作為醛固酮合酶抑制劑的新的苯基-二氫吡啶衍生物的制作方法
【專利說明】作為醇固鋼合酶抑制劑的新的苯基-二氨化惦衍生物
[0001] 本發明設及可用于在哺乳動物中治療或預防的有機化合物，并特別地設及用于治 療或預防慢性腎病，充血性屯、力衰竭，高血壓，原發性醒固酬癥和庫欣綜合征的醒固酬合酶 抑制劑。
[0002] 本發明提供新的式(I)的化合物，
[0003]
[0004] 其中
[000引1?1、護、護、護和護獨立地選自山面素、氯基、硝基、烷基、面代烷基、環烷基、烷氧基、 面代烷氧基和環烷氧基；
[0006] R6是H、烷基、面代烷基、環烷基、取代的芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基或 取代的雜芳基被Ris、RW和RW取代；
[0007 ]護、r8、r9、Rio、Rll和r12獨立地選自Η、面素、烷基和面代烷基；
[000引 Ai 是-(CRMrIS ) P-C (0) NRISR"或-(CRMrIS ) P-C (0) OR";
[0009 ] RM和Ris獨立地選自Η、烷基、面代烷基、環烷基和面代環烷基；
[0010] Ris是Η、烷基、面代烷基、環烷基、徑基烷基、烷氧基烷基或面代烷氧基烷基；
[0011] RU是Η、烷基、面代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基、取代的 芳基或取代的雜芳基，其中取代的芳基和取代的雜芳基被R2i、R22和R23取代；
[0012] 或Ris和RU與它們所連接的氮一起形成取代的雜環烷基或取代的雜芳基，其中取 代的雜環烷基和取代的雜芳基被R2i、R22和R23取代；
[001引1?18心9、1?2<\護1、護哺1?23獨立地選卽、面素、烷基、面代烷基、環烷基、烷氧基和面 代烷氧基；
[0014] η是0、1 或2;
[001 引 Ρ是0、1 或2;
[0016] 及其藥用鹽。
[0017] 本文中發明人描述醒固酬合酶的抑制劑，其具有保護使不受由絕對或相對過量的 醒固酬導致的器官/組織損害的潛能。高血壓侵襲發達國家中約20%的成人人口。在60歲W 上的人群中，該百分比升高至高于60%。高血壓患者顯示升高的其他生理學上并發癥的風 險，所述并發癥包括卒中，屯、肌梗死，屯、房纖維性顫動，屯、力衰竭，外周血管病和腎損傷。腎 素血管緊張素醒固酬系統是運樣一種途徑，其已關聯于高血壓，（血)量和鹽分平衡，并且新 近關聯于在屯、力衰竭或腎病的晚期階段直接貢獻于末梢器官損害。ACE抑制劑和血管緊張 素受體阻斷劑(ARB)被成功用于提高患者生命的持續時間和質量。運些藥物沒有產生最大 的保護。在較大數量的患者中，ACE和ARB導致所謂的醒固酬突破，即運樣一種現象，其中醒 固酬水平在首先初始下降后，返回病理水平。已經顯示不適宜地升高的醒固酬水平(設及鹽 分攝入/水平）的有害結果可W通過用鹽皮質激素受體括抗物的醒固酬阻斷而最小化。預期 醒固酬合成的直接抑制提供甚至更好的保護，因為其還將減少醒固酬的非基因組影響。
[0018] 醒固酬對化/K輸送的影響導致增加的鋼和水的重吸收和腎臟中鐘的分泌。總體上 運導致增加的血量和因而增加的血壓。在其在調節腎鋼重吸收中的作用W外，醒固酬可W 對腎臟，屯、臟和血管系統，特別是在"高鋼"情況下施加有害影響。已經顯示:在運種情況下， 醒固酬導致增加的氧化應激，其最終可能貢獻于器官損害。醒固酬注入到危及腎的安全的 大鼠（通過高鹽分處理或通過單側腎切除術）中誘導對腎臟的廣泛損傷，包括腎小球擴增， 足細胞損傷，間質性炎，腎小球膜細胞增殖和纖維化，其由蛋白尿反映。更特別地，醒固酬顯 示為增加腎臟中粘附分子ICAM-1的表達。ICAM-1關鍵性包含于腎小球炎中。類似地，醒固酬 顯示為增加炎性細胞因子如白細胞介素 IL-化和IL-6，MCP-1和骨橋蛋白的表達。在細胞水 平上，證明了在血管成纖維細胞中，醒固酬增加 I型膠原mRNA的表達，所述I型膠原mRNA是一 種纖維化的介質。醒固酬還刺激在大鼠腎小球膜細胞中的IV型膠原累積并誘導在平滑肌細 胞中的纖溶酶原激活物抑制劑-l(PAI-l)表達。總之，醒固酬已經作為腎損害中設及的關鍵 激素出現。醒固酬在介導屯、血管風險中起到同樣重要的作用。
[0019] 存在W下的許多臨床前證據:在各種臨床前模型中MR-括抗物（螺內醋和依普利 酬)改善血壓，屯、臟和腎功能。
[0020] 近來臨床前研究凸顯了 CYP11B2對屯、血管和腎發病率和死亡率的重要貢獻。在慢 性腎病的大鼠模型（高血管緊張素 II暴露;高鹽分和單腎切除術）中評價了CYP11B2抑制劑 FAD286和Μ財吉抗物螺內醋。血管緊張素 II和高鹽分處理導致蛋白尿，氮血癥，腎血管肥大， 腎小球損傷，增加的ΡΑΙ-1，和骨橋蛋白mRNA表達，W及腎小管間質性纖維化。運兩種藥物都 預防運些腎影響并減弱屯、臟和主動脈內側肥大。用FAD286處理4周后，血漿醒固酬降低，而 螺內醋在處理的4和8周增加醒固酬。類似地，僅螺內醋而非FAD286在主動脈和屯、臟中升高 血管緊張素 II和鹽分刺激的PAI-lmRNA表達。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在具有 試驗性屯、力衰竭的大鼠中改善血壓和屯、血管功能和結構。在相同的研究中，FAD286顯示為 改善腎臟功能和形態。
[0021 ]向患有原發性醒固酬癥的患者給藥口服活性的CYP11B2抑制劑，LCI699,導致W下 結論:其在患有原發性醒固酬癥的患者中有效地抑制CYP11B2,導致顯著更低的循環醒固酬 水平，并且其矯正低鐘血癥并溫和地降低血壓。對糖皮質激素軸的影響與化合物的不良選 擇性和皮質醇合成的潛在抑制一致。將運些數據一并考慮，支持CYP11B2抑制劑可W降低不 適宜地高的醒固酬水平的概念。獲得相對于CYP11B1的良好選擇性對于沒有對ΗΡΑ軸的不期 望的副作用是重要的并將區別不同的CYP11B2抑制劑。
[0022] 根據式（I)的本發明的化合物是CYPB11B2的有效抑制劑，并且呈現提高的對 CYP11B2(與CYP11B1相比）的選擇性W及提高的代謝穩定性。
[0023] 本發明的目的是式(I)化合物和它們的上述鹽和醋W及它們作為治療活性物質的 用途，用于制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物、它們的藥用鹽或 醋的藥物，所述化合物、鹽或醋用于治療或預防疾病的用途，特別是用于治療或預防慢性腎 病，充血性屯、力衰竭，高血壓，原發性醒固酬癥和庫欣綜合征的用途，W及所述化合物、鹽或 醋用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防慢性腎病，充血性屯、力衰竭，高血壓，原 發性醒固酬癥和庫欣綜合征。
[0024] 術語"烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是烷基。烷氧基的實例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，異丙氧基，正下氧基，異下氧基和叔下氧基。特別的烷氧基包括甲氧基。
[0025] 術語"烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個已被烷氧基替 代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙 基，乙氧基丙基和異丙氧基甲基。特別的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
[0026] 術語"烷基"表示1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和控基。在特別的實施方案 中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實施方案中具有1至4個碳原子。烷基的實例包 括甲基，乙基，丙基和異丙基，正下基，異下基，仲下基，和。特別的烷基包括甲基，乙基和丙 基。
[0027] 術語"芳基"表示包含6至10個碳環原子的一價的芳族的碳環的單環的或二環的環 體系。芳基部分的實例包括苯基和糞基。特別的芳基是苯基。
[002引術語。氯堂'表示-C^N基團。
[0029] 術語"環烷氧基"表示式-0-R'的基團，其中R'是環烷基。環烷氧基的實例包括環丙 氧基，環下氧基，環戊氧基，環己氧基，環庚氧基和環辛氧基。特別的環烷氧基是環丙氧基。
[0030] 術語"環烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個已被環燒氧 基替代。環烷氧基烷基的實例包括環丙氧基甲基，環丙氧基乙基，環下氧基甲基，環下氧基 乙基，環戊氧基甲基，環戊氧基乙基，環己氧基甲基，環己氧基乙基，環庚氧基甲基，環庚氧 基乙基，環辛氧基甲基和環辛氧基乙基。
[0031] 術語"環烷基"表示3至10個環碳原子的一價飽和單環控基。在特別的實施方案中， 環烷基表示3至8個環碳原子的一價飽和單環控基。環烷基的實例有環丙基，環下基，環戊 基，環己基或環庚基。特別的環烷基是環丙基。
[0032] 術語"環烷基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個被環烷基替 代。環烷基烷基的實例包括環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基下基，環下基丙基，2-環丙基下 基，環戊基下基，環己基甲基，環己基乙基，二環[4.1.0]庚基甲基，二環[4.1.0]庚基乙基， 二環[2.2.2]辛基甲基，二環[2.2.2]辛基乙基，金剛烷基甲基和金剛烷基乙基。
[0033] 術語"面代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的氨原子中的至少一個被相同或 不同的面素原子替代。術語"全面代烷氧基"表示運樣的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氨 原子都已經被相同或不同的面素原子替代。面代烷氧基的實例包括氣甲氧基，二氣甲氧基， Ξ氣甲氧基，Ξ氣乙氧基，Ξ氣甲基乙氧基，Ξ氣二甲基乙氧基和五氣乙氧基。
[0034] 術語"面代烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個已被面代 烷氧基替代。面代烷氧基烷基的實例包括氣甲氧基甲基，二氣甲氧基甲基，Ξ氣甲氧基甲 基，氣乙氧基甲基，二氣乙氧基甲基，Ξ氣乙氧基甲基，氣甲氧基乙基，二氣甲氧基乙基，Ξ 氣甲氧基乙基，氣乙氧基乙基，二氣乙氧基乙基，Ξ氣乙氧基乙基，氣甲氧基丙基，二氣甲氧 基丙基，Ξ氣甲氧基丙基，氣乙氧基丙基，二氣乙氧基丙基和Ξ氣乙氧基丙基。
[0035] 術語"面代烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個已被相同或不同 的面素原子替代。術語"全面代烷基"表示運樣的烷基，其中所述烷基的所有氨原子都已經 被相同或不同的面素原子替代。面代烷基的實例包括氣甲基，二氣甲基，Ξ氣甲基，Ξ氣乙 基，二氣甲基乙基和五氣乙基。特別的面代烷基是二氣甲基。
[0036] 術語"面代環烷基"表示環烷基，其中所述環烷基的氨原子中的至少一個已被相同 或不同的面素原子(特別是氣原子)替代。面代環烷基的實例包括氣環丙基，二氣環丙基，氣 環下基和二氣環下基。
[0037] 術語"面素"和"面代"在本文中可互換地使用，并且表示氣，氯，漠，或艦。特別的面 素是氯和氣。特別的面素是氣。
[0038] 術語"雜芳基"表示5至12個環原子的一價芳族雜環單-或雙環體系，所述5至12個 環原子包含1，2,3或4個選自N，0和S的雜原子，剩余環原子是碳。雜芳基的實例包括化咯基， 巧喃基，嚷吩基，咪挫基，囉挫基，嚷挫基，立挫基，囉二挫基，嚷二挫基，四挫基，化晚基，郵 嗦基，郵挫基，惦嗦基，喀晚基，立嗦基，氮雜草甚，二氮雜葦基，異囉挫基，苯并巧喃基，異 嚷挫基，苯并嚷吩基，嗎I噪基，異嗎I噪基，異苯并巧喃基，苯并咪挫基，苯并囉挫基，苯并異 [醒挫基，苯并嚷挫基，苯并異嚷挫基，苯并[盤二挫基，苯并嚷二挫基，苯并Ξ挫基，嚷嶺基， 哇嘟基，異哇嘟基，哇挫嘟基和哇喔嘟基。特別的雜芳基是異【麗挫基和化挫基。
[0039] 術語"雜環烷基"表示4至9個環原子的一價飽和或部分不飽和的單環或二環環體 系，其包含1、2或3個選自N、0和S的環雜原子，剩下的環原子是碳。二環是指由具有兩個共有 的環原子的兩個環組成，即將兩個環分開的橋是單鍵或一個或兩個環原子的鏈。單環飽和 雜環烷基的實例有4，5-二氨-I麗挫基，氧雜環下基，氮雜環下基，化咯烷基，2-氧代-化咯燒- 3-基，四氨巧喃基，四氨-嚷吩基，化挫烷基，咪挫烷基，囉挫烷基，異囉挫烷基，嚷挫烷基， 贓晚基，四氨化喃基，四氨硫代化喃基，贓嗦基，嗎嘟基，硫代嗎嘟基，1，1-二氧代-硫代嗎 嘟-4-基，氮雜環庚基，二氮雜環庚基，高贓嗦基，或氧雜氮雜環庚基。二環飽和雜環烷基的 實例有8-氮雜-二環[3.2.1]辛基，奎寧環基，8-氧雜-3-氮雜-二環[3.2.1]辛基，9-氮雜-二 環[3.3.1]壬基，3-氧雜-9-氮雜-二環[3.3.1 ]壬基，或3-硫雜-9-氮雜-二環[3.3.1 ]壬基。 部分不飽和的雜環烷基的實例有二氨巧喃基，咪挫嘟基，二氨-[嚷挫基，四氨-化晚基，或二 氨化喃基。雜環烷基的另外的特別的實例是贓晚基和嗎嘟基。
[0040] 術語"徑基"表示-OH基團。
[0041] 術語"徑基烷基"表示烷基，其中所述烷基的氨原子中的至少一個已被徑基替代。 徑基烷基的實例包括徑基甲基，徑基乙基，徑基丙基，徑基甲基丙基和二徑基丙基。
[0042] 術語"硝基"表示-N02基團。
[0043] 術語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，它們不是 生物學上或其他方面不適宜的。所述鹽用無機酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸、憐酸等，特別 是鹽酸，W及有機酸如乙酸、丙酸、徑基乙酸、丙酬酸、草酸、馬來酸、丙二酸、班巧酸、富馬 酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、乙橫酸、對甲苯橫酸、水楊酸、N-乙酷 基半脫氨酸等形成。此外，運些鹽可W通過無機堿或有機堿向游離酸的加入制備。得自無機 堿的鹽包括，但是不限于，鋼、鐘、裡、錠、巧、儀鹽等。得自有機堿的鹽包括，但是不限于W下 物質的鹽：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、環狀胺和堿性離子交換樹 月旨，如異丙胺、Ξ甲胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基贓晚、贓晚、 聚亞胺樹脂等。式(I)化合物的特別藥用鹽是鹽酸鹽、甲橫酸鹽和巧樣酸鹽。
[0044] "藥用醋"表示通式（I)的化合物可W在官能團處衍生化W提供衍生物，其能夠體 內轉化回母體化合物。運種化合物的實例包括生理上可接受的和易代謝的醋衍生物，如甲 氧基甲醋，甲硫基甲醋和新戊酷基氧基甲醋。此外，類似于易代謝的醋的、能夠在體內產生 通式（I)母體化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本發明的范圍 內。
[0045] 術語"保護基"（PG)表示運樣的基團：在合成化學中與之常規相關的含義中，選擇 性地封閉多官能化合物中的反應性位點，使得化學反應可W在另一未保護的反應性位點選 擇性進行。保護基可W在適當的時點除去。示例性的保護基為氨基-保護基，簇基-保護基或 徑基-保護基。特別的保護基是叔下氧基幾基（Boc)，節氧基幾基（饑Z)，巧基甲氧基幾基 (Fmoc)和芐基(化）。再特別的保護基是叔下氧基幾基(Boc)和巧基甲氧基幾基(Fmoc)。更特 別的保護基是叔下氧基幾基(Boc)。
[0046] 縮寫uM表示微摩爾濃度并等同于標記μΜ。
[0047] 本發明化合物還可W在構成該化合物的原子中的一個或多個處含有非天然比例 的原子同位素。例如，本發明還包括本發明的同位素標記的變體，其與本文中所述的那些相 同，但事實在于一個或多個原子被其原子質量或質量數與對于該原子通常在自然中發現的 主要原子質量或質量數不同的原子代替。所說明的任何特別的原子或元素的所有同位素均 預期在本發明化合物及其用途的范圍內。可W結合于本發明化合物中的示例性同位素包括 氨，碳，氮，氧，憐，硫，氣，氯和艦的同位素，如2ηΓ護），3η(叩'），iic，i 3c，i4c，i3n，i5n，i5o，"o ，18〇,3申，3中，355，1中，36化1 23巧日1251。本發明的某些同位素標記的化合物(例如，用咱或14巧示 記的那些）可用于化合物和/或底物組織分布測試。氣化(?)和碳-14(1?)同位素由于其易 于制備和檢測而有用。用較重同位素如気（即，2h)的進一步取代可W獲得某些治療上的優 點，其產生自更大的代謝穩定性(例如，增加的體內