶液 過濾/離心，干燥所得到的固體物質，即得。2. 根據權利要求1所述的處理方法，其特征在于，有機溶劑為醇溶液。3. 根據權利要求1所述的處理方法，其特征在于，有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。4. 根據權利要求1所述的處理方法，其特征在于，含有有機溶劑的水溶液中，有機溶劑 與水的比例，1 %~5%。5. 根據權利要求1所述的處理方法，其特征在于，含有有機溶劑的水溶液中，有機溶劑 與水的比例，1 %~3%。6. 權利要求1所述的處理方法，其特征在于，升溫過程，溫度范圍為45 ± 2 °C。7. 權利要求1所述的處理方法，其特征在于，降溫過程，溫度范圍為5 ± 2 °C。8. 權利要求1所述的處理方法得到的無水磷酸氫鈣，具有如下特征： a) pH=7.0 ~8.0 b) 表面酸度:3.3〈Hq〈3.86 c) 粒度分布:D(9〇)〈30ym。9. 權利要求1所述的處理方法，其特征在于，步驟如下： 將10g市售無水磷酸氫鈣加入100mL純化水中，均勻攪拌，再加入lmL甲醇，攪拌升溫至 45±2°C，均勻攪拌lh，降溫至5±2°C，均勻攪拌lh，過濾，濾餅用10mL純化水淋洗，將濾餅均 勻放置于表面皿中，厚度不超過3mm，45°C鼓風干燥12h，得到目標產物無水磷酸氫鈣。10. 權利要求1所述的處理方法，其特征在于，步驟如下： 將100g市售無水磷酸氫鈣加入1000mL純化水中，均勻攪拌，再加入20mL乙醇，攪拌升溫 至45 ± 2°C，均勻攪拌2h，降溫至5 ± 2°C，均勻攪拌2h，過濾，濾餅用100mL純化水淋洗，將濾 餅均勻放置于表面皿中，厚度不超過3mm，45°C鼓風干燥16h，得到目標產物無水磷酸氫鈣。
【專利摘要】本發明提供了一種藥用輔料無水磷酸氫鈣的處理方式。所述的處理方式包括打漿、過濾、干燥等。經過處理的無水磷酸氫鈣，具有適當的pH值、表面酸度、粒度等參數，可用于制備含苯磺酸氨氯地平的藥物制劑，有效的降低藥物制劑中苯磺酸氨氯地平的降解，同時改善藥物制劑的溶出行為。
【IPC分類】A61K31/4422, A61P9/12, A61P9/10, A61K47/04, C01B25/32
【公開號】CN105645367
【申請號】
【發明人】隋立朋, 呂會超, 劉沫毅, 王文峰, 白沙沙
【申請人】華潤賽科藥業有限責任公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月26日